DE3225188A1 - Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3225188A1
DE3225188A1 DE19823225188 DE3225188A DE3225188A1 DE 3225188 A1 DE3225188 A1 DE 3225188A1 DE 19823225188 DE19823225188 DE 19823225188 DE 3225188 A DE3225188 A DE 3225188A DE 3225188 A1 DE3225188 A1 DE 3225188A1
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Bernhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Eisele
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Grell
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss
Rudolf Dipl.-Chem. Dr. Hurnaus
Joachim Dr. Kähling
Eckhard Dipl.-Biol. Dr. 7960 Aulendorf-Tannhausen Rupprecht
Robert Dipl.-Chem. Dr. 7958 Laupheim Sauter
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

  • Neue Phenylessigsäurederivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel deren Enantiomeren und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Sto£fwechsel, vorzugsweise jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsubstituierte Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Piperidinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R3 in 6-Position zusammen mit R5 eine Äthylengruppe, R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro- oder Aminogruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe, W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Tetrazolylgruppe und A eine Gruppe der Formeln wobei R5 ein Wasserstoffaatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen1 eine Carboxy-, Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, R6 und , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil.
  • Für die bei den Definitionen der Reste R1, R2' X, R5, R6 und b eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für R1 die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethulenimino-, Octamethylenimino-, Metnyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Dimethylpiperidino-, Diäthyl-piperidino- oder Dipropylpiperidinogruppe, für R2 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropcxy-, Nitro-, Amino-oder Piperidinogruppe, für W die der Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Tetrazolvlqruppe, für R5 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 2-Iethoxy-äthyl-, 2-Äthoxy-äthyl-, 3-Methoxypropyl-, Benzyl-, 1 -Phenyläthyl-, 1-Phenyl-n-propyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-n-propyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 4-Penten-1-yl-, Nitril-, Carboxy-, , Aminocarbonyl-, Methvlaminocarbonyl-, Äthylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, 2-Phenyläthylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Hexamethyleniminocarbonylgruppe, für R6 und R7 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. sutyl-oder n-Pentylgruppe und für R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom die der Benzyliden-, 1-Phenyläthyliden-, 2-Phenyläthyliden-, 1-Phenyl-n-propyliden-, 1-Phenyl-2,2-propyliden- oder 3-Phenyl-n-propylidengruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 die Pyrrolidino-, Piperidino-, 3,3-Dimethylpiperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino- oder Octamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Clor- oder Bromatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Piperidinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R3 in 6-Position zusammen mit R5 die Äthylengruppe, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitro- oder Aminogruppe, X eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, W eine Methyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Gruppe der Formeln bedeuten, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Nitril- oder Alkyieniminocarbonylgruppe rit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffstoffatomen eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil darstellen, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R4 und W wie vorstehend definiert sind, X ein Sauerstoffatom und A eine Gruppe der Formel bedeuten, wobei R5 eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine n-Propylgruppe, eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe und 26 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil darstellen, und deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen ssind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel in der W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Gruppe der Formel darstellen, wobei R5 eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und .R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkyldengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil bedeuten, und deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden fVerfahren: ?a.) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel in der A und R1 bis R3 wie eingangs definiert, sind, bzw., wenn A eine der eingangs erwähnten Vinylidengruppen darstellt, dessen Tautomeren oder dessen Lithium- oder Magnesiumhalogenid-Komplex mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R4 und X wie eingangs definiert sind, W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxygruppe darstellt und Y eine nukleophile Austrittsgruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Benzyloxy-t, Benzylthio-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, auch eine Hydroxy- oder Nercaptogruppe, oder, wenn X ein Sauerstoffatom und Y die Sydroxygruppe darstellen, mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten wie mit deren Halogeniden, Anhydriden oder Imidazoliden.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel weise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegenenenalls in Gegenwart eines die Säure iktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidaazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleicnzeitig als Losungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgefuhrt. Die Umsetzung kann auch ohne Losungsmittel durchgerührt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
  • Erforderlichenfalls wird die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch durchgeführt, zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, tvasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1 200C, z .B. bei TemDer2-toren zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Ein als Schutzrest verwendeter tert.Butylrest kann auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe--elsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure abgespalten werden.
  • Desweiteren kann ein als Schutzrest verwendeter Benzylrest auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid abgespalten werden. b3 Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt: Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4, A und X wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
  • Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Mitrilgruppe, eine Malonester -(1)-yl-gruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxazol-2-yl- oder 1,3-Oxazolin-2-ylgrupDo,und als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, in Betracht.
  • Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/ Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z*B. bei Temperaturen zwischen Raumtempratur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgetüh-.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z.B, Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C in die Carboxygruppe über geführt werden.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.ButylgrupDe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, abgespalten werden.
  • Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxvcarbonylgruppe, so kann die Benzol gruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Eydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten bbsungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyso können gleichzeitig andere Gruppen mitreduziert werden, z.B. eine Halogonverbindung enthalogeniert, eine Nitrogruppe in die entsprechende Aminogruppe und eine Vinylidengruppe in die entsprechende Alkylidengruppe übergeführt werden. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel darstellt, in der R6, und R71, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6' und R7' zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten: Reduktion eines Enamides der allgemeinen Formel in der R1 bis R4, R6, R7 und W wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladiun/Kohle oder Platin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Benzol/0thanol bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Bei Verwendung eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators wie einem Metalligandenkomplex, z.B. einem Komplex aus Rhodiumchlorid und (+)- oder (-) 0,0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan (= DIOP), erfolgt die Wasserstoffanlagerung enantioselektiv. Desweiteren können bei der katalytischen Hydrierung auch andere reduzierbare Gruppen mitreduziert werden, z.B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom zum tiasserstoffatom. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenring oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, 22 R4 und X wie eingangs definiert sind und W" mit Ausnahme der Carboxygruppe die für W eingangs erwähnten Bedeutung-en besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R8 , (VII) in der R8 eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt.
