SE446977B - Polyprenylkarboxylsyraamider, forfaranden for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar - Google Patents

Description

446 977 CH3 CH3 RI H-+cH2-c-ca-cH2+šcH,-cH-CH2-con (I-1) / a b \\\R2 vari n, a, b, R1 och R2 har ovan angivna betydelser, framställes enligt ett förfarande, vid vilket man a) bringar en förening med följande all- männa formel V CH; W H-+cH2- c-ca-cH1+š-CH;-c-CH; (v) a b vari n, a och b har ovan angivna betydelser, att reage- ra med en lägre alkylester av cyanoättiksyra i närvaro av en bas till bildning av en förening med följande all- männa formel VI CH; CH; CN I ñ-flfi-Cflz-(lï-(lïH-Cïízå-rïCfiz-C: C-COOR (VI) a b vari n, a och b har ovan angivna betydelser och R beteck- nar lägre alkyl, b) reducerar föreningen med den allmänna formeln VI till bildning av en förening med följande all- männa formel VII CH; CH; CN H-í-CHZ-C-CH-CHZTCHZ-CH-CH-COOR (VII) a b vari n, a och b har ovan angivna betydelser, 446 977 c) dekarboxylerar föreningen med den allmänna formeln VII i närvaro av en bas, såsom kalium- hydroxid, natriumhydroxid eller pyridin-koppar, och hydrolyserar den dekarboxylerade föreningen till bild-_ ning av en förening med följande allmänna formel II C33 caa H-+CH¿-ï-ïH~CH2+š-CH;-CH-CH2-COOH (II) a b vari n, a och b har ovan angivna betydelser, och d) bringar föreningen med den allmänna formeln II eller ett reaktivt derivat därav att reage- ra med en förening som har följande allmänna formel III R1 HN/ (III) \Rz vari R1 och R; har ovan angivna betydelser.

Amidsyntesreaktionen enligt d) kan utfö- ras på konventionellt sätt. Om man använder karboxylsy- ran med den allmänna formeln II skall reaktionen före- trädesvis utföras 1 närvaro av ett dehydratiserande kon- densationsmedel, såsom N,N'-dicyklokarbodiimid, N,N'- -dietylkarbodiimid, en trialkylester av fosforsyrlighet, en etylester av polyfosforsyra, fosforoxíklorid, oxazo- lylklorid eller tosylklorid. Om man använder ett reak- tivt derivat av föreningen med den allmänna formeln II, användes som reaktionsderivat med modifierad karboxyl- 10 15 20 25 30 35 40 446 977 grupp exempelvis syrahalogenider såsom syraklorid och syrabromid, motsvarande syraanhydrider, blandade syra- anhydrider med sådana karboxylsyror som klorkolsyraes- ter, trimetylättiksyra, tioättiksyra och difenylättik- syra, aktiva estrar med 2-merkaptopyridin, cyanometanol, p-nitrofenol, 2,4-dínitrofenol och pentaklorfenol, ak- tiva syraamider med N-acylsackarin och N-acylsulfonamid, och syraazider. Denna amidsyntesreaktion kan utföras i ett lösningsmedel, t.ex. en eter såsom dietyleter, tet- rahydrofuran eller dioxan, ett halogenerat kolväte så- som diklormetan eller kloroform, eller ett aromatiskt kolväte såsom bensen eller toluen, i närvaro eller från- varo av ett basiskt reagens såsom trietylamin eller py- ridin.

Om i steg d) föreningen med den allmänna formelnïïlinnehåller en ytterligare funktionell grupp, som kan reagera med föreningen II, så kan den önskade föreningen erhållas genom att hos den förening III, som omsättes med föreningen II, nämnda ytterligare grupp är skyddad med en skyddsgrupp, varvid man efter reaktionen avskiljer skyddsgruppen från den erhållna föreningen.

Exempelvis i fallet piperazin bringas N-formylpiperazin att reagera i och för amidbildning, och därefter företas en deformylering.

Förfarande B _ En förening med följande allmänna formel I-2 cna ca 3 /Rl H-%CH2-C-CH-CHf+H-CH;-C===CH-CON (I-2) I \R a b 2 vari a, b, R1 och R2 har ovan angivna betydelser, kan erhållas genom att en förening med följande allmänna formel V CH; O I H-%CH2-C-CH-CH2+š-CH;-C-CH3 (V) a b 10 15 20 25 30 35 40 446 977 vari n, a och b har ovan angivna betydelser, omsättes med ett Wittigreagens härlett från en förening med föl- jande allmänna formel VIII ïl) /Rl X - CH2- C - N (VIII) \R 2 vari X betecknar halogen och R1 och R2 har ovan angivna betydelser.

Som Wittigreagens, vilket är härlett från en förening VIII, kan nämnas föreningar med nedanstående allmänna formler IX, X och XI; desša erhålles genom att föreningen VIII omsättes med en trialkylfosfit respekti- ve en fenyldialkoxifosfin respektive en trifenylfosfin: o Ro R \" / 1 P-cH,coN\ (Ix) Ro R, Ro ï /Rl P-cnzcou (x) Ph \R2 Ph R, x' Phšf-cazcon/ (XI) Ph \R2 vari R betecknar alkyl, Ph betecknar fenyl och R1, R2 och X har ovan angivna betydelser.

Dessa Wittigreagens kan framställas en- ligt konventionella metoder, t.ex. metoden enligt Wad- worth et al. i J. Am. Chem. Soc. âå, p. 1733 (1961), me- toden enligt Greenwald et al. i J. Org. Chem. gå, p. 1128 (1963) och metoden enligt Horner et al. i Ber. gå, p. 581 (1962).

Wittigreagensets reaktion med föreningen med den allmänna formeln V kan utföras enligt en konven- tionell metod för Wittigreaktion,.t.ex. någon av de me- toder, som anges i ovan anförda publikationer. 10 15 20 25 30 35 40 446 977 Reaktionen utföres vanligtvis i närvaro av ett basiskt reagens, såsom butyllitium, natriumamid, natriumhydrid, natriummetylat, kalium-t-butoxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat eller trietylamin. Som lös- ningsmedel användes bensen, xylen, n-hexan, petroleum- eter, isopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylace- tat, dimetylformamid eller liknande.

Föreningen med den allmänna formeln VIII kan erhållas genom att en förening med den allmänna for- meln III R1 HN/// (III) \Rz vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, bringas att rea- gerarmfl.en halogenacetylhalogenid i ett lösningsmedel, såsom pyridin eller trietylamin.

Om föreningen med den allmänna formeln III innehåller någon ytterligare funktionell grupp, som har förmåga att reagera med halogenacetylhalogeniden, bring- as en sådan förening III, i vilken nämnda ytterligare funktionella grupp är skyddad med en skyddsgrupp, att reagera med halogenacetylhalogeniden till bildning av ett Wittigreagens, och efter Wittigreaktionen avlägsnas skyddsgruppen; på så sätt kan den önska- de föreningen erhållas. Exempelvis kan nämnas att om föreningen XII är piperazin användes 1-formylpiperazin och avlägsnas till sist själva formylgruppen.

Förfarande C Föreningen med formeln I-2, framställd enligt ovan angivna förfarande B, underkastas reduktion; på detta sätt kan en förening med den allmänna formeln I-1 erhållas.

Om denna reduktion utföres katalytiskt, kommer alla dubbelbindningarna i föreningens I-2 iso- prenkedja att reduceras. Om reduktionen utföres med an- vändning av natriumborhydrid och en metallhalogenid, reduceras endast den dubbelbindning, som befinner sig intill föreningens I-2 karbonylgrupp. I beroende av 446 977 vilken förening, som man önskar erhålla, väljer man ut en lämplig metod bland de nyss angivna metoderna.

