DE3030462A1 - Polyprenylcarbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

Polyprenylcarbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE3030462A1 DE19803030462 DE3030462A DE3030462A1 DE 3030462 A1 DE3030462 A1 DE 3030462A1 DE 19803030462 DE19803030462 DE 19803030462 DE 3030462 A DE3030462 A DE 3030462A DE 3030462 A1 DE3030462 A1 DE 3030462A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Polyprenylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel (I): (I)
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; a und b Wasserstoffatome oder eine di-rekte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bedeuten, an welche a und b ange-gliedert sind; c und d Wasserstoffatome oder eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bedeuten, an welche c und d angegliedert sind; und R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, welche sub-stituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe, welche substituiert sein kann, bedeuten; oder R[tief]1 und R[tief]2 bilden, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ei-nen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher andere Heteroatome enthal-ten oder substituiert sein kann. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieses Polyprenylcarbonsäureamids sowie auf eine pharmazeutische Zu-bereitung zur Behandlung gestörter Leberfunktion, wobei die Zubereitung dieses Polyprenylcarbonsäureamid aufweist.
In der obigen allgemeinen Formel (I), steht R[tief]1 und R[tief]2 für ein Wasserstoff-atom, eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine t-Butylgruppe oder eine n-Butylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine Aralkylgruppe wie etwa eine Benzylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe. Diese Phenyl- und Aralkylgruppen können ringsubstituiert sein mit einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Me-thylendioxygruppe oder einem Halogenatom. Ferner kann einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Als einen solchen hetero-cyclischen Ring kann man erwähnen eine Morpholinogruppe, eine 1-Pyrrolidinyl-gruppe, eine Piperidinogruppe und eine 1-Piperazinylgruppe. Diese heterocyclischen Ringe können ringsubstituiert sein mit einer niederen Alkylgruppe, einer Alkoxygrup-pe, einer Hydroxy-Niederalkyl-Gruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkoxyphenylgrup-pe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe oder einem Halogenatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden Verfahren be-reitet werden.
Verfahren A
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1): ,
in welcher n, a, b, R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung haben, wird bereitet gemäß einem Verfahren, welches folgende Stufen umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
(V),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben, mit einem niederen Alkylester der Cyanessigsäure in Anwesenheit einer Base, zur Bildung einer Verbindung der allge-meinen Formel (VI): (VI),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben und R für eine niedere Alkylgruppe steht,
(b) Reduzieren der Verbindung der Formel (VI) zur Gewinnung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VII): (VIII),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben,
(c) Decarboxylieren der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in Anwesenheit ei-ner Base wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Pyridinkupfer, und Hydrolysie-ren der decarboxylierten Verbindung zur
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II): (II),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben, und
(d) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines ihrer reaktions-fähigen Derivate, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III): (III),
in welcher R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung haben.
Die Amidsynthesereaktion der Stufe (d), kann nach einer herkömmlichen Methode vollzogen werden. Wenn die Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, so ist es bevorzugt, daß die Reaktion in Anwesenheit eines entwässernden Kondensationsmittels durchgeführt wird wie etwa N, N´-Dicyclocarbodiimid, N,N´-Diäthylcarbodiimid, ein Trialkylester der phosphorigen Säure, ein Äthylester der Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Oxazolylchlorid, oder Tosylchlorid. Wenn ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, so verwendet man als Reaktionsderivate, in denen die Carboxylgruppe modifi-ziert ist, beispielsweise Säurehalogenide wie Säurechlorid und Säurebromid, ent-sprechende Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit solchen Carbonsäuren wie Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure,
Thioessigsäure und Diphenylessigsäure, aktive Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und Pentachlorphenol, aktive Säureamide mit N-Acylsaccharin und N-Acylsulfonamid, und Säureazide. Diese Amidsynthesereaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, beispiels-weise einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, und zwar in Anwesenheit oder Abwesen-heit eines basisch reagierenden Mittels wie Triäthylamin oder Pyridin.
Wenn in Stufe (d) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine andere funktionel-le Gruppe enthält, welche mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) reagieren kann, so kann die beabsichtigte Verbindung erhalten werden durch Umsetzen einer solchen Verbindung der Formel (III), in welcher diese andere Gruppe mit einer schüt-zenden Gruppe geschützt ist, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II), und dann Isolieren der schützenden Gruppe aus der sich ergebenden Verbindung. Bei-spielsweise wird im Falle von Piperazin, N-Formylpiperazin umgesetzt zur Bewirkung von Amidierung, und dann führt man Deformylierung durch.
Verfahren B
Eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I-2): (I-2), in welcher a, b, R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung haben, kann erhalten wer-den durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V): (V),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung besitzen, mit einem Wittig-Reagenz, wel-ches sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII): (VIII)
ableitet, in welcher X für ein Halogenatom steht und R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung besitzen.
