JPS6036412A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPS6036412A JPS6036412A JP59132122A JP13212284A JPS6036412A JP S6036412 A JPS6036412 A JP S6036412A JP 59132122 A JP59132122 A JP 59132122A JP 13212284 A JP13212284 A JP 13212284A JP S6036412 A JPS6036412 A JP S6036412A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１）産業上の利用分野
本発明は、医薬として使用できる下記■に示される２−
ペンタノイルアミノ酢酸及びその医薬として許容され得
る金属塩及びそれらから誘導される塩基との付加塩に関
する： ＣＨｓ−（ＣＨ，）３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯＯＩ
（（１）金属塩はたとえばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は鉄
塩である。付加塩は、アンモニアのごとき無機塩基との
反応によシ、又はたとえばエチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、エタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン
のごとき脂肪族、脂環式又は複累壌式塩基のごとき有機
塩基との反応によ多形成される。
ペンタノイルアミノ酢酸及びその医薬として許容され得
る金属塩及びそれらから誘導される塩基との付加塩に関
する： ＣＨｓ−（ＣＨ，）３−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯＯＩ
（（１）金属塩はたとえばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は鉄
塩である。付加塩は、アンモニアのごとき無機塩基との
反応によシ、又はたとえばエチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、エタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン
のごとき脂肪族、脂環式又は複累壌式塩基のごとき有機
塩基との反応によ多形成される。
該有機塩基は又天然のアミノ酸でもあるいはそうでなく
とも良く、たとえばリシン、オルニチン又はアルギニン
であって良い。
とも良く、たとえばリシン、オルニチン又はアルギニン
であって良い。
２−ペンタノイルアミノ酢酸の好ましい塩はナトリウム
塩である。
塩である。
（２）従来技術
本発明の化合物、すなわち２−ペンタノイルアミノ酢酸
はここ数年において公知である。
はここ数年において公知である。
Ｊ、 Ｋａｔｚ等による論文［Ｃ，Ａ、、 ４７．３９
２７ｉ（１９５３）； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、
、、２００．４３１〜４４１（１９５３））には、式Ｉ
の化合物の製法が記載されている。
２７ｉ（１９５３）； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、
、、２００．４３１〜４４１（１９５３））には、式Ｉ
の化合物の製法が記載されている。
そのメチルエステルの形態において、化合物（１）は、
反別動物の尿から単離され、更にその横道は合成によシ
確認されてきている［Ｓ、Ｒｉｋｉｓａｋｕ等。
反別動物の尿から単離され、更にその横道は合成によシ
確認されてきている［Ｓ、Ｒｉｋｉｓａｋｕ等。
Ｃ，Ａ、 ８１．１０２，２３５ｖ（１９７４）： Ａ
ｇｒ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、。
ｇｒ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、。
３８、８８５〜６ （１９７４））。
他の出版物には式■の化合物を含めたいくつかのアシル
グリシンの合成並びにガスクロマトグラフィーおよびｉ
ススペクトロスコピー手法によるこれらのアシルグリシ
ン紡導体の混合物に関する分析が記載されている〔たと
λばＨ，Ｓ、 Ｒａｍ５ｄｃｉｌ１等ｅ Ｊ、 Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒ、 １８１ｙ ９０〜９４（１９８０）
；Ｓ、Ｓ、 Ｔｊｏａ等ｓ Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｌｍ、Ａ
ｃｔａ＋ ９５１３５〜４５（１９７９）。〕 しかしながら２−ペンタノイルアミノ６２の生物学的活
性に関してはこれまで記録されてきていない。
グリシンの合成並びにガスクロマトグラフィーおよびｉ
ススペクトロスコピー手法によるこれらのアシルグリシ
ン紡導体の混合物に関する分析が記載されている〔たと
λばＨ，Ｓ、 Ｒａｍ５ｄｃｉｌ１等ｅ Ｊ、 Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒ、 １８１ｙ ９０〜９４（１９８０）
；Ｓ、Ｓ、 Ｔｊｏａ等ｓ Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｌｍ、Ａ
ｃｔａ＋ ９５１３５〜４５（１９７９）。〕 しかしながら２−ペンタノイルアミノ６２の生物学的活
性に関してはこれまで記録されてきていない。
（３）問題点を解決するための手段及び作用本発明者等