Den katalytiska reduktionen åstadkommes i ett inert lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, ben- sen, toluen, diklormetan, etanol eller dioxan, i när- varo av en katalysator såsom palladium-kol eller Raney- nickel, varvid vätgas införes. Reduktionen med natrium- borhydrid och en metallhalogenid utföres i ett alkoho- liskt lösningsmedel, såsom metanol eller etanol, i när- varo av natriumborhydrid och en metallhalogenid, såsom nickelklorid, koboltklorid eller kopparklorid.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning är värdefull som medel för behandling av leverdysfunk- tion. Leverdysfunktionen, som kan uppkomma, kan bl.a. innebära inflammation, degeneratíon, förstörelse, ana- koli och onormal sockermetabolism, varvid dessa sjuk- domstillstând kan vara förorsakade av olika faktorer, såsom t.ex. alkohol, näringsbrist, virus, kemiska ämnen, toxiner. Den enligt uppfinningen avsedda föreningen har den verkan, att den mildrar eller förhindrar dessa dys- funktioner.

I det följande beskrives resultat från farmakologiska försök utförda med olika föreningar inom ramen för föreliggande uppfinning.

Testföreningar 4- (3 , 7 , 1 1-trimetyldodekanoyl) -morfo lin (förening A) 4- ÜE) -3, 7 ,11-trimetyl-6 , 10-dodekadieno- yil-morfolin (förening B) 4-(3,7,11,15-tetrametylhexadekanoyl)~ -morfolin (förening C) 4-[_'(E,E)-3,7,11,1s-1;etramety1-a,1o,14- -hexadekatrienoyg]-morfolin (förening D) 1-C(E,E)~3,7,11,1s-tetramecy1-6,1o,14- -hexadekatrienoy§]-4-(2-hydroxietyl)-piperazin (för- ening G) 446 977 4- (3 , 7 , 1 1-trimetyi-z-aoaekaenoyi) -morfo- lin (förening H) ' 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2-hexadekaenoyl)- -morfolin (förening I) 1-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexa- dekatetraenoyl)-4-(2-hydroxietyl)-piperazin (förening L) 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexade- katetraenoyl)-morfolin (förening M) Försök I Man undersökte effekten på leverdysfunk- tion (hepatit), som förorsakats medelst D-galaktosamin; administrering in i bukhålan.

Som försöksdjur användes råttor av SD-se- rien med en kroppsvikt av ca 250 g. D-galaktosaminhydro- klorid (250 mg/kg varje gång) och testföreningen (50 mg/ kg varje gång) administrerades in i bukhålan i enlighet med nedan angivna schema. Då försöket avslutats, uppsam- lades blod från försöksdjuren, och GOT-värdet, GPT-vär- det och alkalifosfatasvärdet bestämdes. Dessa värden ut- gör mått pâ graden av leverns dysfunktion.

Testföreningen suspenderades i en 5% vattenlösning av gummiarabicumoch administrerades i form av suspensionen. D-galaktosaminhydroklorid löstes i destillerat vatten, lösningens pH-värde inställdes på 7 medelst kaliumhydroxid, och den då erhållna lösningen administrerades. Testföreningen administrerades hos en grupp om 9 råttor, och hos en kontrollgrupp, utgörande 14 råttor, administrerade man i stället för testfören- ingen en 5% vattenlösning av gummi arabicum,vilken icke innehöll någon testförening. Hos en normal grupp, be- stående av 9 râttor,administrerades varken testfören- ingen eller D-galaktosaminhydrokloriden. 10 15 20 25 30 35 Q 446 977 Schema för administreringen: LLM/if: Û i? Û 0 íï (uppsaml. av blod) íradministrering av testföreningen i bukhålan ifiadministrering av D-galaktosaminhydroklorid i buk- hålan Försök II Man undersökte effekten på den lever- dysfunktion (hepatit), som förorsakats av D-galaktos- amin; oral administrering.

D-galaktosaminhydroklorid (200 mg/kg varje gångï administrerades subkutant, och testfören- ingen (400 mg/kg varje gång) administrerades oralt.

Den grupp, som erhållit testföreningen, bestod av 9 råttor; kontrollgruppen bestod av 14 råttor; den nor- mala gruppen av 8 råttor.

Nedan anges schemat för administrering- en! 1 l l 2 4 6 8 10 17 24 26 28 tim. šfi fi-fi (uppsaml. av blod) íhoral administrering av testföreningen iusubkutan administrering av D-galaktosaminhydroklo- rid Övriga försöksbetingelser var desamma som vid försök I.

Resultat De med dessa försök erhållna resultaten redovisas i nedanstående tabeller 1 - 4. 10 15 20 25 30 35 40 446 977 Testgrupp Normalgrupp Kontrollgrupp Grupp som fått Förening A Förening B Förening C Förening D Förening G Testgrupp Normalgrupp Kontrollgrupp Grupp som fått Förening H Förening I Förening L - 10- Tabell 1 Administrering i bukhålan GPT-värde GOT-värde Alkalifosfa- (carmen- (carmen- tas-värde enheter) enheter) (KA-enheter) 33,11 2,3 127,0 1 6,1 32,3 1 , 509 1 94 751 1 130 94,2 1 6,9 administrering av testföreningen 46,8 1 11 257,4 1 31 31,9 1 ,8 50,4 1 16 316 1 27 40,2 1 ,4 40 1_13 352 1 34 23,5 1 , 94 1 39 430 1 58 28,5 1 , 84 1 17 414 1 49 29,6 1 2,3 Tabell 2 Administrering i bukhålan GPT-värde GOT-värde Alkalifosfa- (carmen- (carmen- tas-värde enheter) enheter) (KA-enheter) 39,0 1 2,4 129,9 1 10,1 48,9 1 4,7 992,31121,2 1081,8190,3 125,7 1 4,9 administrering av testföreningen s11,3¿173,7 13s,3¿4e,4 13a,1¿1e,9 73z,1¿147,3 49,0 i ,9 6s9,3¿72,s 35,4 1 ,2 451,7¿37,9 42,8 11,8 10 15 20 25 30 35 40 TGSÉQIUEE Normalgrupp Kontrollgrupp Grupp som fått Förening A Förening B Förening C Förening D Testgrupp Normalgrupp Kontrollgrupp Grupp som fått _11* Tabell 3 Oral administrering 446 977 GPT-värde GOT-värde Alkalifosfa- (carmen- (carmen- tas-värde enhcfim) enheter) (KA-enheter) 34,8 1 1,9 129,4:12,6 49,3 1 4,4 395,7i49,3 573,7i59,1 67,4 i 2,9 administrering av testföreningen 62,1 i 10,7 193,0i18,5 64,1 i 67,4 1 7,3 233,3i22,2 62,9 i 4,9 122,0: 16,1 231,1i26,4 46,7 1 , 58,8 1 5,5 84,8 1 8,9 53,1 i 5,6 Tabell 4 Oral administrering GPT-värde GOT-värde Alkalifosfa- (carmen- (carmen- tas-värde enheter) enheter) (KA-enheter) 34,8 1 1,9 129,4i12,6 49,3 1 4,4 395,7i49,3 573,7i59,1 67,4 i 2,9 administrering av testföreningen Förening I Förening M 1s4,9¿;1,5 58,9 ¿ 7,3 284,9¿36,4 17s,4¿1o,3 44,31: 3,1 59,4 ¿ 4,9 Såsom framgår av tabellerna 1 - 4 har djuren i den grupp, som fått en administrering av res- pektive testförening, lägre GPT-, GOT- och alkalifosfa- tasvärden än djuren i kontrollgruppen, varvid dessa vär- den ligger nära normalgruppens värden. Det framgår så- ledes av dessa resultat att medelst D-galaktosaminhyd- roklorid framkallad leverdysfunktion kan mildras eller förhindras genom administrering av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. 446 977 12 Toxicitet Föreningarna C, D, I och M suspenderades var för sig i 5% vattenlösningar av gummi arabicum,cchtæst- kompositionerna administrerades oralt hos Wistar-råttor i doser om 4000 mg/kg. Ingen av råttorna dog.