Als Wittig-Reagenz, welches sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) ableitet, können Verbindungen erwähnt werden, welche durch die folgenden allge-meinen Formeln (IX), (X) und (XI) wiedergegeben werden, und welche erhalten wer-den durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Trialkylphosphit, einem Phenyldialkoxyphosphin bzw. einem Triphenylphosphin:
(IX) (X)
und (XI)
wobei R für eine Alkylgruppe steht, Ph eine Phenylgruppe bedeutet, und R[tief]1, R[tief]2 und X die obige Bedeutung besitzen.
Diese Wittig-Reagenzien können gemäß herkömmlichen Methoden bereitet werden, beispielsweise nach der Methode von Wadworth und Mitarbeitern [siehe J. Am. Chem. Soc., 83, Seite 1733 (1961)], der Methode von Greenwald und Mitarbeitern [siehe J. Org. Chem., 28, Seite 1128 (1963)] und der Methode von Horner und Mitar-beitern [siehe Ber., 95, Seite 581 (1962)].
Die Umsetzung der Wittig-Reagenz mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V), kann beispielsweise gemäß einer herkömmlichen Wittig-Reaktionsmethode durchge-führt werden; diese Methoden sind in der obigen Literatur beschrieben.
Die Reaktion führt man gewöhnlich in Anwesenheit eines basischen Reagenz durch wie etwa Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummethylat, Kalium-t-butoxyd,
Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Triäthylamin. Benzol, Xylol, n-Hexan, Petrol-äther, Isopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder dergl., werden als Lösungsmittel verwendet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III): (III),
in welcher R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogen-acetylhalogenid in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine andere funktionelle Gruppe enthält, welche mit dem Halogenacetylhalogenid reagieren kann, so wird eine solche Verbindung der Formel (III), in welcher diese andere funktionelle Gruppe mit einer schützenden Gruppe geschützt ist, mit dem Halogenacetylhalogenid unter Bildung eines Wittig-Reagenz umgesetzt, und nach der Wittig-Reaktion wird die schützende Gruppe isoliert, wodurch die beabsichtigte Verbindung erhalten werden kann. Bei-spielsweise in dem Fall, wo die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) Piperazin ist, verwendet man 1-Formylpiperazin, und die Formylgruppe wird schließlich isoliert.
Verfahren C
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-2), welche gemäß dem oben erwähnten Verfahren B bereitet wurde, wird reduziert, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1) erhalten werden kann.
Wenn diese Reduktionsreaktion katalytisch durchgeführt wird, so werden alle Dop-pelbindungen in der Isoprenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) redu-ziert. Führt man die Reduktionsreaktion unter Verwendung von Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid durch, so wird nur die Doppelbindung in Nachbarschaft der Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) reduziert. Diese Metho-den werden gemäß der Verbindung angemessen gewählt, welche erhalten werden soll.
Die katalytische Reduktion vollzieht man in einem inerten Lösungsmittel wie Tetra-hydrofuran, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Äthanol oder Dioxan, in Anwesenheit ei-nes Katalysators wie Palladium-Kohle oder Raney-Nickel, wobei man Wasserstoffgas einführt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid wird in ei-nem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wie Methanol oder Äthanol, in Anwe-senheit von Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid wie Nickelchlorid, Kobalt-chlorid oder Kupferchlorid.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist wertvoll als ein Mittel zur Behandlung gestörter Leberfunktion. Die Leber unterliegt Funktionsstörungen wie Entzündung, Degenera-tion, Devastation, Anacholia und abnormaler Zuckerstoffwechsel (Saccharometabo-lismus), welche durch verschiedene Faktoren verursacht werden wie Alkohol, Nah-rungsmangel, Viren, chemische Substanzen und Toxine.
Die erfindungsgemäße Verbindung übt eine mäßigende Wirkung bzw. Verhinderung dieser gestörten Funktionen aus.
Ergebnisse der pharmakologischen Tests, welche mit verschiedenen Verbindungen durchgeführt wurden, die in den Rahmen der Erfindung fallen, seien nunmehr be-schrieben.
Testverbindungen
4-(3,7,11-Trimethyldodecanoyl)morpholin (Verbindung A)
4-[(E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]morpholin (Verbindung B)
4-(3,7,11,15-Tetramethylhexadecanoyl)morpholin (Verbindung C)
4-[E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]morpholin (Verbindung D)
(E,E)-3-7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung E)
(E,E)-N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexatrienamid (Verbindung F)
1-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-4-(2-hydroxyäthyl) piperazin (Verbindung G)
4-(3,7,11-Trimethyl-2-dodecaenoyl)morpholin (Verbindung H)
4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecaenoyl)morpholin (Verbindung I)
3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung J)
N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung K)
1-(3,7,11,15-Tetramethyl)-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung L)
4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morpholin (Verbindung M)
Versuch I
Die Wirkung auf Leberfunktionsstörung (Hepatitis), ausgelöst durch d-Galactosamin durch Einführen in die Bauchhöhle wird geprüft.
