KR900004925B1 - 페닐 아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐 아세트산 유도체의 제조방법 Download PDF

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사우터 로버트
루프레흐트 에크하트
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닥터 칼 토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
요하네스 케크, 프리쯔 좀머
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Abstract

내용 없음.

Description

페닐 아세트산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 페닐 아세트산 유도체 및 그의 에난티오머 및 염(특히 생리적으로 무독한 무기 또는 유기산 또는 염기), 이들을 포함한 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 일반식
Figure kpo00002
또는 .
Figure kpo00003
그룹을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 ; 탄소수 4 내지 7의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 5의 알케닐 그룹, 시아노 또는 알킬렌 부분이 탄소수 4 내지 6의 알킬렌이미노 카보닐 그룹, 알킬 부분이 각각 탄소수 1 내지 3을 갖는 알킬 또는 페닐알킬 그룹으로 임의로 일 또는 이치환된 아미노카보닐그룹, 할로겐 원자 또는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페닐알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐 및/또는 알킬설포닐 그룹으로 임의로 일 또는 이치환된 탄소수 6 또는 10의 아릴그룹, (여기서 치환체들은 같거나 다를 수 있으며, 알킬부분은 각각의 경우 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다)또는 질소원자 1 또는 2개를 함유한 탄소수 4,5,8 또는 9의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R5및 R6는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹을 나타내거나 또는 R5및 R6는 그들 사이의 탄소원자와 함께 알킬리덴 부분이 탄소수 1 내지 4인 페닐알킬리덴 그룹을 나타내며, R1는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 각각의 알킬이 탄소수 1 내지 5인 디알킬아미노 그룹으로 임의로 일 또는 이치환된 비측쇄의 탄소수 4 내지 9의 알킬렌이미노 그룹을 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 피페리디노, 알킬, 알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐알콕시, 알카노일옥시, 알카노일아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹(여기에서 알킬부분은 각각의 경우 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다)을 나타내며, R3는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, W는 카복시 그룹 또는 총탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐 그룹(여기에서 알킬부분은 β-탄소원자에서 페닐 그룹, 1 또는 2개의 하이드록시 그룹 또는 알콕시, 알카노일옥시, 디알킬아미노, 알킬렌이미노 또는 피리딘카보닐옥시 그룹으로 치환될 수 있으며, 각각의 알킬부분은 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있고 알킬렌 이미노그룹은 탄소수 4 내지 6을 함유할 수 있다), 총탄소수 4 내지 6의 알케닐옥시카보닐그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 하이드록시메틸, 포르밀, 시아노, 아미노카보닐, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 2-카복시에테닐, 2,2-비스-(카복시)-에틸, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸, 2-알콕시카보닐-에테닐 또는 2,2-비스-(알콕시카보닐)-에틸 그룹을 나타내며, 여기에서 알콕시그룹은 각각의 경우 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다.
신규화합물은 탁월한 약물학적 성질, 특히 대사작용에 효력을 나타내며, 바람직하게 저혈당 작용을 가진다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 A는
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹 또는 페닐그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, n-프로필 그룹, 탄소수 4 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹, 시아노 또는 아미노카보닐그룹, 할로겐 원자 또는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 및/또는 알킬설페닐 그룹으로 일 또는 이치환된 탄소수 6 또는 10의 아릴그룹(여기서 치환체는 같거나 다를 수 있으며, 알킬부분은 탄소수 1 내지 3을 함유한다)또는 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 그룹을 나타내고 R5및 R6는 그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 9의 알킬리덴 그룹 또는 알킬리덴 부분이 탄소수 1 내지 3의 페닐알키리덴 그룹을 나타내며, R1은 탄소수 4 내지 8의 비측쇄 알킬렌이미노 그룹 또는 각각 탄소수 1 내지 3을 갖는 알킬 그룹으로 일 또는 이치환된 피페리디노 그룹을 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 니트로, 각각 탄소수 1 내지 3을 갖는 알킬 또는 알콕시그룹을 나타내거나, 만일 R5및 R6이 상기에서 정의한 바와 같고, R4가 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는 페닐그룹, n-프로필그룹, 탄소수 4 내지 6의 알킬그룹 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹 또는 니트릴 또는 아미노카보닐 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내는 경우, R2는 요오드원자 또는 하이드록시 또는 아미노그룹을 나타낼 수 있으며, R3는 수소 또는 염소원자를 나타내고, W는 메틸, 하이드록시메틸, 포르밀, 시아노, 카복시, 카복시메틸, 2-카복시-에틸 또는 2-카복시-에테닐그룹, 총탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기에서 알킬부분은 β-탄소원자에서 1 또는 2개 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는 피리딘카보닐옥시그룹, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸 또는 2-알콕시카보닐-에테닐그룹으로 치환될 수 있으며, 알콕시 그룹은 각각의 경우 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다)을 나타내는 화합물 및 4-[N-(6-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-신남산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 3-[4-[(N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-페닐]-프로피온산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[4-(N-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(3-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르,4-[N-(6-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(4-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(2-(2-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(2-3-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸-벤즈알데하이드, 4-[(1-(4-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[(1-(3-클로로-2-페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르 및 4-[(1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르이며, 일반식(I)의 특별한 화합물로는 A가
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
를 나타내고, R4는 메톡시 또는 페닐그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹; n-프로필, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹; 탄소수 4 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹; 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시 또는 메틸설페닐 그룹으로 치환된 페닐그룹; 또는 피리딘 그룹을 나타내며, R5및 R6는그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 9의 알킬리덴 그룹 또는 알킬 부분이 탄소수 1 내지 3인 페닐알킬리덴그룹을 나타내고, R1은 탄소수 4 내지 8의 비측쇄알킬렌이미노그룹 또는 메틸그룹으로 일 또는 이치환된 피페리디노그룹을 나타내며, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 메틸 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, 만일 R5및 R6가 상기에서 정의한 바와 같고, R4가 메톡시 또는 페닐그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹; n-프로필, 니트릴 또는 아미노카보닐그룹; 탄소수 4 내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타내는 경우 R2는 요오드원자 또는 하이드록시 또는 아미노그룹을 나타낼 수 있으며, R3는 수소 또는 염소원자를 나타내고, W는 메틸, 하이드록시메틸, 포르밀, 시아노, 카복시, 카복시-메틸, 2-카복시-에틸 또는 2-카복시-에테닐그룹, 총탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기에서 알킬부분은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는 피리딘카보닐옥시그룹, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸 또는 2-알콕시카보닐-에테닐그룹으로 치환될 수 있으며, 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다)을 나타내는 화합물 및 4-[N-(6-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-신남산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 3-[4-[(N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-페닐]-프로피온산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(4-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(3-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(6-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(4-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(2-(2-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(2-3-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노-카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤즈알데하이드, 4-[(1-(4-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르, 4-[(1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르 및 4-[(1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 및 탄소수 1 내지 3의 그의 알킬 에스테르.
그의 광학적으로 활성인 에난티오머 및 염, 그의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리적으로 허용되는 염이 있다.
그러나 또 다른 바람직한 화합물은 A,R1내지 R3및 W가 상기에서 정의한 바와 같고, 특별히는 W가 카복시그룹 또는 총탄소수가 2 내지 5인 알콕시카보닐그룹(여기에서 알킬부분은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다.)을 나타내는 화합물 및 그의 광학적으로 활성인 에난티오머 및 염, 특히 그의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리적으로 허용되는 염이다.
상기 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 A가 일반식
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
를 나타내고, R4는 n-프로필 그룹, 탄소수 4 또는 5의 알킬그룹, 메틸그룹 또는 불소 또는 염소원자로 치환된 페닐그룹을 나타내며, R5및 R6는그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬리덴 그룹 또는 알킬리덴 부분이 탄소수 1 내지 3의 페닐알킬리덴 그룹을 나타내고, R1은 1 또는 2의 메틸그룹으로 임의 치환된 피페리디노그룹을 나타내며, R2는 수소, 불소, 또는 염소원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R3는 수소원자를 나타내며, W는 카복시그룹 또는 총탄소수 2 내지 4의 알콕시카보닐 그룹을 나타내는 화합물이며, 특히 바람직한 화합물은 A가 일반식
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
를 나타내며, 여기서 R4는 n-프로필 그룹 또는 탄소수 4 또는 5의 알킬그룹을 나타내고, R5및 R6는 그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬리덴 또는 알킬리덴 부분이 탄소수 1 내지 3의 페닐알킬리덴 그룹을 나타내는 화합물, 그의 광학적으로 활성인 에난티오머 및 그의 염, 특히 그의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따라 신규화합물은 다음의 제조공정으로 수득한다 :
a) 다음 일반식(II)의 아민 또는 A가 상술한 비닐리덴 그룹중의 하나를 나타내는 경우 그의 호변이성체 또는 그의 리튬 또는 마그네슘 할라이드 착화합물을 다음 일반식(III)의 카복실산 또는 반응혼합물 중에 임의로 형성된 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요하다면 이어서 사용된 보호그룹을 제거한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기식에서, A,R1,R2및 R3는 상술한 바와 같고, W'는 상기에서 정의한 W의 의미를 가지거나 또는 보호그룹으로 보호된 카복시그룹을 나타낸다.
일반식(III) 화합물의 반응성 유도체는 예를들어 메틸, 에틸 또는 벤질에스테르와 같은 그의 에스테르, 메틸티오-또는 에틸티오 에스테르와 같은 그의 티오에스테르, 산클로라이드와 같은 그의 할라이드 및 그의 무수물 또는 이미다졸라이드이다.
반응은 용매(예를들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드)내에서 임의로 산활성화제 또는 탈수제(예를들면 에틸클로포르메이트, 티오클로라이드, 3염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시-석신이미드, N,N'-카보닐-디이미다졸, N,N'-티오닐이미다졸 또는 트리페닐 포스핀/사염화탄소)의 존재하에서, 아미노그룹 활성화제(예를 들면 삼염화인)의 존재하에서, 임의로 무기염기(예를들면 탄산나트륨) 또는 3급 유기염기(예를들면 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서 -25 및 250℃, 바람직하게는 -10℃ 및 사용한 용매의 비점에서 진행시키는 것이 적당하다. 반응은 용매를 사용하지 않고 진행시킬수도 있으며, 반응하는 동안 형성된 물은 공비증류(예를들면 물 분리기를 사용하여 톨루엔을 가열시키는 방법) 또는 건조제(예를들면 황산 마그네슘 또는 분자체)를 가하여 분리시킬 수 있다.
필요시, 이어서 보호기의 제거는 염산, 황산, 인산, 트리클로로아세트산과 같은 산의 존재하에서 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 적당한 용매(예를들면 물, 메탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)내에서 -10 내지 120℃, (예를들면 실온 및 반응 혼합물의 비점)로 진행시키는 것이 바람직하다.
보호기로 사용한 3급 부틸기는 불활성 용매(예를들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산)내에서와 촉매량의 산(예를들면 P-톨루인설폰산, 황산, 인산 또는 폴리포스포르산)의 존재하에서 열분해시켜 임의로 제거할 수도 있다.
더욱이, 보호기로 사용한 벤질기는 수소화 촉매(예를 들면 팔라듐/목탄)의 존재하에서 적당한 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드)내에서 가수소 분해적으로 제거할 수도 있다.
b) W가 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 2-카복시에테닐 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00016
상기식에서 R1내지 R3, A 및 X는 상술한 바와 같고, B는 가수분해, 열분해 또는 가소수분해로 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 2-카복시에테닐 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
가수분해될 수 있는 그룹은 예를 들어 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 2-카복시에테닐 그룹의 관능 유도체(그의 비치환 또는 치환된 아미드, 니트릴, 에스테르, 티오에스테르, 오르토에스테르, 이미노에스테르, 아미딘 또는 그의 무수물), 말론 에스테르-(1)-일 그룹, 테트라졸릴그룹, 임의로 치환된 1,3-옥사졸-2-일 또는 1,3-옥사졸린-2-일 그룹이며, 열분해될 수 있는 그룹은 예를 들어 3급 알콜과의 에스텔(예, 3급부틸에스테르)이고, 가소수분해될 수 있는 그룹은 예를들어 아르알칸올과의 에스테르(예, 벤질 에스테르)이다.
가수분해는 산의 존재하에서(예를들면 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산)의 존재하에서나 염기(예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 물, 물/에탄올, 에탄올, 물/에탄올/, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)내에서 -10 내지 120℃(예를들면 실온 및 반응혼합물의 비점)로 진행시키는 것이 바람직하다.
일반식(IV)에서 B가 시아노 또는 아미노카보닐그룹을 나타낼 경우, 이들 그룹은 니트릴(예를들면 나트륨 니트릴)을 사용하여 산(예를들면 황산)의 존재하에서 0 내지 50℃로 카복시그룹으로 전환될 수 있으며 여기에서 산은 용매로도 사용할 수 있다.
일반식(IV)에서 B가 3급부틸옥시카보닐그룹일 경우, 3급부틸그룹은 불활성 용매(예를들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)내에서 촉매량의 산(예를들면 P-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리포스포르산)의 존재하에서 바람직하게는 사용한 용매의 비점(예를들면 40 내지 100℃)에서 열분해시켜 제거할 수도 있다.