Det framgår således, att föreningarna en- ligt uppfinningen har ringa toxicitet och kan användas för behandling av leverdysfunktion- Föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning kan administreras oralt eller på annat sätt, men oral administrering är speciellt föredragen. Dygnsdosen för vuxna är 50 - 2000 mg, företrädesvis 200 - 600 mg.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i form av pulver, granuler, hårda kapslar, tabletter el- ler mjuka kapslar. Dessadoseringsenheterkan tillverkas med användning av konventionella bärare av den typ, som vanligen användes i den farmaceutiska industrin.

I det följande beskrives uppfinningens detaljer på basis av nedanstående exempel.

Exempel 1 Detta exempel åskådliggör syntes av 4-[(E,E)~3,7,11,15' -tetrametyl-6,10,14-hexadekatrienoyl]-morfolin (förening DI. a) Syntes av etyl-(E,E)-2-cyano-3,7,11,- 15-tetrametyl-6,10,14-hexadekatrienoat: 50 g farnesyl-aceton löstes i 200 ml ben- sen, och till lösningen sattes 28 g etylcyanoacetat, 5 g ammoniumacetat och 5 g ättiksyra. Blandningen upphetta- des under âterflöde i 8 timmar, varvid det vid reaktio- nen bildade vattnet avlägsnades. Den flytande reaktions- blandningen tvättades med vatten och torkades. En lös- ning av 4,3 g natriumborhydrid i 50 ml etanol sattes droppvis, under omrörning, till reaktionsblandningen vid 10 - 20°C. Den då erhållna blandningen omrördes en timme. Till den flytande reaktionsblandningen sattes 50 ml 10% ättiksyra, och blandningen tvättades med vat- ten samt torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst 446 977 13 _ destillation, och återstoden renades medelst kolonn- kromatografi med användning av silikagel. Härvid er- hölls 50,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja. b) Syntes av (E,E)-3,7,11,15-tetramety1- -6,10,14-hexadekatrienonitril: Till hela mängden av den enligt a) ovan erhållna föreningen sattes 29 g natriumhydroxid och 100 ml propylenglykol, och blandningen omrördes i 10 minuter vid rumstemperatur. Den flytande reaktions- blandningen surgjordes medelst tillsättning av 6N klor- vätesyra samt extraherades med bensen. Extraktet tvät- tades med vatten och torkades, och lösningsmedlet av- lägsnades medelst destillation. Den då erhållna, olji- ga substansen löstes i 100 ml pyridin, och 0,5 g kop- parpulver tillsattes. Den då erhållna blandningen upp- hettades under återflöde i 2 timmar. Kopparpulvret av- lägsnades medelst filtrering, och lösningsmedlet av- lägsnades medelst destillation. Aterstoden löstes i n-hexan, och lösningen tvättades med vatten samt tor- kades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation, och återstoden renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Pâ detta sätt erhölls 34 g av den avsedda föreningen i form av en olja. c) Syntes av (E,E)-3,7,11,15-tetrametyl- -6,10,14~hexadekatriensyra: min 34 g av den enligt b) ovan erhåll- na föreningen sattes 23 g kaliumhydroxid, 10 ml vatten och 70 ml propylenglykol, och blandningen omrördes 7 timmar vid 130OC. Den flytande reaktionsblandningen gjordes sur medelst klorvätesyra samt extraherades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades, och lös- ningsmedlet avlägsnades medelst destillation. Återsto- den renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel, varvid man erhöll 30 g av den avsedda för- eningen i form av en olja. 446 977 14 (d) 9,2 g av den förening, som erhållits i steg c), löstes i vattenfri tetrahydrofuran.

Till lösningen sattes vid OÛC först 3 g trietylamin och sedan 3,3 g'ety1klorkarbonat. Blandningen omrördes i 20 minuter. Vid 0°C sattes 3,1 g morfolin droppvis till den flytande reaktionsblandningen, och den då erhållna reak- tionsblandningen omrördes i 30 minuter. Den flytande reaktionsblandningen extraherades med n-hexan, och ex- traktet tvättades med vatten samt torkades. Lösnings- medlet avlägsnades medelst destillation, och återsto- den renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Pâ så sätt erhölls 7,2 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm_1 spätt): 1640, 1100 Mass-spektrum: 375 (M+) Elementaranalys för C2~Hy1O2N: 76,75%, H 11,00%, N 3,73% 76,62%, H 10,91%, N 3,80% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d), 3,4 - 3,8 (BH, m), 5,0 - 5,2 (3H, m) Exemgel 2 Detta exempel åskådliggör syntes av 1- (IE, E) -3, 7 ,11,1s-tetramef;y1-s,1o , 14-hexaaekatrienoylj - -4-formylpíperazin. , out- Beräknat: C Funnet: C l(a) Syntes av (E,E)-3,7,11,15-tetrametyl- -6,10,14-hexadekatriensyraklorid: vid rumstemperatur droppades 9,2 g av daii steg (c) i exempel 1 erhållna föreningen in i en 55% ben- sensuspension, innehållande 1,3 g natriumhydroxid. Bland- ningen omrördes 10 minuter vid 50°C. Den flytande reak- tionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och 3,8 g oxazolylklorid droppades in i den flytande reaktions- 446 977 15 blandningen. Den sålunda erhållna blandningen omrördes i 30 minuter vid SOOC. Den flytande reaktionsblandning- en filtrerades, och lösningsmedlet avlägsnades från filtratet medelst destillation under förminskat tryck vid ,en temperatur under 40°C. Pâ detta sätt erhölls 9,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja. (b) Till 100 ml av en bensenlösning, innehållande 5 g 1-formylpiperazin och 3,6 g trietylamin, sattes droppvis vid 0-5°C 9,7 g av den syraklorid, som erhållits i steg (a).

Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Den flytande reaktionsblandningen extraherades med n-hexan, och extraktet tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation, och det så erhållna, oljiga ämnet renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Härvid erhölls 8,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionssepktrum (cm-1 spätt): 1680, 1640 Mass-spektrum: 402 (M+) y °ut_ Elementaranalys för CZSHQZOZNZ: 74,58%, H = 10,52%, N 6,96% 74,41%, H = 10,35%, N 7,07% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (10H, m), 2,2 (ZH, d), 3,2 - 3,7 (BH, m), 5,0 - 5,2 (3H, m), 8,1 (1H, s) Exemgel 3 Detta exempel åskådliggör syntes av 1- [(E,E) -3 , 7,11 JS-tetrametyl-S , 10 , 1 ßl-hexadekatrienoylg - -piperazin.

Beräknat: C Funnet: C ll ll Till 100 ml lösning av vattenfri dime- tylsulfoxid, innehållande 0,9 g 55% natriumhydroxid, sattes 8 g av den enligt exempel 2 erhållna föreningen.

Blandningen omrördes en timme vid 100 - 120°C. Den fly- tande reaktionsblandningen hälldes i isvatten och ex- traherades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destil- lation, och återstodenzenmms mxælm: kolonnkromatografi med användning av silikagel. På så sätt erhölls 4 g av den avsedda föreningen i form av en olja. 446 977 16 Infrarödabsorptionsspektrum (cm'1, out- spätt) = 3340, 1640 _ Mass-spektrum: 374 (M+) Elementaranalys för C2uH@2ON2: 76,95%, H = 11,30%, N = 7,48% 76,70%, H = 11,24%, N 7,59% Beräknat: C Funnet: C NMR-spektrum (5, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (93, s), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (10H, m), 2,2 (ZH, d), 2,8 - 2,9 (4H, m), 3,4 - 3,7 (4H, m), 5,0 - 5,2 (3H, m) Exemgel 4 Detta exempel åskådliggör syntes av 1-[]E,E)-3,7,11,15-tetrametyl-6,10,14-hexadekatrienoyI]- -4-(2-hydroxietyl)-piperazin (förening G).

