KR0143994B1 - 페닐아세트산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용없음

Description

페닐아세트산유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 신규의 페닐아세트산유도체, 보다 상세하게는, 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 아연화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 하기식(Ⅰ)로 표시된다.

화합물2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산은 항염증성 및 항류머트즘성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 그 산 자체는 물에 실질적으로 불용성이므로, 일반적으로 이를 용해성으로 만드는 나트륨염의 형태로 투여된다.

한편, 아연은 위-십이지장궤양의 치료, 자극적 약품에 대한 상응하는 점막의 보호 및 류머티스성 관절염을 위해 사용될 수 있는 미량원소로 알려져 있다(유럽특허 제88500109.9호 및 스페인왕국특허 제438,563호).

그러나, 하나의 투여형태로 아연 및 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산을 투여하여 유익한 결과를 줄 수 있는 유도체화합물에 관하여는 이제까지 보고된 바 없다. 이는 원하는 치료작용에 불필요하며 원하지 않는 다른 종류의 작용을 가질 수 있는 다른 이온의 투여를 피하기 위한 것이다.

본 발명의 목적은 하기식(Ⅰ)로 표시되는 단일의 유도체 화합물을 제공하는 것이다.

식(Ⅰ)의 신규 화합물은 상술한 두성분, 즉 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산 및 아연을 단일투여 형태로 함께 각 성분을 함유하는 화합물의 혼합물에 다른 이온이 존재함이 없이 환자에게 투여할 수 있게 한다.

그 투여시의 장점과는 별도로, 본 발명에서 개발되고 기재된 신규 화합물은 항염증성, 항류머티즘성, 및 산자체 및 다른 양이온성 유도체보다 유익한 또하나의 장점인 보호작용을 갖는다. 후자의 화합물의 가장 바람직하지 못한 작용의 하나는, 특히 만성인 경우에 종종 치료를 중단해야하는 것을 의미하는 그 화합물의 위에 대한 과민성이라는 것을 고려한다면 상기 화합물이 특히 중요하다.

상기 유도체는 신규이다. 또한, 이는 상술한 항염증성제제 및 그의 다른 염을 더이상 견딜수 없는 환자에게 뿐만아니라 그로써 규칙적으로 치료하고 있는 환자에게 치료응용을 위한 활성성분으로 사용될 수 있으며, 그럼으로써 이러한 부작용을 피할 수 있다.

본 발명에 따라 식(Ⅰ)의 신규 화합물을 제조하는 방법은 하기식(Ⅱ)의 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산을 산화아연, 수산화아연, 탄산아연 또는 기타 아연염과 반응시키는 단계로 이루어진다.

또한, 본 발명에 따르면, 식(Ⅰ)의 신규 화합물은 암모늄염, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염일 수 있는 2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산의 상응하는 염을(그대로, 또는 그 자리에서 제조된, 그리고 분리되지 않은 상태로)아연염과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 아연염은 염화물, 질산염, 황산염, 인산염 들일 수 있다. 이들 시약은 기질에 비하여 등몰량 또는 그보다 많거나 적은 양으로 존재할 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법은 알칼리금속 또는 암모늄염(그대로, 또는 그 자리에서 제조된 상태)과 등몰량의 염화아연 또는 질산아연을 기반으로 한다.

반응은 용매 또는 극성 용매의 혼합물에서, 바람직하게는 수용액이나 물과 저분자량 알코올의 혼합액에서 수행될 수 있다.

반응온도는 주위온도 내지 용매나 용매혼합물의 환류 온도일 수 있다. 그렇지만, 작업 온도 범위의 변화에 따라 서로 다른 결정형이 서로 다른 수화도로 수득될 수 있으므로, 작업 온도 범위가 중요하다. 즉, 반응이 60℃내지 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 경우에 수득되는 아연 유도체는 무수염인 반면, 같은 반응이 주위 온도 부근(10~25℃)에서 수행되면 기본적으로 3과 1/2분자의 물로 수화된 유도체가 생성된다.

반응 온도 조절의 중요성은, 무수 및 수화된 형태가 생물화적 이용성 및 예를 들면 습윤능력-용해도에 영향을 줄 수 있는 특정의 서로 다른 물리화학적 성질을 가지므로, 그 약리학적 활성에 약간의 차이를 가져올 뿐만 아니라, 최종 생성물의 가격에 결정적으로 영향을 주는 산업적 공정의 시설에 영향을 준다는 사실에 있다.

아연 시약은 고체상태로서 소량씩 첨가하거나, 시약이 용해성인 경우에는 용매에 용해시켜 첨가하거나, 용매중 페이스트 또는 현탁액 형태로 첨가할 수 있다.

