JPS6251263B2 - - Google Patents
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- JPS6251263B2 JPS6251263B2 JP54108668A JP10866879A JPS6251263B2 JP S6251263 B2 JPS6251263 B2 JP S6251263B2 JP 54108668 A JP54108668 A JP 54108668A JP 10866879 A JP10866879 A JP 10866879A JP S6251263 B2 JPS6251263 B2 JP S6251263B2
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本発明は一般式（Ｉ）
（式中ｎは１〜４の整数を示す。ａ、ｂは水素原
子、またはａ―ｂ間で結合手を形成することを示
す。R1、R2は、同一または相異なる水素原子、
低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル基で
置換されたフエニル基、を示すか、またはモルホ
リノ基、１―ピロリジン基、ピペリジノ基、１―
ピペラジニル基から選択された隣接する窒素原子
と共に５〜６員の複素環を形成する。該複素環
は、ハイドロキシ低級アルキル基、またはホルミ
ル基で置換されていてもよい。） で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドおよ
びその製造方法ならびにそれからなる肝障害治療
剤に関するものである。 R1、R2の定義において、低級アルキル基と
は、例えばメチル基、エチル基、ｉ―プロピル
基、ｎ―プロピル基、ｔ―ブチル基、ｎ―ブチル
基などをあげることができる。 一般式（Ｉ）の本発明化合物は次に示す方法に
より製造することができる。 一般式（） 〔ｎ、ａ、ｂは前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物に一般式（） 〔Ｘはハロゲン原子、R1およびR2は前記の意味を
示す〕 で表わされる化合物から導かれるウイテツヒ試薬
を反応させて一般式（Ｉ）の本発明化合物を得る
ことができる。 上記の一般式（）の化合物から導かれるウイ
テツヒ試薬としては、一般式（）の化合物にト
リアルキルホスフアイト、フエニルジアルコキシ
ホスフイン、トリフエニルホスフインなどを反応
させて得られる一般式（）、（Ｖ）、（） 〔上記式中、Ｒはアルキル基、Phはフエニル基、
R1、R2およびＸは前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物をあげることができる。 これらのウイテツヒ試薬は、常法、例えばワツ
ドワース（Wadworth）等の方法〔ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ
（J.Am.Chem.Soc.）第83巻1733頁（1961）〕、グ
リーンワールド（Greenwald）等の方法〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第28巻1128頁（1963）〕、ホーナ
ー（Horner）等の方法〔ベリヒテ（Ber.）第95
巻581頁（1962）〕などにより調製することができ
る。 ウイテツヒ試薬と一般式（）の化合物との反
応は、通常のウイテツヒ反応、例えば前記文献に
示す方法により行うことができる。 反応に際しては、通常、ブチルリチウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、カリウムｔ―ブトキサイド、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど
の塩基性試薬を添加する。また溶媒としては、ベ
ンゼン、キシレン、ｎ―ヘキサン、石油エーテ
ル、リグロイン、シクロヘキサン、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ドなどが用いられる。 一般式（）の化合物は、一般式（） 〔R1およびR2は前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物にハロアセチルハライドをピ
リジン、トリエチルアミンなどの溶媒中で反応さ
せることにより得ることができる。 一般式（）の化合物中、ハロアセチルハライ
ドと反応する基が他にある場合には、その基を保
護基で保護した化合物とハロアセチルハライドを
反応させ、次いでウイテツヒ試薬を調製し、ウイ
テツヒ反応を行つた後、保護基を脱離することに
より目的物を得ることができる。例えば、一般式
（）の化合物がピペラジンの場合、１―ホルミ
ルピペラジンを用い、最後にホルミル基を脱離す
る。 本発明化合物は肝障害治療剤として有用であ
る。肝臓はアルコール、栄養不足、ウイルス、化
学物質、毒素など種々の原因により、炎症、変
性、壊死、胆汁生成分泌機能低下、糖代謝異常な
どの障害をこうむる。本発明化合物は、この肝障
害の改善効果あるいは予防効果を発揮する。 次に本発明化合物の薬理試験を示す。 ＜薬理試験＞ 試験化合物 ４―（３，７，11―トリメチル―２―ドデカエノ
イル）モルホリン（化合物Ａ） ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２―ヘキ
サデカエノイル）モルホリン（化合物Ｂ） ３，７，11，15―テトラメチル―２，６，10，14
―ヘキサデカテトラエンアミド（化合物Ｃ） Ｎ，Ｎ―ジメチル―３，７，11，15―テトラメチ
ル２，６，10，14―ヘキサデカテトラエンアミド
（化合物Ｄ） １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，６，
10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４―（２
―ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物Ｅ） １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，６，
10，14―ヘキサデカテトラエノイル）モルホリン