Vid en temperatur av -10 till -2000 sat- tes 13 g av den syraklorid, som erhållits i steg (a)i exempel 2,droppvis till 100 ml av en tetrahydrofuran- lösning, innehållande 7,8 g 1-piperazin-etanol och 4 q trietylamin. Blandningen omrördes 1 timme och 30 minu- ter vid -10°C. Den flytande reaktionsblandningen extraherades med n-hexan, och extraktet tvättades med vatten och tørkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation, och det så erhållna, oljiga ämnet renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Härvid erhölls 8,5 g av den av- sedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm_l, out- spätt): 3400, 1640 Mass-spektrum: 418 (M+) Elementaranalys för C25Hq6O2N2: 74,59%, H = 11,08%, N = 6,69% 74,38%, H = 11,12%, N = 6,72% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 2,4 - 2,6 (6H, m), 3.04 (1H, s). 3,4 - 3,7 (6H, m), 5,0 - 5,2 (3H, m) Beräknat: O ll Funnet: O ll 446 977 17 Exempel 5 Detta exempel åskådliggör syntes av 4-(3,7,11,15-tetrametylhexadekanoyl)-morfolin (förening C). a) Syntes av 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6f 10,14-hexadekatetraenoyl)-morfolin (förening M): Till en suspension av 5 g 55% natrium- hydrid i 200 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes dropp- vis 22 g dietylfosfonoacetomorfolid, och till blandning- en sattes 16,8 g farnesyl-aceton. Den då erhållna bland-_ ningen omrördes 2 timmar vid SOOC. Vatten sattes till den flytande reaktionsblandningen, och den då erhållna blandningen extraherades med n-hexan. Extraktet tvätta- des med vatten och torkades, och lösningsmedlet avlägs- nades medelst destillation. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Härvid erhölls 18 g av den avsedda föreningen Ißlandning av (E,E,E) och (Z,E,E)] i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm_1, nu- jol): 1640, 1100 Mass-spektrum: 373 (M+) Elementaranalys för C2~H39O2N: 77,16%, H = 10,52%, N = 3,75% 77,04%, H = 10,47%, N = 3,91% NMR-spektrum (6, CDCl3): 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0 - 2,2 (12H, m), 3,4 - 3,8 (8H, m), 5,0 - 5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s) b) Syntes av 4-(3,7,11,15-tetrametyl- hexadekanoyl)-morfolin: Beräknat: C II Funnet: C I 100 ml dioxan löstes 10 g av den för- ening, som erhållits enligt a) ovan, och till lösningen sattes 1 g 10% palladium-kol. Reaktionen utfördes under 3 timmar i autoklav under ett vätgastryck uppgående till 10 at och vid rumstemperatur. Den flytande reak- tionsblandningen filtrerades, och lösningsmedlet av- lägsnades från filtratet medelst destillation. Återstuüm renmkß makflst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Härvid erhölls 9 g av den avsedda föreningen 446 977 18 i form av en olja. 1, out-- Infrarödabsorptionsspektrum (cm- spätt): 1640, 1100 Mass-spektrum: 381 (M+) Elementaranalys för C2@Hq1O2N: 75,53%, H = 12,41%, N = 3,67% 75,41%, H = 12,55%, N = 3,72% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,9 - 1,0 (15H, m), 1,0 - 1,8 (22H, m), 2,2 (2H, d), 3,4 - 3,7 (BH, m) Exemgelö Detta exempel åskådliggör syntes av 4-[1E,E)-3,7,11,15-tetrametyl-6,10,14-hexadekatrienoyl]- -morfolin (förening D).

Beräknat: C Funnet: C I 100 ml metanol löstes 10 g av den för- ening, som erhållits i steg a) i exempel 5,och till lösningen sattes 0,7 g nickelklorid och 2 g natriumbor~ hydrid. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstempera- tur, och den flytande reaktionsblandningen extraherades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torka- des. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation, och återstoden renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Pâ detta sätt erhölls 9,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja. 1, out- Infrarödabsorptionsspektrum (cm- spätt): 1640, 1100 Mass-spektrum: 375 (M+) Elementaranalys för CZQHHIOZN: 76,75%, H = 11,00%, N = 3,73% 76,58%, H = 10,96%, N = 3,75% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (9H, S), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 3,4 - 3,8 Beräknat: C Funnet: C (BH, m), 5,0 - 5,2 (3H, m) Exemgel 7 Detta exempel åskådliggör syntes av 4-[XE)-3,7,11, -trimetyl-6,10,14-dodekadienoy:]-morfo- lin (förening B). 446 977 19 a) Syntes av etyl-(E)-2-cyano-3,7,11- -trimetyl-6,10-dodekadienoat: I 200 ml bensen löstes 50 g geranyl- aceton, och till lösningen sattes 42 g etylcyanoacetat och sedan 6 g ammoniumacetat och 6 g ättiksyra. Bland- ningen upphettades 8 timmar under återflöde, varvid vatten, som bildats vid reaktionen, avlägsnades.