화합물은 결정화 또는 침전 석출될 수 있다. 순도의 관점에서 결정화가 바람직하다. 이어서, 여과 또는 건조시킨다.

본 방법에 따라 제조된 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 아연유도체는 공지의 나트륨염과는 달리 그 무수형태 및 수화형태 모두 극히 수-불용성이다.

식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명방법의 세가지 실시예를 이하에 기술한다.

[실시예1]

300㎖의 물에 용해시킨 4.0g(12.6밀리몰)의 2-(2,6-디클로로아닐린)소듐 페닐아세테이트로 이루어진 60℃의 용액에 0.86g(6.3밀리몰)의 염화아연 수용액을 첨가한다. 첨가한 후, 반응을 60℃에서 1시간동안 지속시키고, 여과한 다음 고체를 세척하고 50℃에서 건조시킨다. 상기 방법에 의해 하기의 특성을 갖는 백색 또는 상아색의 결정성 고체가 수득된다.

수용성:1~5/10,000(중량단위)

알코올용해도:10~50/10,000(중량단위)

융점:252~256℃

IR(KBr):3324, 1626, 1579, 1542, 1453, 1394, 1294 및 742㎝^-1

원소분석:C₂₈H₂₀Cl₄N₂O₄Zn

C H Cl N Zn

계산치(%) 51.29 3.07 21.63 4.27 9.97

실측치(%) 51.43 3.21 21.48 4.25 10.05

[실시예2]

200㎖의 예탄올중 1.5g(5.0밀리몰)의 2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산으로 이루어진 96.5℃의 용액에 0.50g(5.0밀리몰)의 수산화아연을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이를 여과시키고 여액을 냉각에 의해 결정화시킨다. 고체를 여과하고, 세척한 다음 40℃에서 건조시킨다.

이러한 방법에 의해, 실시예1에서와 같은 특성을 갖는 백색의 결정성 고체가 수득된다.

[실시예3]

70/50의 물/메탄올혼합액 120㎖중 2-(2,6-디클로로아닐린)소듐 페닐아세테이트4.0g(12,6밀리몰)의 주위온도(15~20℃)에서의 용액에 50㎖의 물에 용해시킨 무수 염화아연 0.86g의 용액을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 교반환 다음, 여과하고, 고체를 세척한 다음 주위온도에서 24시간동안 건조시킨다.

이러한 방법에 의해 하기의 특성을 갖는 백색 또는 상아색의 결정성 고체가 수득된다.

수용성:1~5/10,000(중량단위)

알코올용해도:10~15/100(중량단위)

융점:250~254℃

IR(KBr):3700~2800, 3281, 1578, 1561, 1510, 1453, 1403, 1304, 1201, 840, 770 및 750㎝^-1

수분(K-F):8.9~9.2%

휘방성감량(P₂O₅, 60℃, 진공):8.9~9.1%

원소분석:C₂₈H₂₀Cl₄N₄O₄Zn

C H Cl N Zn

계산치(%) 51.29 3.07 21.6 34.27 9.97

실측치(%) 51.17 2.90 21.8 54.12 9.83

약리화적 활성

앞서 설명하였듯이 식(I)의 화합물(이후, LV-216이라 칭한다)은 항염증성 및 보호작용의 장점을 겸비하고 있다. 에탄올에 의해 유발된 궤양을 갖고 있는 쥐에 5~15㎎/㎏의 신규 화합물을 투여하면 80%의 억제 및 보호작용이 얻어지는 것을 주목할 가치가 있다.

유사하게 LV-216, 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 나트륨염(diclofenac), 및 2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산의 나트륨염(diclofenac)+아연의 항염증성 및 궤양유발활성을 비교 연구하면, 놀랄만한 결과 및 궤양유발작용에 있어서 기대이상의 우수한 보호효과가 나타난다.(주:이하에 언급하는 바와 같이, 디콜로페낙(diclofenac)은 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 나트륨염을 의미하는 상표명이다. 이후 이 화합물을 나트륨염이라 약칭한다.)

LV-216 제품에 대한 약리학적 시험결과를 이하에 기록한다.

A)항염증성 작용

체중이 170±20g인 위스타(Wistar)쥐를 이용하여, 문헌(Winter, et al., Proc, Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962))에 기재된 카라게닌(carragheenin)에서 LV-216의 항염증 작용을 연구한다. 동물의 발바닥에 카라게닌의 현탁액을 피부내에 주사하여 염증을 유발시키고, 발의 부피를 혈량측정법으로 측정한다. 항염증 효과는 처리군에서의 염증억제백분율을 대조군과 비교하여 계산함으로써 평가한다.

