DE3030462C2 - - Google Patents

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DE3030462C2
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Isao Kawaguchi Saitama Jp Yamatsu
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Shinya Tokio/Tokyo Jp Abe
Hideaki Aichi Saitama Jp Watanabe
Toshiji Tokorozawa Saitama Jp Igarashi
Hiroyuki Sayama Saitama Jp Shiojiri
Yoshio Saitama Jp Tanabe
Kuniko Tokio/Tokyo Jp Hara
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R₁ und R₂ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine t-Butylgruppe oder eine n-Butylgruppe, eine Phenylgruppe, oder die Benzylgruppe oder die Phenyläthylgruppe. Diese Phenyl- und Aralkylgruppen sind gegebenenfalls ringsubstituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Methylendioxygruppe oder einem Halogenatom. Ferner kann
einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Solche heterocyclischen Ringe sind eine Morpholinogruppe, eine 1-Pyrrolidingruppe, eine Piperidinogruppe und eine 1-Piperazinylgruppe. Diese heterocyclischen Ringe sind gegebenenfalls ringsubstituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Hydroxy-Niederalkyl-Gruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkoxyphenylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe oder einem Halogenatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1):
in welcher n, a, b, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, wird hergestellt gemäß einem Verfahren, welches folgende Stufen umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben, mit einem niederen Alkylester der Cyanessigsäure in Anwesenheit einer Base zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben und R für eine niedere Alkylgruppe steht;
(b) Reduzieren der Verbindung der Formel (VI) zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben;
(c) Decarboxylieren der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in Anwesenheit einer Base wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Pyridinkupfer und Hydrolysieren der decarboxylierten Verbindung zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
in welcher n, a und b die obige Bedeutung haben; und
(d) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
in welcher R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.
Die Amidsynthesereaktion der Stufe (d) kann nach einer herkömmlichen Methode vollzogen werden. Wenn die Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, so ist es bevorzugt, daß die Reaktion in Anwesenheit eines entwässernden Kondensationsmittels durchgeführt wird wie etwa N,N′-Dicyclocarbodiimid, N,N′-Diäthylcarbodiimid, ein Trialkylester der phosphorigen Säure, ein Äthylester der Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Oxazolylchlorid oder Tosylchlorid. Wenn ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, so verwendet man als Reaktionsderivate, in denen die Carboxylgruppe modifiziert ist, beispielsweise Säurehalogenide wie Säurechlorid und Säurebromid, entsprechende Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit solchen Carbonsäuren wie Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure und Diphenylessigsäure, aktive Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4- Dinitrophenol und Pentachlorphenol, aktive Säureamide mit N-Acylsaccharin und N-Acylsulfonamid und Säureazide. Diese Amidsynthesereaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basisch reagierenden Mittels wie Triäthylamin oder Pyridin.
Wenn in Stufe (d) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine andere funktionelle Gruppe enthält, welche mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) reagieren kann, so kann die beabsichtigte Verbindung erhalten werden durch Umsetzen einer solchen Verbindung der Formel (III), in welcher diese andere Gruppe mit einer schützenden Gruppe geschützt ist, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und dann Isolieren der schützenden Gruppe aus der sich ergebenden Verbindung. Beispielsweise wird im Falle von Piperazin N-Formylpiperazin umgesetzt zur Bewirkung der Amidierung, und dann führt man die Deformylierung durch.
Verfahren B
Eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I-2):
in welcher a, b, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
in welcher n, a und b die obige Bedeutung besitzen, mit einem Wittig-Reagenz, welches sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
ableitet, in welchr X für ein Halogenatom steht und R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen.
Als Wittig-Reagenz, welches sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) ableitet, können Verbindungen erwähnt werden, welche durch die folgenden allgemeinen Formeln (IX), (X) und (XI) wiedergegeben werden und welche erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Trialkylphosphit, einem Phenyldialkoxyphosphin bzw. einem Triphenylphosphin:
und
wobei R für eine Alkylgruppe steht, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R₁, R₂ und X die obige Bedeutung besitzen.