일반식(IV)에서 B가 벤질옥시카보닐 그룹일 경우, 벤질 그룹은 수소화촉매(예를들면 팔라듐/탄소)의 존재하에 적당한 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드)내에서 0 내지 50℃(예를들면 실온)하에서 1 내지 5바아의 수소압으로 수소화시켜 제거할 수 있다. 가소수 분해를 하는 동안, 기타의 그룹을 동시에 환원될 수 있는데, 예를들면 니트로그룹은 아미노그룹으로, 벤질옥시 그룹은 하이드록시 그룹으로, 비닐리덴 그룹은 상응하는 알킬리덴 그룹으로 또는 신남산 그룹은 상응하는 페닐 프로피온산 그룹으로 환원될 수 있으며, 수소원자로 치환될 수도 있는데 예를들면 할로겐원자는 수소원자로 치환될 수 있다.
c) A가 일반식
Figure kpo00017
그룹(여기에서 R4'는 상기에서 정의한 R4와 같으나, 단 알케닐 그룹 및 시아노 그룹은 예외이다.)을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하려면 다음 일반식(V)의 화합물을 환원한다.
Figure kpo00018
상기식에서 R1내지 R3및 W는 상기에서 정의한 바와 같으며 D는 다음 일반식의 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00019
(여기에서 R4''는 상기 R4의 의미를 가지며, 단 시아노 그룹은 예외이고, R5' 및 R6'는 그들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 1 내지 7의 알킬리덴 그룹 또는 알킬리덴 부분이 탄소수 1 내지 3의 페닐알킬리덴 그룹을 나타낸다.)
환원 반응은 수소화촉매(예를들면 팔라듐/탄소 또는 래니 니켈)의 존재하에 적당한 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 벤젠/에탄올)내에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 1 내지 5바아의 수소압하에 수소와 함께 진행시키는 것이 바람직하다. 금속배위자 착화합물(예를들면 μ,μ'-디클로로-비스[1,5-사이클로옥타디엔-로듐] 및 (+)- 또는 (-) 0,0-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄 (=DIOP)과 같은 키랄 수소화 촉매를 사용할 경우, 수소화는 대장체에 선택적으로 일어난다. 또한 촉매화 수소화 반응 동안에 기타의 환원성 그룹을 동시에 환원시킬 수 있는데 예를들면, 니트로그룹을 아미노그룹으로, 벤질옥시그룹을 하이드록시 그룹으로 또는 신남산 그룹을 페닐프로피온산 그룹으로 환원시키거나 수소원자에 의해 치환시킬 수 있는데, 예를들면 할로겐 원자를 수소원자로 치환시킬 수 있다.
d) R4'가 상기의 R4의 정의와 같은(단, 시아노 그룹은 예외) 일반식(I)의 화합물을 제조하려면 다음 일반식(IV)의 화합물을 다음 일반식(VII)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
상기식에서 R1, R2, R3, R4' 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응은 동시에 용매로서 사용할 수 있는 강산 존재하, 바람직하게는 농 환산중에서 0℃ 내지 150℃ 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
Figure kpo00022
상기식에서 R1, R3, A 및 W는 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
탈할로겐화 반응은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 빙초산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 촉매적으로 활성화 수소(예, 백금 또는 팔라듐/탄소 존재하 수소를 사용)를 사용하여 0 내지 100℃ 바람직하게는 주위 온도에서 1 내지 5바아의 수소압하에서 진행시키는 것이 적당하다. 탈할로겐화 반응을 시키는동안 그 밖의 그룹은 동시에 환원될 수 있는데 예를들면 벤질옥시그룹은 하이드록시 그룹으로, 비닐리덴 그룹은 상응하는 알킬리덴 그룹으로 또는 신남산그룹은 상응하는 페닐프로피온산 그룹으로 환원될 수 있으며, 또는 수소원자로 치환될 수 있는데 예를들면 할로겐 원자는 수소원자로 치환될 수 있다.
f) R4가 알킬렌환이 탄소수 4 내지 6일 알킬렌이미노카보닐 그룹 또는 알킬 부분이 각각 1 내지 3의 탄소수를 갖는 알킬 또는 페닐알킬 그룹으로 임의로 일 또는 이치환된 아미노카보닐 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하려면 다음 일반식(IX)의 화합물을 다음 일반식(X)의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상기식에서 R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같으며, W''는 상기의 W에서 정의한 의미와 같으며,(단 카복실 그룹은 예외이다.)
R7은 탄소수 4 내지 6의 알킬렌이미노그룹 또는 알킬부분이 각가 1 내지 3의 탄소수를 갖는 알킬 또는 페닐알킬 그룹으로 임의로 일 또는 이 치환된 아미노 그룹을 나타낸다. 아미드화 반응은 용매(예를들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드)내에서 임의로 산활성화제 또는 탈수제(예를들면 에틸클로포르메이트, 티오클로라이드, 3염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-티오닐이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소)의 존재하에서 또는 아미노그룹 활성화제(예를 들면 3염화인)의 존재하에, 임의로 무기염기(예를들면 탄산나트륨) 또는 3급 유기염기(예를들면 트리에틸아민 또는 피리딘, 이때 용매로서도 동시에 사용할 수 있다)의 존재하에서 -25 및 250℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용한 용매의 비점에서 진행시키는 것이 적당하다.
g) W가 카복시그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하려면 다음 일반식(XI)의 화합물을 산화시킨다.
Figure kpo00025
상기식에서 R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, E는 산화되면 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
이러한 종류의 산화될 수 있는 그룹은 예를들어 포르밀 그룹 및 그의 아세탈, 하이드록시메틸그룹 및 그의 에테르, 치환된 또는 비치환된 아실그룹(예, 아세틸, 클로로아세틸, 프로피오닐)또는 말론산-(1)-일 그룹 또는 말로닉 에스테르-(1)-일 그룹이다.
반응은 적당한 용매(예, 물, 빙초산, 메틸렌클로라이드, 디옥산 또는 글리콜디메틸에테르)내에서 0 내지 100℃ 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 산화제와 함께 수행한다. 그러나 반응은 산화은/ 수산화나트륨용액, 이산화망간/아세톤 또는 메틸렌클로라이드, 과산화수소/수산화나트륨 용액, 브롬 또는 염소/수산화나트륨 또는 수산화칼륨용액, 삼산화크로뮴/피리딘 또는 피리디늄 클로로크로메이트와 함께 수행하는 것이 바람직하다.
h) W가 총탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐그룹을 나타내며, 여기서 알킬 부분은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹에 의해 치환될 수 있는, 일반식(I)의 화합물을 제조하려면 다음 일반식(XII)의 카복실산 또는 반응 혼합물 중에서 임의로 제조된 그의 반응성 유도체를 다음 일반식(XIII)의 알콜로 에스테르화한다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
상기식에서 R1내지 R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같으며, R9은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹을 나타낸다.
일반식(XII) 화합물의 반응성 유도체에는 산클로라이드와 같은 할라이드 및 무수물 및 이미다졸리드를 포함한다.
반응은 용매로서 상응하는 알콜을 사용하거나 적당한 용매(예를들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔)내에서, 임의로는 산-활성화제 또는 탈수제(예를들면 염화수소, 황산, 에틸 클로로포르메이르, 티오닐 클로라이드, 사염화탄소/트리페닐포스핀, 카보닐디이미다졸 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 그의 우레아 에테르)의 존재하에서, 가능하면 반응촉진제(예를 들면 염화구리)존재하에 임의로는 무기염기(예를들면 탄산나트륨)또는 3급 유기염기(예를들면 트리에틸아민 또는 피리딘)존재하에 수행하거나 상응하는 카본산 디에스테르로 -20℃ 내지 100℃바람직하게는 -10℃ 내지 사용한 용매의 비점 온도에서 트랜스 에스테르화시켜 수행한다.
i) W가 알콕시카보닐, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸 또는 2-알콕시카보닐-에테닐 그룹을 나타내며, R4'는 시아노그룹을 제외한 상기에서 정의한 R4의 의미를 나타내는 일반식(I)화합물을 제조하려면, 다음 일반식(XIV)의 화합물을 알콜분해시킨다.
Figure kpo00028
상기식에서 R1내지 R3및 R4'는 상기에서 정의한 바와 같으며, W'''는 시아노, 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 2-시아노에테닐 그룹을 나타낸다.
알콜분해는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 용매의 상응하는 알콜내에서, 바람직하게는 염산 또는 황산과 같은 산 존재하에서 20℃ 내지 사용한 용매의 비점온도, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 W가 카복시 또는 알콕시카보닐 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 수득되는 경우 이를 환원시켜 W가 포르밀 또는 하이드록시메틸 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 카복시그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 수득되는 경우 이를 설폰산 하이드라지드로 전환시키고, 이어서 불균등화 반응을 시켜 W가 포밀 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 포밀그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득할 경우 이를 축합시키고 이어서 임의로 가수분해 및/또는 탈카복실화시켜 W가 2-알콕시카보닐-에테닐 또는 2-카복시-에테닐 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 2-카복시-에테닐 또는 2-알콕시카보닐-에테닐그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득할 경우, 이를 촉매적 수소화반응을 시켜 W가 2-카복시에틸 또는 2-알콕시카보닐-에틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 β-탄소원자에서 하이드록시그룹에 의해 치환된 알콕시카보닐 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득할 경우 이를 피리딘 카복실산을 사용하여 아실화시켜 일반식(I)의 상응하는 (피리딘카보닐옥시알콕시)-카보닐 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 하이드록시메틸 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득할 경우, 이를 상응하는 할로메틸 화합물로 전환시킨후에 말론산 디에스테르와 반응시켜 W가 2개의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 에틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 2개의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 에틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경우, 이를 가수분해시켜 W가 2개의 카복시그룹으로 치환된 에틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, W가 2개의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 에틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경우, 이를 가수분해 및 탈카복실화시켜 W가 2-카복시에틸 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, R2가 니트로그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득한 경우, 이를 환원시켜 R2가 아미노그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, R2가 아미노 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경우, 이를 상응하는 디아조늄염을 경유하여 R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 하이드록시, 알콕시 또는 알킬설페닐 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, R2가 하이드록시 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득한 경우, 이를 알킬화시켜 R2가 알콕시그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, R2가 벤질옥시그룹을 나타내며/또는 R4는 벤질옥시그룹으로 치환된 아릴그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경우, 이를 탈벤질화시켜서 R2가 하이드록시 그룹을 나타내며/또는 R4가 하이드록시 그룹으로 치환된 아릴그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며/또는, R4가 아미노카보닐그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경우, 이를 탈수반응시켜서 R4가 시아노 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
이어서 환원은 금속하이드라이드(예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속하이드라이드 착화합물)로 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적당한 용매중에서 0 내지 100℃ 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
이어서 상응하는 하이드라진을 상응하는 반응성 카복실산 유도체와 반응시켜 수득하는 설폰산 하이드라지드의 불균등 반응은 염기(예를들면 칸산나트륨)의 존재하에서 용매(예를들면 에틸렌글리콜)내에서 100 내지 200℃, 바람직하게는 160 내지 170℃로 진행시킨다.
이어서 포밀화합물의 축합은 용매(예를들면 피리딘 또는 테트라하이드로푸란)내에서 말론산, 말론산에스테르, 디알킬포스포노아세트산 에스테르 또는 알콕시카보닐-메틸렌-트리페닐-포스포란으로 임의로 축합제로서 염기(예를들면 피페리딘, 칼륨-3급 부톡사이드 또는 니트륨 하이드라이드)의 존재하에서 0 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 이어서 염산 또는 황산으로 산성화시키거나 이어서 알칼리 가수분해시켜 바람직한 화합물을 수득한다.
이어서 촉매적 수소화는 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 빙초산 또는 디메틸포름아미드) 중에서 수소화촉매(예를들면 백금 또는 팔라듐/탄소)존재하에 수소로 0 내지 75℃ 바람직하게는 주위온도에서 1 내지 5바아의 수소압하에 수행함이 바람직하다.
이어서 0-아실화는 용매(예를들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드) 내에서 바람직하게 산의 반응성 유도체(예를들어 산클로라이드, 무수물 또는 이미다졸라이드)와 함께 임의로 무기염기(예를들어 탄산나트륨) 또는 동시에 용매로도 사용될 수 있는 3급 유기염기(예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘)존재하에 -25℃ 내지 250℃ 바람직하게는 -10℃ 내지 사용된 용매의 비점온도에서 수행함이 바람직하다.
이어서 하이드록시메틸그룹이 할로메틸 그룹으로 전환되는 것은 할로겐화제(예를들면 티오닐클로라이드, 3염화인, 오염화인 또는 3브롬화인)를 사용하여 용매(예를들면 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 벤젠 또는 니트로벤젠)내에서 진행시키고, 이어서 말론산 에스테르(예를들면 디에틸말로네이트의 알카리금속염)을 사용하여 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃로 진행시킨다.
이어서 가수분해 또는 탈카복실화 반응은 산(예를들면 염산, 황산, 인산, 폴리포스포르산 또는 트리플루오로 아세트산)의 존재하에서 적당한 용매(예를들면 물./에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)내에서 승온(예를들면 반응혼합물의 비점)으로 진행시키는 것이 적당하다.
이어서 니트로 화합물의 환원은 용매(예를들면, 물, 물/에탄올, 메탄올, 빙초산, 에틸아세테이트, 또는 디메틸포름아미드)내에서 수소화촉매(예를들면 래니니켈, 백금 또는 팔라듐/탄소 존재하에서 수소로 진행시키거나, 산의 존재하에서 금속(예를들면 철, 주석, 아연)을 사용하여 진행시키거나 황산철(II), 염화주석(II) 또는 나트륨 디티오나이트와 같은 금속염으로 진행시키거나 래니니켈의 존재하에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 하이드라진으로 환원시키는 것이 바람직하다.