Den flytande reaktionsblandningen tvät- tades med vatten och torkades, och en lösning av 5,7 g natriumborhydrid i 40 ml etanol sattes droppvis till den flytande reaktionsblandningen vid 10 - 20OC, under omrörning. Blandningen omrördes sedan i en timme, och 60 ml 10% ättiksyra sattes till den flytande reaktions- blandningen. Därefter tvättades blandningen med vatten och torkades; lösningsmedlet avlägsnades medelst destil- lation, och återstoden renades medelst kolonnkromatogra- fi med användning av silikagel. På detta sätt erhölls 59 g av den avsedda föreningen i form av en olja. b) syntes av (E)-3,7,1vtrimetyl-sflo- -dodekadienonitril: Till hela mängden av den förening, som erhållits enligt steg a) ovan, sattes 39 g natriumhyd- roxid och 120 ml propylenglykol. Blandníngen omrördes 10 minuter vid rumstemperatur. Den flytande reaktions- blandningen surgjordes medelst tillsättning av 6N klor- vätesyra samt extraherades med bensen. Extraktet tvät- tades med vatten och torkades, och lösningsmedlet av- lägsnades medelst destillation. Aterstoden löstes i 120 ml pyridin, och 0,6 g kopparpulver sattes till lösningen. Blandningen upphettades 2 timmar under åter- flöde, och kopparpulvret avlägsnades medelst filtre- ring. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation. Återstoden löstes i n-hexan, och lösningen tvättades med vatten samt torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillation; återstoden renades medelst ko- 10 15 20 25 30 35 40 446 977 20 lonnkromatografi med användning av silikagel. Härvid erhölls 45 g av den avsedda föreningen i form av en olja. c) Syntes av (E)-3,7,11-trimetyl-6,- 10-dodekadiensyra: Till 40 g av den i steg b) ovan erhåll- na föreningen sattes 35 g kaliumhydroxid, 15 ml vat- ten och 80 ml propylenglykol, och blandningen omrördes i 7 timmar vid 130°C. Extraktet tvättades med vatten och torkades. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destillation, varpå återstoden renades medelst kolonn- kromatografi med användning av silikagel. Härvid er- hölls 36 g av den avsedda föreningen i form av en olja. d) Syntes av 4-C(E)-3,7,11-trimetyl-6f 10-dodekadienoyl]-morfolin: I vattenfri tetrahydrofuran löstes 6,9 g av den enligt steg c) ovan erhållna föreningen. Till lösningen sattes vid OOC först 3 g trietylamin och se- dan 3,3 g etylklorkarbonat. Blandningen omrördes i 20 minuter. I den flytande reaktionsblandningen indroppa- des 3,1 g morfolin vid OOC, och blandningen omrördes i 30 minuter. Den flytande reaktionsblandningen extra- herades med n-hexan och extraktet tvättades med vatten samt torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst des- tillation, och återstoden renades medelst kolonnkroma- tografi med användning av silikagel. Man erhöll på det- ta sätt 5,6 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm-1, out- spätt): 1640, 1100 Mass-spektrum: 307 (M+) Elementaranalys för C19H330¿N: Beräknat: C = 74,22%, H = 10,81%, N = 4,56% Funnet: C = 74,19%, H = 10,70%, N = 4,61% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,99 (3H, d), 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,64 (6H, s), 1,72 (3H, s), 1,9 - 2,2 (GH, m), 2,2 (za, d), 3,4 - 3,8 (BH, m), 5,0 - 5,2 (2H, m) Föreningarna enligt exempel 8-30 syn- tetiserades enligt samma förfaranden som de i exemplen 446 977 21 1 - 7 beskrivna. De erhållna föreningarna redovisas i tabell 5. I denna tabell avses med “framställningsför- farande A" respektive "framställningsförfarande C" de ovan beskrivna förfarandena A respektive C. I spalter- na för formelsymbolerna a och b menas med streckat (dvs-å att symbolerna a øch b tillsammans betecknar en direkt valensbindning mellan de kolatomer, vid vil- ka de är bundna. 446 977 .~E.=«V».« ~mm.qMVw~m«wH . =.:~ ~.~«m.~ .^»w=nV-. _ fi.=n =@.H .^=.= _ =.=n m.H|~.H .fiw =nv@m. 22 ñfluao J: Esuuxmmmnmzz A :V as» nuxwmm |mmm2 mfiflo owhw mHwHH Hwwmb _ \\/ >~.w @~.HH m~.m> .=om~= z lml u Snow Nm W ~UÜCäN SUG /zl WmvâH .HG æ _vm:MmuwQ Hwäuow flm\\ |.|. 1. Imuuwu Hmm wæfimcmumuuwëwam |ouu:um Q M c »bmsøum xäwxm N @ ¶ =,/:=ou«~=u|:u|N=um¿w=u|=u|u|~=u+,= H~_\ M _ M _ :U :U m Hfimnmß 446 977 23 _ ein: ~.m|o.m .AE ==vm.n«:.n .^v_=~ ~.w s.=~V .~|m.H am : vw».fl ^m.=nv m.~|~.~ ^@.:nvmm. ^s.:AV..m«o. .^e.:U=|«.n ¶^v.m ~.~ Ae :N ~.~|@ w O .“m.=nv~>.~ .^n =nv< ^e.:ov>.~«=.H .^E m.«|~.H .^u.=mvmm.

Cvfiflx-zlfi Åmfluno ~@, Eznuxwmwlmzz mßw wow mmm ßnw R SV an» |uxwmm nmmmz Hbhww Hmwnw w. mß.fiH mm.ofi av av mm.UH wm.m _ @m.“w ~w.oH :m.m nm.>m mwhm nmhoH wwhbb wm.n nm.ofi mm.o> w ~ßmGc5w æ .umcxmuwß mæflmcmumucwëwfim mwao xl) :2 zl .~zom~=<fiu r|L H < NF mflflo Q=u|z Q- àzflßßmfiu Ill H < PP Mån _.) . o zn .z~øm~= mfifio _ »N md A Wu z0 2 U vill A < m EuOm :UD «M// wudmu H: Hwëuom 21 |.l. I. |mmu©w fimm |ouuøum Hm\\ Q m Q uumfimum |Ewxm ^.w»»owV m Hflmnma 446 977' 24 'r ^e.:~vw.mflo.m .^s.=@v>H;|Wwn murzwv .wm.=muw>.%e.flmvmwW«w.% mnfio e.=@ >.~| .H .^E.=mv wwuw ._ q. 1 A mJWNJ fvšßmflflø än “m5 G 2. .zofiäæo z ^E.=~v~.mwo.m éßßuwmwbw ”www . E . .NMHO _\/Zl E . 1 . D_.m . nm.m“ m.H|~.H .^f.=nvmm.o Hmw ~m.: ~:.HH m~.w> .=o-=mHU ,//\ ^e.=Hv..mwo.m .få gay mm i _ I WMMUM._M,WMW_WM,WWV..W n no.

Q . _ mmwm mmßbw mnwnw m.Ho w^~xuv|~ zu mmM«wmW !=| Im| |w| ^%íw æ .uwncøu Euow :oo ~m//zn Amflonu _@v |»xwmm w .umcxmuwn Hwauou ~m\\ Esuuxmmmnmzz lmmmz mhamcmnmucwëwam louuøum ^.muHomv m Hflwnøa wucmn us cmmuww Hmm n m c uumsmum :Ewan 446 977 25 mnflø E. NLÛHH . m>.n o@.HH >m.ow .zønqmmwu ^@@w| än Ãfifw; 50 om.n mä HH mH.om .z°fi===~u mfifio =Q~^~=Uv mwflm mwqww mwflww .~z~ow~:~Nu |z@@wu . mnfiø wmqm mwqww wq J» _~=o<~=mfiQ =a@@w: mfiflø F: NHBFE... mn.m m~.°H flm.H~ .~z~ø lm! :ml :ml _ E.=,.§.@-~mM.¶MWW@WwmHW .Me wofi ~.W|mnH U^n.=m.~>H~ .M~.=@ :M M ..:.=@- ~|n.~ nßn E :n m H ~ H fifl =nvmm Q _ . ^s.anvw.m|o.n . E =.:»~.n Av =~V~.~ .fqww .wäënfiqflmvmwnfi .M=.=n m.~|~.W .flflv=nWm@.w mmm . ^e.=~V ~.mH°wm .^¶.@@.$.mHq.m .flwmwwfiwwhwzvwwwmww M _ N .A n = . .^s.=nvm.H»~.H .Mfl.=nW@o.o omm WM_mW-~mH@@w wmwnwdw _@%æmw@fißmwMM .^E.=n.m.H|~.H .M«.=mWmm.o won . mq.afiVfi.@ .mE.=WV .^vW_mww.W .Mæ.uWwM.MHM.% .^EU%MwmmWmMHM HMM.flNwNWHM :mn ^ :V as» Amfluau .wv auxwmm Eøuuxwmm|mzZ lmmm: mæflmnmumucmsmam.

Snow W ~umc=:w :oo w .umcxwuwn flmëuow :ouusum ^.wuH0wv m fifiwndß ~m dm \ /' :Ill w < mp Illl N < hr |||l N < mfi wwcøu un lmuußu Hmm m .M .miuumåflnm .åmxm 26 Q 446 977 . .W...J.:V_H.Q .fis._._..: . .N mlmv m. IGÅN..%IN.M .ßnHO \|/ äímflwmvwß w=__“_.ä=wfläw ü E n .w E Hm å. . åuèfkz- . _ N ._ _." _.. . ~ . . .he :Émáèä Éínwmmzo oš “ma 223 _ß.E._~._woom__onu .||. ._ < vw ^w;fi: ...Toá .Éšm nå-. .n _..._famn..šwwmflw.. .m , _.. .h _ _ . . . .

.AE =mvm.~-~.H “^u.=nW@@.o m<< ww.n mwqww wmqmw .=~o@v=@~u o@@w- ...I Q < mm _ . I I _ ...šíïwàmm ...Mxvvwzwvww Nyh... ä Ä Uwvæm: _: N m. H. . ___: ..|. m.. .

