JPH0128743B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、興味ある抗炎症性および粘液溶解性
（mucolytic）を有する、式 のｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とのα−
メルカプトプロピオニルグリシンのチオエステ
ル、ならびにその非毒性の製薬学的に許容しうる
塩に関する。ｐ−イソブチルフエニルプロピオン
酸の抗炎症活性は知られており、そしてその治療
学的使用の観点からの欠点も知られている。 本発明の化合物は、そのままで、あるいはアル
カリ又はアルカリ土類のイオンを含有する無機塩
基との塩、または塩基性アミノ酸、たとえばアル
ギニオンおよびリジンとの塩、または抗生物質、
たとえば、エリスロマイシンおよびプロピオニル
エリスロマイシンの核との塩の形で、抗炎症活性
および粘液溶解性を同時に有するので、興味ある
性質を示す。 また、本発明は、ｐ−イソブチルフエニルプロ
ピオン酸のクロライドおよびα−メルカプトプロ
ピオニルグリシンを、アルカリ性PHを有し、極性
溶媒、好ましくは水または水とジオキサンとの混
合物からなる媒体中で、低温において、反応させ
て、室温において無臭の淡黄色の油である低融点
のチオエステルを生成することを特徴とする、主
題化合物の製造法に関する。反応生成物は、その
ままで不純物を含まず、そして安定で、水溶性で
ありかつ製薬学分野において使用が容易である対
応する塩を得るために、前述のいくつかの塩基と
の塩形成反応において使用される。 次の実施例により、本発明の誘導体の製造法を
説明する。 実施例 (a) ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸のクロ
ライドの製造 フラスコ600mlのクロロホルムと250mlの
SOCl₂を供給し、そしてこの溶液に500ｇのｐ
−イソブチルフエニルプロピオン酸をゆつくり
加えた。後者を、温度を０℃付近に低下するこ
とにより、溶解する。次いで、20〜25℃に加熱
し、その時点でSO₂およびHClが発生する。加
熱を60〜63℃までゆつくり続け、この反応をガ
スの発生に基づいて監視し、ガスの発生が止む
まで続ける。この反応混合物を真空濃縮して溶
媒および未反応の塩化チオニルを除去して油が
得られ、これはそのまま引き続く反応に使用す
る。540ｇのｐ−イソブチルプロピオニルのク
ロライドが得られる。 (b) ｐ−イソブチルプロピオニルα−メルカプト
プロピオニルグリシンの製造 かきまぜ機を有するフラスコに、10ｇのα−
メルカプトプロピオニルグリシンを供給し、次
いで80mlの水を供給する。内部温度が約０℃と
なるように、冷却する。この時点において、２
つの滴下漏斗から、15mlの水中の22ｇの
NaOHの溶液と12.5ｇの上で得られたクロライ
ドを同時に添加し始める。添加は、温度を常に
約０℃に維持しながら、約３時間続ける。その
時温度は室温にゆつくり上昇し、対照試料を採
取する。この溶液のPHは中性である。80mlの水
を加え、そしてこの混合物を濃塩酸でPH＝１に
なるまで酸性とする。この反応混合物をメチル
イソブチルケトンで抽出し、そして水相から分
離する。 このメチルイソブチルケトン溶液を乾燥し、
そして濃縮乾固する。 (c) ｐ−イソブチルフエニルプロピオニルチオ−
α−メチルカプトプロピオニルグリシンの
（Ｌ）リジン塩の製造 アルコール中に溶けた１モルのｐ−イソブチ
ルフエニルプロピオニルチオ−α−メルカプト
プロピオニルグリシン酸を、（Ｌ）−リジン塩基
の50％濃度の水溶液と反応させ、72％の収率
で、ｐ−イソブチルフエニルプロピオニルチオ
−α−メルカプトプロピオニルグリシンの
（Ｌ）−リジン塩の純粋な結晶生成物、融点152
〜153℃、が得られる。同様な手順により、DL
−リジン塩基を用いると、得られた塩は、125
〜127℃の融点を有する。 (d) ｐ−イソブチルフエニルプロピオニルエリス
ロマイシン塩の製造 １モルのプロピオニルエリスロマイシンと１
モルのｐ−イソブチルフエニルプロピオニルチ
オ−α−メルカプトプロピオニルグリシンとの
間の塩形成反応を、２％のメチルイソブチルケ
トンの水溶液中でまたはアルコール中で実施し
て、85％の収率でこの塩が得られる。 この生成物は麦わら色の結晶、融点71〜72
℃、の形である。同じ手順により、１モルのエ
リスロマイシン塩基を用いると、融点65〜67℃
の関連する塩が得られる。 ナトリウムおよびカリウムの無機塩は高度に
水溶性であるが、カルシウムおよびマグネシウ
ムの塩は不溶性である。それらは、イソブチル
フエニルプロピオニルチオ−α−メルカプトプ
ロピオニルグリシン酸から、好ましくはそれぞ
れアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または
重炭酸塩との反応により、得ることができる。 すべての塩は、アルコールに部分的にまたは完
全に可溶性である。 本発明による誘導体を、製薬学的に試験して、
毒性と治療効果とについて決定した。 (1) 急性毒性 平均体重120±５ｇの両方の性のスプレイク
−ダウリー（Spraque−Dawley）白ラツトを
使用した。 各化合物について、40匹のラツトを処置し
た。試験化合物を５％のアラビアゴム中の懸濁
液として、胃プローブで投与した。 結果は、投与後10日目に評価した。 表中に報告したデータが示すように、900
mg／Kgの投与量は致死効果を起こさないので、
LD₅₀値を得ることができなかつた。