は、驚ろくべきこ（！：に以下の事実を見い出した。す
なわち化合物Ｉ及びその医薬として許容され得る塩が、
マウスにおいて、ビクークリンによシ誘起された前端に
対し強力な抗痙崇作用を示すと言う事実である。
は、驚ろくべきこ（！：に以下の事実を見い出した。す
なわち化合物Ｉ及びその医薬として許容され得る塩が、
マウスにおいて、ビクークリンによシ誘起された前端に
対し強力な抗痙崇作用を示すと言う事実である。
この観察の結果は、２〜ペンタノイルアミノ酢酸が中枢
神経系に対し、特にＧＡＢＡ−系に対し作用を与えるこ
とを示している。なぜならば実際、ビクークリンはＧＡ
ＢＡ（４−アミノ酪酸）の特異的拮抗質であることが知
られている［Ｅ、 Ｒｏｂｅｒｔｓ ＊Ｂｉｏｃｈｅｍ
、 ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２Ｌ ２６３７〜２６４
９（１９７４））。
神経系に対し、特にＧＡＢＡ−系に対し作用を与えるこ
とを示している。なぜならば実際、ビクークリンはＧＡ
ＢＡ（４−アミノ酪酸）の特異的拮抗質であることが知
られている［Ｅ、 Ｒｏｂｅｒｔｓ ＊Ｂｉｏｃｈｅｍ
、 ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２Ｌ ２６３７〜２６４
９（１９７４））。
かくして、以下の事実が明らかになっている。
化合物■又はその医薬として許蓉され得る塩は、特に種
々の形態のてんかんの治療において、例えば振せん麻痺
の如き運動障害の治療において、例えば抑うつの如き精
神障害、記憶障害の治療において更に大脳の酸素欠乏症
の治療において、中枢神経系に対する作用を発現するの
で特に興味がある。
々の形態のてんかんの治療において、例えば振せん麻痺
の如き運動障害の治療において、例えば抑うつの如き精
神障害、記憶障害の治療において更に大脳の酸素欠乏症
の治療において、中枢神経系に対する作用を発現するの
で特に興味がある。
２−ペンタノイルアミノ酢酸及びその医薬として許容さ
れ得る塩の活性は、以下に述べる薬理試駆方法によって
実証された。
れ得る塩の活性は、以下に述べる薬理試駆方法によって
実証された。
抗前端作用
試験した化合物、２−ペンタノイルアミノ酢酸（化合物
１ ）、２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（化合
物■）又はナトリウムパルプロニー） （ｓｏｄｉｕｍ
ｖａｌｐｒｏａｔｅ ） （一般に対照物質として認
められている）は、１％トラガカントゴム液中の懸濁液
としてｘＯｙ／に！９の投与量で２０匹のマウス（ＣＤ
Ｉ−カーレスリバ一種）に経口投与した。投与は胃内チ
為−プを用いて行なった。
１ ）、２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウム（化合
物■）又はナトリウムパルプロニー） （ｓｏｄｉｕｍ
ｖａｌｐｒｏａｔｅ ） （一般に対照物質として認
められている）は、１％トラガカントゴム液中の懸濁液
としてｘＯｙ／に！９の投与量で２０匹のマウス（ＣＤ
Ｉ−カーレスリバ一種）に経口投与した。投与は胃内チ
為−プを用いて行なった。
３時間後、尾部の側方静脈に、静脈内投与により０．７
η／１（９の投与量を投与した。
η／１（９の投与量を投与した。
強直性伸てんを示す動物の数を記録し次いで試験結果を
、「保洒パーセント」、すなわち強直性伸てんに対し保
護された動物のパーセンテージで表わす。
、「保洒パーセント」、すなわち強直性伸てんに対し保
護された動物のパーセンテージで表わす。
（１られた結果を以下に示すが、その結果から明らかな
（・１うに強力な抗１ｉｉｆ （９作用が試験した薬物
により実１．１１括れる。
（・１うに強力な抗１ｉｉｆ （９作用が試験した薬物
により実１．１１括れる。
化合物 保護チ
２−ペンタノイルアミノ酸ｅ （１） ５５２−ペンタ
ノイルアミノ酢酸ナトリウム （１１） ５５ナトリウ
ムパルプロエート４０ 化合物の抗痙φ作用を、先に説明した手法を用い、ａｉ
々の投与量で作用を調べることによシ更にｂ・ｒ価した
。
ノイルアミノ酢酸ナトリウム （１１） ５５ナトリウ
ムパルプロエート４０ 化合物の抗痙φ作用を、先に説明した手法を用い、ａｉ
々の投与量で作用を調べることによシ更にｂ・ｒ価した
。
実１験結果から、ＥＤ、。値を計算し、すなわち動物の
５０慢について強直性伸てんを示す有効投与（什（キ／
ｋｇ）をめた。
５０慢について強直性伸てんを示す有効投与（什（キ／
ｋｇ）をめた。
得られた結果を次に示す：
化合物 ＥＤ、。（キ／ゆ）
２−ペンタノイルアミノ酢酸（Ｄ Ｉｏ、７ナトリウム
バルプロエー） ２９．０ これらの結果は、２−ペンタノイルアミノ酢酸及びその
ナトリウム塩が、この試験においてナトリウムパルプロ
エートよりもより ９ｒｌｉ力であることを示している
。
バルプロエー） ２９．０ これらの結果は、２−ペンタノイルアミノ酢酸及びその
ナトリウム塩が、この試験においてナトリウムパルプロ
エートよりもより ９ｒｌｉ力であることを示している
。
毒性
別の薬理試験において、急性毒性及び挙動に関する作用
を調べた。
を調べた。
挙動に関する作用を、Ｓ、Ｊｒｒｉｎの一つから誘導さ
れる一つの方法を用いて研究した［Ｒ，Ａ、 Ｔｕｒｎ
ｅｒ（Ｓｃｒｅｅｎｔｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋ Ａｃａｄ。
れる一つの方法を用いて研究した［Ｒ，Ａ、 Ｔｕｒｎ
ｅｒ（Ｓｃｒｅｅｎｔｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋ Ａｃａｄ。
Ｐｒｅｓｓ、 １９６５＋ Ｃｈａｐｔｅｒ ｌｌＩ＋
２２〜３４頁）〕により引用された［ Ｑｏｒｄｏｎ
