JPH0137373B2 - - Google Patents

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JPH0137373B2
JPH0137373B2 JP59132122A JP13212284A JPH0137373B2 JP H0137373 B2 JPH0137373 B2 JP H0137373B2 JP 59132122 A JP59132122 A JP 59132122A JP 13212284 A JP13212284 A JP 13212284A JP H0137373 B2 JPH0137373 B2 JP H0137373B2
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Korudei Aretsukushiisu
Giretsuto Kuraude
Jansensu Do Barebeke Fuiritsupu
Niibesu Hooru
Roba Josefu
Ban Dorusaa Uiriamu
Ranberin Joogesu
Furantsu Mitsusheru
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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Description

【発明の詳細な説明】
(1) 産業上の利用分野 本発明は、下記に示される２−ペンタノイル
アミノ酢酸及びその医薬として許容され得る金属
塩及びそれらから誘導される塩基との付加塩を含
む医薬組成物に関する。： CH3−（CH2）3−CO−NH−CH2−COOH
（） 金属塩はたとえばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
又は鉄塩である。付加塩は、アンモニアのごとき
無機塩基との反応により、又はたとえばエチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソ
プロアミン、トリエタノールアミンのごとき脂肪
族、脂環式又は複素環式塩基のごとき有機塩基と
の反応により形成される。 該有機塩基は又天然のアミノ酸でもあるいはそ
うでなくとも良く、たとえばリシン、オルニチン
又はアルギニンであつて良い。 ２−ペンタノイルアミノ酢酸の好ましい塩はナ
トリウム塩である。 (2) 従来技術 本発明の医薬組成物の有効成分である化合物、
すなわち２−ペンタノイルアミノ酢酸はここ数年
において公知である。 J.Katz等による論文〔C.A.，47，3927i
（1953）；J.Biol.Chem.，200，431〜441（1953）〕
には、式の化合物の製法が記載されている。 そのメチルエステルの形態において、化合物
（）は、反芻動物の尿から単離され、更にその
構造は合成により確認されてきている〔S.
Rikisaku等、C.A.81，102，235v（1974）；Agr.
Biol.Chem.，38，885〜６（1974）〕。 他の出版物には式の化合物を含めたいくつか
のアシルグリシンの合成並びにガスクロマトグラ
フイーおよびマススペクトロスコピー手法による
これらのアシルグリシン誘導体の混合物に関する
分析が記載されている〔たとえばH.S.Ramsdell
等、J.Chromatogr.，181，90〜94（1980）；S.S.
Tjoa等、Clin.Chim.Acta，95，35〜45（1979）。〕 しかしながら２−ペンタノイルアミノ酢酸の生
物学的活性に関してはこれまで記録されてきてい
ない。 (3) 問題点を解決するための手段及び作用 本発明者等は、驚ろくべきことに以上の事実を
見い出した。すなわち化合物及びその医薬とし
て許容され得る塩が、マウスにおいて、ビクーク
リンにより誘起された痙攣に対し強力な抗痙攣作
用を示すと言う事実である。 この観察の結果は、２−ペンタノイルアミノ酢
酸が中枢神経系に対し、特にGABA一系に対し
作用を与えることを示している。なぜならば実
際、ビクークリンはGABA（４−アミノ酪酸）の
特異的拮抗質であることが知られている〔E.