LV-216에 의해 수득된 결과는 무수 LV-216의 경우 11㎎/㎏ 투여량에서 55%의 염증억제를 나타내고, 수화된 LV-216의 경우 66%의 염증억제를 나타낸다.

B)보호작용

문헌(Rober, et al., Gastroenterology, 77, 433(1979))에 기재된 무수에탄올 유발궤양의 실험적 모델을 이용하여 LV-216의 세포보호활성을 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 활성과 등몰 투여량에서 비교하고, 부형제만을 투여한 대조군과도 비교한다.

이하의 보호 작용표에서는 연구한 군의 병변지수(lesion index) (궤양㎜)및 처리된 군에서의 궤양억제백분율을 대조군과 비교하여 나타낸다.

t시험 a=p0.01대 대조

b=p0.05대 2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산(나트륨염)

여기에서 알 수 있듯이, 출발물질인 산은 무수에탄올에 의해 유발된 궤양을 억제하지 못하는 한편, LV-216은 50%이상을 억제하여, 대조군 및 산으로 처리된 군에 비하여 통계학적으로 월등하다.

C)LV-216의 상대적 궤양유발 작용

LV-216, 나트륨염 및 나트륨염+아연의 궤양유발 작용에 대한 상대적 연구를 수행한다. 나트륨염과 아연의 각성분으로 따로따로 처리한 동물군을 두가지의 치료성분이 하나의 동일분자에 존재하는 유도체 화합물인 LV-216단독으로 처리한 군과 비교한다. 실험에는 체중이 195±15g인 암컷 위스타쥐를 사용하고, 하기의 기준에 따라 분류한다.

Ⅰ군:대조(부형제) (n=8)

Ⅱ군:나트륨염10㎎/㎏ (n=8)

Ⅲ군:LV-216 11㎎/㎏ (n=8)

Ⅳ군:나트륨염10㎎/㎏+황산아연 2.5㎎/㎏ (n=8) (동등투여량)

생성물은 4일간 연속하여 매일 경구 투여된다. 마지막 투여에 앞서 24시간동안 동물을 단식시킨다. 마지막 투여 3시간후에 쥐를 시험하고, 위 및 장(십이지장, 공장 및 회장의 인접부위)에 나타난 궤양성 병변을 아다미(Adami)의 평가기준(Arch. Int. Pharmacodyn. 147, 113~145(1964)에 의하여 검사한다.

하기 표2는 연구한 동물의 각 군에 상응하는 거시적 병변지수를 나타낸다.

표2에 기재된 결과는 연구한 군 사이에 궤양성지수의 실질적인 차이를 나타낸다. 나트륨염으로 처리한 쥐는 위와 장에 궤양성 병변을 나타내고, 이는 대조군에 비하여 통계학적으로 현저한 차이가 있다. 나트륨염+아연을 투여한 동물에서는 나트륨염투여군에 비해 궤양성 지수는 낮지만 대조군에 대해서는 현저한 차리가 관찰된다. 한편, LV-216으로 처리한 것은 다른 처리군에서 수득된 것보다는 훨씬 낮고, 대조균에 비하여 그리 차리가 나지 않는 평균 궤양성 지수 1.1을 나타낸다.

상기 결과는 LV-216이, 단독으로 투여되거나 아연과 조합되어 투여된 나트륨염 보다 놀랍게도 더 큰 고도의 위 내성을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 신규의 아연 유도체를 투여할 경우 내성이 증가한다는, 나트륨염 및 아연과 비교할때 LV-216의 예측할 수 없었던 상승효과를 관찰할 수 있다.

위와 같은 궤양유발작용에 있어서의 위 내성에 관계된 상승작용은, 새로운 아연유도체(LV-216)의 불용성(보다 낮은 생물학적 이용성), 및 다른 아연유도체의 통상적인 약리학적 투여량(15~40㎎/㎏)에 비한 LV-216 투여량에 상응하는 아연의 양(1.1㎎/㎏)을 고려할 때 완전히 놀라운 것이다.

따라서, 상기 결과들은 식Ⅰ의 화합물이 각 성분을 함유하는 화합물보다 양호한 약리학적 성질을 갖는 신규의 별도화합물임을 보여준다.

약학적으로 허용되는 형태

치료목적을 위해 본 발명에 의해 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산에서 유도된 신규의 아연화합물(식(Ⅰ))은 필수성분으로서 적어도 상기 언급된 화합물을 그 자체로서 함유하거나 약학적 부형제와 조합된 상태로 함유하는 약제학적 형태로 투여되는 것이 통상적이다.