Ｒｅｓ、 Ｃｏｎｔ、 ｏｎ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ｐ、 １９３３（１９５９） ］
。
２２〜３４頁）〕により引用された［ Ｑｏｒｄｏｎ
Ｒｅｓ、 Ｃｏｎｔ、 ｏｎ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ｐ、 １９３３（１９５９） ］
。
試験すべき薬物を、１％トラガカントゴム液として、胃
内チューブを用い、１８時間絶食せしめた３匹又は５匹
のマウスから成る複数の群に経口投与した。化合物を３
０００ｑ／ｋｇから出発し、対数的方法で、減少する投
与量、すなわち３０００．１０００．３００．１００．
３０及び１０■／ｋｙで試験した。投与量が、正常な挙
動又は毒性が観察されなくなった点に達した時、更に試
験は行なわなかった。挙動を投与後２．４．６及び２４
時間後に調べ更にもしもその時に徴候が持続する場合観
察を継続した。次の処置に従い脂肪数を１４日間記録し
た。これらの観察によ、ＤＭＴＤ値が決定された。すな
わちＭＴＤ値は最大耐性用楚であり、これは副作用又は
毒性を誇起しない最大、叶（■／ｋｇ）である。
内チューブを用い、１８時間絶食せしめた３匹又は５匹
のマウスから成る複数の群に経口投与した。化合物を３
０００ｑ／ｋｇから出発し、対数的方法で、減少する投
与量、すなわち３０００．１０００．３００．１００．
３０及び１０■／ｋｙで試験した。投与量が、正常な挙
動又は毒性が観察されなくなった点に達した時、更に試
験は行なわなかった。挙動を投与後２．４．６及び２４
時間後に調べ更にもしもその時に徴候が持続する場合観
察を継続した。次の処置に従い脂肪数を１４日間記録し
た。これらの観察によ、ＤＭＴＤ値が決定された。すな
わちＭＴＤ値は最大耐性用楚であり、これは副作用又は
毒性を誇起しない最大、叶（■／ｋｇ）である。
得られた結果を次に示す：
化合物 ＭＴＤ■／に９
２−ペンタノイルアミノ酢酸 （１）） ３０００ナト
リウムパルプロエート３０ ＬＤ、。値、すなわち動物の５０％に対し死亡にいたら
しめる投与量（■／ｌψで表わされる）を、リッチフィ
ールド及びウィルコクノン法［Ｊ。
リウムパルプロエート３０ ＬＤ、。値、すなわち動物の５０％に対し死亡にいたら
しめる投与量（■／ｌψで表わされる）を、リッチフィ
ールド及びウィルコクノン法［Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、、 ９Ｌ
９９（１９４９） 、：ｌによシ計算した。
９９（１９４９） 、：ｌによシ計算した。
得られた結果を以下に示す：
２−ペンタノイルアミノ酢酸（１） ＞３０００ナトリ
ウムパルプロニー） ２２５０ これらの結果から以下の内容が明らかである。
ウムパルプロニー） ２２５０ これらの結果から以下の内容が明らかである。
すなわち２−ペンタノイルアミノ酢酸の母性及び挙動に
対する作用は非常に弱くかつ３０００Ｗの投与量で（経
口）双方の化合物のいずれに対しても認められなかった
ことは注目すべきである。
対する作用は非常に弱くかつ３０００Ｗの投与量で（経
口）双方の化合物のいずれに対しても認められなかった
ことは注目すべきである。
２−ペンタノイルアミノ酢酸及びそのナトリウム塩はナ
トリウムパルプロエートよりも優れているので、それら
の優秀性は、ＥＤ５゜／ＥＤ、ｏ値及びＭＴＤ ／ＦＤ
、。値の割合に各々対応する治療指数ＴＩ−Ａ及びＴＩ
−Ｂ によシ定量的に実証される。
トリウムパルプロエートよりも優れているので、それら
の優秀性は、ＥＤ５゜／ＥＤ、ｏ値及びＭＴＤ ／ＦＤ
、。値の割合に各々対応する治療指数ＴＩ−Ａ及びＴＩ
−Ｂ によシ定量的に実証される。
これらの治療指数の値は次の通シである：エート７８１
上に説明した桑理結朱から、弱彷性と共に強力な抗痙撃
作用の存在が実証され、従って２−ペンタノイルアミノ
酢酸及びその適当な塩が医薬として興味あることが強調
される。
作用の存在が実証され、従って２−ペンタノイルアミノ
酢酸及びその適当な塩が医薬として興味あることが強調
される。
化合物■、２−ペン・タノイルアミノ酢酸は、種々の公
知の方法にょシ製造でき、その一つは次の１ン１式１で
説明されるがこれに限定されるものではない。
知の方法にょシ製造でき、その一つは次の１ン１式１で
説明されるがこれに限定されるものではない。
図式１゜
ｎ、Ｃ４Ｈｅ−Ｃｏ−Ａ＋Ｈ２Ｎ−Ｙ−＋ｎ、Ｃ４Ｈ，
−Ｑ）ＮＩＩ−Ｙ−＋ｎ、Ｃ４Ｂ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＩ
（２−ＣＯＯＨ■ ■ ｖ Ｉ 弐ｍにおいて基−ＣＯ−Ａ 、たとえばカルボン酸、ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン化アシル基、酸無水物
、カルバモイル基又はＮ−カルボニルイミダゾール基を
表わす様な基である。
−Ｑ）ＮＩＩ−Ｙ−＋ｎ、Ｃ４Ｂ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＩ
（２−ＣＯＯＨ■ ■ ｖ Ｉ 弐ｍにおいて基−ＣＯ−Ａ 、たとえばカルボン酸、ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン化アシル基、酸無水物
、カルバモイル基又はＮ−カルボニルイミダゾール基を
表わす様な基である。
式■及びＶにおいて、Ｙは以下の基を表わす：ＣＨ２−
Ｃ０ＯＨ基；又はＣＨ２−Ｃ０ＯＨ基の前駆物質たとえ
ば、−ＣＨ２−Ｚ基（式中２は、たとえばアルコキシカ
ルポール基又は所望により保護された形で用いられるホ
ルぐル基、たとえばジチオアセタール基（これは環化し
てもあるいはしなくても良は同一でもあるいは異なって