Roberts，Biochem.Pharmacol.，23，2637〜
2649（1974）〕。 かくして、以下の事実が明らかになつている。
化合物又はその医薬として許容され得る塩は、
特に種々の形態のてんかんの治療において、例え
ば振せん麻痺の如き運動障害の治療において、例
えば抑うつの如き精神障害、記憶障害の治療にお
いて更に大脳の酸素欠乏症の治療において、中枢
神経系に対する作用を発現するので特に興味があ
る。 ２−ペンタノイルアミノ酢酸及びその医薬とし
て許容され得る塩の活性は、以下に述べる薬理試
験方法によつて実証された。 抗痙攣作用 試験した化合物、２−ペンタノイルアミノ酢酸
（化合物）、２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリ
ウム（化合物）又はナトリウムバルブロエート
（sodium valproate）（一般に対照物質として認
められている）は、１％トラガカントゴム液中の
懸濁液として10mg／Kgの投与量で20匹のマウス
（CDI−カーレスリバー種）に経口投与した。投
与は胃内チユーブを用いて行なつた。 ３時間後、尾部の側方静脈に、静脈内投与によ
り0.7mg／Kgの投与量を投与した。 強直性伸てんを示す動物の数を記録し次いで試
験結果を、「保護パーセント」、すなわち強直性伸
てんに対し保護された動物のパーセンテージで表
わす。 得られた結果を以下に示すが、その結果から明
らかな様に強力な抗痙攣作用が試験した薬物によ
り実証される。 化合物 保護％ ２−ペンタノイルアミノ酢酸（） 55 ２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（）55 ナトリウムバルプロエート 40 化合物の抗痙攣作用を、先に説明した手法を用
い、種々の投与量で作用を調べることにより更に
評価した。 実験結果から、ED50値を計算し、すなわち動
物の50％について強直性伸てんを示す有効投与量
（mg／Kg）を求めた。 得られた結果を次に示す： 化合物 ED50（mg／Kg） ２−ペンタノイルアミノ酢酸（） 10，７ ２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（）
９，２ ナトリウムバルプロエート 29，０ これらの結果は、２−ペンタノイルアミノ酢酸
及びそのナトリウム塩が、この試験においてナト
リウムバルプロエートよりもより強力であること
を示している。 毒 性 別の薬理試験において、急性毒性及び挙動に関
する作用を調べた。 挙動に関する作用を、S.Irrinの一つから誘導
される一つの方法を用いて研究した〔R.A.
Turner（Screening Methods in Pharmacology，
Acad.Press，1965，Chapter，22〜34頁）〕に
より引用された〔Gordon Res.Cont.on
Medicinal Chemistry，p.1933（1959）〕。 試験すべき薬物を、１％トラガカントゴム液と
して、胃内チユーブを用い、18時間絶食せしめた
３匹又は５匹のマウスから成る複数の群に経口投
与した。化合物を3000mg／Kgから出発し、対数的
方法で、減少する投与量、すなわち3000，1000，
300，100，30及び10mg／Kgで試験した。投与量
が、正常な挙動又は毒性が観察されなくなつた点
に達した時、更に試験は行なわなかつた。挙動を
投与後２，４，６及び24時間後に調べ更にもしも
その時に徴候が持続する場合観察を継続した。次
の処置に従い脂肪数を14日間記録した。これらの
観察によりMTD値が決定された。すなわち
MTD値は最大耐性用量であり、これは副作用又
は毒性を誘起しない最大量（mg／Kg）である。 得られた結果を次に示す： 化合物 MTDmg／Kg ２−ペンタノイルアミノ酢酸（） 〓3000 ２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（）
〓3000 ナトリウムバルプロエート 30 LD50値、すなわち動物の50％に対し死亡にい
たらしめる投与量（mg／Kgで表わされる）を、リ
ツチフイールド及びウイルコクソン法〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.，96，99（1949）〕により
計算した。 得られた結果を以下に示す： 化合物 LD50mg／Kg ２−ペンタノイルアミノ酢酸（） ＞3000 ２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（）