Ratten der SD-Reihe mit einem Körpergewicht von etwa 250 g, werden als Testtiere verwendet. d-Galactosaminhydrochlorid (jeweils 250 mg/kg) und die Testverbindung (jeweils 50 mg/kg), werden gemäß dem nachstehend beschriebenen Plan in die Bauchhöhle eingeführt. Nach Beendigung des Versuchs wird Blut von den Testtieren gesammelt und der GOT-Wert, GPT-Wert und der Alkaliphosphatasewert, welche Anzeichen des Grades der Leberfunktionsstörung sind, werden gemessen.
Die Testverbindung wird in einer 5 %igen wässrigen Lösung von Gummiarabikum suspendiert und in Form der Suspension verabreicht. d-Galactosaminhydrochlorid wird in destilliertem Wasser aufgelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit Kalium-hydroxyd auf 7 eingestellt und die sich ergebende Lösung wird verabreicht. Die Test-verbindung verabreicht man einer Gruppe, welche aus 9 Ratten besteht, und anstelle der Testverbindung wird eine 5 %ige wässrige Lö-sung an Gummiarabikum, welche von Testverbindung frei ist, einer Kontrollgruppe verabreicht, welche aus 14 Ratten besteht. Weder die Testverbindung noch d-Galactosaminhydrochlorid, wird einer normalen Gruppe verabreicht, welche aus 9 Ratten besteht.
Verabreichungsplan:
(Blutsammlung) : Verabreichung der Testverbindung in Bauchhöhle : Verabreichung von d-Galactosaminhydrochlorid in Bauchhöhle.
Versuch II
Es wird die Auswirkung auf die Leberfunktionsstörung (Hepatitis), ausgelöst durch d-Galactosamin durch orale Verabreichung, geprüft.
d-Galactosaminhydrochlorid (jeweils 200 mg/kg) werden subcutan verabreicht und die Testverbindung (jeweils 400 mg/kg) wird oral verabreicht. Die Gruppe, welcher Testverbindung verabreicht wurde, besteht aus 9 Ratten, die Kontrollgruppe besteht aus 14 Ratten und die Normalgruppe besteht aus 8 Ratten. Der Verabreichungsplan ist der folgende:
Verabreichungsplan:
(Blutsammlung) : Orale Verabreichung der Testverbindung : Subcutane Verabreichung von d-Galactosaminhydrochlorid.
Die anderen Testbedingungen sind die gleichen wie im Versuch I.
Versuchsergebnisse
Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 gezeigt.
<Tabelle 1 Anfang>
<Tabelle 1 Ende>
<Tabelle 2 Anfang>
<Tabelle 2 Ende>
<Tabelle 3 Anfang>
<Tabelle 3 Ende>
<Tabelle 4 Anfang>
<Tabelle 4 Ende>
Wie aus den in den Tabellen 1 bis 4 gezeigten Ergebnissen ersichtlich, sind der GPT-Wert, der GOT-Wert und der Alkaliphosphatasewert jeder Gruppe mit verab-reichter Testverbindung niedriger als die Werte der Kontrollgruppe, und sie liegen dicht an den Werten der Normalgruppe. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Leber-funktionsstörung, welche durch Verabreichung von d-Galactosaminhydrochlorid aus-gelöst wurde, durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäßigt bzw. verhindert werden kann.
Toxizität
Die Verbindungen C, D, I und M werden getrennt in 5 %igen wässrigen Gummiarabi-kumlösungen supendiert und die Testmassen werden Ratten der Wistar-Reihe in ei-ner Dosis von 4000 mg/kg oral verabreicht. Es stirbt keine der Ratten.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist leicht zu entnehmen, daß die erfindungsge-mäßen Verbindungen geringe Giftigkeit besitzen und zur Behandlung von Leberfunk-tionsstörungen verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder nicht oral verab-reicht werden, doch ist die orale Verabreichung besonders bevorzugt. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen beträgt 50 bis 2000 mg, vorzugsweise 200 bis 600 mg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Pulver, Granulat, harter Kapsel, Tablette oder weicher Kapsel verabreicht werden. Diese Einheitsdosierungs-formen können hergestellt werden unter Anwendung herkömmlicher Träger, welche üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
Die Erfindung sei nun eingehend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele be-schrieben.
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung E).