Asim måèá .Érñvmmó S: SA âäfl Små .zøflåonu Q.. .||. q < Nw _ _ Nußl. :Ü .“E.=.«-~mm :MW.=~vm.~ Éëwß mwflmä Hnïwnvfiå \ »So = . .__ ___ .Nèá min .... Hmäm ^e.=n m.fl-~.~ .^U~=nvmm.o NN; m~.n mm HH <<.fiæ .zom==m~u fi@@w| :mun Q < .N |=| 1.... Iul fizv _ Snow ~m/ Hsu w .uwccflm :oo z.. . wflcmn u: fimaooo .mv uuxmmm w .umcxwuwn Hmëuom ~m\\ lmmußm Hmm åsuuxwmm|mzz lmmmz mmfimcmumucwsmflm nouvzum m W .mrumëmum :Emxm ^.m»~o«V m Hflwnwe 446 977 27 mwflo . . ^a..__mïhm-www _ ...www MW? _ ~ »få 011... ¶ m.~«oWw qwwW=wHvM.Hmm.o Hm; wmflm ~>.~fl oH.>> z 0 U f|L = = 1 U om ñe.=æï..n..<..~ « . . wÛo zu . _ . _ w“.m m .NH Hm.«_ Q , m.fl|oøM aw»W_mHvw@HmMWw “mn >w.n fl<.~fi nm.m> .z~o><=.~u /:|\ : = m U QN _.. . . .f..,_~w._...m_mvfn_mm_m_ww s N s n m.fi:o d .^EW=~Hvo.fl|@.@ Hfin øm.¿ >m.»H wwqmw .z~o>n=mfiu o@@@ï« = = ~ U. ww ^s_=mv~.n|<.m _ =.=~v~.~ _ _ . mnfio . . n . .

.E =mvm.H|o.fi ^E.= vø.H|m.o AJN %m«w mwaww Hmabw _ \|/ ~.Hfl @w.@@ .z~o>~=~Hu o =| = = H u /lk ßN . n.= . _~ m|ø~n H enxw >^n|=.n .wfiwwwwfflficüüw ~ . 1 .H _ n ~ ~ a %W mwfm. u E v Ü.._ÛÛ ha =nvm Hvw « ^u :M °m.o ~ @@.@ mo.Hfl 0 .qß .~=~ø nâaflmwnwm _25: . . _~Wn|«.m..^æ.== m.~|m.~ fiw mw3M~w> ^E__3H o.~|m.~ Ü A w :Nfi :mä _ . . « . mào Å... :Em TNÅ fušnwmqo wš fm mWvWn-ï .Nzooßxäu ÉU..- ._ < mw lmw lwl Iul ^+z. show ÉSH W ~ .mfloou .wv uuxwmw m|4mmmmmmmw Awswmm Nm//z møcmu H: Eflnuxwmmamäz 1 M .. l I I I. lmwuww .Hmw mmm: m .flmcmumucwäwfim couuflum .Tm\ n m :vumfimum Iëwxm ^.wu»owV m Hflmnme 446 977 28 Exemgel 31 Detta exempel åskådliggör syntes av 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexadekatetraenoyl)- morfolin (förening M).

Till en suspension av 6,5 g 55% natrium- hydrid i 100 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes 22 g dietylfosfonoacetomorfolíd; ytterligare tillsattes 16,8 g farnesyl-aceton. Blandningen omrördes 2 timmar vid SOOC. Till den flytande reaktionsblandningen sattes 100 ml vatten, och blandningen extraherades med n-hexan.

Extraktet tvättades med vatten och torkades. Lösnings- medlet avlägsnades medelst destíllation, och återsto- den renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. Man erhöll på detta sätt 17,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm-1 spänn 1650, 1100 Mass-spektrum: 373 (M+) Elementaranalys för C2,H3902N: 77,16%, H = 10,52%, N = 3,75% 77,04%, H = 10,47%, N = 3,91% NMR-spektrum (6, CDCl3): 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s) 2,0 - 2,2 (12H, m), 3,4 - 3,8 (8H, m), 5,0 - 5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s) ' , Out- Beräknat: C Funnet: C Exemgel 32 Detta exempel åskådliggör syntes av 1-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexadekatetraenoyl)- -4-formylpiperazín. 44 g dietylfosfonoacetato-4-formylpíperazid, 6,5 g 55% natríumhydrid och 28,3 g farnesyl-aceton bríngades att reagera i tetrahydrofuran under 2 h vid 50°C. Till den flytande reak- tíonsblandningen sattes 100 ml vatten, och blandningen extra- herades med n~hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades.

Lösningsmedlet avlägsnades medelst destíllation, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av silikagel.

Pâ så sätt erhölls 31 g av den avsedda föreningen i form av en olja. 446 977 29 Infrarödabsorptionsspektrum (cm'1, cut- spätt): 1680, 1640 Mass-spektrum: 400 (M+) Elementaranalys för C¿5H@°O¿N2: Beräknat: C = 74,95%, H = 10,07%, N = 6,99% 74,81%, H = 9,93%, N = 6,88% NMR-spektrum (6, CDCl;): 1,64 (9H, S), 1,72 (3H, S), 1,92 (3H, s), 2,0 - 2,2 (12H, m), 2,8 - 2,9 (4H, m), 3,4 ~ 3,7 (4H, m), 5,0 - ll Funnet: C _ 5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s), 8,1 (TH, s) Exemgel 3§_ _ Detta exempel åskådliggör syntes av 1-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexadekatetraenoyl)- piperazin.

Den enligt exempel 32 erhållna förening- en, 30 g, sattes till 150 ml vattenfri dimetylsulfoxid, innehållande 3,2 g 55% natriumhydrid. Blandningen om- rördes 1 timme vid 100 - 120°C. Den flytande reaktions- blandningen hälldes i isvatten, och den då erhållna blandningen extraherades med n-hexan. Extraktet tvät- tades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avlägs- nades medelst destillation; återstoden renades medelst kolonnkromatografi med användning av silikagel. På så sätt erhölls 6,5 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm'1, out- spätt): 1640 Mass-spektrum: 327 (M+) Elementaranalys för CZQHQQONZ: 77,36%, H = 10,82%, N = 7,52% 77,18%, H = 10,91%, N = 7,70% NMR-spektrum (6, CDCl3): 1,64 (98, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0 - 2,2 (12H, m), 2,8 - 2,9 (4H, m), 3,4 - 3,7 (45, m), 5,0 - 5,2 (an, m). 5,8(1H, S) Beräknat: C Funnet: C 446 977 30 Exemgel 34 Detta exempel åskådliggör syntes av 1-(3,7,11,15-tetra- metyl-2,6,10,14-hexadekatetraenoyl)-4-(2-hydroxietyl)~piperazin (förening L). 37 g dietylfosfonoacetato-4-(2-hydroxietyl)-piperazid, 4,2 g 55% natriumhydrid och 21 g farnesyl-aceton bringades att reagera i tetrahydrofuran under 2 h vid 50°C. Till den flytande reaktionsblandníngen sattes 100 ml vatten, och blandningen extra- herades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades.

Lösningsmedlet avlägsnades medelst destillatíon, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av sílikagel.