Diese Wittig-Reagenzien können gemäß herkömmlichen Methoden bereitet werden, beispielsweise nach der Methode von Wadworth und Mitarbeitern [siehe J. Am. Chem. Soc., 83, Seite 1733 (1961) ], der Methode von Greenwald und Mitarbeitern [siehe J. Org. Chem., 28, Seite 1128 (1963) ] und der Methode von Horner und Mitarbeitern [siehe Ber., 95, Seite 581 (1962) ].
Die Umsetzung des Wittig-Reagenz mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V), kann beispielsweise gemäß einer herkömmlichen Wittig-Reaktionsmethode durchgeführt werden; diese Methoden sind in der obigen Literatur beschrieben.
Die Reaktion führt man gewöhnlich in Anwesenheit eines basischen Reagenz durch wie etwa Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummehtylat, Kalium-t-butoxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Triäthylamin. Benzol, Xylol, n-Hexan, Petroläther, Isopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Dimethylformamid werden als Lösungsmittel verwendet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
in welcher R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenacetylhalogenid in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine andere funktionelle Gruppe enthält, welche mit dem Halogenacetylhalogenid reagieren kann, so wird eine solche Verbindung der Formel (III), in welcher diese andere funktionelle Gruppe mit einer schützenden Gruppe geschützt ist, mit dem Halogenacetylhalogenid unter Bildung eines Wittig-Reagenz umgesetzt, und nach der Wittig-Reaktion wird die schützende Gruppe isoliert, wodurch die beabsichtigte Verbindung erhalten werden kann. Beispielsweise in dem Fall, wo die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) Piperazin ist, verwendet man 1-Formylpiperazin, und die Formylgruppe wird schließlich isoliert.
Verfahren C
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-2), welche gemäß dem obenerwähnten Verfahren B bereitet wurde, wird reduziet, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1) erhalten werden kann.
Wenn diese Reduktionsreaktion katalytisch durchgeführt wird, so werden alle Doppelbindungen in der Isoprenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) reduziert. Führt man die Reduktionsreaktion unter Verwendung von Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid durch, so wird nur die Doppelbindung in Nachbarschaft der Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) reduziert. Diese Methoden werden gemäß der Verbindung angemessen gewählt, welche erhalten werden soll.
Die katalytische Reduktion vollzieht man in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol, Tuluol, Dichlormethan, Äthanol oder Dioxan, in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium-Kohle oder Raney-Nickel, wobei man Wasserstoffgas einführt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid wird in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit von Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid wie Nickelchlorid, Kobaltchlorid oder Kupferchlorid.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist wertvoll als ein Mittel zur Behandlung gestörter Leberfunktion. Die Leber unterliegt Funktionsstörungen wie Entzündung, Degeneration, Devastation, Anacholia und abnormalem Zuckerstoffwechsel (Saccharometabolismus), welche durch verschiedene Faktoren verursacht werden wie Alkohol, Nahrungsmangel, Viren, chemische Substanzen und Toxine.
Die erfindungsgemäße Verbindung übt eine mäßigende Wirkung bzw. Verhinderung dieser gestörten Funktionen aus.
Ergebnisse der pharmakologischen Tests, welche mit verschiedenen Verbindungen durchgeführt wurden, die in den Rahmen der Erfindung fallen, seien nunmehr beschrieben.
Testverbindungen
4-(3,7,11-Trimethyldodecanoyl)morpholin (Verbindung A)
4-[ (E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]morpholin (Verbindung B)
4-(3,7,11,15-Tetramethylhexadecanoyl)morpholin (Verbindung C)
4-[ (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl] morpholin (Verbindung D)
(E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung E)
(E,E)-N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14- hexatrienamid (Verbindung F)
1-[ (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]- 4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung G)
4-(3,7,11-Trimethyl-2-dodecaenoyl)morpholin (Verbindung H)
4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecaenoyl)morpholin (Verbindung I)
3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung J)
N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung K)
1-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)- 4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung L)
4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl) morpholin (Verbindung M)
Versuch I
Die Wirkung auf Leberfunktionsstörung (Hepatitis), ausgelöst durch d-Galactosamin durch Einführen in die Bauchhöhle, wird geprüft.