いても良く、たとえばアルコキシカルボニル基又はカル
ボン酸基を表わす）のいずれかの基を表わす。
Ｃ０ＯＨ基；又はＣＨ２−Ｃ０ＯＨ基の前駆物質たとえ
ば、−ＣＨ２−Ｚ基（式中２は、たとえばアルコキシカ
ルポール基又は所望により保護された形で用いられるホ
ルぐル基、たとえばジチオアセタール基（これは環化し
てもあるいはしなくても良は同一でもあるいは異なって
いても良く、たとえばアルコキシカルボニル基又はカル
ボン酸基を表わす）のいずれかの基を表わす。
官能基の性質及び反応条件によシ、試剤■によるアミン
■のアシル化によシ直接式■又はその塩を得ることがで
きるし、あるいは又式Ｉ又はその塩に変換される前に中
間体 くこれは所望により単離することもできるしある
いは単離しなくとも良い）を得る仁とができる。
■のアシル化によシ直接式■又はその塩を得ることがで
きるし、あるいは又式Ｉ又はその塩に変換される前に中
間体 くこれは所望により単離することもできるしある
いは単離しなくとも良い）を得る仁とができる。
−ＣＯ−Ａ基の性質に応じ、化合物■を、少なくとも二
等５１；−のアミン■と反応させる仁とにより、あるい
は又等量のアミン■及び少なくとも等量の有機もしくは
塩基、たとえば第三アミン、ピリジン、アルカリもしく
はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩と化合物ｍを
反応させることＫよ多アシル化を通常行なう。通常、反
応は不活性溶剤中で行なわれるか、又は過剰の有機塩基
が溶剤として用いられる。
等５１；−のアミン■と反応させる仁とにより、あるい
は又等量のアミン■及び少なくとも等量の有機もしくは
塩基、たとえば第三アミン、ピリジン、アルカリもしく
はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩と化合物ｍを
反応させることＫよ多アシル化を通常行なう。通常、反
応は不活性溶剤中で行なわれるか、又は過剰の有機塩基
が溶剤として用いられる。
もしも−ＣＯ−Ａ基が試剤■において、カルボキシル基
を表わす場合、化合物■のアシル化は脱水剤たとえば五
酸化リン、又はカップリング剤、たとえばジシクロへキ
シルカルボジイミド又は１．１′−カルボニルジイミダ
ゾールの存在下で古典的に行なわれる。もしもＹが中間
体■において、−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ基の前駆物質を表わす
場合、基Ｙの性質に応じ、たとえば以下のごとき周知の
方法によシそれはカルボキシメチル基に交換される：０
（性もしくは塩基性触媒の存在中水性もしくはアルコー
ル性水性媒体中で行なわれる加水分解；所望により加＊
４＋９ｔｌＪ−釦みをｈ計ＶＨ官器其瞭脱保護して進め
る、酸化； 所望によシ加水分解を行なう、高温下での酸性媒体中の
脱カルボキシル化。
を表わす場合、化合物■のアシル化は脱水剤たとえば五
酸化リン、又はカップリング剤、たとえばジシクロへキ
シルカルボジイミド又は１．１′−カルボニルジイミダ
ゾールの存在下で古典的に行なわれる。もしもＹが中間
体■において、−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ基の前駆物質を表わす
場合、基Ｙの性質に応じ、たとえば以下のごとき周知の
方法によシそれはカルボキシメチル基に交換される：０
（性もしくは塩基性触媒の存在中水性もしくはアルコー
ル性水性媒体中で行なわれる加水分解；所望により加＊
４＋９ｔｌＪ−釦みをｈ計ＶＨ官器其瞭脱保護して進め
る、酸化； 所望によシ加水分解を行なう、高温下での酸性媒体中の
脱カルボキシル化。
以下の内容は明らかである。すなわち化合物■のアシル
化及び化合物Ｖの化合物■への変換を行なうために用い
られる反応条件並びにすべての反応試剤は、好ましくな
い副反応又は分子の分解を避は得る様な方法を選ぶべき
である。
化及び化合物Ｖの化合物■への変換を行なうために用い
られる反応条件並びにすべての反応試剤は、好ましくな
い副反応又は分子の分解を避は得る様な方法を選ぶべき
である。
遊離カルボン酸として２−ペンタノイルアき）酢酸を得
る場合、これは周知の方法によシその適当な金属塩に容
易に変換す、ることかでき、たとえば水性媒体中対応す
る金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩を用いて処理す
ることによシ、あるいは又不活性溶剤中適当な有機塩基
との反応によシその適当な付加塩に変換することができ
る。
る場合、これは周知の方法によシその適当な金属塩に容
易に変換す、ることかでき、たとえば水性媒体中対応す
る金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩を用いて処理す
ることによシ、あるいは又不活性溶剤中適当な有機塩基
との反応によシその適当な付加塩に変換することができ
る。
これに反しもしも、２−ペンタノイルアミノ酢酸を金属
もしくは付加塩の形態で得る場合、これは適当な酸を用
いて処理することによシ遊離カルボン酸の形態に変換す
ることができる。一種の塩を別種の塩に変換することも
また、公知の技術によシ行なうことができる。
もしくは付加塩の形態で得る場合、これは適当な酸を用
いて処理することによシ遊離カルボン酸の形態に変換す
ることができる。一種の塩を別種の塩に変換することも
また、公知の技術によシ行なうことができる。
（３）実施例
２−ペンタノイルアミノ酢酸及びそのナトリウム塩の製
造を以下の実施例にょシ非制限的に説明する。
造を以下の実施例にょシ非制限的に説明する。
実施例１： ２−ペンタノイルアミノ酢酸（化合物Ｉ）
の合成 以下余白 グリシン１０ Ｆ （０，１３３モル）を、０℃で４Ｎ