  • Die Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserenziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B.
  • Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamln oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -1Q°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe und A eine Gruppe der Formel - oder darstellen, wobei Rq, RS' und R7' wie vorstehend erwähnt definiert sind: Enthalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R3, R4, A und W wie eingangs definiert sind, X' ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt Die Enthalogenierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungs-§ mittel wie Methanol, Äthanol, Essigester, Eisessig oder Di-; methylformamid mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/ Kohle, bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Carboxygruppe darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mittels Veresterung in eine entsprechend Verbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formyl I, in der R2 und/oder R4 eine Nitrogruppe darstellen, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, so kann diese über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und/oder R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, übergeführt werden, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxygruppe darstellt, anschließend mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel i, in der R2 eine Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden kann, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Aminocarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Dehydratisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Cyanogruppe darstellt, übergeführt werden, und/ foder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom zarstelltr so kann diese mittels Thionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Cvangruppe darstellt, mittels eines Azids in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Tetrazolylgruppe darstellt, übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol, ?.thylenchlorid, Tetrahydrofuran Ber Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder dessen Isoharnstoffäthern, gegebenenfalls in Gegenwart eiTles Reaktionsbesschleunigers wie Kupfer-chlorid, oder durch Ümesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethyiformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines nydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metlllen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwisc'nen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Umsetzung eines Diazoniumsalzes, z.3. des Fluoroborats, des Hydrosulfates in Schwefelsäure oder des Hydrochlorids, erforderlichenfalls in Gegenwart von Kupfer oder eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer-(I)-chlorid/Salzsäure oder Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure, wird bei leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 15 und 1000C, durchgeführt; die nachträgliche Ümsetzung mit unterphosphoriger Säure wird vorzugsweise bei -5 bis 0°C durchgeführt. Das hierzu erforderliche Diazoniumsalz wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Losungsmittel, z.B. In Wasser/Salzsäure, Methanol/Salzsäure, Äthanol/Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, durch Diazotierung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem nitrit, z.B.
  • Natriumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 5°C, hergestellt.
  • Die nachträgliche O-klkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Sulfonsäureester oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, p-Toluolsulfonsäure-äthylester, Methanssulfonsäure-isopropylester oder Diazomethan, gegebenen-alls in Gegenwart einer Base wie Na,riumkydrid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylformaznid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Dehydratisierung wird mit einem wasserentziehenden mittel wie Phosphorpentoxid, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäurechlorid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Thionierung wrd zweckmäßigerweise mit einem Thionierungsmittel wie 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid oder Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Toluol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Tetrazolbildung wird zweckmäßigerweise mit in der Reaktionsmischung gebildeter Stickstoffwassersäure,z.B. aus Natriumazid/Eisessig,in einem Lösungsmittel wie n-Bttanol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sich ferner in ihre Additionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsáure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natrinmhydroxnd, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
  • Die als Ausgangs stoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbe-kannt bzw. nach an sich bekannten Verfahren erhältlich.
  • So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II. in der A eine Vinylidengruppe bedeutet, durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einer entsprechenden Grignard- oder Lithium-Verbindang und anschließende Hydrolyse oder durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Ammoniak in Gegenwart von Titantetrachlorid, und eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A keine Vinylidengruppe darstellt, durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid, durch Umsetzung eines entsprechenden .Nitrils mit einer entsprechenden Grignard- oder Lithium-Verbindung und gegebenenfalls anschließender Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion oder anschließender Hydrolyse zum Ketimin, welches anschließend mit katalytisch angeregtem Wassor.stoff, mit einem komplexen Metallhydrid oder mit nascierendem Wasserstoff reduziert wird, durch Hydrolyse bzw. durch Hydrazinolyse einer entsprechenden Phthalimidoverbindung, durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Ammoniumformiat und anschließender Hydrolyse bzw. mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid, durch Reduktion eines entsprechenden Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid, mit katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff, durch Reduktion einer entsprechenden N-Benzyl- oder N-í-Phenyläthyl-Schiff'schen Base z.B. mit einem komplexen Metallhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -78 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und anschließender Abspaltung der Benzyl- oder 1-Phenyläthylgruppe mittels katalytischer Hydrierung, durch Ritter-Reaktion eines entsprechenden Alkohols mit Saliumcyanid in Schwefelsäure, oder durch Hofmann-, Curtius-, Lossen- oder Schmidt-Abbau einer entsprechenden Verbindung. Ein so erhaltenes Amin der allge-@ meinen Formel II mit einem chiralen Zentrum kann durch Racematspaltung, z.B mittels fraktionierter Kristallisaation der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren und anschließender Zerlegung der Salze oder durch Bildung von diastereomeren Verbindungen, deren Trennung und anschließende Spaltung in dessen Enantlomeren aufgetrennt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch enantio-selektive Reduktion eines entsprechenden Ketimins nittels komplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen ein Teil der Hydridwasserstoffatome durch optisch aktive Alkoholatreste ersetzt ist, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators hergestellt werden bzw. analog ausgehend von einer entsprechenden N-Benzyl- oder gegebenenfalls optisch aktiven N-1 -Phenäthyl-Schiff schen Base und gegebenenfalls anschließender Abspaltung des Benzol oder 1 -Phenäthylrestes.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI und VIII erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbinduugen der allgemeinen Formel 1 wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung Ruf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung, teilweise auch eine Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 4-[(2-Phenyl-1-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl/-benzoesäure, B = 4-[(1-(2-Octahydro-1H-azonino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, C = - 4-Ly3-Phenyl-1-(2-piperiãino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl7-benzoesäure, D = 4-t(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, E = 4- g1-(2-Piperidino-phenyl) buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester, F 4-£t = - (2-Piperidino-phenyl) -butyl) -aminocarbonylmethyl7 -benzoesäure, G = 4-[)2-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, H = 4-[)2-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester, I = 4-a1-(2-Piperidino-phenyl)-1-penten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester, K = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester, L = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, M = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-hexen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester, N = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und O = 4-[(1-(3-Chlor-2-piperidino-phenyl)-äthyl-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure auf ihre blutzuckersenkenden Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Blutzuckersenkende Wirkung: Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,58-iger Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert.
  • Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 pl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt und zentrifugiert. Im überstand wurde Glukose nach der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle:
    10 mg/kg 5 mg/kg
    Substanz 1 2 3 4 1 2 3 4
    Stunden Stunden
    A -24 -27 -13 -18 -19 -21 -11 n.s.
    B -34 -21 -17 -14
    C -46 -43 -40 -33 -43 -42 -39 -32
    D -43+ -40+ -33+ -35
    E -44 -39 -26 -35
    F -44 -37 -42 -42
    G -36+ -32+ 7f -25+
    H -45 -41 -44 -36
    I -40 -37 -32 -34
    K -29 -26 -24 -20
    L -45 -45 -41 -38
    M M -46 -40 -38 -26
    N N -42 -42 -37 -33
    | O -32 -24 -16 -18
    g + = bei 1 mg/kg n.s. = statistich nicht signifikant 2. Akute Toxizität: Bei weiblichen und männlichen Mäusen eigener Zucht mit dem Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung der Substanz G nach oraler Gabe (Suspension in 1%iger Methylcellulose) einer einmaligen Dosis bei einer Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen geprüft.
    Substanz | orientierende akute Toxizität
    G | > 500 mg/kg (0 von 6 Tieren gestorben)
    Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus. Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugs--weise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-[(1-(4-Nitro-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Za einer Lösung von 5,0 g (20,1 Mol) 1-(4-Nitro-2-piperidinophenyl)-äthylamin in 50 ml Acetonitril gibt man nacheinander 4,18 g (20,1 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-phenylessigsäure, 6,31 g (24,1 mMol) Triphenylphosphin, 8,40 ml (60,2 mMol) Triäthylin und 1,94 liii (20,1 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Äther und Wasser. Den Äther-Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1).
  • Ausbeute: 7,45 g (84,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 155-157oC (Äthanol) Ber.: C 65,59 H 6,65 N 9,56 Gef.: 65,81 6,80 9,43 Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[2,6-Dipiperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäureäthylester Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 121-122°C (Äther) Ber.: C 72,54 H 8,04 N 9,06 Gef.: 72,41 8,02 9,01 4-[(4-Chlor-7-piperidino-1-indanyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 60,2 9 der Theorie, Schmelzpunkt: 126-128°C (Äther) Ber.: C 68,09 H 6,63 Cl 8,04 N 6,35 Gef.: 68,25 6,49 8,22 6,35 4-[(1-(3-Chlor-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 58,0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166-168°C (Isopropanol) Ber.: C 67,20 H 6,81 Ca 8,27 N 6,53 Gef.: 67,17 6,85 8,17 6,45 N-(4-Methyl-3-nitro-phenacetyl)-N-[1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl]-amin Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-äthylamin und 4-Methyl-3-nitro-phenylessigsäure.
  • Ausbeute: 61 9s der Theorie, Schmelzpunkt: 104-106°C (Äther) Ber.: C 69,27 H 7,13 N 11,02 Gef.: 69,25 6,92 11,22 4-[(1-(4-Hydroxy-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 30,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 144-147°C (Äther) Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,26 7,26 6,86 4-[(2-Methoxy-1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl-aminocarbonyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122-1230C Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 71,04 7,48 6,39 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-4-penten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 18,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 103-105°C Ber.: C 74,62 E 7,89 N 6,45 Gef.: 75,01 8,10 6,26 Beispiel 2 4-L(2-Methyl-1-(2-piperidino-phe.nyl) 1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einer Lösung von 6,17 g (0,0268 Mol) frisch hergestelltem Isopropyl-(2-piperidino-phenyl)-ketimin in 62 ml Acetonitril gibt man nacheinander 5,58 g (0,0268 Mol) 4-Äthoxycarbonylphenylessigsäure, 8,43 g (0,0322 Mol) Triphenylphosphin, 11,2 ml (0,0804 Mol) Triäthylamin und 2,6 ml (0,0268 Mol) Tetrachlorkohlenstoff und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man in Vakuum ein und verteilt zwischen Äthylacetat und Wasser. Den getrockneten und filtrierten Äthylacetat-Extrakt dampft man im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 5/1).