Man erhöll 12 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

InErarödabsorptionsspektrum (cm_1, outspätt): 3400, 1650 Mass-spektrum: 416 (M+) Elementaranalys för CZGHQQOZN2: 74,952., u =1o,65%, N = 6,72% 74,77§, H = 10,52%, N = 6,88% NMR-spektrum (6, CDCl3): 1.64 (9H, s). 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0 - 2,2 (12H. m). 2.4 - 2.6 (SH. m). 3,04 UH, s), 3,4 - 3,7 (SH, m). 5,0 - 5,2 (3H, m). 5,8 (1H, s) Beräknat: C Funnet: C Exemgel 35 Detta exempel åskådliggör syntes av 4'(3,7,11,15-tetrametyl-2~hexadekaenoyl)~morfolin (för- ening I). 22 g dietylfosfonoacetomorfolid, 5 g 55% natriumhydrid och 17 g 3,7,10-trimetyldodekanyl- -aceton bringades att reagera i tetrahydrofuran Uflåêr 2 h vid 50°C. Till den flytande reaktionsblandningen sattes 100 ml vatten, och blandningen extraherades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades. Lösníngsmedlet avlägsnades medelst destillation, och återstoden renades genom kolonnkroma- tografí med användning av silikagel. Man erhöll på detta sätt 17 g av den avsedda föreningen i form av en olja. 446 977 31 Infrarödabsorptionsspektrum (cm-1, out- spätt): 1640, 1100 Mass-spektrum: 379 (M+) Elementaranalys för C2qH~5O2N: 75,93%, H = 11,95%, N = 3,69% 75,99%, H = 11,88%, N = 3,74% NMR-spektrum (6, CDCl3): 0,9 - 1,0 (12H, m), 1,0 - 1,8 (21H, m), 1,92 (3H, s), 3,4 - 3,6 (BH, m), 5,8 (1H, s) Exemgel 36 Detta exempel åskådliggör syntes av 4-(3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienoyl)-morfolin.

Beräknat: C Funnet: C 18 g dietylfosfonoacetomorfolid, 5,2 g 55% natriumhydrid och 8,8 g geranyl-aceton bringades att reagera i tetrahydrofuran under 2 h vid 50°C. Till den flytande reaktionsblandningen sattes 100 ml vatten, och blandningen extraherades med n-hexan. Extraktet tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avlägsnades medelst destil- lation, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med an- vändning av silikagel. Pá sà sätt erhölls 9,4 g av den avsedda föreningen i form av en olja.

Infrarödabsorptionsspektrum (cm_1, out- spätt): 1650, 1100 Mass-spektrum: 305 (M+) Elementaranalys för C19H51O2N: 74,71%, H = 10,23%, N = 4,59% 74,82%, H = 10,11%, N = 4,63% NMR-spektrum (5, CDCl3): 1,64 (6H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, S), 2,0 - 2,2 (8H, m), 3,4 - 3,8 (8H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 5,8 (1H, s) Beräknat: C Funnet: C Föreningarna enligt exemplen 37-58 syntetiserades på sam- ma sätt som i exemplen 31-36 i enlighet med förfarandet B. Dessa föreningar redovisas i nedanstående tabell 6. I tabellens spalter för formelsymbolerna a och b menas med strecket (dvs--) att sym- bolerna a och b tillsammans betecknar en direkt valensbindning mellan de kolatomer, vid vilka de är bundna. 446 977 32 ^@.=Hvm.m .ME.=Hw~.m«o.m ._.m_n_fi.ww..~wqwpmflflflau__w “www .É ma, .^n.=nV~>.~ .Mfl.:n ;w.fl mnw mm.HH QN OH Jfl Hß .~=o:~=«Hu r|\ _ 'mo Q W-:H m.m .ws.=W@~fiM~@.m .~E.=w . _^e.»:%m@~mo.Me.=N~mm~mw.M H>.pfi ~b.m mm.m mfifio o=u|h|4e. _? :S22 .Mñšwqwá .SN 8.8 S m mfiä .ßwoawmnflu rL éïzfluwfi .Wait n .ÉENQWM-WH..ME.__W mnnmï ä. ä . »RR m S.. 0 .T T :Sänd .Mnínvæä :N Ram ka 3.2 .=~0.M~= H rL A øß wzmflmswbmmwwmmflwmmww n U I m H0 An =nV~ .H Am =nv~>.H . .wmhnw 0 . _ zu .Amißâä .ñsíwväwafifl mä ä. dä: .mä .ämßmflu _ ^m.=~ m.m .ñs =H-.m:o.w .As ==v R_MMW_._M,NMU_HI.__NN .www _ . _ . .caæšwå ;.__.=.;.>_.~-._.M ä »m mwqwwmwm» .äßazu lfiwv |Mw| .flwa fl s: Euow HSM æ .uwccdw :oo Nm fimfiunu .É uuxwmw æ ...fimcxwumn .fiwfluom /zn E9uuxmmm|mSz lmmmz mæflmcmumuumsmam louuflum ~m\\ MIN Q .m Nmll : __ .NIHV \\zou|muno|~mu|1+~mu-æu|oa~æo+|= Hm MEU w Hflwnøß _ »m0 .mmm un Hmm H Ismxm 446 977 33 . fimäflww.. ufiflw N ~ Jmnwåmwn .MÅnmTQLYN . . mfio ä JE» ...Nm ...mm .šæmwæ .. o. f I s u 0% n o 0%' of .ïn__.mwßw._www.n .Munflïmáumd . ...So ==. .za s ä ~.~vo.~ m :m Nmå . .. . ß .ïraäfifl .Mniwwqmflfl .En www mmtwwï .Nzownmflu (L .|I. 3 Ånšimá . eiwwwawwwum Åeiëvfinuqš ¿e.=a%m.~|w.~ mÛø \|) . . - ~ . . . . I z._fi_..á...wu.m .MMÉWW.M .å MX ïwww .NZNQNM._CNUQ=U._C_ 11 2 ïšdmfi . 5:a _ å. m... O.

N Neo.Müvwvawfim..Maàwvæmwmmïß men Nwá w .od 2.2. .zo :än al.. ï. g n _ e__.=~v-nv@&wz^_w~m .ïmmww.ß.._._wv_w_wwuflw - . . . .ä .^w.=..s._má .e_..=$~..~..._A m9... ü wwwwwï zoämmfiu O.. || N Q. cïš .n _35.

NÉÄ . ...wa .fiïfln äßfla. _ .wïšzöa , fiš WWLMN ..._30 al... ___ :_ q .Ncmfiw n : ~ å mnóH BwoH hmïmw, .. Å ànflñvfiá .Mminwägn åw 36. B 3 3.9. .Nzwomwmwfiv FL ||| .n ä» å. |m| |ul få ._ auow Enn w .umcfløw nuo Nm un CÜQUJ: flšwmw w .pflšwuwn Éauow Ûz- ll I Um Esuuxwmmsmzz ummmz mæflmflmumucmemfim uouuøum .Hm n m c nsmxm Ömuuowv m Hfimnmn. 446 977 34 .ß c . Mâšwæá _ WEJNMMKMMWWM 1 | . . _ . _ c. 1 _; mm fiwflfßwmfiwmo. Aeufiäww Efw v92. N36 ö 21).

Nm.N .^w.=fi Nß.N .^n«=NNv=0.N Nm: mN.m N OH >w.w> .N=Now==onu f|« n n v o n u n e: ziNsmno m .ï æmr.. .mus n .w _ . . N30 xl/ Nmå .AM.=%WW.WNN1~NW=NT=WM~ Nš .mwflww å å .zNowïmNu ofkz| ïšdmá. _25.. Ndfofl . . _ E22 ß »Twfin .ñsåömv . . . MSC N N- N N :N Nm N Am =nvNN N Z: @^m.=NNv<@.N .^E.=@,».N-=.N mn; @H.m mmqww mwqww .ZONJIQNU n . u n _ WÉÄ. UMEÅ ïmwmwmmnommmv___wüw _ N30 .N|o. N I N .N N = N .N ~H.n H~hHH wm.Hm 1 .^nw=NNv=@.N @^s.=<.>.N:N«.N mN< mN.n nN.NN Nm.N@ .zQN<=mNu fi»@w ïšiqm _ _ .