（化合物Ｆ） 実験方法 Ｉ Ｄ―ガラクトサミンにより誘発される肝障害
（肝炎）に対する効果（腹腔内投与） 実験動物として体重250g前後のSD系ラツトを
用い、Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩（各回250mg／
Kg）および試験化合物（各回50mg／Kg）を後記の
スケジユールで腹腔内投与し、薬物投与終了後、
実験動物より採血して、肝障害の度合の指標とな
るGOT値、GPT値およびアルカリホスフアター
ゼ値を測定した。 試験化合物は５％アラビアゴム水溶液に懸濁し
て投与、Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩は蒸留水に溶
解し、水酸化カリウムで溶液をPH７に調整して投
与した。試験化合物を投与した試験化合物群（１
群９匹）と共に、試験化合物のかわりに５％アラ
ビアゴム水溶液を投与した対照群（14匹）、試験
化合物およびＤ―ガラクトサミン塩酸塩のいずれ
も無投与の正常群（９匹）を設けた。
子、またはａ―ｂ間で結合手を形成することを示
す。R1、R2は、同一または相異なる水素原子、
低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル基で
置換されたフエニル基、を示すか、またはモルホ
リノ基、１―ピロリジン基、ピペリジノ基、１―
ピペラジニル基から選択された隣接する窒素原子
と共に５〜６員の複素環を形成する。該複素環
は、ハイドロキシ低級アルキル基、またはホルミ
ル基で置換されていてもよい。） で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドおよ
びその製造方法ならびにそれからなる肝障害治療
剤に関するものである。 R1、R2の定義において、低級アルキル基と
は、例えばメチル基、エチル基、ｉ―プロピル
基、ｎ―プロピル基、ｔ―ブチル基、ｎ―ブチル
基などをあげることができる。 一般式（Ｉ）の本発明化合物は次に示す方法に
より製造することができる。 一般式（） 〔ｎ、ａ、ｂは前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物に一般式（） 〔Ｘはハロゲン原子、R1およびR2は前記の意味を
示す〕 で表わされる化合物から導かれるウイテツヒ試薬
を反応させて一般式（Ｉ）の本発明化合物を得る
ことができる。 上記の一般式（）の化合物から導かれるウイ
テツヒ試薬としては、一般式（）の化合物にト
リアルキルホスフアイト、フエニルジアルコキシ
ホスフイン、トリフエニルホスフインなどを反応
させて得られる一般式（）、（Ｖ）、（） 〔上記式中、Ｒはアルキル基、Phはフエニル基、
R1、R2およびＸは前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物をあげることができる。 これらのウイテツヒ試薬は、常法、例えばワツ
ドワース（Wadworth）等の方法〔ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ
（J.Am.Chem.Soc.）第83巻1733頁（1961）〕、グ
リーンワールド（Greenwald）等の方法〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第28巻1128頁（1963）〕、ホーナ
ー（Horner）等の方法〔ベリヒテ（Ber.）第95
巻581頁（1962）〕などにより調製することができ
る。 ウイテツヒ試薬と一般式（）の化合物との反
応は、通常のウイテツヒ反応、例えば前記文献に
示す方法により行うことができる。 反応に際しては、通常、ブチルリチウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、カリウムｔ―ブトキサイド、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど
の塩基性試薬を添加する。また溶媒としては、ベ
ンゼン、キシレン、ｎ―ヘキサン、石油エーテ
ル、リグロイン、シクロヘキサン、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ドなどが用いられる。 一般式（）の化合物は、一般式（） 〔R1およびR2は前記の意味を示す。〕 で表わされる化合物にハロアセチルハライドをピ
リジン、トリエチルアミンなどの溶媒中で反応さ
せることにより得ることができる。 一般式（）の化合物中、ハロアセチルハライ
ドと反応する基が他にある場合には、その基を保
護基で保護した化合物とハロアセチルハライドを
反応させ、次いでウイテツヒ試薬を調製し、ウイ
テツヒ反応を行つた後、保護基を脱離することに
より目的物を得ることができる。例えば、一般式
（）の化合物がピペラジンの場合、１―ホルミ
ルピペラジンを用い、最後にホルミル基を脱離す
る。 本発明化合物は肝障害治療剤として有用であ
る。肝臓はアルコール、栄養不足、ウイルス、化
学物質、毒素など種々の原因により、炎症、変
性、壊死、胆汁生成分泌機能低下、糖代謝異常な
どの障害をこうむる。本発明化合物は、この肝障
害の改善効果あるいは予防効果を発揮する。 次に本発明化合物の薬理試験を示す。 ＜薬理試験＞ 試験化合物 ４―（３，７，11―トリメチル―２―ドデカエノ
イル）モルホリン（化合物Ａ） ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２―ヘキ
サデカエノイル）モルホリン（化合物Ｂ） ３，７，11，15―テトラメチル―２，６，10，14
―ヘキサデカテトラエンアミド（化合物Ｃ） Ｎ，Ｎ―ジメチル―３，７，11，15―テトラメチ
ル２，６，10，14―ヘキサデカテトラエンアミド
（化合物Ｄ） １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，６，
10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４―（２
―ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物Ｅ） １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，６，