  • Ausbeute: 26,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-84 0C (Äther) Ber.: C 74,26 H 7,67 N 6,66 Gef.: 74,20 7,49 6,56 Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(2,4-Dipiperidino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 58,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: viskoses rotgefärbtes öl Ber.: m/e = 475 Gef.: m/e = 475 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-penten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 16 e der Theorie, Schmelzpunkt: 94-970C (Äthanol) Ber.: C 74,62 H 7,89 N 6,45 Gef.: 74,75 7,71 6,24 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-hexen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 27,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 83-850C (Äthanol) Ber.: C 74,97 H 8,09 N 6,24 Gef.: 75,42 7,95 6,00 4-L(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-buten-1-yl)-anínocarbonylnethyl/-benzoesäure-äthvlester Ausbeute: 34,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-117°C (Athanol) Ber.: C 74,26 H 7,67 N 6,66 Gef.: 73,85 7,59 6,44 4-[(1-(2-Octahydro-1H-azonino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 33,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114-116°C (Äther) Ber.: C 74,62 H 7,89 N 6,45 Gef.: 74,81 7,51 6,39 4 2-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: (lipophileres Isomere; wahrscheinlich E-Form): 4 % der Theorie Schmelzpunkt: 75-77°C (Äther/Petroläther) 3er.: C 76,90 H 6,88 H 5,98 Gef. = 77,31 7,20 5,93 Ausbeute: (weniger lipophiles Isomere; wahrscheinlich Z-Form): 42,7 % der Theorie Schmelzpunkt: 157-1600C (Äthanol) Gef.: C 77,19 H 6,95 N 6,02 4-[(3-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 62,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: m/e = t82 Gef.: rn/e = 482 4-[(1-(6-Chlor-2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester x 0,15 HCl Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-940C (Äther) Ber. (x 0,15 HCl): C 67,26 H 6,58 Cl 9,13 N 6,27 Gef.: 67,31 6,56 9,22 6,52 4-[(1-(2-(3,3-Dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 33 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 113-1160C (Äthanol) Ber.: C 74,97 H 8,09 N 6,24 Gef.: 75,37 7,93 6,03 Beispiel 3 4-[(1-(4-Nitro-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Man rührt das Gemisch aus 5,1 g (0,0116 Mol) 4-t(1-(4-Nitro-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäureäthylester und 17,4 ml 1N-Natronlauge in 51 ml Äthanol 1 Stunde bei 600C, neutralisiert dann mit 17,4 ml 1N-Salzsäure und dampft im Vakuum das Äthanol ab. Man verteilt zwischen Äthylacetat und Wasser; den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Äthylacetat.
  • Ausbeute: 3r7 g (77,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 224-226°C Ber.: C 64,22 H 6,12 2 10,21 Gef.: 64,30 6,24 10,17 Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(3-Methyl-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-231oC Ber.: c 72,60 H 7,42 N 7,36 Gef.: 72,75 7,58 7,30 4-[(1-(3-Chlor-2-piperidino-phenyl)-äthyl-aminocarbonylmethyl]-benzcesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 192-1950C (75%iges wässriges Äthanol) Ber.: C 65,91 H 6,28 Cl 8,84 N 6,99 Gef.: 66,00 6,44 8,67 6,78 ~ - (2, 4-Dipiperidino-phenyl) -äthyl) -aminocarbonylmethyl7-benzoesäure Ausbeute: 79,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162-164°C (Äthylacetat) Ber.: C 72,13 H 7,85 N 9,35 Gef.: 72,14 7,97 9,21 4-[(2,6-Dipiperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 78,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-200°C (Äthanol) Ber.: C 71,70 H 7,64 N 9,65 Gef.: 71,60 7,53 9,65 4-t (2-Octahydro- 1H-azonino-phenyl) -äthyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 186-190°C (Äther) Ber.: C 73,50 H 7,90 N 6,86 Gef.: 73,78 7,95 6,89 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 44,6 % der Theorie, Schmelzpunt: 213-215°C (Äthanol) wer : C 73,G7 H 7,66 R 7,l0 Cef.: 73,18 7,51 7,10 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 70,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 213-2150C (Aceton) Ber.: C 73,50 H 7,90 N 6,36 Gef.: 73,71 7,70 6,90 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 72,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 197-2000C (Aceton) Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,83 7,93 6,77 4-Lt2-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbony methyl]-benzoesäure Ausbeute: 68,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C (Äthanol) Ber.: : C 75,99 H 6,83 N 6,33 Gef.: 75,70 6,60 6,32 4-[(3-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 67,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167-170°C (Äthylacetat) 3er.: C 76,29 H 7,06 N 6,14 Gef.: 76,56 7,06 6,23 Ausbeute: 49,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 237-240°C (Äthylacetat) Ber.: C 66,90 n 6,10 N 6,79 Gef.: 66,93 6,38 6,62 4-[(7-Piperidino-1-indanyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 42 t der Theorie, Schmelzpunkt: 185-1880C (Äthanol) 3er.: C 72,99 H 6,92 N 7,40 Gef.: 73,17 6,80 7,42 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 63,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124-127°C (Toluol) 3er.: C 69,09 H 6,85 N 7,32 S 8,36 Gef.: 69,10 6,68 6,95 8,29 4-[(α-Carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester x 1/6 H2O Hergestellt aus 4-[(α-Methoxycarbonyl-2-piperidinobenzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester durch Verseifen mit 1,0 Äquivalent 1N-Natronlauge. Reinigung der Rohsäure durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 5/1).
  • Ausbeute: 51,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156-159°C (Aceton) Ber.: (x 0,167 H2O): C 67,40 F. 6,64 N 6,55 m/e = 424 Gef.: 67,31 6,77 6,51 m/e = 424 4-[(1-(4-Hydroxy-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,5 H20 Ausbeute: 60,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1000C (unscharf, Äther) 3er.: £ 67,50 R 6,95 N 7,16 Gef.: 67,33 7,12 7,31 4-[(1-(4-Methoxy-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 74,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166-167°C Ber.: C 69,67 3 7,12 N 7,05 Gef.: 69,29 6,95 6,98 4-E2-Methoxy- 1 - (2-piperidino-phenyl) -äthyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 60,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-198 C (Äther) Ber.: C 69,68 H 7,12 N 7,07 Gef.: 69,72 6,52 6,71 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-4-penten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,67 H2O Ausbeute: 30,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193-197°C (Äther/Petroläther) Ber.: C 71,74 H 7,38 N 6,69 Gef.: 71,63 7,21 6,34 4 1- (2- (3 , 3-Dimethyl-piperidino) -phenyl) -butyl) -aminocarbonyl methyl]-benzoesäure Ausbeute: 48,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168-170°C (Petroläther) Ber.: C 73,91 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,51 7,89 6,32 Beispiel 4 4-[(2-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Man rührt das Gemisch aus 3,5 g (8,3 mMol) 4-[(2-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl] benzoesäure-äthylester und 12,5 ml 1N-Natronlauge in 35 ml Äthanol 2 Stunden bei 60°C. Man neutralisiert mit 12,5 ml 1N-Salz-;säure, dampft in Vakuum ein und verteilt zwischen Äthylacetat und Wasser. Den getrockneten filtrierten organischen Extrakt dampft man in Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Äthanol.