Ratten der SD-Reihe mit einem Körpergewicht von etwa 250 g werden als Testtiere verwendet. d-Galactosaminhydrochlorid (jeweils 250 mg/kg) und die Testverbindung (jeweils 50 mg/kg) werden gemäß dem nachstehend beschriebenen Plan in die Bauchhöhle eingeführt. Nach Beendigung des Versuches wird Blut von den Testtieren gesammelt, und der GOT-Wrt, GPT-Wert und der Alkaliphosphatasewert, welche Anzeichen des Grades der Leberfunktionsstörung sind, werden gemessen.
Die Testverbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Lösung von Gummiarabikum suspendiert und in Form der Suspension verabreicht. d-Galactosaminhydrochlorid wird in destilliertem Wasser aufgelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit Kaliumhydroxyd auf 7 eingestellt, und die sich ergebende Lösung wird verabreicht. Die Testverbindung verabreicht man einer Gruppe, welche aus 9 Ratten besteht, und anstelle der Testverbindung wird eine 5%ige wäßrige Lösung an Gummiarabikum, welche von Testverbindung frei ist, einer Kontrollgruppe verabreicht, welche aus 14 Ratten besteht. Weder die Testverbindung noch d-Galactosaminhydrochlorid wird einer normalen Gruppe verabreicht, welche aus 9 Ratten besteht.
Verabreichungsplan:
Versuch II
Es wird die Auswirkung auf die Leberfunktionsstörung (Hepatitis), ausgelöst durch d-Galactosamin durch orale Verabreichung, geprüft.
d-Galactosaminhydrochlorid (jeweils 200 mg/kg) werden subcutan verabreicht, und die Testverbindung (jeweils 400 mg/kg) wird oral verabreicht. Die Gruppe, welcher Testverbindung verabreicht wurde, besteht aus 9 Ratten, die Kontrollgruppe besteht aus 14 Ratten, und die Normalgruppe besteht aus 8 Ratten. Der Verabreichungsplan ist der folgende:
Verabreichungsplan:
Die anderen Testbedingungen sind die gleichen wie im Versuch I.
Versuchsergebnisse
Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 gezeigt.
Tabelle 1
Verabreichung in Bauchhöhle
Tabelle 2
Verabreichung in Bauchhöhle
Tabelle 3
Orale Verabreichung
Tabelle 4
Orale Verabreichung
Wie aus den in den Tabellen 1 bis 4 gezeigten Ergebnissen ersichtlich, sind der GPT-Wert, der GOT-Wert und der Alkaliphosphatasewert jeder Gruppe mit verabreichter Testverbindung niedriger als die Werte der Kontrollgruppe, und sie liegen dicht an den Werten der Normalgruppe. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Leberfunktionsstörung, welche durch Verabreichung von d-Galactosaminhydrochlorid ausgelöst wurde, durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäßigt bzw. verhindert werden kann.
Toxizität
Die Verbindungen C, D, I und M werden getrennt in 5%igen wäßrigen Gummiarabikumlösungen suspendiert, und die Testmassen werden Ratten der Wistar-Reihe in einer Dosis von 4000 mg/kg oral verabreicht. Es stirbt keine der Ratten.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist leicht zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geringe Giftigkeit besitzen und zur Behandlung von Leberfunktionsstörungen verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder nicht oral verabreicht werden, doch ist die orale Verabreichung besonders bevorzugt. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen beträgt 50 bis 2000 mg, vorzugsweise 200 bis 600 mg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Pulver, Granulat, harter Kapsel, Tablette oder weicher Kapsel verabreicht werden. Diese Einheitsdosierungsformen können hergestellt werden unter Anwendung herkömmlicher Träger, welche üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung E).