(a) Synthese von Äthyl-(E,E)-2-cyano-3,7,11,15-tetra-methyl-6,10,14-hexadecatrienoat:
In 200 ml Benzol werden 50 g Farnesylaceton aufgelöst, und 28 g Äthylcyanoacetat, 5 g Ammoniumacetat und 5 g Essigsäure werden zu der Lösung hinzugegeben. Das Gemisch hält man 8 Stunden unter Rückfluß, während man das durch die Reaktion gebildete Wasser entfernt. Das flüssige Reaktionsgemisch wäscht man mit Wasser und trocknet, und eine Lösung von 4,3 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol, setzt man tropfenweise zum Reaktionsgemisch unter Bewegen bei 283 bis 293°K (10 bis 20°C) hinzu. Das sich ergebende Gemisch rührt man 1 Stunde. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 50 ml 10 %ige Essigsäure hinzu und das Gemisch wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation ent-fernt und den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Benut-zung von Silicagel und man gewinnt 50,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(b) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10-14-hexadecatrienonitril:
Zu der gesamten Verbindung, welche man oben in Stufe (a) erhalten hat, werden 29 g Natriumhydroxyd und 100 ml Propylenglycol hinzugesetzt und das Gemisch rührt man bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch wird durch Hinzusetzen von 6-n Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet, und das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation. Die erhaltene ölige Substanz wird in 100 ml Pyridin aufgelöst und man setzt 0,5 g Kupfer-pulver zu der Lösung hinzu und hält das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Das Kupferpulver wird durch Abfiltrieren entfernt und das Lösungsmittel wird durch De-stillation entfernt. Den Rückstand löst man in n-Hexan auf und die Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchormatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 34 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(c) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatriencarbonsäure:
Zu 34 g der oben in Stufe (b) erhaltenen Verbindung, werden 23 g Kaliumhydroxyd, 10 ml Wasser und 70 ml Propylenglycol hinzugegeben und das Gemisch wird 7 Stun-den bei 403°K (130°C) gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit n-Hexan extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man er-hält 30 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(d) Synthese von (E,E)-3,7,1,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatriencarbonsäure-chlorid:
Bei Raumtemperatur tropft man 9,2 g der oben in Stufe (c) erhaltenen Verbindung in eine 55 %ige Benzolsuspension welche 1,3 g Natriumhydroxyd enthält und das Ge-misch rührt man 10 Minuten bei 323°K (50°C). Das flüssige Reaktionsgemisch kühlt man auf Raumtemperatur ab und 3,8 g Oxazolylchlorid tropft man in das flüssige Re-aktionsgemisch und das sich ergebende Gemisch rührt man 30 Minuten bei 323°K (50°C). Das flüssige Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Destilla-tion unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 313°K (40°C) entfernt. Man erhält 9,5 g beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(e) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid:
Zu 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche 1 g Ammoniak enthält, werden 9,5 g der oben in Stufe (d) erhaltenen Verbindung tropfenweise bei 273 bis 278°K (0 bis 5°C) hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan und der Extrakt wird mit Was-ser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und die erhaltene ölige Substanz reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 5,6 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3500, 3400, 1640
Massenspektrum:
305 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]20H[tief]35ON:
berechnet: C = 78,63 %, H = 11,55 %, N = 4,59 %,
gefunden: C = 78,48 %, H = 11,51 %, N = 4,67 %,
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d),
5,0-5,2 (3H, m) 5,7 (1H, s), 6,3 (1H, s)
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)-N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung F).
Zu 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche 3,5 g Dimethylamin enthält, werden 9,7 g des Säurechlorids, welches in Stufe (d) von Beispiel 1 erhalten wurde, tropfen-weise bei 273 bis 278°K (0 bis 5°C) hinzugesetzt. Das Gemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) von Beispiel 1 beschrieben und man erhält 6,3 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640
Massenspektrum:
333 (M[hoch]+)
Elementaranalysewerte als C[tief]22H[tief]30ON:
berechnet: C = 79,22 %, H = 11,79 %, N = 4,20 %
gefunden: C = 79,04 %, H = 11,71 %, N = 4,32 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,92-2,2 (1 OH, m) 2,2 (2H, m),
2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 5,0-5,2 (3H, m)
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-morpholin (Verbindung D).
In wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 9,2 g der in Stufe (c) von Beispiel 1 erhalte-nen Verbindung und 3 g Triäthylamin aufgelöst, und dann setzt man 3,3 g Äthylchlor-carbonat zu der Lösung bei 273°K (0°C) hinzu. Das Gemisch rührt man 20 Minuten. Bei 273°K (0°C) werden 3,1 g Morpholin tropfenweise zu dem flüssigen Reaktionsge-misch hinzugesetzt und das sich ergebende Gemisch rührt man 30 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan und der Extrakt wird mit Was-ser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 7,2 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640, 1100
Massenspektrum:
375 (M[hoch]+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]41O[tief]2N:
berechnet: C = 76,75 %, H = 11,00 %, N = 3,73 %
gefunden: C = 76,62 %, H = 10,91 %, N = 3,80 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1 OH, m), 2,2 (2H, d),
3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (3H, m)
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-4-formyl-piperazin.