  • Ausbeute: 2,4 g (73,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-191°C Ber.: C 73,44 H 7,19 N 7,14 Gef.: 73,60 7,19 7,02 Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 57,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174-1750C (Äthanol); wahrscheinlich E-Form Ber.: C 73,44 H 7,19 N 7,14 Gef.: 73,54 6,97 7,17 4-[(1-(2-Octahydro-1H-azonino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,25 H2O Ausbeute: 53,7 5 der Theorie, Schmelzpunkt: 137-140°C (Äther) Ber. (0,25 H20): C 73,14 E 7,42 N 6,82 Gef.: 73,13 7,23 7,06 4-[(2-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-äthen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Rergestellt aus dem lipophileren (wahrscheinlich E-)-Ester.
  • Ausbeute: 33,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-167°C (Äther/Petroläther); wahrscheinlich E-Form, Ber. (x 0,4 H2O): C 75,11 H 6,48 N 5,26 Gef.: 75,22 6,39 6,26 Hergestellt aus dem weniger lipophilen (wahrscheinlich Z-)-Ester.
  • Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182-185°C (Methanol); wahrscheinlich Z-Form 3er. (x 1 H20): C 73,34 H 6,50 N 6,11 Gef.: 73,55 6,45 6,00 4-/3-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl) ropen-1-yl)-aminocarbonvlrnethvl~/-benzoesäure Ausbeute: 48,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162-1640C (Äther) : C 76,63 H 6,65 N 6,16 Gef.: 76,30 6,47 6,31 4-[(1-(6-Chlor-2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute 25,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 178-181°C (Äthanol) Ber.: C 66,90 H 6,10 Cl 8,59 N 6,78 Gef.: 67,05 5,94 8,46 6,82 4-[(1-(2-(3,3-Dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 64,1 * der Theorie, Schmelzpunkt: 152-153°C (Äthylacetat) Ber.: C 74,26 H 7,67 N 6,67 Gef.: 73,93 7,57 6,30 Beispiel 5 4-[(α-(Aminocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zur geruhrten Lösung von 2,0 g (0,0047 Mol) 4-[(α-Carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei 20uC 0,90 g (0,0055 Mol) Carbonyldiimidazol und erhitzt dann eine halbe Stunde im Bad von 800C. Anschließend kuhlt man auf 60°C ab und leitet bei dieser Temperatur eine halbe Stunde lang einen kräftigen Strom trockenen Ammoniaks ein. Man dampft dann im Vakuum ein, verteilt zwischen Wasser und Chloroform, schüttelt die vereinigten Chloroform-Extrakte mit wenig Wasser aus, trocknet und filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 5/1).
  • Ausbeute: 1,0 g (50,2 R der Theorie), Schmelzpunkt: 160-162°C (Aceton) 3er.: C 68,07 E 6,90 N 9,92 Ge.: 68,40 6,92 9,84 Beispiel 6 4-[(α-(Propylaminocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zur Suspension von 1,0 g (2,4 mMol) 4-[(α-Carboxy-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl/-benzoesäure-äthylester in 5 ml Acetonitril gibt man bei Raumtemperatur nacheinander 0,139 g (2,4 mMol) n-Propylamin, 0,741 g (2,8 mMol) Triphenylphosphin, 0,71 g (7 mMol) Triäthylamin und 0,373 g (2,4 mMol) Tetrachlorkohlenstoff. Unter leichter Wärmetönung tritt rasch Lösung ein.
  • Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, setzt 200 ml Chloroform zu und schüttelt zweimal mit je 20 ml Wasser aus. Die organische Phase trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 2/1).
  • Ausbeute: 0,65 g (59,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 115-1170C (äther) Ber.: C 69,65 H 7,58 H 9,02 Gef.: 69,78 7,66 8,98 Analog Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(α-(2-Phenyläthyl-aminocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 56,4 z der Theorie, Schmelzpunkt: 143-145°C (ether) Ber.: C 72,8t H 7,07 N 7,96 Gef.: 73,21 7,07 7,93 4-[(α-(Piperidinocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarb methyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 54,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155oC (Aceton/Äther) Ber.: C 70,85 H 7,59 N 8,55 Gef.: 70,90 7,58 8,37 Beispiel 7 4-[(α-(Propylaminocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Man erhitzt das Gemisch von 493 mg (1,06 mMol) 4-[(α-(Propylaminocarbonyl) -2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyimethylJ-benzoesäure-äthylester, 6 ml Äthanol und 1,5 ml IN-Natronlauge 5-Stunden bei 600C. Dann gibt man 1,5 ml 1N-Salzsäure zu, dampft im Vakuum ein und verteilt zwischen Chloroform und Wasser. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Äther (+ wenig Aceton).