（０，１３３モル）の水酸化ナトリウム３３．３ｍに
溶角仁する。次いで、激しく撹拌しながら、塩化ペンタ
ノイル１６９ （０，１３３モル）及び４Ｎ水１】γ化
すトリウム（０，１３３モル） ３３．３−を、混合物
に同時に添加する。三塩化物の特徴的な匂いが消失する
まで打ｒ拌し、次いで濃塩酸を用い０℃で酸性化し７次
いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶剤を減
圧下で除去する。残留物をトルエンからｔｌ）結晶し、
２−ペンタノイルアミノ酢酸をイｒする。
の合成 以下余白 グリシン１０ Ｆ （０，１３３モル）を、０℃で４Ｎ
（０，１３３モル）の水酸化ナトリウム３３．３ｍに
溶角仁する。次いで、激しく撹拌しながら、塩化ペンタ
ノイル１６９ （０，１３３モル）及び４Ｎ水１】γ化
すトリウム（０，１３３モル） ３３．３−を、混合物
に同時に添加する。三塩化物の特徴的な匂いが消失する
まで打ｒ拌し、次いで濃塩酸を用い０℃で酸性化し７次
いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶剤を減
圧下で除去する。残留物をトルエンからｔｌ）結晶し、
２−ペンタノイルアミノ酢酸をイｒする。
融点＝８２°Ｃ１
元素分析： ＣＨＮ
理論仙（イ）： ５２．８２ ８，２３ ８．５０実験
値（イ）： ５２．４６ ８．２７ ８．８３例２：
２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウムの合成（化合物
Ｉ＋ ） 以下４ミ白 グリシｙｌ Ｏｆ （０，１３３モ＃）を０°Ｃで４Ｎ
（０，１３３モル）水酸化ナトリウム３３．３ｍに溶解
する。次いで激しく撹拌しながら、塩化ペンタノイル１
６ ｆ （０，１３３モル）及び４Ｎ（０，１３３モル
）水酸化ナトリウム３３．３モルを同時に添加する。三
塩化物の特徴的匂いが消失するまで混合物を撹拌し、次
いですべての水を蒸留除去し次いで残留物を煮沸インプ
ロパツールで注出する。
値（イ）： ５２．４６ ８．２７ ８．８３例２：
２−ペンタノイルアミノ酢酸ナトリウムの合成（化合物
Ｉ＋ ） 以下４ミ白 グリシｙｌ Ｏｆ （０，１３３モ＃）を０°Ｃで４Ｎ
（０，１３３モル）水酸化ナトリウム３３．３ｍに溶解
する。次いで激しく撹拌しながら、塩化ペンタノイル１
６ ｆ （０，１３３モル）及び４Ｎ（０，１３３モル
）水酸化ナトリウム３３．３モルを同時に添加する。三
塩化物の特徴的匂いが消失するまで混合物を撹拌し、次
いですべての水を蒸留除去し次いで残留物を煮沸インプ
ロパツールで注出する。
結晶化における第−収量物はペンタン酸ナトリウムであ
る。イソプロパツール溶液を冷却することによって得ら
れる第二の収量物は、粗製２−ペンタノイルアミノ酢酸
ナトリウムであシ、これはエタノールから再結晶し鞘製
できる。
る。イソプロパツール溶液を冷却することによって得ら
れる第二の収量物は、粗製２−ペンタノイルアミノ酢酸
ナトリウムであシ、これはエタノールから再結晶し鞘製
できる。
融点：１９０°Ｃ１
元素分析：ＣＨＮ
理論値（イ）： ４６．４０ ６，６７ ７．７３実験
値（イ）： ４６，００ ６．６６ ７．６９２−ペン
タノイルアミノ酢酸の医薬としての使用の観点から、種
々の医薬粗製物が通常少なくとも一種の医薬賦形剤の存
在下で有効量の前記化合物又は。その塩を含有して、経
口、直腸又は非経口的に投与するため製剤化できる。か
くしてたとえば経口的に投与される組成物は液体でもあ
るいは固体でもよく錠剤、糖被覆丸剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤又は懸濁液と。
値（イ）： ４６，００ ６．６６ ７．６９２−ペン
タノイルアミノ酢酸の医薬としての使用の観点から、種
々の医薬粗製物が通常少なくとも一種の医薬賦形剤の存
在下で有効量の前記化合物又は。その塩を含有して、経
口、直腸又は非経口的に投与するため製剤化できる。か
くしてたとえば経口的に投与される組成物は液体でもあ
るいは固体でもよく錠剤、糖被覆丸剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤又は懸濁液と。
して提供される。乾燥経口製剤は、添加物並びにガレン
製薬において通常用いら杵る賦形剤、不活性希釈剤、崩
壊剤、結合剤及び潤滑剤、たとえばラクトース、殿粉、
メルク、ゼラチン、ステアリン酸、セルロース及びそれ
らの訪導体、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリ
ビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム
等が含まれる。
製薬において通常用いら杵る賦形剤、不活性希釈剤、崩
壊剤、結合剤及び潤滑剤、たとえばラクトース、殿粉、
メルク、ゼラチン、ステアリン酸、セルロース及びそれ
らの訪導体、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリ
ビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム
等が含まれる。
これらの製剤は、崩壊を延長させ従って活性成分の活性
寿命を延長させるために製造される。
寿命を延長させるために製造される。
水性懸濁液、乳剤及び油状溶液は、甘味剤、たとえばデ
キストロース又はグリセロール、芳香剤、たとえばバニ
リンの存在下で製造することができ更に粘稠剤、湿潤剤
及び保存剤をも含有することができる。
キストロース又はグリセロール、芳香剤、たとえばバニ
リンの存在下で製造することができ更に粘稠剤、湿潤剤
及び保存剤をも含有することができる。
油状乳剤及び溶液は、植物もしくは動物起源の油中で製