(a) Synthese von Äthyl-(E,E)-2-cyano-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoat
In 200 ml Benzol werden 50 g Farnesylaceton aufgelöst, und 28 g Äthylcyanoacetat, 5 g Ammoniumacetat und 5 g Essigsäure werden zu der Lösung hinzugegeben. Das Gemisch hält man 8 Stunden unter Rückfluß, während man das durch die Reaktion gebildete Wasser entfernt. Das flüssige Reaktionsgemisch wäscht man mit Wasser und trocknet, und eine Lösung von 4,3 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol setzt man tropfenweise zum Reaktionsgemisch unter Bewegen bei 10 bi 20°C hinzu. Das sich ergebende Gemisch rührt man eine Stunde. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 50 ml 10%ige Essigsäure hinzu, und das Gemisch wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Benutzung von Silicagel, und man gewinnt 50,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(b) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienonitril
Zu der gesamten Verbindung, welche man oben in Stufe (a) erhalten hat, werden 29, g Natriumhydroxyd und100 ml Propylenglycol hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch wird durch Hinzusetzen von 6-n-Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet, und das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation. Die erhaltene ölige Substanz wird in 100 ml Pyridin aufgelöst, und man setzt 0,5 g Kupferpulver zu der Lösung hinzu und hält das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Das Kupferpulver wird durch Abfiltrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Den Rückstand löst man in n-Hexan auf, und die Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 34 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(c) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatriencarbonsäure
Zu 34 g der oben in Stufe (b) erhaltenen Verbindung werden 23 g Kaliumhydroxyd, 10 ml Wasser und 70 ml Propylenglycol hinzugegeben, und das Gemisch wird 7 Stunden bei 130°C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit n-Hexan extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 30 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(d) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatriencarbonsäurechlorid
Bei Raumtemperatur tropft man 9,2 g der oben in Stufe (c) erhaltenen Verbindung in eine 55%ige Benzolsuspension, welche 1,3 g Natriumhydroxyd enthält, und das Gemisch rührt man 10 Minuten bei 50°C. Das flüssige Reaktionsgemisch kühlt man auf Raumtemperatur ab, und 3,8 g Oxazolylchlorid tropft man in das flüssige Reaktionsgemisch, und das sich ergebende Gemisch rührt man 30 Minuten bei 50°C. Das flüssige Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C entfernt. Man erhält 9,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(e) Synthese von (E,E)-3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid
Zu 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche ein Gramm Ammoniak enthält, werden 9,5 g der oben in Stufe (d) erhaltenen Verbindung tropfenweise bei 0 bis 5°C hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und die erhaltene ölige Substanz reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 5,6 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3500, 3400, 1640
Massenspektrum: 305 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₀H₃₅ON:
berechnet:
C=78,63%, H=11,55%, N=4,59%;
gefunden:
C=78,48%, H=11,51%, N=4,67%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,7 (1 H, s), 6,3 (1 H, s).
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)- N,N-Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamid (Verbindung F).
Zu 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche 3,5 g Dimethylamin enthält, werden 9,7 g des Säurechlorids, welches in Stufe (d) von Beispiel 1 erhalten wurde, tropfenweise bei 0 bis 5°C hinzugesetzt. Das Gemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) von Beispiel 1 beschrieben, und man erhält 6,3 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640
Massenspektrum: 333 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₂H₃₀ON:
berechnet:
C=79,22%, H=11,79%, N=4,20%;
gefunden:
C=79,04%, H=11,71%, N=4,32%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 5,0-5,2 (3 H, m).
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-morpholin (Verbindung D)
In wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 9,2 g der in Stufe (c) von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 3 g Triäthylamin aufgelöst, und dann setzt man 3,3 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung bei 0°C hinzu. Das Gemisch rührt man 20 Minuten. Bei 0°C werden 3,1 g Morpholin tropfenweise zu dem flüssigen Reaktionsgemisch hinzugesetzt, und das sich ergebende Gemisch rührt man 30 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 7,2 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640, 1100
Massenspektrum: 375 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₁O₂N:
berechnet:
C=76,75%, H=11,00%, N=3,73%;
gefunden:
C=76,62%, H=10,91%, N=3,80%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m).
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-4-formylpiperazin.
