KR930007994B1 - 유기 게르마늄 화합물의 염 및 이를 포함하는 약제 - Google Patents
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Abstract
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Description
제 1 도는 실시예 1에서 얻어진 화합물의 IR스펙트럼이며,
제 2 도는 실시예 2에서 얻어진 화합물의 IR스펙트럼이며,
제 3 도 및 제 4 도는 실시예 5에 있어서의 쥐의 생존그래프이다.
본 발명은 신규한 유기 게르마늄화합물의 염 및 이를 포함하는 약제에 관한 것이다.
식(Ⅰ)으로 표시되는 유기게르마늄화합물에 대해서는 종래부터 많은 문헌, 예를 들어 사또오 히로시, 미야오 고오헤이에 의한 「유기 게르마늄화합물 Ge-132의 약리활성(총설)」 다나까 노부오등에 의한 「(Inhibition of Tumor Growth Metastasis in association with Modification of Immune Response Novel Organic Germanium Compounds),(J.of Biological Response Modifiers), 4 159~168(1985)」에 제시된 바와 같이, 일반적으로 Biological Response Modifiers BRM, 즉, 생물학적 응답 조절제로서의 특성이 우수하고, 예를 들어 인터페론 유기활성, 마이크로파아지나 NK 세포의 활성화, 혹은 항종양 활성을 갖고, 또한 엔케팔린 분해 효소억제, 칼슘(Ca) 대사개선등의 바람직한 약리활성을 나타내기 때문에, 이들 화합물이 저독성인 것과 더불어, 유용한 의약품으로서의 용도가 생각되고 있다.
그러나 식(Ⅰ)에서 제시되는 화합물, 예를 들어 카르복시에틸게르마늄 세스키옥시드[즉 식(Ⅰ)에 있어서 M가 산소이며, R1R4가 수소인 O2(GeCH2CH2COOH)3이하 Ge(O, H)로 한다]는, 일반적으로 물에 대한 용해도가 낮고, 통상의 유기용매에는 거의 용해하지 않기 때문에, 액제, 예를 들어 주사액으로 직접 제제할 수가 없었다.
또, 경구투여라도, 극히 흡수율이 낮기 때문에, 생체 이용도가 적고, 더욱 혈중 반감기가 짧은 등의 결점을 갖고 있었다.
한편, 상기 화합물은 카르보닐기를 갖고 있음으로 이것을 중화시킴으로 인해 수용성인것으로 할수가 있고, 예를 들어 상기 Ge(O,H)에 대해서 말하면, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 또는 수산화나트륨(NaOH) 등을 사용하여 중화함으로 인해, Ge(O,H)로서 10중량%를 포함하는 용액으로 할 수가 있다.
그러나, 상기 Ge(O,H)의 나트륨(Na), 칼륨(K), 칼슘(Ca) 등의 무기염은 결정성이 극히 나쁘고, 더욱 흡습성이어서, 결정으로서 얻는 것이 곤란하고, 또 Ge(O,H)는 약한 산이므로, 무기염으로 완전히 중화했을 경우, 얻어지는 수용액은 알칼리성을 나타내고 만다.
본 발명의 발명자들은, 이들 종래 공지의 화합물에 있어서의 난점을 해소하는 것을 목적으로 하여 예의 연구를 추진한 결과, 본 발명을 찾아냈다.
본 발명자들이, 가장 고심한 점은, 상기 화합물이 의약으로서의 이용 가능성을 갖고 있는 것을 감안하여 충분한 안전성을 확보하는데 있었다.
즉, 우선 본 발명 식(Ⅰ)
(식중 M은 산소 또는 유황원자이며, R1, R2, R3및 R4는 동일 또는 상이하여도 좋고, 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 아릴기이다.)로 표시되는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염에 관한 것이다.
여기에서, 상기 유기게르마늄화합물에 대해서 설명하면 다음과 같다. 즉, 이것들의 화합물은, 치환기 R1, R2, R3및 R4를 갖는 프로피온산 유도체와 게르마늄원자가 결합한 게르밀프로피온산을 기본 골격으로 하고, 당해 기본골격에 있어서 게르마늄 원자와 산소원자(M=O의 경우) 또는 유황원자(M=S의 경우)가 2 : 3의 비율로 결합한 것이다.
여기에서, 상기 치환기 R1, R2, R3및 R4는 모두 동일이어도, 또 상이하여도 좋고, 수소원자나, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등의 소위 저급 알킬기 또는 페닐기 등의 아릴기를 나타내고 있다.
더욱 치환기 R1및 R2는 게르마늄원자의 α위에, 치환기 R3및 R4는 역시 β위에 결합하고 있다.
한편, 상기 설명한 유기게르마늄화합물과 염을 형성하기 위한 염기성 기를 갖는 화합물로서는 우선 리조짐(lysozyme)을 들수가 있다.