造され更に乳化剤、芳香剤、分散剤、甘味剤及び抗酸化
剤を含有できる。非経口投与に対しては滅菌水、水性ポ
リビニルピロリドン溶液、ピーナツ油、オレイン酸エチ
ル等がビヒクルとして使用される。水性もしくは油性の
注入可能な溶液は、粘稠剤、湿潤剤、分散剤及びゲル化
剤を含有できる。
造され更に乳化剤、芳香剤、分散剤、甘味剤及び抗酸化
剤を含有できる。非経口投与に対しては滅菌水、水性ポ
リビニルピロリドン溶液、ピーナツ油、オレイン酸エチ
ル等がビヒクルとして使用される。水性もしくは油性の
注入可能な溶液は、粘稠剤、湿潤剤、分散剤及びゲル化
剤を含有できる。
直腸膜力ずべき化合物は固体又は液体でよく、坐剤、ゲ
ル化剤、液剤、乳剤、又は分散剤の形態で（１１供でき
る。
ル化剤、液剤、乳剤、又は分散剤の形態で（１１供でき
る。
坐剤は、カカオ脂のごとき脂肪又はトリグリセリドから
誘導され、る半合成物質を用い、あるいは又ポリエチレ
ングリコールの混合物のごとき水可溶性生成物を用いる
ことによシ製造できる。
誘導され、る半合成物質を用い、あるいは又ポリエチレ
ングリコールの混合物のごとき水可溶性生成物を用いる
ことによシ製造できる。
式■又はその他の塩を投与すべき日用量は１００グない
し５ｆである。
し５ｆである。
それらの使用及び投与を促進するため、前述の医薬組成
物は通常単一投与形態で製剤化され、単−投与計は１ｏ
ｏｑ〜ｌｆである。しかし、必要によシ、日用量は何ら
危険を伴なうことなく、式Ｉの化合物及びその医薬とし
て適当な塩の低毒性のために増加できる。
物は通常単一投与形態で製剤化され、単−投与計は１ｏ
ｏｑ〜ｌｆである。しかし、必要によシ、日用量は何ら
危険を伴なうことなく、式Ｉの化合物及びその医薬とし
て適当な塩の低毒性のために増加できる。
以下に単一投与形態における二・三のガレン製剤が、本
発明に従い人に対する全身投与に適当なごとく提供され
る。これらの例は、前述の医薬組成物の非制限的例とし
て与えられる。これらの例において、有効成分は「化合
物Ａ」として示され、これは２−ペンタノイルアミノ酢
酸又は２−ペンタノイルアミノ酢゛酸ナトリウムのいず
れかである。
発明に従い人に対する全身投与に適当なごとく提供され
る。これらの例は、前述の医薬組成物の非制限的例とし
て与えられる。これらの例において、有効成分は「化合
物Ａ」として示され、これは２−ペンタノイルアミノ酢
酸又は２−ペンタノイルアミノ酢゛酸ナトリウムのいず
れかである。
錠剤
化合物へ５００■
コーンスターチ ３４キ
シラルテツクｘ（Ｓｉｌａｒｔｅｘ■）、 ２５ｍｇエ
アロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ■） １ 岬ファー−ｒｒ
−） （ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６■） １５ｍ９
錠剤 化合物Ａ３００ク スターチ５ｔａ−ＲＸ １５００■ １８０■リン酸カ
ルシウム １００岬 エアロジル■ ５■ ステアリン酸マグネシウム １５キ 錠剤 化合物Ａ１００■ コーンスターチ １００グ ラクトース １８８グ エアロジル■ ５■ タルク ５■ ステアリン酸マグネシウム ２■ カプセル剤 化合物Ａ１００η ラクトース １１０叩 コーンスターチ ２０■ ステアリン酸マグネシウム １２ク ゼラチン ８〜 カプセル剤 化合物人２００■ ポリビニルピロリドン １０ｑ コーンスターチ １００キ クチナ（ｃｕｔｉｎａ ＨＲ■）１０■化合物Ａ１００
ｒｎｇ 塩化ナトリウム ２０■ 酢酸ナトリウム ６ｗｉ 注射用蒸留水ａｄ５ｒｎｌ。
アロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ■） １ 岬ファー−ｒｒ
−） （ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６■） １５ｍ９
錠剤 化合物Ａ３００ク スターチ５ｔａ−ＲＸ １５００■ １８０■リン酸カ
ルシウム １００岬 エアロジル■ ５■ ステアリン酸マグネシウム １５キ 錠剤 化合物Ａ１００■ コーンスターチ １００グ ラクトース １８８グ エアロジル■ ５■ タルク ５■ ステアリン酸マグネシウム ２■ カプセル剤 化合物Ａ１００η ラクトース １１０叩 コーンスターチ ２０■ ステアリン酸マグネシウム １２ク ゼラチン ８〜 カプセル剤 化合物人２００■ ポリビニルピロリドン １０ｑ コーンスターチ １００キ クチナ（ｃｕｔｉｎａ ＨＲ■）１０■化合物Ａ１００
ｒｎｇ 塩化ナトリウム ２０■ 酢酸ナトリウム ６ｗｉ 注射用蒸留水ａｄ５ｒｎｌ。
１、 Ｍ、注射剤
化合ａｆｔｔＪ Ａ ２００ ｍｙ
ベンジイルベンゾエート １■
注射用油ａｄ ５ｍｅ
シロップ剤（２−あたυ１００■のｊ１位」Ｕ計を含有
する） 化合物Ａ ５２ クエン酸 ０．５２ ＝パセツプ（ｎｉｐａｓｅｐｔ■） ０，１ ｆ／スク
ロース ７０１ 芳香剤 ０，１２ 水ａｄ １００ ｍｌ 液剤（５ゴあたり１００■の単位用量を含有する）化合
物Ａ ２２ ソルビトール ５０ ｆ グリセリン １０り 精油 ０，１ｆ プロピレングリコール １０９ 脱イ；４” ７水ａｄ １００ ｍ 坐剤 化合物 、２５０’ ブチルヒドロキシアニソール １０〃 半合成グリセリド ａｃｔ ３・ ■＝登録商標 特許出願人 コンチネンタル ファーマ ソシエテ 、アノニム 特許出願代理人 弁理士 青水 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内田幸男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西山雅也 ？
する） 化合物Ａ ５２ クエン酸 ０．５２ ＝パセツプ（ｎｉｐａｓｅｐｔ■） ０，１ ｆ／スク