  • Ausbeute: 410 mg (88,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107-110°C (Zers.) Ber.: C 68,63 H 7,14 N 9,60 Gef.: 68,23 7,36 9,47 Analog Beispiel 7 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-/(X-(2-Phenyläthyl-aminocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 91,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-187 C (Aceton) Ber.: C 72,12 H 6,66 N 8,41 Gef.: 72,13 6,81 8,52 4-[(α-(Piperidinocarbonyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 80,7 % der Theorie, ScEmelzpurnkt: 207-210GC (Äther 1 wenig Aceton) Ber.: C 69,96 H 7,8 N 9,06 Gef.: 70,30 7,28 9,07 Beispiel 8 4-[(1-(2,4-Dipiperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Man hydriert 6,0 g (0,0t26 Plol) rohen 4-/(1-(2,4-Dipiperidinophenyl) -äthen-1 -yl) -aminocarbonylmethyW-benzoesäure-äthylester in 150 ml Äthanol an 1,5 g Palladium/Kohle (10%ig) bei 500C und 1 bar Wasserstoff. Nach 2 Stunden filtriert man vom Katalysator über Kieselgur ab und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 20/1).
  • Ausbeute: 2,2 g (36,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 100-102°C (Äther) Ber.: C 72,92 H 8,23 N 8,80 Gef.: 73,20 7,89 8,60 Die Ausbeute beträgt 38 % der Theorie, wenn man bei 20°C und 5 bar Wasserstoff an Palladium/Kohle hydriert und 30 % der Theorie, wenn man bei 20 0C und 1 bar Wasserstoff an Raney-Nickel hydriert.
  • Analog Beispiel 8 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-128°C (äthanol) Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,97 8,22 6,57 4-[(1-(2-Octahydro-1H-azonino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 38,3 5 der Theorie, Schmelzpunkt: 170-173°C (Äther) Ber.: C 74,28 H 8,31 N 6,42 Gef.: 74,26 8,17 6,53 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-120°C (Äther) 3er.: C 74,28 H 8,31 N 6,42 Gef.: 74,60 8,13 6,27 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-110°C (Äther) Ber.: C 74,63 H 8,50 N 6,22 Gef.: 74,85 8,33 6,01 4-[(2-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Ausbeute: 87,6 z der Theorie, Schmelzpunkt: 161-1620C (Äthanol) Ber.: C 76,57 H 7,28 N 5,95 Gef.: 76,71 7,19 5,99 4-[(3-Phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 57,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-119°C (Äthanol) 3er.: C 76,83 H 7,49 N 5,78 Gef.: 76,70 7,49 5,90 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-ben säure Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 213-214°C (Äthanol) Ber.: C 73,01 H 7,66 N 7,10 Gef.: 73,21 7,82 7,02 4-[(1-(2-(3,3-Dimethyl-piperidino)-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 36,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-141°C (Äthanol) Ber.: C 74,63 H 8,50 N 6,22 Gef.: 74,30 8,23 6,12 Beispiel 9 N-/W- (2-Piperidino-phenyl) -äthylj-4-athoxycarbonyl-phenylacetamidin-hydrojodid Zur gerührten Suspension von 5,0 g (0,0137 Mol) 4-Äthoxycarbonyl-phenyl-acetimid-thiomethylester-hydrojodid (Schmelzpunkt: 133-135°C, hergestellt aus 4-Äthoxycarbonyl-phenylthioacetamid vom Schmelzpunkt 157-1600C mit ethyljodid in Aceton) in 35 ml absolutem Äthanol gibt man zügig die Lösung von 2,79 g (0,0137 Mol) 1-(2-Piperidino-phenyl)-äthylamin in 15 ml absolutem Äthanol. Nach Rühren der Lösung über Nacht bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Methylencnlorid und Wasser. Die organische Phase wäscht man noch zweimal mit Wasser, dann trocknet und filtriert man sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Aceton (+äther) und trocknet, bei 80°C/10-4 bar.
  • Ausbeute : 3,7 g (51,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-168°C Ber.: C 55,27 H 6,18 J 24,33 N 8,05 Gef.: 55,00 6,34 24,35 8,15 Beispiel 10 N-[1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl]-4-carboxy-phenyl-acetamidinx 0,5 HCl x 0,5 HJ Man erhitzt 1,2 g (0,0023 Mol) N-[1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl]-4-äthoxycarbonyl-phenyl-acetamidin-hydrojodid in 20 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten im Bad von 130°C auf Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert den s-haumigen Eindampfrückstand aus 50 ml Wasser unter Aktivkohle-Zusatz und unter kurzem Aufkochen um. Nach Abkühlen in Eis filtriert man ab und trocknet bei 130°C/10-4 bar.
  • Ausbeute: 0,54 g (52,4 % der Theorie), Schmelzbereich: 180-195°C Ber. (0,5 HCl, 0,5 HJ): C 59,02 H 6,30 Cl 3,96 J 14,17 N 9,38 Gef.: 58,54 6,23 3,88 13,90 9,03 Beispiel 11 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl)-aminothiocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Man rührt 10,0 g (0,0253 Mol) 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester und 6,14 g (0,0152 Mol) 2,4-Bis(4-methxoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulf'd in 64 ml Toluol 4,5 Stunden bei 1000C. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 50/1).
  • Ausbeute: 5,75 g (55,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 89-90°C (Petroläther/Äthanol) 3er.: C 70,22 3 7,37 N 6,82 S 7,79 Gef.: 7G,03 7,34 6,88 7,80 Beispiel 12 4-[(7-Piperidino-1-indanyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäureäthylester Man hydriert 1,2 g (2,72 mMol) 4-[(4-Chlor-7-piperidino-1-indanyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in 24 ml Äthanol an 0,6 g Palladium/Kohle (10 %) 3 Stunden bei 50°C und 1 bar Wasserstoff. Man filtriert vom Katalysator über Kieselgur ab und dampft im Vakuum ein. Den Indampfrückstand verteilt man zwischen Äthylacetat und Wasser, das mit etwas konzentriertem Ammoniak auf pH 8 eingestellt ist. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein.