이어서 디아조늄염(예를들면 플루오로보레이트, 40% 하이드로플루오르산중의 불소, 황산중의 하이드로설페이트 또는 염화수소)의 반응은, 필요시 구리 또는 상응하는 구리(I)염(예를들면 구리-(I)-클로라이드/염산 또는 구리-(I)-브로마이드/브롬화수소산)의 존재하에서 약간 승온(예를들면 15 내지 100℃)에서 진행시킨다. 이어서 하이포포스포러스산과 반응은 -5 내지 0℃에서 진행시키는 것이 바람직하다. 필요한 디아조늄염은 적당한 용매(예를들면 물/염산, 메탄올/염산, 에탄올/염산 또는 디옥산/염산)내에서 상응하는 아미노 화합물을 아질산염(예를들면 아질산 나트륨) 또는 아질산 에스테르로 저온(예를들면 -10 내지 5℃)에서 디아조화시켜 제조할 수 있다.
0-알킬화는 상응하는 할라이드, 설폰산에스테르 또는 디아조알칸(예를들면 메틸 요오다이드, 디메틸설페이트, 에틸브로마이드, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 이소프로필에탄설포네이트 또는 디아조메탄)으로, 임의로 염기(예를들면 나트륨하이드라이드, 수산화 칼륨 또는 칼륨-3급 브톡사이드)의 존재하에서 바람직하게는 용매(예를들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 피리딘 또는 디메틸포름아미드) 내에서 0 내지 75℃, 바람직하게는 실온에서 진행시키는 것이 적당하다.
이어서 탈벤질화 반응은 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 빙초산 또는 디메틸포름아미드)내에서 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여(예를들면 백금 또는 팔라듐/탄소 존재하에 수소를 사용한다.) 0 내지 75℃ 바람직하게는 주위온도에서 1 내지 5바아의 수소압하에 수행한다.
이어서 탈수화 반응은 탈수제(예를들면 오산화인, 황산 또는 p-톨루엔 설폰산 클로라이드)의 존재하에 임의로 용매(예를들면 메틸렌클로라이드 또는 피리딘) 내에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 진행시킨다.
수득한 키랄 중심을 가진 일반식(I)의 화합물은 또한 통상의 방법으로 그들의 에난티오머로 변형시킬 수 있다. 키랄 상에서 컬럼 크로마토그라피시키는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 수득된 화합물은 그의 부가염으로 전환될 수 있으며 특히 무기 또는 유기산 또는 염기를 사용하여 생리적으로 무독한 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 적당한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산 또는 푸말산이고, 적당한 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 에틸렌디아민이 있다.
출발물질로 사용하는 일반식(II) 내지 (XIV)화합물은 각각 문헌에 공지되어 있으며 그들은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
따라서 예를들면 A가 일반식
Figure kpo00029
또는 그의 호변이성체의 케트이민을 나타내는 일반식(II)의 화합물은 상응하는 니트릴을 그리그나드 또는 리튬 화합물과 반응시키고 이어서 가수분해시키거나 상응하는 케톤을 티타늄 테트라클로라이드 존재하에서 암모니아와 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 일반식(III)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 특히 그의 산클로라이드와의 반응은 유기금속 케트이민 착화합물을 사용하여 가능하다.
A가 다음 일반식
Figure kpo00030
그룹을 나타내며, R4는 상기에서 정의한 의미를 가지는(단, 시아노 및 아미노 카보닐 그룹은 예외)일반식(II)의 화합물은 상응하는 니트릴을 그리그나드 또는 리튬 화합물과 반응시키고 이어서 임의로 리튬 알루미늄하이드라이드로 환원시키거나 또는 가수분해하여 케트이민을 제조하고, 계속하여 촉매적으로 활성화수소, 금속착 하이드라이드 또는 발생기 수소로 환원시키고 상응하는 프랄아미도 화합물을 가수분해하거나 하이드라지노분해시키고, 상응하는 케톤을 암모늄 포르메이트와 반응시키며, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 존재하에 암모늄염과 반응시키고, 상응하는 옥심을 리튬알루미늄하이드라이드 또는 촉매적으로 활성인 또는 발생기 수소로 환원시키며, 상응하는 N-벤질-또는 N--(1-페닐에틸)-케트이민을 촉매적으로 활성화된 수소 또는 에테르중의 또는 테트라하이드로푸란 중의 금속착 하이드라이드로 -78℃ 내지 사용된 용매의 비점 온도에서 환원시키고 이어서 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹을 촉배적 수소화 반응시키거나 상응하는 알콜 및 포타슘 시아나이드를 황산내에서 리터 반응을 시키거나 상응하는 화합물을 호프만, 쿠르티우스, 로센 또는 슈미트 분해시켜서 분리한다.
A가
Figure kpo00031
그룹을 나타내는 일반식(II)의 화합물은 상응하는 알데하이드를 암모늄 시아나이드와 반응시키거나, 상응하는 시아노하이드린을 암모니아와 반응시켜 수득한다.
따라서 수득한 키랄중심을 가지고 있으며, A가 일반식
Figure kpo00032
그룹을 나타내고, R4는 상기에서 정의한 바와 같은 의미(단, 시아노 그룹은 예외)를 가지는 일반식(II)의 아민은 라세메이트 분해(예를들면 광학적 활성인 산을 사용하여 부분입체 이성체 염을 분별 결정하고 이어서 염을 분해하거나 키랄상에서 컬럼 크로마토그라피시키거나 또는 부분입체 이성체 화합물을 형성시키고 이들을 분리한다.)하여 에난티오머로 분해할 수 있다.
또한 광학적으로 활성인 일반식(II)의 아민은 상응하는 케트이민의 에난티오 선택성 환원을 보론 또는 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 제조할 수도 있고(여기에서 몇 개의 하이드라이드 수소원자는 광학적 활성 알콜레이트 잔기로 치환된다) 또는 적당한 키랄 수소화 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 상응하는 N-벤질-또는 N-(1-펜에틸)-케트이민으로부터 또는 상응하는 N-아실-케트이민 또는 엔아미드로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하고 이어서 벤질, 1-펜에틸 또는 아실그룹을 분리시켜 제조할 수 있다.
또한 일반식(II)의 광학적으로 활성인 아민은 상응하는 케트이민 또는 하이드라존(질소원자라 키랄적으로 치환된)을 착화합물 또는 비착화합물 보론 또는 알루미늄하이드라이드를 사용하거나(이때 바람직하다면 몇몇의 하이드라이드 수소는 상응하는 알콕사이드, 페놀레이트 또는 알킬 라디칼로 치환된다.) 적당한 수소화 촉매 존재하에 수소를 사용하여 부분입체 이성체 선택성 환원을 시키고 이어서 촉매적 가수소분해 또는 가수분해시켜 키랄성 라디칼을 분리시켜 제조할 수 있다.
또한 일반식(II)의 광학적 활성아민은 상응하는 금속성 유기 화합물, 바람직하게는 그리그나드 또는 리튬 화합물을 질소원자가 키랄적으로 치환된 상응하는 알드이민에 부분입체 이성체 선택성 부가를 시키고 이어서 가수분해 시키며, 임의로는 촉매적 가수소분해 또는 가수분해로 키랄 라디칼을 분리시켜 제조할 수 있다.
출발물질로서 사용되는 일반식(IV), (VIII), (XI), (XII) 및 (XIV)의 화합물은 상응하는 아민을 일반식(III)의 상응하는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고 이어서 임의로 가수분해시켜 제조한다.
출발물질로 사용하는 일반식(V)의 화합물은 상응하는 케트이민 또는 그의 금속 유기 착화합물을 상응하는 카복실산 및 그의 반응성 유도체로 아실화시켜 수득하는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 신규 화합물은 유용한 약물학적 성질(예를들면 중간대사 효과, 특히 저혈당 작용 및 어느 정도의 심 순환계의 효과)을 나타낸다.
예를들면 다음의 화합물은 다음에 기술한 그들의 작용을 시험하였다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[1. 저혈당 작용]
피검 화합물의 저혈당 작용은 180 내지 220g 체중의 단일계 래트 암놈을 사용하여 측정했는데 시험 시작하기 24시간전부터 실험동물을 단식시킨다. 피검화합물은 미리 1.5% 메틸셀루로즈에 현탁시켜 시험 시작전에 즉시 식도관을 통해 실험동물에 투약한다.
리트로오비탈 총 정맥으로부터 피검 화합물의 투약전과 투약 1,2,3 및 4시간후에 각각 채혈한다. 각 시료 50㎕를 0.33N 과염소산 0.5ml로 탈단백질화하고 원심분리한다. 글루코즈 함량은 헥소키나제법에 따른 상등액에서 분석용광도 계로 측정한다. 스튜던트에 의한 t-테스트(p=0.05)에 따라 통계학적 평가를 수행한다.
다음의 표는 대조군과 비교하여 얻는 퍼센트 값이다.
Figure kpo00035
[2. 급성독성]
급성독성은 체중 20 내지 26g의 동일계 암놈 및 수놈 마우스에서 경구 단일용량 투여로 (1% 메틸셀룰로즈에 현탁)측정했으며 (관찰시간 :14일) 얻은 값을 다음 표에 나타냈다.
Figure kpo00036
본 발명에 따라 제조된 일반식(I)의 화합물과 그의 생리학적으로 무독한 염은 그의 약물학적 성질에 근거하여 당뇨병 처치에 적당하다. 지금까지의 화합물은 다른 활성성분과의 혼합물은 임의로 하여 통상의 약제학적 제제(예를들면 정제, 제피정, 캅셀제, 산포제 또는 현탁제)로 만들 수 있다. 성인의 하루 용량은 1 내지 50mg 바람직하게 2.5 내지 20mg이며 하루 1 내지 2회이다.
다음 실시예는 본 발명을 상세하게 설명해준다.
[실시예 1]
[에틸 4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]아미노 카보닐메틸]-벤조에이트]
트리페닐포스핀 4.7g(10밀리몰), 트리에틸아민 3g(30밀리몰) 및 사염화탄소 1.5mm(15밀리몰)을 아세토니트릴 40ml 중에 용해된 α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질아민 4.2g(15밀리몰) 및 4-에톡시카보닐-페닐아세트산 3.4g(16.5밀리몰)에 이어서 가한다. 반응혼합물을 50℃에서 2시간 교반시킨 다음 증발 농축하고 6N 염산으로 산성화한 후에 에틸아세테이트로 추출한다. 산성 수층을 메틸렌클로라이드로 수회 세척한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네숨상에서 건조하여 증발 농축한다. 증발 잔사를 에탄올로 연마하여 흡인여과한다.