Zu 100 ml einer Benzollösung, welche 5 g 1-Formylpiperazin und 3,6 g Triäthylamin enthält, werden 9,7 g des in Stufe (d) von Beispiel 1erhaltenen Säurechlorids tropfenweise bei 0 bis 5°C hinzugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) des Beispiels 1 beschrieben, und man erhält 8,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1680, 1640
Massenspektrum: 402 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₅H₄₂O₂N₂:
berechnet:
C=74,58%, H=10,52%, N=6,96%;
gefunden:
C=74,41%, H=10,35%, N=7,07%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 3,2-3,7 (8 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 8,1 (1 H, s).
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]piperazin.
Zu 100 ml wasserfreier Dimethylsulfoxydlösung, welche 0,9 g 55%iges Natriumhydroxyd enthält, werden 8 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung hinzugegeben, und das Gemisch rührt man eine Stunde bei 100 bis 120°C. Das flüssige Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser und extrahiert mit n-Hexan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 4 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3340, 1640
Massenspektrum: 374 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₂ON₂:
berechnet:
C=76,95%, H=11,30%, N=7,48%;
gefunden:
C=76,70%, H=11,24%, N=7,59%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 2,8-2,9 (4 H, m), 3,4-3,7 (4 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m).
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-[(E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]-4-(2- hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung G).
Bei einer Temperatur von -10 bis -20°C werden 13 g des in Stufe (d) von Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids tropfenweise zu 100 ml Tetrahydrofuranlösung hinzugegeben, welche 7,8 g 1-Piperazinäthanol und 4 g Triäthylamin enthält. Das Gemisch wird bei -10°C eine Stunde und 30 Minuten gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch behandelt man in der gleichen Weise wie in Stufe (e) von Beispiel 1 beschrieben, und man erhält 8,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3400, 1640
Massenspektrum: 418 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₅H₄₆O₂N₂:
berechnet:
C=74,59%, H=11,08%, N=6,69%;
gefunden:
C=74,38%, H=11,12%, N=6,72%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 2,4-2,6 (6 H, m), 3,04 (1 H, s), 3,4-3,7 (6 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m).
Beispiel 7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von (E,E)-N- (2,6-Dimethylphenyl)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14- hexadecatrienamid.
Unter Verwendung von 9,7 g des Säurechlorids, welches in Stufe (d) von Beispiel 1 erhalten wurde, 3,6 g Xylidin und 3,6 g Triäthylamin in Benzol wird die Reaktion und Nachbehandlung in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Stufe (e) des Beispiels 1 beschrieben. Man erhält 6,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3250, 1640
Massenspektrum: 409 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₈H₄₃ON:
berechnet:
C=82,00%, H=10,58%, N=3,42%;
gefunden:
C=82,21%, H=10,44%, N=3,31%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 2,2 (6 H, s), 5,0-5,2 (3 H, m), 7,02 (3 H, s), 7,5 (1 H, s).
Beispiel 8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15- Tetramethylhexadecanoyl)morpholin (Verbindung C).
(a) Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14- hexadecatetraenoyl)morpholin (Verbindung M)
Zu einer Suspension von 5 g 55%igem Natriumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, und 16,8 g Farnesylaceton werden dem Gemisch hinzugesetzt. Das sich ergebende Gemisch rührt man 2 Stunden bei 50°C. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man Wasser hinzu, und das sich ergebende Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 18 g der beabsichtigten Verbindung [Gemisch von (E,E,E) und (Z,E,E)] in Form eine Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1640, 1100
Massenspektrum: 373 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₃₉O₂N:
berechnet:
C=77,16%, H=10,52%, N=3,75%;
gefunden:
C=77,04%, H=10,47%, N=3,91%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
(b) Synthese von 4-(3,7,11,15-Tetramethylhexadecanoyl)-morpholin
In 100 ml Dioxan werden 10 g der oben in Stufe (a) erhaltenen Verbindung aufgelöst, und zu der Lösung setzt man 1 g 10%ige Palladium-Kohle. Die Reaktion führt man in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffgasdruck von 10 Atmosphären bei Raumtemperatur 3 Stunden durch. Das flüssige Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Abdestillieren entfernt. Den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 9 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640, 1100
Massenspektrum: 381 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₇O₂N:
berechnet:
C=75,53%, H=12,41%, N=3,67%;
gefunden:
C=75,41%, H=12,55%, N=3,72%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,9-1,0 (15 H, m), 1,0-1,8 (22 H, m), 2,2 (2 H, d), 3,4-3,7 (8 H, m).