  • Ausbeute: 0,68 g (6f,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 105-1G7°C (Äther) Ber.: C 73,86 H 7,44 N 6,89 Gef.: 73,92 7,69 6,86 Analog Beispiel 12 wurde folgende Verbindung erhalten: 4-[(1-(2-Pyrrolidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138-140°C (Äther) Ber.: m/e = 366 Gef.: m/e = 366 Beisoiel 13 4-[(1-(4-Amino-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthvlester Man hydriert 1,4 g (3,19 mMol) 4-[(1-(4-Nitro-2-piperidinophenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl/-benzoesäure-äthylester in 14 ml Dimethylformamid an 0,14 g Palladium/Kohle (10%ig) 3 Stun--den bei 250C und 1 bar Wasserstoff. Man filtriert vom Katalysator über Kieselgur ab und dampft im Vakuum ein. Den EindamDfrückstand kristallisiert man aus Äther.
  • Ausbeute: 1,1 g (84,5 % der Theorie).
  • Schmelzpunkt: 140-142°C Ber.: C 70,39 H 7,63 N 10,26 Gef.: 70,60 7,63 10,11 Analog Beispiel 13 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(4-Amino-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,3 H20 Ausbeute: 67,9 t; der Theorie, Schmelzpunkt: 120-124°C (Äthanol) Ber. (x 0,3 H2O): C 68,29 H 7,19 N 10,86 Gef.: 68,17 7,04 10,74 N-[3-Amino-4-methyl-phenacetyl]-N-[1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl]-amin Ausbeute: 47,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-100°C (Methylenchlorid/Petroläther) Ber.: C 75,18 ti 8,32 N 11,96 Gef.: 75,39 8,25 11,35 Beispiel 14 5-[4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-tetrazol 500 mg (1,44 mMol) 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethylJ-benzonitril, 123,6 mg (1,90 mMol) Natriumazid und 200 mg (3,34 mMol) Eisessig werden in 6 ml n-Butanol 91 Stun--den unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser dampft man im Vakuum bis fast zur Trockne ein. Man extrahiert mit Äthylacetat und schüttelt die Äthylacetat-Lösung mehrmals mit 10%iger Natronlauge. Die vereinigten alkalisch wässrigen Phasen äthert man einmal aus, stellt sie dann mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 5,7 ein, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und filtriert die organische Phase und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand verreibt man mit Äther.
  • Ausbeute: 55 mg (9,8 % der Theorie).
  • Schmelzpunkt: 172-175°C Ber.: C 67,66 H 6,7t N 21,52 Gef. : 67,21 6,67 21,19 Beispiel 15 4-[α-Cyano-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- äthvle 5 ter Zu 520 mg (1,22 mMol) 4-[α-Aminocarbonyl-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in 0,22 ml Pyridin gibt man in 2 Portionen 234 mg (1,22 mMol) 4-Toluolsulfochlorid und erwärmt auf 50°C. Nach 2 Stunden und nach einer weiteren Stunde gibt man nochmals je die gleichen Mengen Pyridin und 4-Toluolsulfochlorid zu und erwärmt eine weitere Stunde bei 500C.
  • Nach zweitätigem Stehen bei 20°C gibt man 2N-Ammoniak zu und extrahiert und Chloroform. Die Chloroform-Lösung schüttelt man zweimal mit Wasser aus. Nach Trocknen und Filtrieren dampft man sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 10/1).
  • Ausbeute: 325 mg (65,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1 14-1170C (Äther/Petroläther) Ber.: C 71,09 H 6,71 N 10,36 Gef.: 70,70 6,56 10,10 Beispiel 16 N-[3-Chlor-4-methyl-phenacetyl]-N-[1-(2-piperidino-phenyl)-äthvl7-amin Man stellt aus 3,52 g (0,010 Mol) N-/3-Amino-4-methyl-phenacetyl]-N-[1-(2-piperidino-phenyl)-äthyl]-amin in 24 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 1,04 g (0,015 Molj Natriumnitrit in 6 ml Wasser in üblicher Weise eine Oo kalte Diazoniumsalz-Lösung her. Diese tropft man in ein gerührtes Gemisch von 1,5 g Kupferpulver und 6 ml konzentrierter Salzsäure, wobei die Innentemperatur auf 40°C ansteigt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und noch 15 Minuten bei 45°C. Man kühlt in Eis ab, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase schüttelt man einmal mit Wasser, trocknet und filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den 'Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an ,Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat = 93/7)..
  • Ausbeute: 1,7 g (45,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-128°C (Methylenchlorid/Petroläther) Ber.: C 71,23 H 7,34 C1 9,56 N 7,55 Gef.: 71,52 7,43 9,35 7,38 Analog Beispiel 16 wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-[(1-(4-Brom-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 25,2 t der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C (Äthylacetat/Petroläther) Ber.: C 59, 33 H 5,66 N 6,29 Gef.: 58,97 5,60 6,35 4-[(1-(4-Fluor-2-piperidino-phenyl)-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Ausbeute: 16,9 % der Theorie Schmelzpunkt: 172-175°C (Äthanol) Ber.: C 68,75 H 6,55 N 7,29 Gef.: 68,78 6,62 7,31 Beispiel 17 4-61-(4-Methoxy-2-piperidino-phenyS thyl)-aminN:arbony1-methyl]-benzoesäure-äthylester Zu 269 mg (5,6 mMol) Natriumhydrid (50%ig in bl) in 2 ml absolutem Dimethylformamid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 2,30 g (5,6 mMol) 4-t(1-(4-Iiydroxy-2-piperidino-phenyl) -äthyl) -aminocarbonylmethyj7-benzoesäureäthylester in 45 ml absolutem Dimethylformamid. Man läßt eine halbe Stunde nachführen und tropft dann die Lösung von 0,35 ml (5,6 mMol) Methyljodid in 8 ml absolutem Dimethylformamid langsam zu. Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein und verteilt zwischen Wasser und Äther. Die Äther-Phase trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatoqraphie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1).