이 리조짐은 안정성이 높은 순수한 염기성의 효소단백이며, 사람을 포함하여 많은 동식물에 있어서 여러가지의 조직에 보편적으로 존재하여 천연의 방어물질로서 기능하여, 의약품으로서도 사용되고 있다. 그 구조는, 4개의 디설피드교(bridge)에 의해 브릿지 결합된 20종의 다른 종류인 129개의 아미노산서브 유니트로 이루어진 단순 폴리펩티드이며, 분자량은 약 14,400±100이며, 등전점(等電點)은 pH 10.5 내지 11.0이다.
그리고 본 발명에 있어서, 유기 게르마늄화합물과 리조짐과는 유기게르마늄 화합물의 카르보닐기(COOH)와, 리조짐 분자의 유리아미노산 또는 구아니딘기, 이미다졸기 등의 염기성의 전부 혹은 일부가 결합하고 있다.
그리하여, 본 발명의 염의 제조는 식(Ⅰ)의 화합물과 리조짐과를, 종래의 산과 염기와의 반응에 따라 반응시키면 용이하게 얻을 수가 있다. 얻어진 반응 생성물은, 결정성이며 예를 들어 물-알코올계에서 석출 또는 재결정시킬 수가 있다.
얻어진 본 발명의 염, 예를 들어 Ge(O,H)의 리조짐의 중섬염은 극히 결정성이 좋고, 서서히 용해하기 때문에 서방(徐放)효과가 있고, 제제적인 연구, 예를 들어 위내 체류형 등으로 함으로 인하여, 장시간 지속형의 제제로서 일정의 혈중농도를 유지시킬 수가 있고, 따라서 생체이용도가 높은 제제로 할 수가 있다.
또 본 발명에 있어서는, 염기성 기를 갖는 화합물로서 염기성 아미노산을 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 염기성 아미노산으로서는 L-리신, L-알기닌, L-히스티딘 등을 들수 있으며, 이 경우, 본 발명에 있어서의 유기 게르마늄화합물과 염기성 아미노산과는, 유기게르마늄 화합물의 카르보닐기 COOH와, 염기성 아미노산의 아미노기 또는 아미노기와 결합하고 있다.
또 본 발명의 상기 염의 제조에서는, 식(1)이 화합물과 염기성 아미노산과를, 종래의 산과 염기와의 반응에 따라 반응시키면, 수율좋게 간단하게 얻을 수가 있다.
예를 들어, 식(Ⅰ)의 화합물과 염기성 아미노산과를 당량으로 혼합하고, 될 수 있는 한 소량의 물에 가열용해하고, 생성된 고체를 여과 냉각하든가, 얻어진 반응액을 농축하여 결정을 석출시키든가, 또는 농축한 수용액에 유기용매 예를 들어 에탄올을 첨가하여 염을 석출시켜 여별(濾別)하여 건조하는 것이다.
이와 같이하여 얻어진 본 발명의 염은, 상술한 바와 같이 무기염기와의 염과는 달리, 결정성에 있어서 우수하다. 그러므로 제제화에 있어서, 정제, 과립, 캡슐 등의 고형제의 주제로서 바람직한 물성을 갖는다. 또, 식(Ⅰ)의 화합물 그 자체와는 달리, 물에 대한 용해성이 크고, 그대로 적당한 농도(예를 들어 게르마늄 화합물로서 2 내지 10중량% 바람직하게는 약 3 내지 7중량%)의 액제로 할 수가 있다.
또, 무기염기의 염과는 달라서, 본 발명의 화합물의 수용액의 pH는 약 7이어서 생리적 pH의 범위내의 pH를 나타낸다.
그리고, 본 발명의 염의 수용액의 pH가 약 7인 것은, 완충작용(버퍼액손)이 강한것을 의미하며, 경구투여했을 때는, 위속에서 산과 접촉했을 경우, 유기게르마늄화합물이 유리 석출하는 정도가 저하한다.
한편, 무기염기와의 염기에서는, 경구투여했을 경우, 그 수용액에서 위액에 의해 즉시 유리의 유기게르마늄화합물이 석출되기 쉬워서, 불용성으로 되고, 그것 때문에 체내로의 흡수율의 저하 나아가서는 생체 이용도의 저하를 초래한다. 즉, 본 발명의 염에서는, 유기게르마늄 화합물이 석출하는 일없이, 분자 혹은 극히 미세한 입자로서 존재하기 때문에, 흡수성이 극히 양호하며, 체내로의 흡수율의 증대 나아가서는 생체이용도의 증대가 생기는 것이다.