Beispiel 9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E,E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl]morpholin (Verbindung D).
In 100 ml Methanol werden 10 g der in Stufe (a) von Beispiel 8 erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der Lösung setzt man 0,7 g Nickelchlorid und 2 g Natriumborhydrid hinzu. Das Gemisch rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und den Rückstand reinigt man durch Kolonnenchromatograhie unter Verwendung von Silicagel. Man erhält 9,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640, 1100
Massenspektrum: 375 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₁O₂N:
berechnet:
C=76,75%, H=11,00%, N=3,73%;
gefunden:
C=76,58%, H=10,96%, N=3,75%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (10 H, m), 2,2 (2 H, d), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m).
Beispiel 10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-[(E)- 3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]morpholin (Verbindung B).
(a) Synthese von Äthyl-(E)-2-cyano-3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadienoat
In 200 ml Benzol werden 50 g Geranylaceton und 42 g Äthylcyanoacetat aufgelöst. Zu der Lösung setzt man dann 6 g Ammoniumacetat und 6 g Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei man das durch die Reaktion gebildete Wasser entfernt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man unter Bewegen bei 10 bis 20°C eine Lösung von 5,7 g Natriumborhydrid in 40 ml Äthanol tropfenweise hinzu. Das Gemisch rührt man eine Stunde, und man setzt 60 ml 10%ige Essigsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch hinzu. Dann wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 59 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(b) Synthese von (E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienonitril
Zu der gesamten, oben in Stufe (a) erhaltenen Verbindung setzt man 39 g Natriumhydroxyd und 120 ml Propylenglycol hinzu, und das Gemisch rührt man bei Raumtemperatur 10 Minuten. Das flüssige Reaktionsgemisch wird durch Hinzusetzen von 6-n Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Den Rückstand löst man in 120 ml Pyridin auf, und man setzt zu der Lösung 0,6 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Kupferpulver durch Abfiltrieren entfernt. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Der Rückstand wird in n-Hexan aufgelöst, und die Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 45 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(c) Synthese von (E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadiensäure
Zu 40 g der oben in Stufe (b) erhaltenen Verbindung werden 35 g Kaliumhydroxyd, 15 ml Wasser und 80 ml Propylenglycol hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man 7 Stunden bei 130°C. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 36 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
(d) Synthese von 4-[(E)-3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadienoyl]-morpholin
In wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 6,9 g der oben in Stufe (c) erhaltenen Verbindung und 3 g Triäthylamin aufgelöst, und dann setzt man bei 0°C 3,3 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung hinzu. Das Gemisch rührt man 20 Minuten. In das flüssige Reaktionsgemisch werden bei 0°C 3,1 g Morpholin eingetropft, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch extrahiert man mit n-Hexan, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durchKolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 5,6 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640, 1100
Massenspektrum: 307 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₁₉H₃₃O₂N:
berechnet:
C=74,22%, H=10,81%, N=4,56%;
gefunden:
C=74,19%, H=10,70%, N=4,61%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,99 (3 H, d), 1,2-1,5 (3 H, m), 1,64 (6 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,9-2,2 (6 H, m), 2,2 (2 H, d), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (2 H, m).
Die Verbindungen der Beispiele 11 bis 58 werden nach den gleichen Methoden synthetisiert, wie in den Beispielen 1 bis 10 beschrieben. Die erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 5 gezeigt. In Tabelle 5 bedeuten die Herstellungsverfahren A und C die vorstehend beschriebenen Verfahren A und C. In Tabelle 5 zeigt ferner das Symbol "-" in Spalte "a, b" an, daß a und b zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen definieren, an welche sie angegliedert sind.
Beispiel 59
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung J).