10，14―ヘキサデカテトラエノイル）モルホリン
（化合物Ｆ） 実験方法 Ｉ Ｄ―ガラクトサミンにより誘発される肝障害
（肝炎）に対する効果（腹腔内投与） 実験動物として体重250g前後のSD系ラツトを
用い、Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩（各回250mg／
Kg）および試験化合物（各回50mg／Kg）を後記の
スケジユールで腹腔内投与し、薬物投与終了後、
実験動物より採血して、肝障害の度合の指標とな
るGOT値、GPT値およびアルカリホスフアター
ゼ値を測定した。 試験化合物は５％アラビアゴム水溶液に懸濁し
て投与、Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩は蒸留水に溶
解し、水酸化カリウムで溶液をPH７に調整して投
与した。試験化合物を投与した試験化合物群（１
群９匹）と共に、試験化合物のかわりに５％アラ
ビアゴム水溶液を投与した対照群（14匹）、試験
化合物およびＤ―ガラクトサミン塩酸塩のいずれ
も無投与の正常群（９匹）を設けた。
【表】
実験方法
Ｄ―ガラクトサミンにより誘発される肝障害
（肝炎）に対する効果（経口投与） Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩（各回200mg／Kg）
は皮下投与、試験化合物（各回400mg／Kg）は経
口投与した。試験化合物群は１群９匹、対照群は
14匹、正常群は８匹である。
（肝炎）に対する効果（経口投与） Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩（各回200mg／Kg）
は皮下投与、試験化合物（各回400mg／Kg）は経
口投与した。試験化合物群は１群９匹、対照群は
14匹、正常群は８匹である。
【表】
他の事項は実験方法と同様に行つた。
試験結果 次の表1.および表2.に示す。
試験結果 次の表1.および表2.に示す。
【表】
【表】
【表】
表１、２より明らかなように、試験化合物群の
GPT値、GOT値、アルカリフオスフアターゼ値
は、対照群のそれよりいずれも低く、正常群によ
り近い値を示している。これはＤ―ガラクトサミ
ン塩酸塩の投与によつて誘発される肝障害が、本
発明化合物の投与により改善あるいは予防された
ことを示している。 毒 性 ウイスター系ラツトに前記化合物ＢおよびＦを
５％アラビアゴム水溶液に懸濁して4000mg／Kg経
口投与したが、死亡例はなかつた。 以上に述べたように、本発明化合物は低毒性の
肝障害治療剤として使用しうる。 本発明化合物の投与方法としては、経口、非経
口のいずれも考えられるが、経口投与が望まし
い。投与量は成人１日当り、通常、50〜2000mg、
好ましくは200〜600mgである。投与剤形として
は、散剤、顆粒剤、硬カプセル剤、錠剤、軟カプ
セル剤などがあげられ、これらは通常の製薬用担
体を用い、常務により製造することができる。 次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ ３，７，11，15―テトラメチル―２，６，10，
14―ヘキサデカテトラエンアミド ジエチルホスホノアセトアミド25gを、55％水
素化ナトリウム5gを懸濁した無水テトラヒドロ
フラン100ml中に加え、次いでフアルネシルアセ
トン16.8gを加え、50℃で２時間撹拌した。反応
液に水100mlを加え、これをｎ―ヘキサンで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製し、油状の目的物7gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）： 3500、3400、1650 質量スペクトル：303（M+） 元素分析値：C20H33ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 79.15 10.96 4.62 実測値(%) 79.04 11.08 4.70 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.7
（1H、ｓ）、5.8（1H、ｓ）、6.3（1H、ｓ） 実施例 ２ Ｎ，Ｎ―ジメチル―３，７，11，15―テトラメ
チル―２，６，10，14―ヘキサデカテトラエン
アミド Ｎ，Ｎ―ジメチル―ジエチルホスホノアセトア
ミド28.5gを、55％水素化ナトリウム5gを懸濁し
た無水テトラヒドロフラン100ml中に加え、次い
でフアルネシルアセトン16.8gを加え、50℃で２
時間撹拌した。反応液に水100mlを加え、これを
ｎ―ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、油状の目的
物16gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650 質量スペクトル：331（M+） 元素分析値：C22H37ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 79.70 11.25 4.23 実測値(%) 79.61 11.31 4.35 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.98（3H、ｓ）、3.02
（3H、ｓ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8（1H、
ｓ） 実施例 ３ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）モル
ホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド22gを55％
水素化ナトリウム6.5gを懸濁した無水テトラヒド
ロフラン100ml中に加え、次いでフアルネシルア
セトン16.8gを加え、50℃で２時間撹拌した。反
応液に水100mlを加え、これをｎ―ヘキサンで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、油状の目的物17.5gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650、