또, 본 발명은 식(Ⅰ)의 유기 게르마늄 화합물과 염기성 기를 갖는 화합물의 염으로 이루어진 생물학적 응답 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 생물학적 응답조절제(이하 조절제로 한다)는, 종래의 유기게르마늄화합물 혹은 그 염에 비교하여 생체이용도가 높고, 예를 들어 마이크로파아지, NK세포의 활성화, 인터페론 유기활성에 우수한 것이다.
본 발명의 조절제의 유용성은, 식(Ⅰ)의 화합물 그 자체에 비헤, 생물학적 응답조절활성이 제법 상승하여 있는 것에 의해 증명되는 것이며, 즉 푸우트 패드법(foot-pad)에 의한 DHT(지연형 과민반응)에 의해, Ge(O,H) 및 그의 리조짐염의 효과를 검정한 바, 각각 100mg/kg 투여에 있어서, 콘트롤에 대해서 전자는 108%이었으나, 후자는 116%의 효과의 상승을 나타냈다.
그러므로 본 발명의 조절제는 유기게르마늄 화합물 그 자체에 비해서, 우수한 유용성을 갖는 것이다.
또, 본 발명은 식(Ⅰ)의 유기게르마늄화합물과 염기성 기를 갖는 화합물과의 염으로 된 항종양제에 관한 것이다.
본 발명의 염은, 상술한 바와 같이 유기 게르마늄 화합물 그 자체 또는 그 염에 비해서, 생체 이용도가 높고, 따라서 우수한 항종양작용을 발휘한다.
실제로도, 쥐를 사용하여 동물실험을 해보면 유기게르마늄화합물 그 자체를 투여할 경우에 비해, 약 1/2량으로 같은 항종양 효과를 나타냈다.
그리하여, 본 발명의 약제는, 대상증상에 따라서 경구 또는 비경구의 투여로 사용되며, 그 제조에 있어서는, 종래의 경구투여 또는 비경구투여로 사용되어 왔던 제형, 예를 들어 액제, 세립, 과립, 정제, 코우팅제, 캡슐, 주사제, 연고, 크림 등을 들수가 있다. 이것들의 제형으로 하려면 식(Ⅰ)의 유기게르마늄 화합물과 염기성 기를 갖는 화합물과의 염에, 종래 제제에 사용되어 온 첨가물, 예를 들어 부형제(賦形劑), 충전제, 결합제, 활택제(滑澤劑), 항료, 착색제, 멸균수 등을 사용하여 제조할 수가 있다.
본 발명의 약제의 투여에 있어서는, 증상에 따라 성인은 1일 내지 수회, 1일당 합계량으로 유효성분을 20 내지 100mg/kg, 바람직하기는 30 내지 70mg/kg 사용한다.
본 발명의 약제에는, 독성이 거의 인정되지 않는다. 특히 염기성분의 리조짐이나 아미노산은 천연의 생체 성분이며, 또, 의약품으로서도 경구약 및 주사약으로서도 사용되고 있으며, 그 안전성, 유효성, 안정성은 충분히 증명되어있어, 약제의 성분으로서 전연 문제는 없다.
[실시예]
다음에 실시예를 제시한다.
[실시예 1]
염화 리조짐 14.7g를 소량의 물에 용해하여 유리형 염기성 이온교환수지의 컬럼을 통과시키고, 수세하여 유리의 리조짐으로 했다(pH 10). 이 용액에 1.35g의 카르복시에틸게르마늄 세스키옥시드를 교반하면서 가하여 용해시켰다.
얻어진 용액에 약 10배량의 에탄올을 교반하면서 서서히 가하여, 반응생성물을 석출시켰다. 이것을 여과하여, 진공 데시케이터 속에서 건조시키면 무색의 결정성 분말로서 목적물을 얻었다.
수율 92%, 융점 300℃ 이상(분해). 그의 IR을 제 1 도에 도시한다.
[실시예 2]
L-리신 19.6g 및 카르복시에틸 게르마늄 세스키옥시드 16.5g을 소량의 온수에, 교반하면서 용해했다. 용해하지 않은 고체를 여과하고, 다음에 여액을 교반하면서 10배량의 에탄올에 소량씩 첨가하였더니, 형성된 염이 석출되었다.
이것을 냉장고에 넣어 방치하여 충분히 석출시키고, 다음에 여과하여, 얻어진 결정을 진공데시케이터속에서 건조하였더니, 무색의 미세한 결정성 분말로서 목적물을 얻었다. 수율 73%, 융점 270℃ 이상(분해). 그의 IR스펙트럼을 제 2 도에 도시한다.
[실시예 3]
상기 조성의 카르복시에틸게르마늄세스키옥시드 리조짐염과 첨가물과를 각각 5정(錠) 분씩 저울에 달아, 그들을 균일하게 혼합하였다. 혼합물에서 1정분을 저울에 달아, 타정기(打錠機)에 의해 200kg/㎠의 압력으로 직접 타정하여, 정제를 얻었다. 정제는 유효성분으로서 카르복시에틸게르마늄세스키옥시드리조짐염을 1정당 50mg 함유하였다.