ロース ７０１ 芳香剤 ０，１２ 水ａｄ １００ ｍｌ 液剤（５ゴあたり１００■の単位用量を含有する）化合
物Ａ ２２ ソルビトール ５０ ｆ グリセリン １０り 精油 ０，１ｆ プロピレングリコール １０９ 脱イ；４” ７水ａｄ １００ ｍ 坐剤 化合物 、２５０’ ブチルヒドロキシアニソール １０〃 半合成グリセリド ａｃｔ ３・ ■＝登録商標 特許出願人 コンチネンタル ファーマ ソシエテ 、アノニム 特許出願代理人 弁理士 青水 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内田幸男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西山雅也 ？
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、医薬物質としての２−ペンタノイルアミノ酢酸又は
それらの医薬として許容され得る塩。 ２、前記医薬物質が、２−ペンタノイルアミノ酢酸ナト
リウムである、特許請求の範囲第１項記載の２−ペンタ
ノイルアミノ酢酸又はそれらの医薬として許容され得る
塩。 ３、特に種々の形態のてんかん、運動障害、振せん麻痺
、記憶障害、精神障害、抑うつ性および大脳の酸素欠乏
症の治療において中枢神経系に対する作用を発現するだ
めの有効な治療用物質としＣの、翁、ｉ′Ｉ梢求の範囲
第１項記載の２−ペンタノイルアミノ酢酸又はそれらの
医薬として許容されイ（Ｊる丸犠。 ４、特に種々の形態のてんかん、運動障害、振せん１１
イ；痺、記憶障害、＃’＋’！神障害、抑うつ性および
大脳の酸系欠乏症の治療において中枢神経系に対する作
用を発現するための有効な治療用物質としての、２−ペ
ンタノイルアミノ酢酸ナトリウムである、特許請求の範
囲第３項記載の２−ペンタノイルアミノ酢酸又はそれら
の医薬として許容され得る塩。 ５、抗てんかん作用を有する治療用物質としての２−ペ
ンタノイルアミノ酢酸又は２−ペンタノイルアミノ酢酸
ナトリウムである、特許請求の範囲第１項記載の２−ペ
ンタノイルアミノ酢酸又け２−ペンタノイルアミノ酢酸
ナトリウム。 ６、有効成分としての２−ペンタノイルアミノ酢酸又は
それらの医薬として許容され得る塩を含んでなる医薬組
成物。 ７、前記有効成分として、２−ペンタノイルアミノ酢酸
ナトリウムを含んでなる、特許請求の範囲第６項記載の
医薬組成物。 ８、特に種々の形態のてんかん、運動障害、振せん麻痺
、記憶障害、昂“神障害、抑うつ性および大脳の酸素欠
乏症の治療において中枢神経系に対する作用を得るため
、２−ペンタノイルアミノ酢酸もしくは２−ペンタノイ
ルアミノ酢酸ナトリウム又は２−ペンタノイルアミノ酢
酸から誘導される他の医薬として許容され得る塩並びに
少なくとも一種の適当な賦形剤を含んでなる特許請求の
範囲第６項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84891 | 1983-06-30 | ||
| LU84891A LU84891A1 (fr) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | Derives de l'acide 2-aminoacetique,leur preparation et utilisation ainsi que compositions pharmaceutiques contenant ces derives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036412A true JPS6036412A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0137373B2 JPH0137373B2 (ja) | 1989-08-07 |
Family
ID=19730112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59132122A Granted JPS6036412A (ja) | 1983-06-30 | 1984-06-28 | 医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562205A (ja) |
| EP (1) | EP0130644B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6036412A (ja) |
| AU (1) | AU563134B2 (ja) |
| DE (1) | DE3474912D1 (ja) |
| DK (1) | DK323284A (ja) |
| IL (1) | IL72227A (ja) |
| LU (1) | LU84891A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA844971B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007538037A (ja) * | 2004-05-18 | 2007-12-27 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物の新規の使用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0575613B1 (de) * | 1992-01-10 | 1998-07-22 | KOMISSAROVA, Irina Alexeevna | Verwendung der aminosäure glycin zur herstellung von arzneimitteln mit antistress-, stressschutz- und nootroper wirkung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2145402A1 (en) * | 1971-07-13 | 1973-02-23 | Allard Andre | Magnesium acetylglycinate hexahydrate - for treating hypomagnesaemia |