1100 質量スペクトル：237（M+） 元素分析値：C24H39O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 77.16 10.52 3.75 実測値(%) 77.04 10.47 3.91 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、3.4〜3.8（8H、ｍ）、5.0〜
5.2（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 実施例 ４ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４
―ホルミルピペラジン ジエチルホスホノアセテート―４―ホルミルピ
ペラジド44g、55％水素化ナトリウム6.5g、フア
ルネシルアセトン28.3gをテトラヒドロフラン
中、実施例１と同様に反応、処理し、油状の目的
物31gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1680、
1640 質量スペクトル：400（M+） 元素分析値：C25H40O2N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.95 10.07 6.99 実測値(%) 74.81 9.93 6.88 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.8〜2.9（4H、ｍ）、3.4〜
3.7（4H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8
（1H、ｓ）、8.1（1H、ｓ） 実施例 ５ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）ピペ
ラジン 55％水素化ナトリウム3.2gを含む無水ジメチル
スルホキサイド混合液150mlに実施例４の化合物
30gを加え、100〜120℃で１時間撹拌した。反応
液を氷水中にそそぎ、これをｎ―ヘキサンで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
より精製し、油状の目的物6.5gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1640 質量スペクトル：372（M+） 元素分析値：C24H40ON2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 77.36 10.82 7.52 実測値(%) 77.18 10.91 7.70 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.8〜2.9（4H、ｍ）、3.4〜
3.7（4H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8
（1H、ｓ）、 実施例 ６ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４
―（２―ヒドロキシエチル）ピペラジン ジエチルホスホフアセト―４―（２―ヒドロキ
シエチル）ピペラジド37g、55％水素化ナトリウ
ム4.2g、フアルネシルアセトン21gをテトラヒド
ロフラン中、実施例１と同様に反応、処理して油
状の目的物12gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：3400、
1650 質量スペクトル：416（M+） 元素分析値：C26H44O2N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.95 10.65 6.72 実測値(%) 74.77 10.52 6.88 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.4〜2.6（6H、ｍ）、3.04
（1H、ｓ）、3.4〜3.7（6H、ｍ）、5.0〜5.2
（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 実施例 ７ Ｎ―（２，６―ジメチルフエニル）―３，７，
11，15―テトラメチル―２，６，10，14―ヘキ
サデカテトラエンアミド ジエチルホスホノ―α―（２，６―ジメチルフ
エニル）アセトアミド24g、55％水素化ナトリウ
ム3.3g、フアルネシルアセトン15gをテトラヒド
ロフラン中、実施例１と同様に反応、処理して油
状の目的物14gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：3250、
1650 質量スペクトル：407（M+） 元素分析値：C28H41ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 82.50 10.14 3.44 実測値(%) 82.72 10.21 3.29 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.2（6H、ｓ）、5.0〜5.2
（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ）、7.02（3H、ｓ）、
7.5（1H、ｓ） 実施例 ８ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２―ヘ
キサデカエノイル）モルホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド22g、55％
水素化ナトリウム5g、３，７，10―トリメチル
ドデカニルアセトン17gをテトラフラン中、実施
例１と同様に反応、処理して油状の目的物17gを
得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1640、
1100 質量スペクトル：379（M+） 元素分析値：C24H45O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 75.93 11.95 3.69 実測値(%) 75.99 11.88 3.74 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：0.9〜1.0