Zu 100 ml einer Benzollösung, welche 5g 1-Formylpiperazin und 3,6 g Triäthylamin enthält, werden 9,7 g des in Stufe
(d) von Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids tropfenweise bei 273 bis 278°K (0 bis 5°C) hinzugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) des Beispiels 1 beschrieben und man erhält 8,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1680, 1640
Massenspektrum:
402 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]25H[tief]42O[tief]2N[tief]2:
berechnet: C = 74,58 %, H = 10,52 %, N = 6,96 %
gefunden: C = 74,41 %, H = 10,35 %, N = 7,07 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1 OH, m), 2,2 (2H, d),
3,2-3,7 (8H, m), 5.0-5,2 (3H, m), 8,1 (1H, s)
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]piperazin.
Zu 100 ml wasserfreier Dimethylsulfoxydlösung, welche 0,9 g 55 %iges Natriumhy-
droxyd enthält, werden 8 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung hinzugegeben und das Gemisch rührt man 1 Stunde bei 373 bis 393°K (100 bis 120°C). Das flüssi-
ge Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser und extrahiert mit n-Hexan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwen-dung von Silicagel gereinigt. Man erhält 4 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3340, 1640
Massenspektrum:
374 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]42ON[tief]2:
berechnet: C = 76,95 %, H = 11,30 %, N = 7,48 %
gefunden: C = 76,70 %, H = 11,24 %, N = 7,59 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d),
2,8-2,9 (4H, m) 3,4-3,7 (4H, m), 5,0-5,2 (3H, m)
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung G).
Bei einer Temperatur von 263 bis 253°K (-10 bis -20°C), werden 13 g des in Stufe (d) von Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids tropfenweise zu 100 ml Tetrahydrofuranlö-sung hinzugegeben, welche 7,8 g 1-Piperazinäthanol und 4 g Triäthylamin enthält. Das Gemisch wird bei 263°K (-10°C) 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) von Beispiel 1 beschrieben und man erhält 8,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3400, 1640
Massenspektrum:
418 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]25H[tief]46O[tief]2N[tief]2:
berechnet: C = 74,59 %, H = 11,08 %, N = 6,69 %
gefunden: C = 74,38 %, H = 11,12 %, N = 6,72 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d),
2,4-2,6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3,4-3,7 (6H, m)
5,0-5,2 (3H, m)
Beispiel 7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid.
Unter Verwendung von 9,7 g des Säurechlorids, welches in Stufe (d) von Beispiel 1 erhalten wurde, 3,6 g Xylidin und 3,6 g Triäthylamin in Benzol, wird die Reaktion und Nachbehandlung in der gleichen Weise durchgeführt wie in Stufe (e) des Beispiels 1 beschrieben. Man erhält 6,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3250, 1640
Massenspektrum:
409 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]28H[tief]43ON:
berechnet: C = 82,00 %, H = 10,58 %, N = 3,42 %
gefunden: C = 82,21 %, H = 10,44 %, N = 3,31 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d),
2,2 (6H, s), 5,0-5,2 (3H, m), 7,02 (3H, s),
7,5 (1H, s)
Beispiel 8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-hexadecanoyl)morpholin (Verbindung C).
(a) Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morpholin (Verbindung M):
Zu einer Suspension von 5 g 55 %igem Natriumhydrid in 200 ml wasserfreien Tetra-hydrofuran, tropft man 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, und 16,8 g Farnesyl-aceton werden dem Gemisch hinzugesetzt. Das sich ergebende Gemisch rührt man 2 Stunden bei 323°K (50°C). Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man Wasser hinzu und das sich ergebende Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation ent-fernt und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 18 g der beabsichtigten Verbindung [Gemisch von (E,E,E) und (Z,E,E)] in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, Nujol):
1640, 1100
Massenspektrum:
373(M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]39O[tief]2N:
berechnet: C = 77,16 %, H = 10,52 %, N = 3,75 %
gefunden: C = 77,04 %, H = 10,47 %, N = 3,91 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s),
2,0-2,2 (12H, m), 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2
(3H, m), 5,8 (1H, s)
(b) Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethylhexadecanoyl)morpholin:
In 100 ml Dioxan warden 10 g der oben in Stufe (a) erhaltenen Verbindung aufgelöst und zu der Lösung setzt man 1 g 10 %iger Palladium-Kohle. Die Reaktion führt man in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffgasdruck von 10
Atmosphären bei Raumtemperatur 3 Stunden durch. Das flüssige Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Abdestillieren entfernt. Den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 9 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640, 1100
Massenspektrum:
381 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]47O[tief]2N:
berechnet: C = 75,53 %, H = 12,41 %, N = 3,67 %
gefunden: C = 75,41 %, H = 12,55 %, N = 3,72 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,9-1,0 (15H, m), 1,0-1,8 (22H, m), 2,2 (2H, d),
3,4-3,7 (8H, m)
Beispiel 9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]morpholin (Verbindung D).