수율 : 4.55g(이론치의 65%)
융점 : 177 내지 178℃
계산치 : C; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.96
실측치 : C ; 76.19, H ; 7.16, N ; 5.82
실시예 1과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[N-α-(3-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 48%
융점 : 159 내지 160℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.80, H ; 7.35, N ; 5.76
[(b) 에틸 4-[N-α-(2-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 35.4%
융점 : 196 내지 198℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.65, H ; 7.35, N ; 5.90
[(c) 에틸 4-[N-α-(4-메톡시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 45%
융점 : 167 내지 168℃
계산치 : C ; 74.05, H ; 7.04, N ; 5.76
실측치 : C ; 73.72, H ; 6.99, N ; 5.62
[(d) 에틸 4-[N-α-(4-벤질옥시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 96%
융점 : 154 내지 155℃
계산치 : C ; 76.84, H ; 6.81, N ; 4.98
실측치 : C ; 76.68, H ; 6.68, N ; 5.03
[(e) 에틸 4-[N-α-(4-플루오로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 58%
융점 : 174 내지 176℃
계산치 : C ; 73.40, H ; 6.58, N ; 5.90
실측치 : C ; 73.55, H ; 6.72, N ; 5.91
[(f) 에틸 4-[N-α-(2-플루오로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 83%
융점 : 173 내지 175℃
계산치 : C ; 73.40, H ; 6.58, N ; 5.90
실측치 : C ; 73.61, H ; 6.62, N ; 5.85
[(g) 에틸 4-[N-α-(4-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 57%
융점 : 178 내지 181℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 71.10, H ; 6.56, N ; 5.26, Cl ; 7.11
[(h) 에틸 4-[N-α-(3-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 71%
융점 : 153 내지 156℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.86, H ; 6.26, N ; 5.65, Cl ; 7.25
[(i) 에틸 4-[N-α-(2-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 66%
융점 : 196 내지 198℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.90, H ; 6.30, N ; 5.61, Cl ; 7.10
[(k) 에틸 4-[N-α-(4-메틸메르캅토-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 84%
융점 : 178 내지 181℃
계산치 : C ; 71.68, H ; 6.82, N ; 5.57, Cl ; 6.38
실측치 : C ; 71.92, H ; 6.97, N ; 5.45, Cl ; 6.21
[(l) 에틸]
수율 : 이론치의 92%
융점 : 213 내지 215℃
계산치 : C ; 66.28, H ; 5.75, N ; 5.33, Cl ; 13.49
실측치 : C ; 66.45, H ; 5.86, N ; 5.25, Cl ; 13.51
[(m) 에틸 4-[N-[2-피페리디노-α-(2-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 51%
융점 : 158 내지 159℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 6.83, N ; 9.18
실측치 : C ; 73.40, H ; 6.95, N ; 9.10
[(n) 에틸 4-[N-[2-피페리디노-α-(3-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 85%
융점 : 172℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 6.83, N ; 9.18
실측치 : C ; 73.42, H ; 6.76, N ; 9.25
[(o) 에틸 4-[N-[2-피페리디노-α-(4-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 20%
융점 : 150 내지 152℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 6.83, N ; 9.18
실측치 : C ; 73.61, H ; 6.91, N ; 9.15
[(p) 에틸 4-[N-(6-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 12%
융점 : 오일
계산치 : 분자-이온 피크 m/e=490/492
실측치 : 분자-이온 피크 m/e=490/492
[(q) 에틸 4-[N-[4-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 37%
융점 : 148 내지 150℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.81, H ; 6.25, N ; 5.61, Cl ; 7.12
[(r) 에틸 4-[N-[3-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 74%
융점 : 176 내지 178℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.59, H ; 6.25, N ; 5.68, Cl ; 7.16
[(s) 에틸 4-[N-[6-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 65%
융점 : 오일
계산치 : 분자-이온 피크 m/e=470
실측치 : 분자-이온 피크 m/e=470
[(t) 에틸 4-[N-[5-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 48%
융점 : 171 내지 173℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.75, H ; 7.35, N ; 5.72
[(u) 에틸 4-[N-[4-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 76%
융점 : 133 내지 135℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.51, H ; 7.16, N ; 5.83
[(v) 에틸 4-[N-[5-메톡시-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 10%
융점 : 122 내지 125℃
계산치 : 분자-이온 피크 m/e=486
실측치 : 분자-이온 피크 m/e=486
[(w) 에틸 4-[N-[6-메톡시-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 97%
융점 : 오일
계산치 : 분자-이온 피크 m/e=486
실측치 : 분자-이온 피크 m/e=486
[(x) 에틸 3-클로로-4-[N-[α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 42%
융점 : 175 내지 176℃
계산치 : C ; 70.93, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.65, H ; 6.36, N ; 5.50, Cl ; 7.29
[(y) 에틸 4-[N-[2-디메틸아미노-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 67%
융점 : 116 내지 118℃
계산치 : C ; 74.97, H ; 6.77, N ; 6.73
실측치 : C ; 74.13, H ; 6.60, N ; 6.78
[(z) 에틸 4-[N-[2-디-n-프로필아미노-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 76%
융점 : 38 내지 139℃
계산치 : C ; 76.24, H ; 7.68, N ; 5.93
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.79, N ; 5.81
[(aa) 에틸 4-[N-[2-(옥타하이드로-1H-아조니노)-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 71%
융점 : 오일
계산치 : 분자-이온 피크 m/e=498
실측치 : 분자-이온 피크 m/e=498
[(ab) 에틸 4-[N-[5-클로로-2-(2-메틸-피페리디노)-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 36.5%
융점 : 171 내지 173℃
계산치 : C ; 71.24, H ; 6.58, N ; 5.54, Cl ; 7.01
실측치 : C ; 71.45, H ; 6.68, N ; 5.59, Cl ; 7.20
[(ac) 에틸 4-[N-[2-(3,3-디메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 91%
융점 : 146 내지 148℃
계산치 : C ; 76.82, H ; 7.49, N ; 5.78
실측치 : C ; 76.91, H ; 7.55, N ; 5.61
[실시예 2]
[에틸 4-[N-[α-(4-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
클로로포름 20ml중의 4-에톡시카보닐페닐아세틸 클로라이드 5g(22.1밀리몰)용액을 얼음으로 냉각시키면서 클로로포름 50ml중의 α-(4-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질 아민 6.02g(20밀리몰) 및 트리에틸아민 3.5ml(25밀리몰)의 용액에 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 교반시킨 후 물에 가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발농축한다. 증발잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(5 : 1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다.
수율 : 5.6g(이론치의 57%)
융점 : 178 내지 181℃
계산치 : C ; 70.94, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 71.09, H ; 6.47, N ; 5.61, Cl ; 7.10
(a) 에틸 4-[N-[5-클로로-2-(3-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트
수율 : 이론치의 54%
융점 : 178 내지 180℃
계산치 : C ; 71.24, H ; 6.58, N ; 5.54, Cl ; 7.01
실측치 : C ; 70.91, H ; 6.64, N ; 5.75, Cl ; 7.01
[실시예 3]
[4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조산]
에틸 4-[N-[α-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 4.4g을 가열하면서 에탄올 150ml에 용해시킨다. 이어서 1N 수산화나트륨용액 20ml을 가하고 혼합물을 50℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 1N 염산 20ml를 가하고 과량의 에탄올을 회전증발기내에서 증발시켜 제거한다. 남은 수성 현탁액을 여과하고 잔사를 물로 완전히 세척한다. 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
수율 : 2.45g(이론치의 59.3%)
융점 : 226 내지 228℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.60, H ; 6.75, N ; 6.29
실시예 3과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-[α-(3-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 72%
융점 : 202 내지 203℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.64, H ; 6.91, N ; 6.37
[(b) 4-[N-[α-(2-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 42.6%
융점 : 285 내지 290℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 76.05, H ; 6.98, N ; 6.25
[(c) 4-[N-[α-(4-메톡시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 72.4%
융점 : 228 내지 230℃
계산치 : C ; 73.34, H ; 6.59, N ; 6.11
실측치 : C ; 75.31, H ; 6.61, N ; 6.13
[(d) 4-[N-[α-(4-벤질옥시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 57%
융점 : 219 내지 221℃
계산치 : C ; 76.38, H ; 6.41, N ; 5.24
실측치 : C ; 76.05, H ; 6.44, N ; 5.24
[(e) 4-[N-[α-(4-플루오로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 75%
융점 : 238 내지 240℃
계산치 : C ; 72.63, H ; 6.09, N ; 6.27
실측치 : C ; 72.98, H ; 6.29, N ; 6.32
[(f) 4-[N-[α-(2-플루오로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 87%
융점 : 280 내지 283℃
계산치 : C ; 72.63, H ; 6.09, N ; 6.27
실측치 : C ; 72.70, H ; 6.10, N ; 6.37
[(g) 4-[N-[α-(4-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 89%
융점 : 241 내지 242℃
계산치 : C ; 70.05, H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 69.74, H ; 6.05, N ; 6.01, Cl ; 7.64
[(h) 4-[N-[α-(3-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 53%
융점 : 223 내지 225℃
계산치 : C ; 70.05, H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 70.28, H ; 5.98, N ; 5.78, Cl ; 7.84
[(i) 4-[N-[α-(2-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 98%
융점 : 303 내지 305℃
계산치 : C ; 70.05, H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 69.88, H ; 6.05, N ; 5.87, Cl ; 7.74
[(k) 4-[N-[α-(4-메틸메르캅토-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 84.6%
융점 : 225 내지 227℃
계산치 : C ; 70.86, H ; 6.37, N ; 5.90, Cl ; 6.75
실측치 : C ; 70.34, H ; 6.37, N ; 5.68, Cl ; 6.82
[(l) 4-[N-[5-클로로-α-(2-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 90%
융점 : 317 내지 320℃
계산치 : C ; 65.19, H ; 5.27, N ; 5.63, Cl ; 14.25
실측치 : C ; 64.87, H ; 5.34, N ; 5.69, Cl ; 14.22
[(m) 4-[N-[2-피페리디노-(2-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 81%
융점 : 160 내지 161℃
계산치 : C ; 72.71, H ; 6.34, N ; 9.78
실측치 : C ; 72.43, H ; 6.39, N ; 10.00
[(n) 4-[N-[2-피페리디노-α-(3-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 72%
융점 : 252 내지 253℃
계산치 : C ; 72.71, H ; 6.34, N ; 9.78
실측치 : C ; 72.56, H ; 6.53, N ; 9.60
[(o) 4-[N-[2-피페리디노-α-(4-피리딜)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 68.5%
융점 : 260℃로부터(분해)
계산치 : C ; 72.71, H ; 6.24, N ; 9.78
실측치 : C ; 72.31, H ; 6.29, N ; 9.63
[(p) 4-[N-(6-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 82%
융점 : 91 내지 95℃
계산치 : C ; 70.04, H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 69.61, H ; 5.77, N ; 5.96, Cl ; 7.78
[(q) 4-[N-[4-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 61%
융점 : 221 내지 223℃
계산치 : C ; 70.05, H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 69.73, H ; 5.89, N ; 5.87, Cl ; 7.52
[(r) 4-[N-[3-클로로-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 83%
융점 : 210 내지 213℃
계산치 : C ; 70.05, H ; 5.88, N ; 6.05, C1 ; 7.66
실측치 : C ; 70.31, H ; 6.03, N ; 5.90, C1 ; 7.79
[(s) 4-[N-(6-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 64%
융점 : 165 내지 170℃(150℃로부터 소결됨)
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.73, H ; 6.96, N ; 6.14
[(t) 4-[N-[5-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 97%
융점 : 243 내지 245℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.60, H ; 7.01, N ; 6.31
[(u) 4-[N-[4-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 96%
융점 : 202 내지 203℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 76.04, H ; 6.78, N ; 6.23
[(v) 4-[N-[5-메톡시-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 27%
융점 : 217 내지 220℃(203℃로부터 소결됨)
계산치 : C ; 73.34, H ; 6.59, N ; 6.11
실측치 : C ; 72.92, H ; 6.68, N ; 5.99
[(w) 4-[N-[6-메톡시-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 51.5%
융점 : 90 내지 95℃
계산치 : C ; 73.34, H ; 6.59, N ; 6.11
실측치 : C ; 73.03, H ; 6.42, N ; 5.86
[(x)]
수율 : 이론치의 81%
융점 : 253 내지 255℃
계산치 : C ; 70.93, H ; 6.36, N ; 5.71, Cl ; 7.22
실측치 : C ; 70.68, H ; 6.51, N ; 5.73, Cl ; 7.36
[(y) 4-[N-[2-디메틸아미노-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 83%
융점 : 183 내지 184℃
계산치 : C ; 74.20, H ; 6.23, N ; 7.21
실측치 : C ; 74.31, H ; 6.27, N ; 7.16
[(z) 4-[N-[2-디-n-프로필아미노-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 79%
융점 : 202 내지 204℃
계산치 : C ; 75.64, H ; 7.26, N ; 6.30
실측치 : C ; 75.74, H ; 7.31, N ; 6.15
[(aa) 4-[N-[5-클로로-2-(2-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 52%
융점 : 280 내지 282℃
계산치 : C ; 70.50, H ; 6.13, N ; 5.87, Cl ; 7.43
실측치 : C ; 70.14, H ; 6.10, N ; 5.75, Cl ; 7.45
[(ab) 4-[N-[5-클로로-2-(3-메틸-피페리디노)-a-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 66%
융점 : 246 내지 248℃
계산치 : C ; 70.50, H ; 6.13, N ; 5.87, Cl ; 7.43
실측치 : C ; 70.16, H ; 6.07, N ; 5.87, Cl ; 7.30
[(ac) 4-[N-[2-(3,3-디메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 59%
융점 : 238 내지 240℃
계산치 : C ; 76.28, H ; 7.07, N ; 6.14
실측치 : C ; 76.38, H ; 7.28, N ; 6.11
[(ad) 3-클로로-4-[N-[α-페닐-2-피페리디노)-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 56%
융점 : 236 내지 239℃
계산치 : C ; 70.04 H ; 5.88, N ; 6.05, Cl ; 7.66
실측치 : C ; 69.88, H ; 5.77, N ; 5.86, Cl ; 7.81
[(ae) 4-[N-[2-(3,5-시스-디메틸-피페리디노)-5-니트로-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 81%
융점 : 255℃로부터(분해)
계산치 : C ; 69.44, H ; 6.23, N ; 8.38
실측치 : C ; 68.95, H ; 6.44, N ; 8.53
[(af) 4-[N-[2-(옥타하이드로-1H-아조니노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 62.5%
융점 : 235 내지 237℃
계산치 : C ; 76.56, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.50, H ; 7.30, N ; 5.94
[(ag) 4-[N-(5-하이드록시-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노-카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 71%
융점 : 98 내지 101℃
계산치 : C ; 72.95, H ; 6.35, N ; 6.30
실측치 : C ; 72.98, H ; 6.40, N ; 6.47
[실시예 4]
[4-[N-α-(4-하이드록시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐-메틸]-벤조산]
4-[N-α-(4-벤질옥시-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산 1.1g(2밀리몰)에 에탄올 200ml에 현탁시키고 50℃, 5바아 수소압하에서 10% 백금/탄소 0.4g 존재하에 촉매적으로 탈벤질화한다. 다음에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발 농축시켜서 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
수율 : 720mg(이론치의 66.7%)
융점 : 202 내지 204℃
계산치 : C ; 72.95, H ; 6.35, N ; 6.30
실측치 : C ; 72.65, H ; 6.17, N ; 6.20
실시예 4와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[N-(5-하이드록시-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 93%
융점 : 191 내지 193℃
계산치 : C ; 73.70, H ; 6.82, N ; 5.93
실측치 : C ; 73.52, H ; 6.57, N ; 5.61
[실시예 5]
[4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐메틸]-벤질알콜]
에틸 4-[N-α-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 2.5g(5.3밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.5g(13.2밀리몰)의 현탁액에 배취씩 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 더 교반시키고 4N 수산화나트륨 용액을 적가하여 분해시키고, 여과하여 형성된 나트륨 알루미네이트를 제거한다. 여액을 증발시켜 농축하고 잔사를 소량의 톨루엔으로 재결정화한다.