[실시예 4]
동물로서 8주령(週令)의 ICR 새앙쥐를 1군 6마리 사용했다.
단 대조군에는 12마리 사용하였다. 이것들 새앙쥐의 발바닥 피하에 면양 적혈구(SRBC)를 108/0.05ml 주사하고, 다음에 4일째에 동량을 다시 주사하였다. 그리고 다음 날 즉 5일째에 발바닥의 두께의 증가를 측정했다.
새앙쥐를 3군으로 나누어, A군에는 카르복시에틸게르마늄세스키옥시드의 리조짐염을 실험개시부터 4일째에 걸쳐 100mg/kg를 1일 1회 경구 투여했다. B군에는 카르복시에틸게르마늄 세스키옥시드만을 같은 방법으로 투여하고, C군은 대조군으로 하였다. 결과를 표 1에 표시한다.
[표 1]
[실시예 5]
본 발명의 카르복시에틸게르마늄세스키옥시드의 리신염(A)과 종래의 카르복시에틸게르마늄세스키옥시드(B)와의 쥐 복수간암(AH 66)에 대한 항종양성을 비교하였다.
암컷의 돈류쥐(체중 120 내지 150g)를 사용하여, 1군 6마리로하여 대조군, A투여군, B투여군으로 나누었다. 쥐 복수간암(AH 66) 세포의 현탁액(107/ml)을 만들고, 각각의 쥐꼬리 정맥으로부터 1ml씩 주입 이식하고, 72시간 후, A투여군, B투여군에는 약제(A) 및 (B)의 투여를 각각 개시했다.
투여는 각가의 약제 100mg/kg를 1일 1회 10일간 경구로 행하여졌다. 그리고 (A)에서는 10중량% 수용액으로 하고, (B)에서는 0.5중량% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 10중량% 현탁한 것을 사용했다.
효과는, 대조군, A투여군, B투여군의 각각에 대해서, 암세포 이식후 60일까지 관찰하고, 각각의 생존그래프(제 3 도 및 제 4 도)에서 판정한다. 투여군의 그래프와 대조군의 그것이 대체로 같든가, 또는 곡선하의 면적이 2배 이하로 사망했을 경우에는 (-)로 하고, 3배 이하여서 50% 이상 치유했을 경우에는 (+)로 하고, 그 중간을 (±)하여 판단했든 바, A투여군, B투여군이 각각(+)이다.
그렇지만, 본 발명의 화합물중에 점하는 게르마늄화합물의 양은, 동중량의 유리의 게르마늄화합물과 비교했을 경우, 예를 들어 리신염 일때 46%이며 전반 이하이다. 따라서 동중량의 유리의 게르마늄화합물과 동일한 정도 또는 그 이상의 활성을 나타내고 있으며, 본 발명염이 우수한 것을 알 수 있다.
Claims (15)
- 식(Ⅰ)
(식중 M은 산소 또는 유황원자이며, R1, R2, R3및 R4는 동일 또는 상이하여도 좋고, 각각 수소원자, 저급 알칼기 또는 아릴기이다.)로 표시되는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물과의 염. - 제 1 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 리조짐인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염.
- 제 1 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 염기성 아미노산인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄 화합물과 염기성 기를 갖는 화합물과의 염.
- 제 3 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 L-리신인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄 화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염.
- 제 1 항에 있어서, M가 산소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염.
- 식(Ⅰ)
(식중 M은 산소 또는 유황원자이며, R1, R2, R3및 R4는 동일 또는 상이하여도 좋고, 각각 수소원자, 저급 알칼기 또는 아릴기이다.)로 표시되는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 것을 특징으로 하는 생물학적 응답 조절제. - 제 7 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 리소짐인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 생물학적 응답 조절제.
- 제 7 항에 있어서, M가 산소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 생물학적 응답 조절제.
- 제 7 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 생물학적 응답 조절제.
- 식(Ⅰ)
(식중 M은 산소 또는 유황원자이며, R1, R2, R3및 R4는 동일 또는 상이하여도 좋고, 각각 수소원자, 저급 알칼기 또는 아릴기이다.)로 표시되는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 것을 특징으로 하는 항 종양제. - 제 11 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 염기성 아미노산인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄 화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 항 종양제.
- 제 12 항에 있어서, 염기성기를 갖는 화합물이 L-리신인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 항 종양제.
- 제 11 항에 있어서, M가 산소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 항 종양제.
- 제 11 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소원자인 것을 특징으로 하는 유기게르마늄화합물과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 주제로 하는 항 종양제.
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