| RO68298A2 (ro) * | 1975-08-05 | 1980-04-15 | Intreprinderea De Medicamente,Ro | Compozitie pe baza de saruri organice de calciu si magneziu usor asimilabile si cu o solubilitate crescuta,si procedeu de preparare a acesteia |
| FR2422400A1 (fr) * | 1978-04-13 | 1979-11-09 | Morelle Jean | Nouvelles compositions destinees a l'elimination de certains parasites humains, a base de lipoaminoacides, caracterises par des chaines grasses comportant de 6 a 12 atomes de carbone |
| US4397866A (en) * | 1979-05-07 | 1983-08-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for increasing glycine levels in the brain and spinal cord |
| US4372974A (en) * | 1980-06-25 | 1983-02-08 | New York University | Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders |
-
1983
- 1983-06-30 LU LU84891A patent/LU84891A1/fr unknown
-
1984
- 1984-06-21 DE DE8484200904T patent/DE3474912D1/de not_active Expired
- 1984-06-21 EP EP84200904A patent/EP0130644B1/en not_active Expired
- 1984-06-25 US US06/624,110 patent/US4562205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-26 IL IL72227A patent/IL72227A/xx unknown
- 1984-06-26 AU AU29896/84A patent/AU563134B2/en not_active Ceased
- 1984-06-28 JP JP59132122A patent/JPS6036412A/ja active Granted
- 1984-06-29 ZA ZA844971A patent/ZA844971B/xx unknown
- 1984-06-29 DK DK323284A patent/DK323284A/da not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEM.ABSTR. * |
| CHEM.SBSTR. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007538037A (ja) * | 2004-05-18 | 2007-12-27 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物の新規の使用 |
| JP4938656B2 (ja) * | 2004-05-18 | 2012-05-23 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー | ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物の新規の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4562205A (en) | 1985-12-31 |
| IL72227A (en) | 1988-08-31 |
| DK323284D0 (da) | 1984-06-29 |
| EP0130644B1 (en) | 1988-11-02 |
| AU563134B2 (en) | 1987-06-25 |
| AU2989684A (en) | 1985-01-03 |
| ZA844971B (en) | 1985-02-27 |
| DK323284A (da) | 1984-12-31 |
| DE3474912D1 (en) | 1988-12-08 |
| EP0130644A1 (en) | 1985-01-09 |
| IL72227A0 (en) | 1984-10-31 |
| LU84891A1 (fr) | 1985-03-29 |
| JPH0137373B2 (ja) | 1989-08-07 |
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