수율 : 0.98mg(이론치의 43%)
융점 : 144 내지 146℃
계산치 : C ; 78.47, H ; 7.53, N ; 6.54
실측치 : C ; 78.20, H ; 7.39, N ; 6.58
실시예 5와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
(a) 4-[N-[α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤질알콜
수율 : 이론치의 31.5%
융점 : 143 내지 145℃
계산치 : C ; 78.23, H ; 7.29, N ; 6.76
실측치 : C ; 78.13, H ; 7.30, N ; 6.62
[실시예 6]
[4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐-메틸]-벤즈알데히드]
4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산 8.85g(20밀리몰) 및 N,N'-카보닐디이미다졸 3.25g(20밀리몰)을 무수테트라하이드로푸란 100ml 중에서 2시간 환류시킨다. 혼합물을 증발 농축시키고, 피리딘 50ml 및 4-톨루엔설폰산 하이드라지드 3.7g(20밀리몰)을 가한 후에 혼합물을 2시간 더 환류한다. 다음에 빙수에 붓고 흡인 여과시켜 침전을 건조시킨다. 생성된 사용한 카복실산의 조톨루엔설폰산 하이드라지드를 무수 탄산나트륨 20g과 혼합하고 에틸렌글리콜 50ml 중에서 2시간 동안 170℃까지 가열한다. 다음에 이것을 물에 가하고 클로로포름으로 추출한다. 농축된 추출물을 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트 5:1을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다.
수율 : 1.73g(이론치의 21%)
융점 : 144 내지 146℃
계산치 : C ; 78.84, H ; 7.09, N ; 6.57
실측치 : C ; 78.95, H ; 7.19, N ; 6.50
실시예 6과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤즈알데히드]
수율 : 이론치의 29%
융점 : 168 내지 170℃
계산치 : C ; 78.61, H ; 6.84, N ; 6.79
실측치 : C ; 78.60, H ; 7.00, N ; 6.72
[실시예 7]
[4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐-메틸]-벤즈알데히드]
4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조알콜 0.5g(1.2밀리몰)을 클로로포름 2ml중의 피리디늄 클로로크롬메이트 0.4g(1.5밀리몰)의 현탁액에 가한다. 주위온도에서 12시간 후 에테르를 가하고, 혼합물을 여과하여, 농축된 여액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.(용출제 : 톨루엔/에틸아세테이트=5:1)
수율 : 0.3g(이론치의 60%)
융점 : 145 내지 146℃
계산치 : C ; 78.84, H ; 7.09, N ; 6.57
실측치 : C ; 78.97, H ; 7.12, N ; 6.57
실시예 7과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤즈알데하이드]
수율 : 이론치의 40%
융점 : 170℃
계산치 : C ; 78.61, H ; 6.84, N ; 6.79
실측치 : C ; 78.59, H ; 6.87, N ; 6.61
[실시예 8]
[에틸 4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-신나메이트]
4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤즈알데히드 427mg(1밀리몰)을 에틸 디에틸포스포노아세테이트 450mg(2밀리몰) 및 50% 수소화나트륨 100mg(2밀리몰)의 에테르성 용액에 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반한 후에 물을 가하고 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.
수율 : 0.18g(이론치의 36%)
융점 : 176 내지 180℃
계산치 : C ; 77.39, H ; 7.31, N ; 5.64
실측치 : C ; 77.64, H ; 7.25, N ; 5.71
실시예 8과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-신나메이트]
수율 : 이론치의 28.6%
융점 : 159 내지 161℃
계산치 : C ; 77.14, H ; 7.10, N ; 5.80
실측치 : C ; 77.28, H ; 7.21, N ; 5.65
[실시예 9]
[4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐-메틸]-신남산]
실시예 3과 유사한 방법으로 에틸 4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-신나메이트를 알칼리 비누화시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 84%
융점 : 173 내지 176℃
계산치 : C ; 76.90, H ; 6.88, N ; 5.98
실측치 : C ; 77.24, H ; 7.01, N ; 5.64
실시예 9와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐-메틸]-신남산]
수율 : 이론치의 75%
융점 : 177 내지 180℃
계산치 : C ; 76.62, H ; 6.65, N ; 6.16
실측치 : C ; 76.75, H ; 6.57, N ; 6.07
[실시예 10]
[4-[N-α-(3-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
O-디클로로벤젠 2ml 중의 α-(3-메틸페닐-2-피페리디노-벤질알콜 0.2 2g(0.8밀리몰)및 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트 0.15g(0.8밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 O-디클로로벤젠 1.5ml 및 농황산 1.5ml에 적가한다. 2시간 교반한 후에 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 일회 세척하고 묽은 수산화나트륨 용액으로 알칼리성 한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 증발 농축시키고 잔사를 에탄올로 재결정화시킨다.
수율 : 0.22g(이론치의 60%)
융점 : 158 내지 159℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.39, N ; 5.76
실시예 10와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸]
수율 : 이론치의 57%
융점 : 170 내지 173℃
계산치 : C ; 70.30, H ; 6.66, N ; 7.93
실측치 : C ; 70.05, H ; 6.68, N ; 7.81
[실시예 11]
[4-[N-α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐-메틸]-벤조산]
에틸 4-[N-5-클로로-α-(4-메틸페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산 240mg(5밀리몰)을 50℃, 5바아의 수소압하에서 10% 팔라듐/탄소 0.1g 존재하에 에탄올/디옥산(1/1) 80ml 중에서 촉매적으로 탈할로겐화시킨다. 냉각후에 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 증발 농축시키고 잔사를 에탄올로 재결정화한다.
수율 : 0.16g(이론치의 72%)
융점 : 226 내지 228℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.81, H ; 6.73, N ; 6.10
실시예 11과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-[5-클로로-2-(2-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산으로부터 4-[N-[2-(2-메틸-피페리디노]-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산을 수득한다.]
수율 : 이론치의 68%
융점 : 246 내지 248℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.57, H ; 7.10, N ; 6.44
[(b) 4-[N-[5-클로로-2-(3-메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산으로부터 4-[N-[2-(3-메틸-피페리디노]-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산을 수득한다.]
수율 : 이론치의 43%
융점 : 228 내지 230℃
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.91, H ; 6.82, N ; 6.33
[실시예 12]
[에틸 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
메틸렌 클로라이드 50ml 중의 새로 제조한 (4-메틸-페닐)-(2-피페리디노페닐)-케트이민 2.78g(10밀리몰)의 용액을 트리에틸아민 1.5ml(11밀리몰)와 혼합한 다음, 메틸렌클로라이드 20ml 중의 4-에톡시카보닐-페닐아세트산 클로라이드를 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 여기에 적가한다. 주위온도에서 1시간후에 빙수에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발 농축시켜서 증발잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다.(용출제 : 톨루엔/에틸아세테이트 10:1) 조 아실이민을 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 0.5g의 팔라듐(10% 탄소상)을 가한 다음 주위온도, 5바아의 수소압하에서 수소화시킨다. 흡수된 수소량을 계산 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발 농축시켜 잔사를 소량의 알콜로 재결정화시킨다.
수율 : 2.8g(이론치의 60%)
융점 : 175 내지 177℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.19, N ; 5.76
[실시예 13]
[4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로 α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질아민 및 4-시아노-페닐아세트산으로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 64%
융점 : 144 내지 146℃
계산치 : C ; 79.40, H ; 6.90, N ; 9.92
실측치 : C ; 79.10, H ; 6.90, N ; 9.78
실시예 13과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-[α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-벤조니트릴]
수율 : 이론치의 53%
융점 : 178 내지 181℃
계산치 : C ; 79.18, H ; 6.65, N ; 10.26
실측치 : C ; 78.84, H ; 6.55, N ; 10.24
[실시예 14]
[에틸 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-4-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조니트릴 4.2g(10밀리몰)을 24시간 동안 에탄올성 염산 50ml로 환류시킨다. 혼합물을 증발 농축시킨 다음 증발 잔사를 수성 중탄산나트륨 용액과 혼합하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 증발 농축시키고 잔사를 에탄올로 연마하고 흡인여과시킨다.
수율 : 2.9g(이론치의 61.6%)
융점 : 177 내지 179℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.35, N ; 5.76
실시예 14와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[N-[5-메틸-α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 57%
융점 : 170 내지 173℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.19, N ; 5.65
[실시예 15]
[에틸 4-[N-[5-클로로-α-(2-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
4-[N-[α-(2-클로로-페닐)-5-니트로-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 10 밀리몰을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 래니 니켈 1g을 가하여 60℃, 6바아 수소압하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발 농축시키고, 에틸 4-[N-5-아미노-α-(2-클로로-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트를 함유한 잔사를 농염산 100ml에 용해시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 물 100ml 중의 나트륨 니트라이트 1.0g(14밀리몰) 용액을 여기에 적가하고 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 농염산 25ml 중의 염화구리(I) 3g의 용액에 적가한다. 1시간 교반시킨 후에 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 농축된 클로로포름 추출물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.
수율 : 1.5g(이론치의 28.6%)
융점 : 213 내지 215℃
계산치 : C ; 66.28, H ; 5.75, N ; 5.33, Cl ; 13.49
실측치 : C ; 66.40, H ; 5.91, N ; 5.41. Cl ; 13.40
실시예 15와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[N-5-클로로-2-(3,5-시스-디메틸-피페리디노)-α-페닐-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 28%
융점 : 188 내지 191℃
계산치 : C ; 71.72, H ; 6.80, N ; 5.40, Cl ; 6.83
실측치 : C ; 71.95, H ; 6.85, N ; 5.35, Cl ; 6.77
[실시예 16]
[3-[4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-프로피온산]
4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-신남산 0.91g(2밀리몰)을 메탄올 50ml에 용해시키고 팔라듐 0.5g(탄소상 10%)을 가한후 혼합물을 주위온도 3바아의 수소압하에서 촉매적으로 수소화시킨다. 수소도입이 완결되면 촉매를 여과하여 제거하고 소량의 아세토니트릴로 재결정화한다.
수율 : 0.68g(이론치의 74%)
융점 : 146 내지 148℃
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.41, H ; 7.19, N ; 5.61
실시예 16과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 3-[4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐-메틸]-페닐]-프로피온산]
수율 : 이론치의 65%
융점 : 97 내지 99℃
계산치 : C ; 76.30, H ; 7.06, N ; 6.13
실측치 : C ; 76.35, H ; 6.95, N ; 5.91
[실시예 17]
[4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산의 나트륨염]
4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산 442mg(1밀리몰)을 에탄올 25ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 1ml와 혼합한다. 혼합물을 진공에서 증발 농축시키고 아세톤 20ml를 가하여 수득한 침전을 흡인여과하고 에틸아세테이트로 세척한다.
수율 : 410mg(이론치의 85%)
융점 : 295 내지 300℃
계산치 : C ; 72.40, H ; 6.29, N ; 6.03
실측치 : C ; 72.15, H ; 6.46, N ; 5.93
실시예 17과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산의 에탄올아민염]
수율 : 이론치의 75%
융점 : 188 내지 191℃
계산치 : C ; 71.55, H ; 7.41, N ; 8.34
실측치 : C ; 71.16, H ; 7.48, N ; 8.52
(b) 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산의 디에탄올아민염
수율 : 이론치의 81%
융점 : 178 내지 180℃
계산치 : C ; 70.70, H ; 6.86, N ; 7.73
실측치 : C ; 70.25, H ; 6.75, N ; 7.58
(c) 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산의 트리에탄올아민염
수율 : 이론치의 76%
융점 : 160 내지 165℃
계산치 : C ; 76.01, H ; 7.67, N ; 7.10
실측치 : C ; 68.91, H ; 7.64, N ; 7.45
(d) 4-[N-[α-(4-메틸-페닐)-2-피페리디노-벤질]-아미노카보닐메틸]-벤조산의 에틸렌디아민염
수율 : 이론치의 65%
융점 : 160 내지 163℃
계산치 : C ; 71.69, H ; 7.62, N ; 11.15
실측치 : C ; 72.04, H ; 7.80, N ; 10.96
[실시예 18]
[에틸 4-[N-(5-메톡시-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
에틸 4-[N-(5-하이드록시-α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 472mg(1밀리몰)을 무수 디메틸 포름아미드 25ml에 용해시킨다. 50% 수소화 나트륨 50mg을 가한후 혼합물을 30분간 교반시킨다. 메틸 요오다이드 0.5g을 적가하고 생성된 혼합물을 하루밤 교반시킨다. 반응이 완결되면 빙수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 농축된 추출물을 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트 4:1를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피시켜 정제한다.