약학적 부형제는 고체, 액체 또는 혼합부 형제일 수 있다. 고체부형제의 예로서는 유당, 테라알바(terra alba), 자당, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스페아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 들수 있다. 액체부형제의 예로서는 시럽, 피너트 오일, 올리브 오일, 물 등을 들 수 있다.

명백히 넓은 범위의 약제학적 형태가 가능하다. 즉, 고체부형제를 사용할 경우, 식I 화합물은 정제로 만들어지거나 경질젤라틴으로 캠슐화되거나, 분제, 과립, 환제등으로 제조될 수 있다.

액체부형제가 사용될 경우, 식(Ⅰ)의 활성성분을 함유하는 제제는 시럽, 에멀션, 연질젤라틴 캡슐, 앰풀에 넣은 주사용 살균용액, 또는 수성 또는 비수성액체현탁액 등의 형태로 제조될 수 있다.

혼합부형제가 사용될 경우, 식Ⅰ 화합물은 크림, 연고, 좌약 등의 형태로 존재할 수 있다.

상기 언급한 고체, 액체 또는 혼합약학부형제를 이용하여, 본 발명의 활성화합물은 경구투여 또는 국부 도포하였을 때 지연된 작용을 갖도록 처방될 수도 있다.

약제학적 형태는 원하는 제제의 형태에 따라 성분의 혼합, 과립화 및 압축, 분산 또는 용해와 같은 과정을 포함하는 공지의 갈렌(Galen)기술에 따라 제조된다.

약제학적 형태에 존재하는 활성성분의 유효량은 환자의 상태 및 의사의 판단에 따라 50 내지 500㎎사이에서 변할 수 있다. 투여방식은 제한되지 않으나, 특히 경구, 주사, 직장, 국부 등의 투여방식일 수 있다.

하나의 동일한 약제학적 형태에 다른 약리학적 활성의 화합물이 포함될 수 있다.

본 발명을 신규 페닐아세트산유도체 및 그 제조방법의 구현예로 설명 및 기술하였으나, 본 발명의 참뜻에서 벗어나지 않으면서 여러 가지 수정 및 변법이 가능하기 때문에 본 발명은 그 상세한 내용에 국한되는 것은 아니다.

더 분석하지 않더라도 이상의 명세서는 통상의 지식을 가진 자가 종전 기술의 관점에서 본 발명의 총체적 또는 특이적 국면의 주요특성을 빠뜨리지 않고 여러 가지 응용에 쉽게 적용할 수 있도록 본 발명의 요점을 명백히 나타내 줄 것이다.

특허청구의 범위는 신규한 것이며, 이 특허청구의 범위에 의해 보호 받기 위한 것이다.

Claims (17)

1. 하기식(Ⅱ)의 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산을 극성용매중에서, 산화아연, 수산화아연, 탄산아연 및 아연염으로 이루어지는 군에서 선택된 아연 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트산유도체의 제조방법

   
2. 제1항에 있어서, 식(Ⅱ)의 화합물은 언급된 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산이고, 언급된 아연화합물은 산화아연, 수산화아연 및 탄산아연으로 이루어진군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 언급된 아연 화합물이 수산화 아연임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 언급된 극성용매가 물임을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 언급된 극성용매가 물 및 복수의 저분자량 알코올의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 언급된 반응이 상기 극성용매의 환류 온도 이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기식(Ⅰ)의 유도체를 언급된 극성용매로부터 결정화시키고 여과한 다음 건조시키는 단계를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 하기식(Ⅱ)로 표시되는 2-(2,6-디클로로아닐린) 페닐아세트산의 암모늄염, 알칼리금속염 및 알칼리로금속염으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물을 극성용매중에서 아연염과 반응시키는 단계로 이루어지는, 하기식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트산유도체의 제조방법.

   
9. 제8항에 있어서, 언급된 아연염이 염화아연, 질산아연, 황산아연 및 인산아연으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 언급된 화합물의 염이 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 알칼리금속염의 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 언급된 알칼리금속염이 나트륨염이고, 언급된 아연염이 염화아연인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제8항에 있어서, 언급된 극성용매가 물임을 특징으로 하는 방법.
13. 제8항에 있어서, 언급된 극성용매가 물 및 복수의 저분자량알코올의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
14. 제8항에 있어서, 언급된 반응이 상기 극성용매의 환류온도이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제8항에 있어서, 상기식(Ⅰ)의 유도체를 언급된 극성용매로부터 결정화시키고 여과한 다음 건조시키는 단계를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 하기식(Ⅰ)로 표시되는 2-(2,6-디클로로아닐린)페닐아세트산의 아연유도체.

    
17. 제16항에 정의된 아연유도체의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지는, 항염증성 및 위보호성질을 갖는 약제학적 조성물.