In 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 5 g 55%iges Natriumhydrid suspendiert, und zu der Suspension setzt man 25 g Diäthylphosphonoacetamid hinzu. Dann werden 16,8 g Farnesylaceton hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man 2 Stunden bei 50°C. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hinzu, und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 7 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3500, 3400, 1650
Massenspektrum: 303 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₀H₃₃ON:
berechnet:
C=79,15%, H=10,96%, N=4,62%;
gefunden:
C=79,04%, H=11,08%, N=4,70%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,7 (1 H, s), 5,8 (1 H, s), 6,3 (1 H, s).
Beispiel 60
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von N,N- Dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid (Verbindung K).
Zu einer Suspension von 5 g 55%igem Natriumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man 28,5 g N,N-Dimethyldiäthylphosphonoacetamid hinzu. Es werden ferner 16,8 g Farnesylaceton hinzugesetzt, und das Gemisch rührt man 2 Stunden bei 50°C. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hinzu, und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 16 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1650
Massenspektrum: 331 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₂H₃₇ON:
berechnet:
C=79,70%, H=11,25%, N=4,23%;
gefunden:
C=79,61%, H=11,31%, N=4,35%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 61
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morpholin (Verbindung M).
Zu einer Suspension von 6,5 g 55%igem Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid hinzugesetzt. Ferner werden 16,8 g Farnesylaceton hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch setzt man 100 ml Wasser hinzu, und das Gemisch wird mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 17,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1650, 1100
Massenspektrum: 373 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₃₉O₂N:
berechnet:
C=77,16%, H=10,52%, N=3,75%;
gefunden:
C=77,04%, H=10,47%, N=3,91%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 62
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-formylpiperazin.
In Tetrahydrofuran werden 44 g Diäthylphosphonoacetato- 4-formylpiperazid, 6,5 g 55%iges Natriumhydrid und 28,3 g Farnesylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 31 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1680, 1640
Massenspektrum: 400 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₅H₄₀O₂N₂:
berechnet:
C=74,95%, H=10,07%, N=6,99%;
gefunden:
C=74,81%, H=9,93%, N=6,88%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 2,8-2,9 (4 H, m), 3,4-3,7 (4 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s), 8,1 (1 H, s).
Beispiel 63
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)piperazin.
Zu 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, welches 3,2 g 55%iges Natriumhydrid enthält, setzt man 30 g der Verbindung hinzu, welche in Beispiel 62 erhalten wurde, und man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 100 bis 120°C. Das flüssige Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation, und der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Man erhält 6,5 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640
Massenspektrum: 327 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₀ON₂:
berechnet:
C=77,36%, H=10,82%, N=7,52%;
gefunden:
C=77,18%, H=10,91%, N=7,70%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 2,8-2,9 (4 H, m), 3,4-3,7 (4 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 64
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 1-(3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-(2- hydroxyäthyl)piperazin (Verbindung L).
In Tetrahydrofuran werden 37 g Diäthylphosphonoacetato- 4-(2-hydroxyäthyl)piperazid, 4,2 g 55%iges Natriumhydrid und 21 g Farnesylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 12 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3400, 1650
Massenspektrum: 416 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₆H₄₄O₂N₂:
berechnet:
C=74,95%, H=10,65%, N=6,72%;
gefunden:
C=74,77%, H=10,52%, N=6,88%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 2,4-2,6 (6 H, m), 3,04 (1 H, s), 3,4-3,7 (6 H, m), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 65
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von N-(2,6- Dimethylphenyl)-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamid.-
In Tetrahydrofuran werden 24 g Diäthylphosphono-α- (2,6-dimethylphenyl)acetamid, 3,3 g 55%iges Natriumhydrid und 15 g Farnesylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 14 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 3250, 1650
Massenspektrum: 407 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₈H₄₁ON:
berechnet:
C=82,50%, H=10,14%, N=3,44%;
gefunden:
C=82,72%, H=10,21%, N=3,29%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (12 H, m), 2,2 (6 H, s), 5,0-5,2 (3 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 66
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11,15- Tetramethyl-2-hexadecaenoyl)morpholin (Verbindung I).