（12H、ｍ）、1.0〜1.8（21H、ｍ）、1.92
（3H、ｓ）、3.4〜3.6（8H、ｍ）、5.8（1H、
ｓ） 実施例 ９ ４―（３，７，11，―トリメチル―２，６，10
―ドデカトリエノイル）モルホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド18g、55％
水素化ナトリウム5.2g、ゲラニルアセトン8.8gを
テトラヒドロフラン中、実施例１と同様に反応、
処理し、油状の目的物9.4gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650、
1100 質量スペクトル：305（M+） 元素分析値：C19H31O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.71 10.23 4.59 実測値(%) 74.82 10.11 4.63 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（6H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（8H、ｍ）、3.4〜3.8（8H、ｍ）、5.0〜
5.2（2H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 次に、実施例１〜９と同様にして、実施例10〜
52の化合物を合成した。得られた化合物を次の表
３に示す。表中のａ、ｂの項の「―」とはａとｂ
とが結合手を形成することを示す。
GPT値、GOT値、アルカリフオスフアターゼ値
は、対照群のそれよりいずれも低く、正常群によ
り近い値を示している。これはＤ―ガラクトサミ
ン塩酸塩の投与によつて誘発される肝障害が、本
発明化合物の投与により改善あるいは予防された
ことを示している。 毒 性 ウイスター系ラツトに前記化合物ＢおよびＦを
５％アラビアゴム水溶液に懸濁して4000mg／Kg経
口投与したが、死亡例はなかつた。 以上に述べたように、本発明化合物は低毒性の
肝障害治療剤として使用しうる。 本発明化合物の投与方法としては、経口、非経
口のいずれも考えられるが、経口投与が望まし
い。投与量は成人１日当り、通常、50〜2000mg、
好ましくは200〜600mgである。投与剤形として
は、散剤、顆粒剤、硬カプセル剤、錠剤、軟カプ
セル剤などがあげられ、これらは通常の製薬用担
体を用い、常務により製造することができる。 次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ ３，７，11，15―テトラメチル―２，６，10，
14―ヘキサデカテトラエンアミド ジエチルホスホノアセトアミド25gを、55％水
素化ナトリウム5gを懸濁した無水テトラヒドロ
フラン100ml中に加え、次いでフアルネシルアセ
トン16.8gを加え、50℃で２時間撹拌した。反応
液に水100mlを加え、これをｎ―ヘキサンで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製し、油状の目的物7gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）： 3500、3400、1650 質量スペクトル：303（M+） 元素分析値：C20H33ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 79.15 10.96 4.62 実測値(%) 79.04 11.08 4.70 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.7
（1H、ｓ）、5.8（1H、ｓ）、6.3（1H、ｓ） 実施例 ２ Ｎ，Ｎ―ジメチル―３，７，11，15―テトラメ
チル―２，６，10，14―ヘキサデカテトラエン
アミド Ｎ，Ｎ―ジメチル―ジエチルホスホノアセトア
ミド28.5gを、55％水素化ナトリウム5gを懸濁し
た無水テトラヒドロフラン100ml中に加え、次い
でフアルネシルアセトン16.8gを加え、50℃で２
時間撹拌した。反応液に水100mlを加え、これを
ｎ―ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、油状の目的
物16gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650 質量スペクトル：331（M+） 元素分析値：C22H37ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 79.70 11.25 4.23 実測値(%) 79.61 11.31 4.35 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.98（3H、ｓ）、3.02
（3H、ｓ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8（1H、
ｓ） 実施例 ３ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）モル
ホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド22gを55％
水素化ナトリウム6.5gを懸濁した無水テトラヒド
ロフラン100ml中に加え、次いでフアルネシルア
セトン16.8gを加え、50℃で２時間撹拌した。反
応液に水100mlを加え、これをｎ―ヘキサンで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、油状の目的物17.5gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650、
1100 質量スペクトル：237（M+） 元素分析値：C24H39O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 77.16 10.52 3.75 実測値(%) 77.04 10.47 3.91 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、3.4〜3.8（8H、ｍ）、5.0〜