＞3000 ナトリウムバルプロエート 2250 これらの結果から以下の内容が明らかである。
すなわち２−ペンタノイルアミノ酢酸の毒性及び
挙動に対する作用は非常に弱くかつ3000mgの投与
量で（経口）双方の化合物のいずれに対しても認
められなかつたことは注目すべきである。 ２−ペンタノイルアミノ酢酸及びそのナトリウ
ム塩はナトリウムバルプロエートよりも優れてい
るので、それらの優秀性は、LD50／ED50値及び
MTD／ED50値の割合に各々対応する治療指数TI
−Ａ及びTI−Ｂにより定量的に実証される。 これらの治療指数の値は次の通りである：
【表】 ロエート
上に説明した薬理結果から、弱毒性と共に強力
な抗痙攣作用の存在が実証され、従つて２−ペン
タノイルアミノ酢酸及びその適当な塩が医薬とし
て興味あることが強調される。 化合物、２−ペンタノイルアミノ酢酸は、
種々の公知の方法により製造でき、その一つは次
の図式１で説明されるがこれに限定されるもので
はない。 図式 １ n.C4H9−CO −Ａ＋H2N −Ｙ→n.C4H9−CO − NH−Ｙ→n.C4H9−CO−NH −CH2−COOH 式において基−CO−Ａ、たとえばカルボン
酸、アルコキシカルボニル基、ハロゲン化アシル
基、酸無水物、カルバモイル基又はＮ−カルボニ
ルイミダゾール基を表わす様な基である。 式及びにおいて、Ｙは以下の基を表わす： CH2−COOH基；又はCH2−COOH基の前駆
動質たとえば、−CH2−Ｚ基（式中Ｚは、たとえ
ばアルコキシカルボニル基又は所望により保護さ
れた形で用いられるホルミル基、たとえばジチオ
アセタール基（これは環化してもあるいはしなく
ても良い）を表わす）；
【式】基（式中B1 及びB2は同一でもあるいは異なつていても良く、
たとえばアルコキシカルボニル基又はカルボン酸
基を表わす）のいずれかの基を表わす。 官能基の性質及び反応条件により、試剤によ
るアミンのアシル化により直接式又はその塩
を得ることができるし、あるいは又式又はその
塩に変換される前に中間体（これは所望により単
離することもできるしあるいは単離しなくとも良
い）を得ることができる。 −CO−Ａ基の性質に応じ、化合物を、少な
くとも二等量のアミンと反応させることによ
り、あるいは又等量のアミン及び少なくとも等
量の有機もしくは塩基、たとえば第三アミン、ピ
リジン、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水
酸化物又は炭酸塩と化合物を反応させることに
よりアシル化を通常行なう。通常、反応は不活性
溶剤中で行なわれるか、又は過剰の有機塩基が溶
剤として用いられる。 もしも−CO−Ａ基が試剤において、カルボ
キシル基を表わす場合、化合物のアシル化は脱
水剤たとえば五酸化リン、又はカツプリング剤、
たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド又は
１，1′−カルボニルジイミダゾールの存在下で古
典的に行なわれる。もしもＹが中間体におい
て、−CH2COOH基の前駆動物質を表わす場合、
基Ｙの性質に応じ、たとえば以下のごとき周知の
方法によりそれはカルボキシメチル基に交換され
る： 酸性もしくは塩基性触媒の存在中水性もしくは
アルコール性水性媒体中で行なわれる加水分解； 所望により加水分解と組み合わせ又は官能基を
脱保護して進める、酸化； 所望により加水分解を行なう、高温下での酸性
媒体中の脱カルボキシル化。 以下の内容は明らかである。すなわち化合物
のアシル化及び化合物の化合物への変換を行
なうために用いられる反応条件並びにすべての反
応試剤は、好ましくない副反応又は分子の分解を
避け得る様な方法を選ぶべきである。 遊離カルボン酸として２−ペンタノイルアミノ
酢酸を得る場合、これは周知の方法によりその適
当な金属塩に容易に交換することができ、たとえ
ば水性媒体中対応する金属水酸化物、炭酸塩又は
炭酸水素塩を用いて処理することにより、あるい
は又不活性溶剤中適当な有機塩基との反応により
その適当な付加塩に変換することができる。 これに反しもしも、２−ペンタノイルアミノ酢
酸を金属もしくは付加塩の形態で得る場合、これ
は適当な酸を用いて処理することにより遊離カル
ボン酸の形態に変換することができる。一種の塩
を別種の塩に変換することもまた、公知の技術に
より行なうことができる。 (3) 実施例 ２−ペンタノイルアミノ酢酸及びそのナトリウ
ム塩の製造を以下の実施例により非制限的に説明