In 100 ml Methanol werden 10 g der in Stufe (a) von Beispiel 8 erhaltenen Verbin-dung aufgelöst. Zu der Lösung setzt man 0,7 g Nickelchlorid und 2 g Natriumborhy-drid hinzu. Das Gemisch rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das flüssige Re-aktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan und der Extrakt wird mit Wasser gewa-schen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 9,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640, 1100
Massenspektrum:
375 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]41O[tief]2N:
berechnet: C = 76,75 %, H = 11,00 %, N = 3,73 %
gefunden: C = 76,58 %, H = 10,96 %, N = 3,75 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3)
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (1OH, m), 2,2 (2H, d),
3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (3H, m)
Beispiel 10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]morpholin (Verbindung B).
(a) Synthese von Äthyl-(E)-2-cyano-3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadienoat:
In 200 ml Benzol werden 50 g Geranylaceton und 42 g Äthylcyanoacetat aufgelöst. Zu der Lösung setzt man dann 6 g Ammoniumacetat und 6 g Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei man das durch die Reaktion gebildete Wasser entfernt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewa-schen und getrocknet. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man unter Bewegen bei 283 bis 293°K (10 bis 20°C) eine Lösung von 5,7 g Natriumborhydrid in 40 ml Äthanol tropfenweise hinzu. Das Gemisch rührt man 1 Stunde und man setzt 60 ml 10 %ige Essigsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch hinzu. Dann wird das Ge-misch mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwen-dung von Silicagel gereinigt. Man erhält 59 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(b) Synthese von (E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienonitril:
Zu der gesamten, oben in Stufe (a) erhaltenen Verbindung setzt man 39 g Natrium-hydroxyd und 120 ml Propylenglycol hinzu und das Gemisch rührt man bei Raum-temperatur 10 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch wird durch Hinzusetzen von 6-n Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser ge-waschen und getrocknet und man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Den Rückstand löst man in 120 ml Pyridin auf und man setzt zu der Lösung 0,6 g Kupfer-pulver hinzu. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Kupfer-pulver durch Abfiltrieren entfernt. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch De-stillation. Der Rückstand wird in n-Hexan aufgelöst und die Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel ge-reinigt. Man erhält 45 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(c) Synthese von (E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadiensäure:
Zu 40 g der oben in Stufe (b) erhaltenen Verbindung, werden 35 g Kaliumhydroxyd, 15 ml Wasser und 80 ml Propylenglycol hinzugesetzt und das Gemisch rührt man 7 Stunden bei 403°K (130°C). Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man er-hält 36 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
(d) Synthese von 4-[(E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]-morpholin:
In wasserfreiem Tetrahydrofuran warden 6,9 g der oben in Stufe (c) erhaltenen Ver-bindung mit 3 g Triäthylamin aufgelöst, und dann setzt man bei 273°K (0°C) 3,3 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung hinzu. Das Gemisch rührt man 20 Minuten. In das flüssige Reaktionsgemisch werden bei 273°K (0°C) 3,1 g Morpholin eingetropft und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lö-sungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnen-chromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 5,6 g der be-absichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640, 1100
Massenspektrum:
307 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]19H[tief]33O[tief]2N:
berechnet: C = 74,22 %, H = 10,81 %, N = 4,56 %,
gefunden: C = 74,19 %, H = 10,70 %, N = 4,61 %
NMR-Spektrum: (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (6H, s),
1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (6H, m), 2,2 (2H, d),
3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (2H, m)
Die Verbindungen der Beispiele 11 bis 58 werden nach den gleichen Methoden syn-thetisiert wie in den Beispielen 1 bis 10 beschrieben. Die erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 5 gezeigt. In Tabelle 5 bedeuten die Herstellungsverfahren A und C die vorstehend beschriebenen Verfahren A und C. In Tabelle 5 zeigt ferner das Sym-bol
"______________" in Spalte "a,b" an, daß a und b zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen definieren, an welche sie angegliedert sind.
<Tabelle 5 Anfang>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5>
<Tabelle 5 Ende>
Beispiel 59
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung J).
In 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 5 g 55 %iges Natriumhydrid suspen-diert und zu der Suspension setzt man 25 g Diäthylphosphonoacetamid hinzu. Dann werden 16,8 g Farnesylaceton hinzugesetzt und das Gemisch rührt man 2 Stunden bei 323°K (50°C). Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hin-zu und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-schen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel ge-reinigt. Man erhält 7 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3500, 3400, 1650
Massenspektrum:
303 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]20H[tief]33ON:
berechnet: C = 79,15 %, H = 10,96 %, N = 4,62 %
gefunden: C = 79,04 %, H = 11,08 %, N = 4,70 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2.0-2
(12H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,7 (1H, s), 5,8 (1H, s),
6,3 (1H, s)
Beispiel 60
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetra-methyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung K).