5.2（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 実施例 ４ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４
―ホルミルピペラジン ジエチルホスホノアセテート―４―ホルミルピ
ペラジド44g、55％水素化ナトリウム6.5g、フア
ルネシルアセトン28.3gをテトラヒドロフラン
中、実施例１と同様に反応、処理し、油状の目的
物31gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1680、
1640 質量スペクトル：400（M+） 元素分析値：C25H40O2N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.95 10.07 6.99 実測値(%) 74.81 9.93 6.88 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.8〜2.9（4H、ｍ）、3.4〜
3.7（4H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8
（1H、ｓ）、8.1（1H、ｓ） 実施例 ５ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）ピペ
ラジン 55％水素化ナトリウム3.2gを含む無水ジメチル
スルホキサイド混合液150mlに実施例４の化合物
30gを加え、100〜120℃で１時間撹拌した。反応
液を氷水中にそそぎ、これをｎ―ヘキサンで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
より精製し、油状の目的物6.5gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1640 質量スペクトル：372（M+） 元素分析値：C24H40ON2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 77.36 10.82 7.52 実測値(%) 77.18 10.91 7.70 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.8〜2.9（4H、ｍ）、3.4〜
3.7（4H、ｍ）、5.0〜5.2（3H、ｍ）、5.8
（1H、ｓ）、 実施例 ６ １―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）―４
―（２―ヒドロキシエチル）ピペラジン ジエチルホスホフアセト―４―（２―ヒドロキ
シエチル）ピペラジド37g、55％水素化ナトリウ
ム4.2g、フアルネシルアセトン21gをテトラヒド
ロフラン中、実施例１と同様に反応、処理して油
状の目的物12gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：3400、
1650 質量スペクトル：416（M+） 元素分析値：C26H44O2N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.95 10.65 6.72 実測値(%) 74.77 10.52 6.88 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.4〜2.6（6H、ｍ）、3.04
（1H、ｓ）、3.4〜3.7（6H、ｍ）、5.0〜5.2
（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 実施例 ７ Ｎ―（２，６―ジメチルフエニル）―３，７，
11，15―テトラメチル―２，６，10，14―ヘキ
サデカテトラエンアミド ジエチルホスホノ―α―（２，６―ジメチルフ
エニル）アセトアミド24g、55％水素化ナトリウ
ム3.3g、フアルネシルアセトン15gをテトラヒド
ロフラン中、実施例１と同様に反応、処理して油
状の目的物14gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：3250、
1650 質量スペクトル：407（M+） 元素分析値：C28H41ONとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 82.50 10.14 3.44 実測値(%) 82.72 10.21 3.29 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（9H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（12H、ｍ）、2.2（6H、ｓ）、5.0〜5.2
（3H、ｍ）、5.8（1H、ｓ）、7.02（3H、ｓ）、
7.5（1H、ｓ） 実施例 ８ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２―ヘ
キサデカエノイル）モルホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド22g、55％
水素化ナトリウム5g、３，７，10―トリメチル
ドデカニルアセトン17gをテトラフラン中、実施
例１と同様に反応、処理して油状の目的物17gを
得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1640、
1100 質量スペクトル：379（M+） 元素分析値：C24H45O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 75.93 11.95 3.69 実測値(%) 75.99 11.88 3.74 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：0.9〜1.0
（12H、ｍ）、1.0〜1.8（21H、ｍ）、1.92
（3H、ｓ）、3.4〜3.6（8H、ｍ）、5.8（1H、
ｓ） 実施例 ９ ４―（３，７，11，―トリメチル―２，６，10
―ドデカトリエノイル）モルホリン ジエチルホスホノアセトモルホリド18g、55％