수율 : 260mg(이론치의 53%)
융점 : 123 내지 125℃
계산치 : C ; 74.05, H ; 7.04, N ; 5.76
실측치 : C ; 73.86, H ; 6.95, N ; 5.61
[실시예 19]
[에틸 4-[(2-메톡시-1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
4-에톡시카보닐-페닐아세트산 0.49g(2.34밀리몰), 트리페닐포스핀 0.73 g(2.78밀리몰), 트리에틸아민 0.50ml(3.66밀리몰) 및 사염화탄수 0.23ml(2.34밀리몰)을 아세토니트릴 5ml 중의 2-메톡시-1-(2-피페리디노-페닐)-에틸아민 0.55g(2.34밀리몰)의 용액에 연이어 가하고 생성된 혼합물을 주위온도에서 20시간 교반시킨다. 진공에서 증발 농축시켜 에틸아세테이트 및 물로 분배시킨다. 유기추출물을 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.(톨루엔/아세톤=10/2)
수율 : 0.45g(이론치의 45%)
융점 : 122 내지 123℃
계산치 : C ; 70.73, H ; 7.60, N ; 6.60
실측치 : C ; 71.04, H ; 7.48, N ; 6.39
실시예 19와 유사한 방법으로 다음을 제조한다 :
[(a) 에틸 4-[1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 55%
융점 : 141 내지 143℃
계산치 : C ; 68.33, H ; 7.28, Cl ; 7.76, N ; 6.13
실측치 : C ; 68.30, H ; 7.16, Cl ; 8.03, N ; 6.20
[(b) 에틸 4-[1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 73.9%
융점 : 79 내지 82℃
계산치 : C ; 68.33, H ; 7.28, Cl ; 7.76, N ; 6.13
실측치 : C ; 68.45, H ; 7.24, Cl ; 7.80, N ; 6.09
[(c) 에틸 4-[1-(4-브로모-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트
수율 : 이론치의 62.1%
융점 : 116 내지 118℃
계산치 : C ; 62.27, H ; 6.63, Br ; 15.93, N ; 5.58
실측치 : C ; 62.53, H ; 6.48, Br ; 15.98, N ; 5.66
[(d) 에틸 4-[1-(4-니트로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 74.6%
융점 : 127 내지 130℃
계산치 : C ; 66.79, H ; 7.11, N ; 8.99
실측치 : C ; 66.88, H ; 7.08, N ; 9.15
[(e) 에틸 4-[1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 68%
융점 : 145 내지 147℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.40, H ; 8.30, N ; 6.41
[(f) 에틸 4-[1-(4-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 54.7%
융점 : 113 내지 114℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.23, H ; 8.30, N ; 6.55
[(g) 에틸 4-[1-(5-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 67.9%
융점 : 149 내지 150℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.38, H ; 8.21, N ; 6.49
[(h) 에틸 4-[1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 47%
융점 : 92 내지 93℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.50, H ; 8.46, N ; 6.48
[(i) 에틸 4-[1-(2-피롤리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 57.3%
융점 : 122 내지 125℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.63, H ; 8.07, N ; 7.01
[(k) 에틸 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 71.5%
융점 : 127 내지 128℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.90, H ; 8.06, N ; 6.72
[(l) 에틸 4-[1-(2-(4-메틸-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 51.1%
융점 : 153 내지 155℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.55, H ; 8.33, N ; 6.45
[(m) 에틸 4-[1-(2-헥사하이드로아제피노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 42.7%
융점 : 145 내지 147℃
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 73.98, H ; 8.26, N ; 6.58
[(n) 에틸 4-[1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 55%
융점 : 128 내지 130℃
계산치 : C ; 70.88, H ; 7.55, N ; 6.36
실측치 : C ; 71.14, H ; 7.57, N ; 6.49
[(o) 메틸 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 63.2%
융점 : 147 내지 148℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.66, H ; 7.88, N ; 6.80
[(p) n-부틸 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 50.9%
융점 : 117 내지 119℃(에테르)
계산치 : C ; 74.63, H ; 8.50, N ; 6.22
실측치 : C ; 74.49, H ; 8.46, N ; 6.14
[(q) 에틸 3-클로로-4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 14.9%
융점 : <20℃
계산치 : m/e=456/458(1클로로)
실측치 : m/e=456/458(1클로로)
[(r) 에틸 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-4-펜텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 18.9%
융점 : 103 내지 105℃
계산치 : C ; 74.62, H ; 7.89, N ; 6.45
실측치 : C ; 75.01, H ; 8.10, N ; 6.26
[(s) 에틸 4-[1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 58.0%
융점 : 166 내지 168℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, Cl ; 8.27, N ; 6.53
실측치 : C ; 67.17, H ; 6.85, Cl ; 8.17, N ; 6.45
[실시예 20]
[에틸 4-[1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
메틸렌클로라이드 20ml 중의 4-에톡시카보닐-페닐 아세트산 클로라이드 14.6g(64.6밀리몰)용액을 무수 메틸렌 클로라이드 55ml 중의 1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민 151.1g(54.5밀리몰) 및 트리에틸아민 8.46ml(61.4밀리몰)의 교반용액에 온도가 30℃를 초과하지 않게 하면서 30분내에 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 더 교반시키고 메틸렌 클로라이드 300ml를 가하고, 생성된 혼합물을 각각 물 50ml로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하여 진공에서 증발 농축시킨다. 적갈색 오일상 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 정제한다.(톨루엔/아세톤=10 :1)
수율 : 17.7g(이론치의 69.7%)
융점 : 135 내지 137℃(에테르)
계산치 : C ; 66.79, H ; 7.11, N ; 8.99
실측치 : C ; 66.73, H ; 6.99, N ; 9.09
실시예 20과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 80.2%
융점 : 127 내지 129℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.98, H ; 8.26, N ; 6.89
[(b) 에틸 4-[1-(4-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 13.5%
융점 : 178 내지 180℃
계산치 : C ; 71.21, H ; 7.81, N ; 6.39
실측치 : C ; 71.27, H ; 7.82, N ; 6.40
[(c) 에틸 4-[1-(5-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 37.4%
융점 : 188 내지 190℃
계산치 : C ; 71.21, H ; 7.81, N ; 6.39
실측치 : C ; 71.31, H ; 7.89, N ; 6.38
[실시예 21]
[4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-페닐 아세트산]
P-페닐렌-디아세트산 3.0g(15.45밀리몰) 및 티오닐클로라이드 10ml를 90분간 환류한 다음 진공에서 증발 농축시킨다. 조 디산 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 10ml 중에 용해시킨다. 1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민 3.6g(15.45밀리몰)의 용액을 교반하면서 10 내지 15℃의 내부 온도에서 이 용액에 적가한다. 주위온도에서 2시간후에 혼합물을 진공에서 증발 농축시키고, 증발 잔사를 얼음으로 냉각시킨 5% 수산화나트륨 용액 100ml 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 규조토를 통하여 여과하고 유기층을 분리한다. 알칼리 수성층 반-농염산으로 PH 5.5로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하여 여과하고, 여액을 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다(클로로포름/메탄올=20/1).
수율 : 0.10g(이론치의 1.6%)
융점 : 136 내지 140℃(아세토니트릴/에테르)
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.17, H ; 8.10, N ; 6.85
[실시예 22]
[에틸 4-[1-(2-메틸-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로펜-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
4-에톡시카보닐-페닐아세트산 5.58g(26.8밀리몰), 트리페닐포스핀 8.43 g(32.2밀리몰), 트리에틸아민 11.2ml(80.4밀리몰) 및 사염화탄소 2.6ml(0.0268몰)를 아세토니트릴 62ml 중의 즉시 제조한 이소프로필-(2-피페리디노-페닐)-케트이민 6.17g의 용액에 연이어 가하고 생성된 혼합물을 주위온도에서 20시간 교반시킨다. 진공에서 증발 농축시키고 에틸아세테이트 및 물에 분배시킨다. 건조하고 여과시킨 에틸 아세테이트 추출물을 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피시켜 정제한다.(톨루엔/에틸아세테이트=5/1)
수율 : 3.0g(이론치의 26.6%)
융점 : 82 내지 84℃
계산치 : C ; 74.26, H ; 7.67, N ; 6.66
실측치 : C ; 74.20, H ; 7.49, N ; 6.56
실시예 22와 유사한 방법으로 다음을 제조한다.
[(a) 에틸 4-[(1-2피페리디노-페닐)-1-펜텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 16%
융점 : 94 내지 97℃(에탄올)
계산치 : C ; 74.62, H ; 7.89, N ; 6.45
실측치 : C ; 74.75, H ; 7.71, N ; 6.24
[(b) 에틸 4-[(1-2-피페리디노-페닐)-1-헥센-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 27.4%
융점 : 83 내지 85℃(에탄올)
계산치 : C ; 74.97, H ; 8.09, N ; 6.24
실측치 : C ; 75.42, H ; 7.95, N ; 6.00
[(c) 에틸 4-[(1-2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율(친유성이 더 큰 이성체 ; 바람직하게 E형) : 이론치의 4.1%
융점 : <20℃
계산치 : m/e=420
실측치 : m/e-420
수율(친유성이 작은 이성체 ; 바람직하게 Z형) : 이론치의 51.9%
융점 : 115 내지 117℃(에탄올)
계산치 : C ; 74.26, H ; 7.67, N ; 6.66
실측치 : C ; 73.85, H ; 7.59, N ; 6.44
[(d) 에틸 4-[(2-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-에텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율(친유성이 더 큰 이성체 ; 바람직하게 E형) : 이론치의 4%
융점 : 75 내지 77℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : C ; 76.90, H ; 6.88, N ; 5.98
실측치 : C ; 77.31, H ; 7.20, N ; 5.93
수율(친유성이 작은 이성체 ; 바람직하게는 Z형) : 이론치의 42.7%
융점 : 157 내지 160℃(에탄올)
실측치 : C ; 77.19, H ; 6.95, N ; 6.02
[(e) 에틸 4-[(3-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로펜-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 62.6%
융점 : <20℃
계산치 : m/e=482
실측치 : m/e=482
[(f) 에틸 4-[(1-(2-(3,3-디메틸-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 33%
융점 : 113 내지 116℃(에탄올)
계산치 : C ; 74.97, H ; 8.09, N ; 6.24
실측치 : C ; 75.37, H ; 7.93, N ; 6.03
[(g) 에틸 4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 60.4%(바람직하게 Z형)
융점 : 95 내지 96℃
계산치 : C ; 74.62, H ; 7.89, N ; 6.45 m/e=434
실측치 : C ; 74.44, H ; 8.00, N ; 6.59 m/e=434
[실시예 23]
[에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트]
무수 톨루엔 190ml 중의 새로 제조한 (2-피페리디노-페닐)-프로필-케트아민 19.0g(82.46밀리몰) 및 트리에틸아민 11.5ml(82.46밀리몰)의 교반 용액을 내부온도가 85℃ 될 때까지 가열한 다음, 무수톨루엔 95ml 중의 4-에톡시카보닐-페닐아세트산 클로라이드 18.7g(82.46밀리몰)용액을 10분 내에 여기에 적가하고 생성된 혼합물을 내부온도 95℃에서 30분간 교반시킨다. 20℃로 냉각시키고 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 반복하여 정제한다.(톨루엔/아세톤=20/1 및 50/1)
수율 : (친유성이 큰 이성체 ; 바람직하게 E형) : 11.2g(이론치의 23.6%)
융점 : <20℃(황색점성오일)
계산치 : C ; 74.26, H ; 7.67, N ; 6.66
실측치 : C ; 73.90, H ; 7.92, N ; 6.91
수율(친유성이 작은 이성체 ; 바람직하게는 Z형) : 15.9g(이론치의 33.5%)
융점 : 114 내지 116℃
실측치 : C ; 74.02, H ; 7.69, N ; 6.85
[실시예 24]
[에틸(E)- 및 (Z)-4-[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
Z-에스테르(참조, 실시예 22c)1.0g을 미리 가열한 오일욕상의 230℃에서 30분간 가열한다. 냉각후에 수득한 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.(톨루엔/아세톤=20/1)
수율(E 에스테르) : 0.365g(이론치의 36.5%)
융점 : <20℃
수율(Z 에스테르) : 0.380g(이론치의 38.0%)
융점 : 115 내지 117℃
만일(E)-에스테르를 벤젠 내에서 요오드의 촉매량과 3.5시간 가열할 경우 박층 크로마토그라피(톨루엔/아세톤=10/1)에 따라 (E) 및 (Z)에스테르 1/1) 혼합물이 수득된다.
실시예 24와 유사한 방법으로 다음 화합물이 수득된다 :
[(a) 에틸(E)- 및 (Z)-4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)아미노카보닐메틸)-벤조에이트]]
박층 크로마토그라피에 따라 (E) 및 (Z)에스테르의 1/1 혼합물이 (Z)에스테르(참조, 실시예 22g)로부터 수득된다.
상부 스포트(E) : 계산치 : m/e=434, 실측치 : m/e=434
하부 스포트(Z) : 실측치 : m/e=434
[실시예 25]
[에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
에탄올 100ml 중의 에틸 4[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트 2.9g(6.90밀리몰)을 1바아 수소압하 50℃에서 10% 팔라듐/탄소 0.77g 상에서 수소화시킨다. 2시간 후에 촉매를 규조토 상에서 여과 제거하고 여액을 진공에서 증발 농축시킨다. 증발잔사를 에탄올로 결정화한다.
수율 :1.5g(이론치의 51.5%)
융점 : 126 내지 128℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.97, H ; 8.22, N ; 6.57
실시예 25와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
[(a) 에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 45%
융점 : 117 내지 120℃(에테르)
계산치 : C ; 74.28, H ; 8.31, N ; 6.42
실측치 : C ; 74.60, H ; 8.13, N ; 6.27
[(b) 에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-헥실)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 50%
융점 : 108 내지 110℃(에테르)
계산치 : C ; 74.63, H ; 8.50, N ; 6.22
실측치 : C ; 74.85, H ; 8.33, N ; 6.01
[(c) 에틸 4-[(2-페닐-1(2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 87.6%
융점 : 161 내지 162℃(에탄올)
계산치 : C ; 76.57, H ; 7.28, N ; 5.95
실측치 : C ; 76.71, H ; 7.19, N ; 5.99
[(d) 에틸 4-[(3-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로필)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 57.6%
융점 : 118 내지 119℃(에탄올)
계산치 : C ; 76.83, H ; 7.49, N ; 5.78
실측치 : C ; 76.70, H ; 7.49, N ; 5.90
[(e) 에틸 4-[(1-(2-(3,3디메틸-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 36.5%
융점 : 140 내지 141℃(에탄올)
계산치 : C ; 74.63, H ; 8.50, N ; 6.22
실측치 : C ; 74.30, H ; 8.23, N ; 6.12
[실시예 26]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
에탄올 12ml 중의 에틸 4-{(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부닐)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 1.2g(2.84밀리몰) 및 1N 수산화나트륨 용액 4.26ml 혼합물을 60℃에서 1시간 교반시키고 1N 염산 4.26ml로 중성화한 다음 에탄올을 진공에서 증발 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고 유기추출물을 건조하여 여과후 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 에탄올로 결정화한다.