Zu einer Suspension von 5 g 55 %igen Natriumhydrid in wasserfreiem Tetrahydro-furan setzt man 28,5 g N,N-Dimethyl-diäthylphosponoacetamid hinzu. Es werden fer-ner 16,8 g Farnesylaceton hinzugesetzt und das Gemisch rührt man 2 Stunden bei 323°K (50°C). Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hinzu und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-schen und getrocknet. Daß Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel ge-reinigt. Man erhält 16 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1650
Massenspektrum:
331 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]22H[tief]37ON:
berechnet: C = 79,70 %, H = 11,25 %, N = 4,23 %
gefunden: C = 79,61 %, H = 11,31 %, N = 4,35 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3:
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 192 (3H, s) 2,0-2,2
(12H, m) 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 5,0-5,2 (3H, m),
5,8 (1H, s)
Beispiel 61
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morpholin (Verbindung M).
Zu einer Suspension von 6,5 g 55 %igem Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Te-trahydrofuran werden 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid hinzugesetzt. Ferner werden 16,8 g Farnesylaceton hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 323°K (50°C) gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hinzu und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchormatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 17,5 g der beabsichtigten Verbin-dung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1650, 1100
Massenspektrum:
373 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]39O[tief]2N:
berechnet: C = 77,16 %, H = 10,52 %, N = 3,75 %
gefunden: 77,04 %, H = 10,47 %, N = 3,91 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2
(12H, m), 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s)
Beispiel 62
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-formyl-piperazin.
In Tetrahydrofuran werden 44 g Diäthylphosphonoacetato-4-formylpiperazid, 6,5 g 55 %iges Natriumhydrid und 28,3 g Farnesylaceton umgesetzt und in der gleichen Wei-se behandelt wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 31 g der beabsichtigten Ver-bindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1680, 1640
Massenspektrum:
400 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]25H[tief]40O[tief]2N[tief]2: berechnet: C = 74,95 %, H = 10,07 %, N = 6,99 %
gefunden: C = 74,81 %, H = 9,93 %, N = 6,88 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s) 2,0-2,2
(12H, m), 2,8-2,9 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 5,0-5,2
(3H, m), 5,8 (1H, s), 8,1 (1H, s)
Beispiel 63
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)piperazin.
Zu 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, welches 3,2 g 55 %iges Natriumhydrid enthält, setzt man 30 g der Verbindung hinzu, welche in Beispiel 62 erhalten wurde und man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 373 bis 393°K (100 bis 120°C). Das flüs-sige Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungs-mittel entfernt man durch Destillation und der Rückstand wird durch Kolonnenchro-matographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 6,5 g der beab-sichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640
Massenspektrum:
327 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]40ON[tief]2:
berechnet: C = 77,36 %, H = 10,82 %, N = 7,52 %
gefunden: C = 77,18 %, H = 10,91 %, N = 7,70 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2
(12H, m), 2,8-2,9 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 5,0-5,2
(3H, m), 5,8 (1H, s)
Beispiel 64
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung L).
In Tetrahydrofuran werden 37 g Diäthylphosponoacetato-4-(2-hydroxyäthyl)piperazid, 4,2 g 55 %iges Natriumhydrid und 21 g Farnesylaceton umgesetzt und in der glei-chen Weise behandelt wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 12 g der beab-sichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3400, 1650
Massenspektrum:
416 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]26H[tief]44O[tief]2N[tief]2:
berechnet: C = 74,95 %, H = 10,65 %, N = 6,72 %
gefunden: C = 74,77 %, H = 10,52 %, N = 6,88 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2
(12H, m), 2,4-2,6 (6H, m), 3,04 (1H, s), 3,4-3,7
(6H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s)
Beispiel 65
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von N-(2,6-Dimethylphenyl)-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid.
In Tetrahydrofuran werden 24 g Diäthylphosphono-kleines Alpha-(2,6-dimethyl-phenyl)acetamid, 3,3 g 55 %iges Natriumhydrid und 15 g Farnesylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 59 beschrieben.
Man erhält 14 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
3250, 1650
Massenspektrum:
407 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]28H[tief]41ON:
berechnet: C = 82,50 %, H = 10,14 %, N = 3,44 %
gefunden: C = 82,72 %, H = 10,21 %, N = 3,29 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2
(12H, m), 2,2 (6H, s), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s),
7,02 (3H, s), 7,5 (1H, s)
Beispiel 66
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecaenoyl)morpholin (Verbindung I).
In Tetrahydrofuran werden 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, 5 g 55 %iges Na-triumhydrid und 17 g 3,7,10-Trimethyldodecanylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 59. Man erhält 17 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1640, 1100
Massenspektrum:
379 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]24H[tief]45O[tief]2N:
berechnet: C= = 75,93 %, H = 11,95 %, N = 3,69 %
gefunden: C = 75,99 %, H = 11,88 %, N = 3,74 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
0,9-1,0 (12H, m), 1,0-1,8 (21H, m), 1,92 (3H, s),
3,4-3,6 (8H, m), 5,8 (1H, s)
Beispiel 67
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl)morpholin.