水素化ナトリウム5.2g、ゲラニルアセトン8.8gを
テトラヒドロフラン中、実施例１と同様に反応、
処理し、油状の目的物9.4gを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm-1、ニート）：1650、
1100 質量スペクトル：305（M+） 元素分析値：C19H31O2Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 74.71 10.23 4.59 実測値(%) 74.82 10.11 4.63 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.64（6H、
ｓ）、1.72（3H、ｓ）、1.92（3H、ｓ）、2.0〜
2.2（8H、ｍ）、3.4〜3.8（8H、ｍ）、5.0〜
5.2（2H、ｍ）、5.8（1H、ｓ） 次に、実施例１〜９と同様にして、実施例10〜
52の化合物を合成した。得られた化合物を次の表
３に示す。表中のａ、ｂの項の「―」とはａとｂ
とが結合手を形成することを示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 53
錠 剤
実施例３の化合物 50g
無水ケイ酸 30g
結晶セルロース 50g
コーンスターチ 36g
ヒドロキシプロピルセルロース 10gステアリン酸カルシウム 4g
上記処方で常法により錠剤（１錠180mg）とし
た。 実施例 54 カプセル剤 実施例８の化合物 50g 無水ケイ酸 35g 無水ケイ酸水和物 5g 結晶セルロース 50g ヒドロキシプロピルセルロース 6g コーンスターチ 49gタルク 5g 上記処方で常法により顆粒化した後、ゼラチン
硬カプセル（３号）に充填した。１カプセル200
mg
た。 実施例 54 カプセル剤 実施例８の化合物 50g 無水ケイ酸 35g 無水ケイ酸水和物 5g 結晶セルロース 50g ヒドロキシプロピルセルロース 6g コーンスターチ 49gタルク 5g 上記処方で常法により顆粒化した後、ゼラチン
硬カプセル（３号）に充填した。１カプセル200
mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） （式中ｎは１〜４の整数を示す。ａ、ｂは水素原
子、またはａ―ｂ間で結合手を形成することを示
す。 R1、R2は、同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、フエニル基、低級アルキル基で置
換されたフエニル基、を示すか、またはモルホリ
ノ基、１―ピロリジン基、ピペリジノ基、１―ピ
ペラジニル基から選択された隣接する窒素原子と
共に５〜６員の複素環を形成する。該複素環は、
ハイドロキシ低級アルキル基、またはホルミル基
で置換されていてもよい。） で表わされるポリプレニルカルボン酸アミド。 ２ R1およびR2がモルホリノ基、１―ピロリジ
ン基、ピペリジノ基、１―ピペラジニル基から選
択された隣接する窒素原子と共に５〜６員の複素
環を形成し、該複素環はハイドロキシ低級アルキ
ル基またはホルミル基で置換されてもよい特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1およびR2が隣接する窒素原子と共にモル
ホリノ基を形成する、特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 ４ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエノイル）モルホ
リンである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ ４―（３，７，11，15―テトラメチル―２―
ヘキサデカエノイル）モルホリンである特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ６ ４―（３，７，11―トリメチル―２，６，10
―ドデカトリエノイル）モルホリンである特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 ７ ４―（３，７，11―トリメチル―２―ドデカ
エノイル）モルホリンである特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 ８ 一般式（） （式中、ｎは１〜４の整数、ａおよびｂは水素原
子またはａ―ｂ間で結合手を形成することを示
す。） で表わされる化合物に一般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。 R1、R2は、同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、フエニル基、低級アルキル基で置
換されたフエニル基、を示すか、またはモルホリ
ノ基、１―ピロリジン基、ピペリジノ基、１―ピ
ペラジニル基から選択された隣接する窒素原子と
共に５〜６員の複素環を形成する。該複素環は、
ハイドロキシ低級アルキル基、またはホルミル基
で置換されていてもよい。） で表わされる化合物から導びかれるウイテツヒ試
薬を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、ａ、ｂ、ｎ、R1、R2は上記の意味を示
す。） で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドの製
造法。 ９ 一般式（Ｉ） （式中ｎは１〜４の整数を示す。ａ、ｂは水素原
子、またはａ―ｂ間で結合手を形成することを示
す。 R1、R2は、同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、を示すか、またはモルホリノ基、
１―ピロリジン基、ピペリジノ基、１―ピペラジ
ニル基から選択された隣接する窒素原子と共に５
〜６員の複素環を形成する。該複素環は、ハイド
ロキシ低級アルキル基、またはホルミル基で置換
されていてもよい。） で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドを有