する。 実施例１：２−ペンタノイルアミノ酢酸（化合物
）の合成 CH3−（CH2）3−CO−Cl＋H2N−CH2 −COOH――――――→ 1.NaOH 2.HCl CH3（CH2）3−CO−NH−CH2−COOH グリシン10ｇ（0.133モル）を、０℃で4N
（0.133モル）の水酸化ナトリウム33.3mlに溶解す
る。次いで、激しく撹拌しながら、塩化ペンタノ
イル16ｇ（0.133モル）及び4N水酸化ナトリウム
（0.133モル）33.3mlを、混合物に同時に添加す
る。三塩化物の特徴的な勾いが消失するまで撹拌
し、次いで濃塩酸を用い０℃で酸性化し次いで酢
酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶剤を減
圧下で除去する。残留物をトルエンから再結晶
し、２−ペンタノイルアミノ酢酸を得る。 融点：82℃ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%)：52，82 ８，23 ８，50 実験値(%)：52，46 ８，27 ８，83 例２：２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウムの
合成（化合物） CH3−（CH2）3−CO−Cl＋H2N−CH2− COONaH2O ――――→ NaOH CH3−（CH2）3−CO−NH−CH2−COONa グリシン10ｇ（0.133モル）を０℃で4N（0.133
モル）水酸化ナトリウム33.3mlに溶解する。次い
で激しく撹拌しながら、塩化ペンタノイル16ｇ
（0.133モル）及び4N（0.133モル）水酸化ナトリウ
ム33.3モルを同時に添加する。三塩化物の特徴的
勾いが消失するまで混合物を撹拌し、次いですべ
ての水を蒸留除去し次いで残留物を煮沸イソプロ
パノールで注出する。 結晶化における第一収量物はペンタン酸ナトリ
ウムである。イソプロパノール溶液を冷却するこ
とによつて得られる第二の収量物は、粗製２−ペ
ンタノイルアミノ酢酸ナトリウムであり、これは
エタノールから再結晶し精製できる。 融点：190℃． 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%)：46，40 ６，67 ７，73 実験値(%)：46，00 ６，66 ７，69 ２−ペンタノイルアミノ酢酸の医薬としての使
用の観点から、種々の医薬粗製物が通常少なくと
も一種の医薬賦形剤の存在下で有効量の前記化合
物又はその塩を含有して、経口、直腸又は非経口
的に投与するため製剤化できる。かくしてたとえ
ば経口的に投与される組成物は液体でもあるいは
固体でもよく錠剤、糖被覆丸剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤又は懸濁液と
して提供される。乾燥経口製剤は、添加物並びに
ガレン製薬において通常用いられる賦形剤、不活
性希釈剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤、たとえば
ラクトース、殿粉、タルク、ゼラチン、ステアリ
ン酸、セルロース及びそれらの誘導体、ケイ酸、
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等が含ま
れる。 これらの製剤は、崩壊を延長させ従つて活性成
分の活性寿命を延長させるために製造される。 水性懸濁液、乳剤及び油状溶液は、甘味剤、た
とえばデキストロース又はグリセロール、芳香
剤、たとえばバニリンの存在下で製造することが
でき更に粘稠剤、湿潤剤及び保存剤をも含有する
ことができる。 油状乳剤及び溶液は、植物もしくは動物起源の
油中で製造され更に乳化剤、芳香剤、分散剤、甘
味剤及び抗酸化剤を含有できる。非経口投与に対
しては滅菌水、水性ポリビニルピロリドン溶液、
ピーナツ油、オレイン酸エチル等がビヒクルとし
て使用される。水性もしくは油性の注入可能な溶
液は、粘稠剤、湿潤剤、分散剤及びゲル化剤を含
有できる。 直腸投与すべき化合物は固体又は液体でよく、
坐剤、ゲル化剤、液剤、乳剤、又は分散剤の形態
で捐供できる。 坐剤はカカオ脂のごとき脂肪又はトリグリセリ
ドから誘導される半合成物質を用い、あるいは又
ポリエチレングリコールの混合物のごとき水可溶
性生成物を用いることにより製造できる。 式又はその他の塩を投与すべき日用量は100
mgないし５ｇである。 それらの使用及び投与を促進するため、前述の
医薬組成物は通常単一投与形態で製剤化され、単
一投与量は100mg〜１ｇである。しかし、必要に