  • Ausbeute: 1,2 g (50,4 9 der Theorie), Schmelzpunkt: 73-76°C (Äther) Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,71 7,46 6,57 Beispiel A Tabletten mit 5 mg 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 ing Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und t werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 min-Naschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
  • Tablettengewicht: 120 mg Beispiel 3 Dragées mit 2,5 mg 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure @ Dragéekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
  • Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nacn dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gQnreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf Dekannts Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlicnen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Drageegewir:ht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und naisstärke wird mit einer 20-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert und bei 450C getrocknet. Das gtrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure @ Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach der Vermischen mit der angegebenen enge Magnesiumstearat werden daraus Drageekerne gepreßt.
  • Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm Auf die so hergestellten Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Drageegewicht: 180 mg

Claims (24)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel in der R1 eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro-1 Amino- oder Piperidinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R3 in 6-Position zusammen mit R5 R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Eromatom, eine Nitro-oder Aminogruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff=omen oder die Tetrazolylgruppe und A eine Gruppe dar Formeln bedeuten, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe aubstituierte Alkylgruppe m,t 1 bis -3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil darstellen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbeson-Aoro deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  2. 2. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 die Pyrrolidino-, Piperidino-, 3,3-Dimethylpiperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethyleninino- oder Octamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Piperidinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R3 in 6-Position zusammen mit R5 die Äthylengruppe, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitro- oder Aminogruppe, X eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, W eine Methyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Gruppe der Formeln R5 R R 15 C - CH - IJ oder - C - bedeuten, wobei
    R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bi; 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Xohlenstoffatomen oder R6 und . zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil darstellen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbeson-- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  3. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in der R1 bis R4 und W wie im Anspruch 2 definiert sind, X ein Sauerstoffatom und A eina Gruppe der Formel R R7 R5 C 15 li - CH - oder - C - bedeuten, wobei
    R5 eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine n-Propylgruppe, eine Alkylgruppe mit d bis 6 Kohlenstoffatomen1 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit o bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe und R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil darstellen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  4. 4r-Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel in der W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Gruppe der Formel darstellen, wobei R5 eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R6 und P zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylidenteil bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  5. 5. 4-/(1- (2-Piperidino-phenyl) -butyl) -aminocarbonylmethyl7benzoesäure, deren Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  6. 6. 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, deren Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  7. 7. 4-/(1-(2-Piperidino-phenyl}-pentyl)-aminocarbonylmethyllbenzoesäure, deren Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, deren optisch aktive Antipoden und deren Salze.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
  9. 9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 mit einer blutzuckersenkenden Wirkung.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel in der R1 eine unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Piperidinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R3 in 6-Position zusammen mit R5 eine Äthylengruppe, R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro- oder Aminogruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe, W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Tetrazolylgruppe und A eine Gruppe der Formeln bedeuten, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Alk oxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenvlcrnippe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Nitril- oder Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis o Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono-oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stop atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ouer R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen im Alkylidenteil darstellen, sowie von deren optisch aktiven Antipoden und von deren Salzen, nsbesondere von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Amin der allgemeinen Formel in der A und R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, bzw., wenn A eine der eingangs erwähnten Vinylidengruppen darstellt, dessen Tautomeres, dessen Lithium- oder Magnesiumhalogenid-Komplex mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R4 und X wie eingangs definiert sind, W' die rur W- eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxygruppe darstellt und Y eine nukleophile Austrittsgruppe oder, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, auch eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder, wenn X ein Salze stoffatom und Y die Hydroxygruppe darstellen, mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforcerlichenfal ls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4, A und X wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch gespalten wird, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der A eine Gruppe der Formel darstellt, in der R6' und R711 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen1 eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 R6, R7 und W wie eingangs definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert wird, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkyleniminocarbonylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen Im Alkylenring oder eine gegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono-oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, Ra und X wie eingangs definiert sind und Xf" mit Ausnahme der Carboxygruppe die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R8 ,(VII) in der eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlens¼-ffatomen oder eine yegebenenfalls durch Alkyl- oder Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstit-ierte Aminogruppe darstellt, umgesetzt wird oder e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder die iminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom und A eine Gruppe der Formel darstellen, wobei R wie eingangs definiert ist, R6' und R7', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R6' und R7' zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen, eine Verbidung der allgemeinen Formel in der R1, R3, R4, A und W wie eingangs definiert sind, X' ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, enthalogeniert wird, und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechend Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 eine Nitrogruppe darstellen, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und/oder R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, übergeführt wird, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxygruppe darstellt, mittels Mkyleerung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden kann, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Aminocarbonylgruppe darstellt, mittels Dehydratisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinden Formel 1, in der R eine Cyangruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, mittels Thionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Cyangruppe darstellt, mittels eines Azids in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Tetrazolylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I in seine Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen übergeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder eines wasserentziehenden bEttels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 0a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines das Amin aktivierenden mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anororganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das während der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe eines Trockenmittels entfernt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß den Ansprüchen lob und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse oder Thermolyse in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Nitrits, z.B. Natriumnitrit, und in Gegenwart einer Säure wie Schwet felsäure durchgeführt wird, wenn B die Nitril- oder Aminocarbonylgruppe darstellt.
  18. 18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen | -10 und 12O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raum-@ temperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
  19. 19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt wird.
  20. 20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder eines was s erentziehenden ritzels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  21. 21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch ge!cennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines das Amin aktivierenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  22. 22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d, 11, 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -'O C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  23. 23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 750C mit katelytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt wird.
  24. 24. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit blutzuckersenkenden Eigenschaften auf nicht chemischem Wege.
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