効成分とする肝障害治療剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10866879A JPS5632442A (en) | 1979-08-28 | 1979-08-28 | Polyprenylcarboxylic acid amide |
| PH24388A PH16234A (en) | 1979-08-14 | 1980-08-04 | Polyphenylcarboxylic acid amides |
| US06/175,213 US4456603A (en) | 1979-08-14 | 1980-08-04 | Polyprenylcarboxylic acid amides useful for treating liver dysfunction |
| CH598880A CH644582A5 (fr) | 1979-08-14 | 1980-08-07 | Amides d'acide polyprenylcarboxylique. |
| AU61342/80A AU531466B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-11 | Acid amides |
| FR8017742A FR2463122A1 (fr) | 1979-08-14 | 1980-08-12 | Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides |
| DE19803030462 DE3030462A1 (de) | 1979-08-14 | 1980-08-12 | Polyprenylcarbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| GB8026161A GB2058782B (en) | 1979-08-14 | 1980-08-12 | Polyprenylcarboxylic acid amides |
| SE8005712A SE446977B (sv) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Polyprenylkarboxylsyraamider, forfaranden for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
| ES494230A ES8106276A1 (es) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Un procedimiento para la preparacion de amidas del acido po-liprenilcarboxilico |
| CA000358233A CA1148153A (en) | 1979-08-14 | 1980-08-14 | Polyprenylcarboxylic acid amides |
| IT24157/80A IT1132406B (it) | 1979-08-14 | 1980-08-14 | Ammide dell'acido poliprenilcarbossilico |
| NL8004609A NL8004609A (nl) | 1979-08-14 | 1980-08-14 | Carbonzuuramiden en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. |
| FR8122993A FR2497802A1 (fr) | 1979-08-14 | 1981-12-09 | Nouveaux amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides |
| SE8404308A SE8404308D0 (sv) | 1979-08-14 | 1984-08-29 | Polyprenylkarboxylsyraamider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
| US06/677,893 US4639450A (en) | 1979-08-14 | 1984-12-04 | Polyprenylcarboxylic acid morpholides and pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10866879A JPS5632442A (en) | 1979-08-28 | 1979-08-28 | Polyprenylcarboxylic acid amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5632442A JPS5632442A (en) | 1981-04-01 |
| JPS6251263B2 true JPS6251263B2 (ja) | 1987-10-29 |
Family
ID=14490643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10866879A Granted JPS5632442A (en) | 1979-08-14 | 1979-08-28 | Polyprenylcarboxylic acid amide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5632442A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220135514A1 (en) * | 2019-02-21 | 2022-05-05 | Hagihara Farm Production Institute Co., Ltd. | Cancer cell growth inhibiting composition and processed food |
-
1979
- 1979-08-28 JP JP10866879A patent/JPS5632442A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5632442A (en) | 1981-04-01 |
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