In Tetrahydrofuran werden 18 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, 5,2 g 55 %iges Natriumhydrid und 8,8 g Geranylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behan-delt wie in Beispiel 59 beschrieben.
Man erhält 9,4 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öles.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm[hoch]-1, klar):
1650, 1100
Massenspektrum:
305 (M+)
Elementaranalysewerte als C[tief]19H[tief]31O[tief]2N:
berechnet: C = 74,71 %, H = 10,23 %, N = 4,59 %
gefunden: C = 74,82 %, H = 10,11 %, N = 4,63 %
NMR-Spektrum (kleines Delta, CDC1[tief]3):
1,64 (6H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2
(8H, m), 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (2H, m),
5,8 (1H, s)
Die Verbindungen der Beispiele 68 bis 100 werden in der gleichen Weise syntheti-siert wie in den Beispielen 59 bis 67 beschrieben gemäß dem nachstehend beschrie-benen Verfahren B. Diese Verbindungen sind in Tabelle 6 gezeigt. In Tabelle 6 gibt das Symbol "__________" in der Spalte "a, b" an, daß a und b zusammen eine direk-te Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, an welche sie angegliedert sind.
<Tabelle 6 Anfang>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6>
<Tabelle 6 Ende>
Beispiel 111 (Tabletten)
Verbindung von Beispiel 3 50 g
Kieselsäureanhydrid 30 g
Krystalline Cellulose 50 g
Maisstärke 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Calciumstearat 4 g
Die Tabletten werden aus der obigen Masse nach einem herkömmlichen Arbeitsgang so bereitet, daß jede Tablette 180 mg der Masse enthält.
Beispiel 112 (Kapseln)
Verbindung von Beispiel 8 50 g
Kieselsäureanhydrid 35 g
Kieselsäureanhydridhydrat 5 g
Krystalline Cellulose 50 g
Hydroxypropylcellulose 6 g
Maisstärke 49 g
Talkum 5 g
Die obige Masse wird granuliert und gemäß einer herkömmlichen Arbeitsweise in harte Gelatinekapseln (Nr. 3) so gepackt, daß jede Kapsel 200 mg der Masse ent-hält.
Beispiel 113 (Tabletten)
Verbindung von Beispiel 61 50 g
Kieselsäureanhydrid 30 g
Krystalline Cellulose 50 g
Maisstärke 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Calciumstearat 4 g
Die Tabletten werden aus der obigen Masse gemäß einem herkömmlichen Arbeits-gang so bereitet, daß jede Tablette 180 mg der Masse enthält.
Beispiel 114
Verbindung von Beispiel 66 50 g
Kieselsäureanhydrid 35 g
Kieselsäureanhydridhydrat 5 g
Krystalline Cellulose 50 g
Hydroxypropylcellulose 6 g
Maisstärke 49 g
Talkum 5 g
Die obige Masse wird granuliert und gemäß einem herkömmlichen Arbeitsgang so in harte Gelatinekapseln (Nr. 3) gepackt, daß jede Kapsel 200 mg der Masse enthält.

Claims (15)

1. Polyprenylcarbonsäureamid der Formel (I): (I) in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; a und b Wasserstoffatome sind
oder zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen be-
deuten, an welche a und b angegliedert sind; c und d Wasserstoffatome sind
oder zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen be-
deuten, an welche c und d angegliedert sind; und R[tief]1 und R[tief]2 Wasser-
stoff, niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aralkyl oder substituiertes
Aralkyl sind, bzw.
ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher ande-
res Heteroatom enthalten oder substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher ande-
res Heteroatom enthalten oder substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Morpholino ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-[(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-morpholin ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-[(E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]-morpholin ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11,15-Tetramethylhexadecanoyl)-morpholin ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11-Trimethyldodecanoyl)morpholin ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morpholin ist.
9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecaenoyl)-morpholin ist.
10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl)-morpholin ist.
11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese 4-(3,7,11-Trimethyl-2-dodecaenoyl)morpholin ist.
12. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylcarbonsäureamiden nach Anspruch 1 bis 11 wobei c und d Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate:
(II),
wobei n, a und b die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der
Formel (III): (III);
in welcher R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung haben, zur Umsetzung
bringt.
13. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylcarbonsäureamiden nach Anspruch 1 bis 11, wobei c und d zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffato-men bedeutet an welche sie angegliedert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V): (V),
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagenz umsetzt, welch letzteres sich von einer Verbindung der Formel (VIII):
(VIII)
ableitet, in welcher X für ein Halogenatom steht und R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung besitzen.
14. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylcarbonsäureamiden nach Anspruch 1 bis 11, bei denen c und d Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1-2): (1-2)
in welcher n, a, b, R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung haben, reduziert.
15. Arzneimittel zur Behandlung von gestörter Leberfunktion, enthaltend eine wirksa-me Menge mindestens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und mindestens einen inerten, pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Ver-dünnungsmittel.
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