In Tetrahydrofuran werden 22 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, 5 g 55%iges Natriumhydrid und 17 g 3,7,10- Trimethyldodecanylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 59. Man erhält 17 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1640, 1100
Massenspektrum: 379 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₂₄H₄₅O₂N:
berechnet:
C=75,93%, H=11,95%, N=3,69%;
gefunden:
C=75,99%, H=11,88%, N=3,74%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
0,9-1,0 (12 H, m), 1,0-1,8 (21 H, m), 1,92 (3 H, s), 3,4-3,6 (8 H, m), 5,8 (1 H, s).
Beispiel 67
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 4-(3,7,11- Trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl)morpholin.
In Tetrahydrofuran werden 18 g Diäthylphosphonoacetomorpholid, 5,2 g 55%iges Natriumhydrid und 8,8 g Geranylaceton umgesetzt und in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 59 beschrieben. Man erhält 9,4 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (cm-1, klar): 1650, 1100
Massenspektrum: 305 (M⁺)
Elementaranalysewerte als C₁₉H₃₁O₂N:
berechnet:
C=74,71%, H=10,23%, N=4,59%;
gefunden:
C=74,82%, H=10,11%, N=4,63%.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,64 (6 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,92 (3 H, s), 2,0-2,2 (8 H, m), 3,4-3,8 (8 H, m), 5,0-5,2 (2 H, m), 5,8 (1 H, s).
Die Verbindungen der Beispiele 68 bis 100 werden in der gleichen Weise synthetisiert, wie in den Beispielen 59 bis 67 beschrieben, gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren B. Diese Verbindungen sind in Tabelle 6 gezeigt. In Tabelle 6 gibt das Symbol "-" in der Spalte "a, b" an, daß a und b zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, an welche sie angegliedert sind.
Beispiel 111
(Tabletten)
Verbindung von Beispiel 3|50 g
Kieselsäureanhydrid 30 g
Kristalline Cellulose 50 g
Maisstärke 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Calciumstearat 4 g
Die Tabletten werden aus der obigen Masse nach einem herkömmlichen Arbeitsgang so bereitet, daß jede Tablette 180 mg der Masse enthält.
Beispiel 112
(Kapseln)
Verbindung von Beispiel 8|50 g
Kieselsäureanhydrid 35 g
Kieselsäureanhydridhydrat 5 g
Kristalline Cellulose 50 g
Hydroxypropylcellulose 6 g
Maisstärke 49 g
Talkum 5 g
Die obige Masse wird granuliert und gemäß einer herkömmlichen Arbeitsweise in harte Gelatinekapseln (Nr. 3) so gepackt, daß jede Kapsel 200 mg der Masse enthält.
Beispiel 113
(Tabletten)
Verbindung von Beispiel 61|50 g
Kieselsäureanhydrid 30 g
Kristalline Cellulose 50 g
Maisstärke 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Calciumstearat 4 g
Die Tabletten werden aus der obigen Masse gemäß einem herkömmlichen Arbeitsgang so bereitet, daß jede Tablette 180 mg der Masse enthält.
Beispiel 114
(Kapseln)
Verbindung von Beispiel 66|50 g
Kieselsäureanhydrid 35 g
Kieselsäureanhydridhydrat 5 g
Kristalline Cellulose 50 g
Hydroxypropylcellulose 6 g
Maisstärke 49 g
Talkum 5 g
Die obige Masse wird granuliert und gemäß einem herkömmlichen Arbeitsgang so in harte Gelatinekapseln (Nr. 3) gepackt, daß jede Kapsel 200 mg der Masse enthält.

Claims (3)

1. Polyprenylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I: worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
a und b Wasserstoffatome sind oder zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bedeuten, an welche a und b angegliedert sind;
c und d Wasserstoffatome sind oder zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bedeuten, an welche c und d angegliedert sind;
R₁ und R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl sind, und ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher ein anderes Heteroatom enthalten oder substituiert sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylcarbonsäureamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate worin n, a und b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin n, a und b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Wittig-Reagenz, das sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII ableitet, worin X ein Halogenatom bedeutet und R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-2 worin n, a, b, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
reduziert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen inerten, pharmakologisch verträglichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel.
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