より、日用量は何ら危険を伴なうことなく、式
の化合物及びその医薬として適当な塩の低毒性の
ために増加できる。 以下に単一投与形態における二・三のガレン製
剤が、本発明に従い人に対する全身投与に適当な
ごとく提供される。これらの例は、前述の医薬組
成物の非制限的例として与えられる。これらの例
において、有効成分は「化合物Ａ」として示さ
れ、これは２−ペンタノイルアミノ酢酸又は２−
ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウムのいずれかで
ある。 錠 剤 化合物Ａ 500mg コーンスターチ 34mg シラルテツクス（Silartex） 25mg エアロジル（Aerosil） １mg フアーマコート（Pharmacoat606） 15mg 錠 剤 化合物Ａ 300mg スターチSta−RX1500 180mg リン酸カルシウム 100mg エアロジル ５mg ステアリン酸マグネシウム 15mg 錠 剤 化合物Ａ 100mg コーンスターチ 100mg ラクトース 188mg エアロジル ５mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg カプセル剤 化合物Ａ 100mg ラクトース 110mg コーンスターチ 20mg ステアリン酸マグネシウム 12mg ゼラチン ８mg カプセル剤 化合物Ａ 200mg ポリピニルピロリドン 10mg コーンスターチ 100mg クチナ（cutina HR） 10mg I.M.又はI.V.注射剤 化合物Ａ 100mg 塩化ナトリウム 20mg 酢酸ナトリウム ６mg 注射用蒸留水 ad5ml I.M.注射剤 化合物Ａ 200mg ベンジイルベンゾエート １mg 注射用油 ad5ml シロツプ剤 （２mlあたり100mgの単位用量を含
有する） 化合物Ａ ５ｇ クエン酸 0.5ｇ ニパゼツプ（nipasept） 0.1ｇ スクロース 70ｇ 芳香剤 0.1ｇ 水 ad100ml 液剤 （５mlあたり100mgの単位用量を含有する） 化合物Ａ ２ｇ ソルビトール 50ｇ グリセリン 10ｇ 精油 0.1ｇ プロピレングリコール 10ｇ 脱イオン水 ad100ml 坐 剤 化合物Ａ 250mg ブチルヒドロキシアニソール 10mg 半合成グリセリド ad3ｇ ＝登録商標

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 有効成分としての２−ペンタノイルアミノ酢
    酸又はそれらの医薬として許容され得る塩を含ん
    でなる抗けいれん剤。
JP59132122A 1983-06-30 1984-06-28 医薬組成物 Granted JPS6036412A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
LU84891 1983-06-30
LU84891A LU84891A1 (fr) 1983-06-30 1983-06-30 Derives de l'acide 2-aminoacetique,leur preparation et utilisation ainsi que compositions pharmaceutiques contenant ces derives

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Publication Number Publication Date
JPS6036412A JPS6036412A (ja) 1985-02-25
JPH0137373B2 true JPH0137373B2 (ja) 1989-08-07

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59132122A Granted JPS6036412A (ja) 1983-06-30 1984-06-28 医薬組成物

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US (1) US4562205A (ja)
EP (1) EP0130644B1 (ja)
JP (1) JPS6036412A (ja)
AU (1) AU563134B2 (ja)
DE (1) DE3474912D1 (ja)
DK (1) DK323284A (ja)
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