【表】

【表】 (2) 抗炎症活性 抗炎症活性は、カオリンおよび卵白を用いる
試験により評価した。 (a) カオリン試験における抗炎症活性。各化合
物について、16匹のスプレイク−ダウリー系
統の体重200〜250ｇの雄のラツトを使用し
た。ラツトを各々４匹からなる４つのグルー
プに分けた。すべての動物にカオリンの10％
の懸濁液を注射した。第１群を対照として使
用し、これに対して他の３つの群にそれぞれ
50、75および100mg／Kgの量を投与した。関
節の直径を、カオリンの注射後１時間、およ
び24時間ごとに測定した。 得られたデータを、表２に報告する。カオ
リンの接種は脛骨足根骨を増大させ、この増
大は試験化合物による処置で部分的に制限さ
れた。

【表】 (b) 卵白試験 各化合物について、16匹のスプレイク−ダ
ウリー系統の体重300ｇの雄のラツトを使用
した。動物は、各々４匹のラツトからなる４
群に分割した。第１群は対照として使用し、
そして他の３群は50、75および100mg／Kgの
試験化合物を30分の間隔で投与した。 最後の投与直後、対照を含めて、すべての
動物の後足に0.1mlの卵白を接種した。関節
の直径の測定は、３時間および４時間後に実
施した。 この試験において得られたデータを、表３
に報告する。

【表】 また、主題化合物を50mg／Kgの投与量で妊娠の
開始から19〜20日まで雌のラツトに投与すること
により、起こりうる奇形に関して試験した。処置
したラツトと対照の間に、逆吸収値および胎児に
関して有意差は存在しないことがわかつた。ま
た、胎児の体重は異常がまつたくなかつた。 本発明のα−メルカプトプロピオニルグリシン
とｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とのチオ
エステルおよび前述の塩は、既知の技術により、
賦形剤、溶媒、充填剤などと配合して、錠剤、坐
薬、注射溶液、懸濁液、シロツプ、乳濁液、クリ
ームおよびエアゾールの形の製薬学的組成物にす
る。 事実、主題化合物およびその塩の安定性および
溶解性は、このような完全な範囲の使用を可能と
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸と
   α−メルカプトプロピオニルグリシンのチオエス
   テル又は有機もしくは無機の塩基との非毒性の製
   薬学的に許容しうるその塩。 ２ 前記塩はアルカリ又はアルカリ土類のイオン
   を含有する無機塩基と形成されていることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載のチオエステ
   ル。 ３ 前記塩は塩基性アミノ酸と形成されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のチオ
   エステル。 ４ 前記塩基性アミノ酸はアルギニン又はリジン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のチオエステル。 ５ 前期塩は塩基性抗生物質と形成されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のチオ
   エステル。 ６ 前記塩基性抗生物質はエリスロマイシン又は
   プロピオニルエリスロマイシンであることを特徴
   とする特許請求の範囲第５項記載のチオエステ
   ル。 ７ ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸のクロ
   ライドをα−メルカプトプロピオニルグリシンと
   極性媒体中でアルカリ性PHおよび低温において反
   応させることを特徴とする、ｐ−イソブチルフエ
   ニルプロピオン酸とα−メルカプトプロピオニル
   グリシンのチオエステルの製造法。 ８ 前記極性媒体は水または水とジオキサンとの
   混合物からなり、そして反応温度は約０℃である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方
   法。 ９ 普通の賦形剤および／または溶媒と一緒に、
   ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とα−メル
   カプトプロピオニルグリシンのチオエステルまた
   は有機もしくは無機の塩基との非毒性の製薬学的
   に許容しうるその塩の有効量を含有することを特
   徴とする、抗炎症用製薬学的組成物。 １０ 経口的投与のための錠剤、シロツプ又は懸
   濁液の形の特許請求の範囲第９項記載の製薬学的
   組成物。 １１ 非経口的投与のための溶液の形の特許請求
   の範囲第９項記載の製薬学的組成物。 １２ 経直腸的投与のための坐薬の形の特許請求
   の範囲第９項記載の製薬学的組成物。 １３ 局所的投与のためのクリーム、軟こう又は
   エアゾールの形の特許請求の範囲第９項記載の製
   薬学的組成物。