수율 : 0.50g(이론치의 44.6%)
융점 : 213 내지 215℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 73.18, H ; 7.51, N ; 7.10
실시예 26과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
[(a) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-펜틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 70.2%
융점 : 213 내지 215℃(아세톤)
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.71, H ; 7.70, N ; 6.90
[(b) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-헥실)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 72.6%
융점 : 197 내지 200℃(아세톤)
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.83, H ; 7.93, N ; 6.77
[(c) 4-[(2-1-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 68.7%
융점 : 214 내지 215℃(아세톤)
계산치 : C ; 75.99, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 75.70, H ; 6.60, N ; 6.32
[(d) 4-[(3-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로필)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 67.7%
융점 : 167 내지 170℃(에틸 아세테이트)
계산치 : C ; 76.29, H ; 7.06, N ; 6.14
실측치 : C ; 76.56, H ; 7.06, N ; 6.23
[(e) 4-[(2-메톡시-1-(2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 60.8%
융점 : 196 내지 198℃(에테르)
계산치 : C ; 69.68, H ; 7.12, N ; 7.07
실측치 : C ; 69.72, H ; 6.52, N ; 6.71
[(f) 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-4-펜텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산×0.67 H2O]
수율 : 이론치의 30.7%
융점 : 193 내지 197℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : C ; 71.74, H ; 7.38, N ; 6.69
실측치 : C ; 71.63, H ; 7.21, N ; 6.34
[(g) 4-[(1-(2-(3,3-디메틸-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 48.2%
융점 : 168 내지 170℃(석유 에테르)
계산치 : C ; 73.91, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.51, H ; 7.89, N ; 6.32
[(h) 4-[(1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 53%
융점 : 179 내지 182℃(아세톤)
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.50, H ; 7.82, N ; 7.01
[(i) 4-[(1-(4-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 85.6%
융점 : 170 내지 172℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.25, H ; 7.64, N ; 6.89
[(k) 4-[(1-(5-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 62.1%
융점 : 219 내지 221℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.20, H ; 7.74, N ; 6.89
[(l) 4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산×0.3 H2O]
수율 : 이론치의 89%
융점 : 158 내지 160℃
계산치 : C ; 72.53, H ; 7.93, N ; 6.77
실측치 : C ; 72.40, H ; 7.91, N ; 6.92
[(m) 4-[(1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 70%
융점 : 189 내지 191℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, Cl ; 8.27, N ; 6.53
실측치 : C ; 67.30, H ; 6.85, Cl ; 8.36, N ; 6.58
[(n) 4-[(1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 57.8%
융점 : 188 내지 189℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, Cl ; 8.27, N ; 6.53
실측치 : C ; 66.90, H ; 7.00, Cl ; 8.22, N ; 6.53
[(o) 4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 81.6%
융점 : 226 내지 229℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, Cl ; 8.27, N ; 6.63
실측치 : C ; 67.17, H ; 6.59, Cl ; 8.51, N ; 6.60
[(p) 4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 69.4%
융점 : 150 내지 153℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, Cl ; 8.27, N ; 6.53
실측치 : C ; 67.18, H ; 6.91, Cl ; 8.42, N ; 6.77
[(q) 4-[(1-(4-브로모-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 84.4%
융점 : 198 내지 201℃
계산치 : C ; 60.89, H ; 6.17, Br ; 16.88, N ; 5.92
실측치 : C ; 60.88, H ; 5.98, Br ; 17.20, N ; 5.98
[(r) 4-[(1-(5-브로모-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 90.7%
융점 : 232 내지 235℃
계산치 : C ; 60.89, H ; 6.17, Br ; 16.88, N ; 5.92
실측치 : C ; 60.96, H ; 6.13, Br ; 16.85, N ; 5.90
[(s) 4-[(1-(4-니트로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 70.9%
융점 : 188 내지 190℃
계산치 : C ; 65.59, H ; 6.65, N ; 9.56
실측치 : C ; 65.30, H ; 6.44, N ; 9.53
[(t) 4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 90.7%
융점 : 225 내지 227℃
계산치 : C ; 65.59, H ; 6.65, N ; 9.56
실측치 : C ; 65.80, H ; 6.61, N ; 9.72
[(u) 4-[(1-(4-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산×0.5 H2O]
수율 : 이론치의 85.7%
융점 : 70℃로부터 연화(포움상)
계산치 : (×0.5 H2O) C ; 68.71, H ; 7.45, N ; 6.68
실측치 : C ; 68.63, H ; 7.55, N ; 6.26
[(v) 4-[(1-(5-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 89.3%
융점 : 186 내지 190℃
계산치 : C ; 70.22, H ; 7.37, N ; 6.82
실측치 : C ; 70.31, H ; 7.58, N ; 6.51
[(w) 4-[(1-(4-메톡시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 78.6%
융점 : 185 내지 187℃
계산치 : C ; 70.73, H ; 7.60, N ; 6.60
실측치 : C ; 70.46, H ; 7.77, N ; 6.56
[(x) 4-[(1-(5-메톡시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 75%
융점 : 182 내지 185℃(분해)
계산치 : C ; 70.73, H ; 7.60, N ; 6.60
실측치 : C ; 70.52, H ; 7.50, N ; 6.70
[(y) 4-[(1-(2-피롤리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 64.5%
융점 : 200 내지 203℃
계산치 : C ; 72.61, H ; 7.42, N ; 7.36
실측치 : C ; 72.64, H ; 7.50, N ; 7.38
[(z) 4-[(1-(2-(4-메틸-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 81.4%
융점 : 197 내지 201℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.90, H ; 8.06, N ; 7.00
[(aa) 4-[(1-(2-헥사하이드로아제피노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 65.6%
융점 : 199 내지 202℃
계산치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.86
실측치 : C ; 73.50, H ; 7.90, N ; 6.76
[(ab) 4-[(1-(4-플루오로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 87.1%
융점 : 204 내지 207℃
계산치 : C ; 69.88, H ; 7.09, N ; 6.79
실측치 : C ; 70.25, H ; 7.02, N ; 6.12
[(ac) 4-[(1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 53.9%
융점 : 200 내지 202℃
계산치 : C ; 69.88, H ; 7.09, N ; 6.79
실측치 : C ; 69.67, H ; 7.24, N ; 6.90
[(ad) 3-클로로-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 51%
융점 : 165 내지 168℃
계산치 : C ; 67.20, H ; 6.81, N ; 6.53 m/e=428/430(1 염소)
실측치 : C ; 66.92, H ; 6.69, N ; 6.55 m/e=428/430(1 염소)
[(ae) 4-[(1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 79%
융점 : 230 내지 231℃
계산치 : C ; 72.60, H ; 7.42, N ; 7.36
실측치 : C ; 72.75, H ; 7.58, N ; 7.30
[(af) 4-[(1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 54%
융점 : 192 내지 195℃(75% 수성 에탄올)
계산치 : C ; 65.91, H ; 6.28, Cl ; 8.84, N ; 6.99
실측치 : C ; 66,00, H ; 6.44, Cl ; 8.67, N ; 6.78
[실시예 27]
[4-[(2-메틸-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로펜-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
에탄올 35ml중의 메틸4-[(2-메틸-1-(2-피페리디노-페닐)-1-프로펜-1-일)아미노카보닐-메틸]벤조에이트 3.5g 및 1N 수산화나트륨 용액 12.5ml의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다.
1N 염산 12.5ml로 중화하여 진공에서 증발 농축시키고 에틸아세테이트 및 물에서 분배시킨다. 건조하여 여과시킨 유기 추출물을 진공에서 증발시킨다.
증발 잔사를 에탄올로 결정화시킨다.
수율 : 2.4g(이론치의 73.6%)
융점 : 188 내지 191℃
계산치 : C ; 73.44, H ; 7.19, N ; 7.14
실측치 : C ; 73.60, H ; 7.19, N ; 7.02
실시예 27과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 수득한다 :
[(a) (E)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 71.5%
융점 : 188 내지 190℃
계산치 : C ; 73.44, H ; 7.19, N ; 7.14
실측치 : C ; 73.15, H ; 7.13, N ; 7.10
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : =6.42ppm
[(b) (Z)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 57.8%
융점 : 174 내지 175℃(에탄올)
계산치 : C ; 73.44, H ; 7.19, N ; 7.14
실측치 : C ; 73.54, H ; 6.97, N ; 7.17
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : =5.60ppm
[(c) (E)-4-[(2-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-에텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산×0.4 H2O]
수율 : 이론치의 33.2%
융점 : 165 내지 167℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : (×0.4 H2O) C ; 75.11, H ; 6.48, N ; 6.26
실측치 : C ; 75.22, H ; 6.39, N ; 6.26
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : δ>6.9ppm
[(d) (Z)-4-[(2-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-에텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산×1 H2O]
수율 : 이론치의 72%
융점 : 182 내지 185℃(메탄올)
계산치 : (×1 H2O) C ; 73.34, H ; 6.60, N ; 6.11
실측치 : C ; 73.55, H ; 6.45, N ; 6.00
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : δ=6.50ppm
[(e) 4-[(3-페닐-1-(2-피페리디노-페닐)-프로펜-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 48.3%
융점 : 162 내지 164℃(에테르) : 아마(Z)형일 것이다.
계산치 : C ; 76.63, H ; 6.65, N ; 6.16
실측치 : C ; 76.30, H ; 6.47, N ; 6.31
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : δ=5.80ppm
[(f) 4-[(1-(2-(3,3-디메틸-피페리디노)-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 64.1%
융점 : 152 내지 153℃(에틸 아세테이트) 아마(Z)형일 것이다.
계산치 : C ; 74.26, H ; 7.67, N ; 6.67
실측치 : C ; 73.93, H ; 7.57, N ; 6.50
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : δ=5.55ppm
[(g) (Z)-4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 53.3%
융점 : 142 내지 145℃
계산치 : C ; 73.66, H ; 7.44, N ; 6.89
실측치 : C ; 73.56, H ; 7.73, N ; 7.15
올레피닉 프로톤 :1H-NMR(CDCl3) : δ=5.38ppm
[실시예 28]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
무수 에탄올 10ml 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부텐-1-일)아미노카보닐메틸]-벤조산 200mg(0.51밀리몰)을 50℃ 1바아 수소압파 팔라듐/탄소(10%)100mg 상에서 진탕하면서 수소화시킨다. 1.5시간후에 혼합물을 여과하고 진공에서 증발 농축시킨다.
수율 : 이론치의 68%
융점 : 213 내지 214℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 73.21, H ; 7.82, N ; 7.02
만일 수소화를 50℃, 1바아 수소압하, 래니 니켈 상에서 수행할 경우 수율은 이론치의 56%이다.
[실시예 29]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산의 나트륨염×0.5 H2O]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 10.0g (25.35밀리몰)을 50℃에서 에탄올 200ml에 용해시키고 여기에 1N 수산화나트륨 용액 25.35ml를 가한다. 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 증발잔사를 증기욕 상에서 가열하면서 최소량의 에탄올에 용해시킨다. 용액을 빙욕상에서 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하고 에테르로 세척하여 140℃/15토르에서 건조시킨다.
수율 : 280 내지 285℃(분해) ; 255℃부터 연화된다.
계산치 : (×0.5 H2O) C ; 67.74, H ; 6.87, N ; 6.58
실측치 : C ; 67.86, H ; 7.13, N ; 6.49
[실시예 30]
[에틸(＋)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트]
아세토니트릴 26ml 중의 (＋)-1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민[비점0.03: 87℃ ; ee=86 (＋)-1-펜에틸-이소시아네이트로 유도체화한 후에 HPLC)] 2.58g(11.1밀리몰)의 교반 용액에 20℃에서 4-에톡시카보닐페닐 아세트산 2.31g(11.1밀리몰), 트리페닐포스핀 3.50g(13.3밀리몰), 트리에틸아민 4.60ml(33.9밀리몰) 및 사염화탄소 1.03ml(11.1밀리몰)를 차례로 가한다. 20℃에서 14시간 및 40℃에서 1.5시간후에 혼합물을 진공에서 증발 농축시키고 물 및 에테르에서 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다. (톨루엔/아세톤=6:1)
수율 : 2.63g(이론치의 56%)
융점 : 118 내지 120℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 74.02, H ; 7.97, N ; 6.51
[α]D 20=＋9.2°(c=1; 메탄올)
실시예 30과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
[(a) 에틸(-)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트 (-)-1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민 ×1.4HCl]
[α]D 20=-20.0°(c=1, 메탄올) 융점 : 90 내지 100℃ ; ee=80(염기를 (＋)-1-펜에틸-이소시아네이트를 유도체화한 후에 HPLC)]로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 52.6%
융점 : 115 내지 120℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.83, H ; 8.01, N ; 6.47
[α]D 20=-9.0°(c=1, 메탄올)
[실시예 31]
[에틸(＋)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트] (＋0-1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민-2 염산염 [α]D 20=＋18.7°(c=1, 메탄올); 융점 : 115℃부터 분해 : ee=91.6(염기를 (＋)-1-펜에틸-이소시아네이트를 유도체화한 후에 HPLC)] 1.0g(3.27밀리몰)을 메틸렌클로라이드 6ml에 현탁시키고, 교반하면 트리에틸아민 1.4ml(10밀리몰)를 가한다음 여기에 메틸렌 클로라이드 2.4ml중의 4-에톡시카보닐-페닐아세트산클로라이드 0.82g(3.64밀리몰)을 적가하는데 이때 반응온도는 22℃에서 38℃로 상승한다. 혼합물을 주위온도에서 6시간 교반시키고 이어서 물 10ml씩으로 2회, 2N 염산 10ml로 한번, 물 10ml 한번 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.(톨루엔/아세톤=6/1)
수율 : 0.53g(이론치의 38.2%)
융점 : 120 내지 122℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.96, H ; 7.98, N ; 6.61
[α]D 20=＋9.0°(c=1, 메탄올)
[실시예 32]
[(＋)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조산]
에탄올 20ml 중의 에틸 (＋)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]벤조에이트 [α]D 20=＋9.2°(c=1, 메탄올) 2.0g(4.73밀리몰)을 65℃욕 중에서 2.5시간동안 1N 수산화나트륨 용액 7.0ml와 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 1N 염산 7.0ml를 가한다. 서서히 침전한 결정을 여과하여 제거하고, 물로 세척하여 100℃/4토르에서 건조시킨다.