Wwvqw mnflo . lo. n .,. _ N .H . . . . .ïšâë N .^_._.==X.N|«.N Én t.. N13 wmqwm. .ädfnNo 02... ^m.:_,N.m..^=U=n~N. |o.@ N.N¿.N Jm.n.mwww...fiNå.ï_mmv.wwwW . “män . N30 / .^nv:mv«w N Ås ==v>.N|n.N »mn Nm.m mm.oN Nw.°m .=omn= ä.. 4 Jw. ^ av är.. w .umccsu Bmmw Nm ñmHUQU Nwv IUMWQW w NUGCMWNNQ flOEHOW [Zl Eøuuxmmmamzz amma: mšnmcmumucwswvfim uouusum Hm\ ^.m@»0Nv N Nfiwnme 446 977 35 2.556 1 xl/ _ _ n E :Sw n...~.n..ï.švwøä »Hm E T mfio o _.- .fisšofio .To fi .E šäoáaQo _93 .Sfi mmfi.. .3 t. .zwomnzmwu fx n : Q mm . cfišumß fisšwvwáhïn .Qušämá . . m» j . . . . . . nN.~ wa HH . .Ho | e.. :íä .o fl _2580 HA. ø men R..~ 3.3 .zwommmwflu (L: m m ~ E ^m.=Hvo.m mfiflo wa; c q e.. :mäfiaïn .ïšnvwaá . . .

. . . . . I . mm . HE O 2! E :Sw To H Åsšwvo H m o N Mmmm m 3 S E. .zmomßflwno , \ = m H mm Ä . _ n W wfioßm ...ïflmw t. âuwflw . _.. 5 .Ann .c._.=3w.~ . F30 .SN N äffl .efiwmwwwwmänflmßwmmmw .š pflm »BB Eks N .m :S E. S 3 3.2. . z~°~m=flnu L... .|| q mm _ . . _ I . áïhwwfiww. .æxuwwwwm 1 _ Ani: HVNINIO. Äqïnv . . . . wmå ïšn wßä .ïflxfivqwá 93 WWW gå .wzomqzmwu .ärLzz ll... _» wm Z I U ^ :V ...... än» W ~ ENUM Zfloøu _ - m uwscå nun Nm Ennuxwmm\m%% wwmmw m>Hnmmwmmmm%uwQ Hwsuom Lwzs ämm 0 I Il' I.. fim Ouuflum Hm Q m c lemxm ^.m»~o~v w Hflwnma TO 15 20 25 30 35 40 446 977 36 Exempel 59 (tabletter) Förening enligt exempel 1 50 Kiselsyraanhydrid 30 Kristallin cellulosa 50 Majsstärkelse 36 Hydroxipropylcellulosa 10 Kalciumstearat 4 Av denna komposition framställdes tab- letter på konventionellt sätt; varje tablett 180 mg av kompositionen.

Exempel 60 (kapslar) Förening enligt exempel.5 50 Kiselsyraanhydrid 35 Kiselsyraanhydrid-hydrat 5 Kristallin cellulosa 50 Hydroxipropylcellulosa ' 6 Majsstärkelse 49 Talk 5 Denna komposition granulerades och packades i hårda gelatinkapslar nr. 3 på konventio- nellt sätt; varje kapsel innehöll 200 mg av komposi- tionen.

Exempel 61 (tabletter) Förening enligt exempel 31 50 Kiselsyraanhydrid 30 Kristallin cellulosa 50 Majsstärkelse 36 Hydroxipropylcellulosa 10 Kalciumstearat 4 Av denna komposition framställdes tab- letter på konventionellt sätt; varje tablett 180 mg av kompositíonen.

Exempel 62 (kapslar) Förening enligt exempel 35 50 Kiselsyraanhydrid 35 Kiselsyraanhydrid-hydrat 5 Kristallin cellulosa 50 Hydroxipropylcellulosa 6 .Majsstärkelse - 49 Talk 5 l-QLQLQLQLQ 9 innehöll UQKQLQI-QLQ LQQKQLQIQLQLQ Q innehöll LQLQKJGJLQQLQ

Claims (7)

446 977 37 Denna komposition granulerades och pac- kades i hårda gelatinkapslar nr. 3 på konventionellt sätt; varje kapsel innehöll 200 mg av kompositionen. P a t e n t k r a V

1. Polyprenylkarboxylsyraamid, k ä n n e t e c k n a d av formeln I ' CH; CU; I I /m ll-eclaz-c-cæi-cxxzåï-Cllz-c-cn-coN (I) I I I a b c d R: vari n betecknar ett heltal av 1-4, a och b betecknar väte eller tillsammans betecknar en direkt valensbindning mellan de kolato- mer, vid vilka a och b är bundna, c och d betecknar väte eller tillsammans betecknar en direkt valensbindning mellan de kolato- mer, vid vilka c och d är bundna, och R _N/ 1..- \ Rz betecknar en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp vald bland mor- folino, 1-pyrrolidinyl, piperidino och 1-piperazinyl, varvid dessa heterocykliska grupper kan vara substituerade med en låg- alkylgrupp, en alkoxigrupp, en hydroxi-lågalkylgrupp, en fenyl- grupp, en alkoxifenylšrupp, en hydroxylgrupp, en formylgrupp eller en halogenatom.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att betecknar morfolino. 446 977 38

3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av någon av följande föreningar: 4-[YE,E)-3,7,11,15-tetrametylfö,10,14-hexadekatrienoyl]-morfolin; 4-LYE)-3,7,11-trimetyl-6,10-dodekadienoyl]-morfolin; 4-(3,7,11,15-tetrametylhexadekanoyl)-morfolin; 4-(3,7,11-trimetyldodekanoyl)-morfolin; 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-hexadekatetraenoyl)-morfolin; 4-(3,7,11,15-tetrametyl-2-hexadekaenoyl)-morfolin; 4-(3,7,11-trimetyl~2,6,10-dodekatrienoyl)-morfolin; 4-(3,7,11-trimetyl-2-dodekaenoyl)-morfolin.

4. Förfarande för framställning av polyprenylkarboxylsyraamider enligt krav 1, där c och d betecknar väteatomer, k ä n n e t e c k- n a t av att en förening med formeln II eller ett reaktivt deri- vat därav cfl, cn, H-+cu2-C-gu-Cn2+E-CH,-cn-cnz-coon (II) a b, . vari n, a och b har ovan angivna betydelser, bríngas att reagera med en förening med formeln III I,/R1 HN (III) \\\ R2 R1 _ . /// . vari -N-\\ har ovan angivna betydelser. R2 :_ .

5. Förfarande för framställning av polyprenylkarboxylsyraamider enligt krav 1, där c och d tillsammans betecknar en direkt valens- bindning mellan de kolatomer, vid vilka de är bundna, k ä n n e- t e c k n a t av att en förening med formeln V CH; H-(Cflg-ï-(fIi-CIIZQTI-Cllz-C-CH; (V) a b vari n, a och b har ovan angivna betydelser, bringas att reagera med ett Wittig-reagens härlett från en förening med formeln VIII 446 977 39 O 'RI (VIII) X-CH;-C-N\\\ R: R1 vari X betecknar halogen och -N\_ har ovan angivna betydelse. Rz

6. Förfarande för framställning av polyprenylkarboxylsyraamider enligt krav 1, där c och d betecknar väteatomer, k ä n n e t e c k- n a t av att man reducerar en förening med formeln I-2 en, Cu 3 R 1 (I-2) \R2 n-+cn2-c-cH-cn2+E-cn,- ===cH-coN a b vari n, a, b och N har ovan angivna betydelser.

7. Farmaceutisk komposition till användning vid behandling av leverdysfunktion, k ä n n e t e c k n a d a v att den om-. _ fattar dels en verksam mängd av en förening enligt krav 1 som aktiv beståndsdel, dels minst ett inert, farmaceutiskt accep- tabelt ämne som bärare eller utspädningsmedel.