수율 : 1.65g(이론치의 88.2%)
융점 : 185 내지 187℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 72.90, H ; 7.80, N ; 7.17
[α]D 20=＋7.9°(c=1, 메탄올)
실시예 32와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
[(a) (-)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 80%
융점 : 187 내지 190℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 72.98, H ; 7.44, N ; 7.22
[α]D 20=-7.9°(c=1, 메탄올)
[실시예 33]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조니트릴]
실시예 19와 유사한 방법으로 1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸아민 및 4-시아노-페닐 아세트산으로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 57.3%
융점 : 147 내지 148℃
계산치 : C ; 76.76, H ; 7.78, N ; 11.19
실측치 : C ; 76.46, H ; 7.81, N ; 11.10
실시예 33과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
(a) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-톨루엔
4-톨릴-아세트산으로 제조한다.
수율 : 이론치의 60.4%
융점 : 150 내지 153℃
계산치 : C ; 79.08, H ; 8.85, N ; 7.68
실측치 : C ; 78.97, H ; 8.58, N ; 7.77
[실시예 34]
[에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]벤조니트릴로부터 에탄올성 염산과 함께 실시예 14와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 58%
융점 : 127 내지 128℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 74.07, H ; 8.23, N ; 6.87
[실시예 35]
[에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조에이트]
실시예 10과 유사한 방법으로 1-(2-피페리디노-페닐)-1-부탄올 및 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트로부터 0-디클로로벤젠중의 농황산과 함께 실온에서 제조한다.
수율 : 이론치의 21%
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 74.12, H ; 8.20, N ; 6.45
실시예 35와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[(a) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조산]
1-(2-피페리디노-페닐)-1-부탄올 및 4-시아노메틸-벤조산으로부터 제조한다. pH5.5에서 추출한다.
수율 : 이론치의 29%
융점 : 215 내지 217℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 72.82, H ; 7.69, N ; 6.95
[실시예 36]
[4-[(1-(4-아미노-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산×0.5 H2O]
디메틸포름아미드 10ml 중의 4-[(1-(4-니트로-2-피페리디노페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 0.60g(1.365밀리몰)을 25℃ 1바아 수소압하에서 10% 팔라듐/탄소 0.1g 상에서 수소화시킨다. 촉매를 규조토로 사용하여 여과제거하고 여액을 진공에서 증발 농축시킨다. 증발잔사를 에테르로 결정화한다.
수율 : 0.41g(이론치의 73.2%)
융점 : 118 내지 120℃
계산치 : (×0.5 H2O) C ; 68.87, H ; 7.71, N ; 10.04
실측치 : C ; 68.62, H ; 7.64, N ; 10.08
실시예 36과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
[(a) 에틸 4-[(1-(4-아미노-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 81.7%
융점 : 145 내지 146℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : C ; 71.37, H ; 8.06, N ; 9.60
실측치 : C ; 71.50, H ; 8.08, N ; 9.68
[(b) 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 64%
융점 : 227 내지 230℃
계산치 : C ; 70.39, H ; 7.63, N ; 10.26
실측치 : C ; 70.54, H ; 7.54, N ; 10.36
[(c) 에틸 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 84.3%
융점 : 162 내지 165℃
계산치 : C ; 71.37, H ; 8.06, N ; 9.60
실측치 : C ; 71.58, H ; 7.83, N ; 9.65
[실시예 37]
[에틸 4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
냉각시킨 디아조늄 염 용액(0℃)을 반농축시킨 염산 4.8ml 중의 에틸 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 2.0g( 4.57밀리몰) 및 물 1.66ml 중의 나트륨 나이트라이트 0.315g(4.57밀리몰)으로부터 제조한다. 이 용액을 0 내지 5℃에서 염화구리(I) 0.59g(5.94밀리몰) 및 농염산 2.4ml의 교반 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 50℃욕내에서 가열한다. 가스전개가 끝난후(약 15분) 혼합물을 냉각시키고, 얼음/농암모니아에 가하고 에틸아세테이트 100ml씩으로 4회 추출한다. 유기추출물을 합하여 물로 진탕하고 건조 여과하여 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다.(톨루엔/에틸 아세테이트=10/1)
수율 : 0.80g(이론치의 40%)
융점 : 137 내지 140℃(에테르)
계산치 : C ; 68.32, H ; 7.27, Cl ; 7.75, N ; 6.13
실측치 : C ; 68.42, H ; 7.09, Cl ; 8.06, N ; 6.05
실시예 37과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
[(a) 에틸 4-[(1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 21.9%
융점 : 123 내지 125℃
계산치 : C ; 68.32, H ; 7.27, Cl ; 7.75, N ; 6.13
실측치 : C ; 68.70, H ; 7.18, Cl ; 7.77, N ; 6.08
[(b) 에틸 4-[(1-(5-브로모-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 53.8%
융점 : 140 내지 142℃
계산치 : C ; 62.27, H ; 6.63, Br ; 15.93, N ; 5.58
실측치 : C ; 62.39, H ; 6.78, Br ; 15.85, N ; 5.59
[(c) 에틸 4-[(1-(4-플루오로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 21.6%
융점 : 110 내지 112℃
계산치 : C ; 70.88, H ; 7.55, N ; 6.36
실측치 : C ; 71.01, H ; 7.53, N ; 6.21
또한 에틸 4-[(1-(4-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트의 40%를 분리한다(고체 포움상).
[(d) 에틸 4-[(1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 2%
융점 : 127 내지 129℃
계산치 : m/e=440
실측치 : m/e=440
[(e) 4-[(1-(4-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
수율 : 이론치의 16.9%
융점 : 172 내지 175℃
계산치 : C ; 68.73, H ; 6.55, N ; 7.29
실측치 : C ; 68.78, H ; 6.62, N ; 7.31
[실시예 38]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산]
무수 에탄올 40ml중의 4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 1.0g(2.33밀리몰)을 5바아 수소압하 50℃ 10%팔라듐/탄소 0.5g상에서 수소화시킨다. 2시간후에 촉매를 규조토상에서 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 pH 6에서 물 및 에틸아세테이트에서 분배시킨다. 유기추출물을 물로 세척하고 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시킨다.
수율 : 0.61g(이론치의 66%)
융점 : 213 내지 215℃
계산치 : C ; 73.07, H ; 7.66, N ; 7.10
실측치 : C ; 73.18, H ; 7.42, N ; 7.27
동일한 화합물을 상응하는 4-염소-, 3-염소-또는 6-염소-치환된 출발물질부터 또한 제조한다.
[실시예 39]
[에틸 4-[(1-(4-메톡시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
무수 디메틸 포름아미드 45ml중의 에틸 4-[(1-(4-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트 5.0g(11.4밀리몰)의 용액을 주위온도에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드 10ml중의 수소화나트륨(오일중 50%) 548mg(11.4밀리몰)에 적가한다. 혼합물을 15분 더 교반시킨 다음 무수 디메틸 포름아미드 8ml중의 메틸 요다이드 0.71ml(11.4밀리몰)의 용액을 여기에 서서히 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 2.5시간 더 교반시키고, 진공에서 증발시키고 물 및 에테르에 분배시킨다. 에테르층을 건조시키고 여과하여 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상으로 컬럼크로마토그라피하여 정제시킨다.(톨루엔/아세톤-20/1).
수율 : 1.8g(이론치의 34.9%)
융점 : 115 내지 117℃
계산치 : C ; 71.65, H ; 8.02, N ; 6.19
실측치 : C ; 71.47, H ; 7.86, N ; 6.19
실시예 39와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 수득한다.
[(a) 에틸 4-[(1-(5-메톡시-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 68.4%
융점 : 142 내지 145℃
계산치 : C ; 71.65, H ; 8.02, N ; 6.19
실측치 : C ; 71.87, H ; 8.06, N ; 6.38
[실시예 40]
[(2,3-디하이드록시-프로필) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 2.0g 및 N,N'-카보닐이미다졸 0.85g(5.27밀리몰)의 용액을 1시간 환류시킨 다음 글리세롤 3.7ml(50.7 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 15시간 더 환류시킨다. 진공에서 증발 농축시키고 물 및 에틸아세테이트에서 분배시킨다음 유기용액을 건조하여 여과하고 진공에서 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 정제한다(톨루엔/아세톤=1:1)
수율 : 1.1g(이론치의 46.2%)
융점 : 120 내지 122℃
계산치 : C ; 69.21, H ; 7.74, N ; 5.98
실측치 : C ; 69.23, H ; 7.78, N ; 5.93
실시예 49과 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
[(a) (2-하이드록시-에틸) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 80%
융점 : 125 내지 127℃
계산치 : C ; 71.21, H ; 7.81, N ; 6.39
실측치 : C ; 71.35, H ; 7.54, N ; 6.33
[(a) (2-메톡시-에틸) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
수율 : 이론치의 55.9%
융점 : 120 내지 123℃
계산치 : C ; 71.65, H ; 8.02, N ; 6.19
실측치 : C ; 72.03, H ; 8.03, N ; 6.24
[실시예 41]
[(2-니코티노일옥시-에틸) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
메틸렌클로라이드 20ml중의 니코틴산 클로라이드 0.7g(4.68밀리몰)용액을 메틸렌 클로라이드 40ml 및 트리에틸아민 0.7ml(4.81밀리몰) 중의 (2-하이드록시에틸) 4-[(1(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 2.0g( 4.56밀리몰)의 교반용액에 신속히 적가한다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2.5시간 교반시키고 물로 추출한 후 유기층을 건조하여 여과하고 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피시켜 정제한다(톨루엔/아세톤=5/1)
수율 : 1.1g(이론치의 44%)
융점 : 132 내지 135℃
계산치 : C ; 70.70, H ; 6.86, N ; 7.73
실측치 : C ; 70.82, H ; 8.82, N ; 7.91
[실시예 42]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤질알콜]
무수 테트라하이드로푸란 75ml중의 에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 5.0g(11.83밀리몰)의 용액을 0℃의 내부온도에서 무수테트라하이드로푸란 25ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.68g(17.95밀리몰)이 교반현탁액에 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 20시간 교반시킨 다음 0℃까지 냉각시키고 4N수산화나트륨 용액을 여과성 침전이 생성될 때까지 서서히 적가한다. 혼합물을 여과하고 침전을 에테르로 수회 졸인다. 유기용액을 합하여 진공에서 증발 농축시킨다. 증발잔사를 물 및 에테르에서 분배시킨다. 에테르층을 건조하고 여과하여 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피시켜 정제한다(톨루엔/아세톤=5/1).
수율 : 1.0g(이론치의 22%)
융점 : 152 내지 154℃
계산치 : C ; 75.75, H ; 8.48, N ; 7.36
실측치 : C ; 75.90, H ; 8.45, N ; 7.28
[실시예 43]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤즈알데히드]
탄산나트륨 6.6g(62밀리몰)을 170℃, 욕내에서 1분간 에틸렌 글리콜 62ml와 함께 가열하고 여기에 N1-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조일]-N2-토실 하이드라진(융점 195℃(분해)) 6.2g을 신속히 교반하면서 가하는데 이때 가스발생이 활발하다. 다음 혼합물을 170℃에서 2.5분 더 가열하여 즉시 얼음에 붓는다. 에테르로 추출하여, 에테르 용액을 건조 여과하고 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제한다(클로로포름/아세톤=20/1).
수율 : 2.2g(이론치의 52.9%)
융점 : 142 내지 145℃
계산치 : C ; 76.16, H ; 7.99, N ; 7.40
실측치 : C ; 76.26, H ; 7.96, N ; 7.37
[실시예 44]
[에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-신나메이트]
무수 디메틸포름아미드 10ml중의 에틸디에틸 포스포노아세테이트 2.80g(12.5밀리몰) 용액을 주위온도에서 무수 디메틸포름아미드 15ml중의 수소화나트륨(오일중 50%) 0.60g(12.5밀리몰)에 적가한다. 혼합물을 15분간 교반하고(가스발생이 멈출때까지), 무수 디메틸포름아미드 10ml중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤즈알데히드 2.4g(6.34밀리몰) 용액을 여기에 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 증발 농축시켜 물 및 에테르에 분배시킨다. 에테르층을 건조하고 여과한 다음 진공에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피시켜(톨루엔/아세톤=10/1)정제한다.
수율 : 0.85g(이론치의 29.9%)
융점 : 135 내지 137℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : C ; 74.97, H ; 8.09, N ; 6.24
실측치 : C ; 74.91, H ; 7.89, N ; 6.29
[실시예 45]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-신남산]
실시예 26과 유사한 방법으로 에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-신나메이트를 알칼리 비누화시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 64%
융점 : 180 내지 183℃
계산치 : C ; 74.26, H ; 7.67, N ; 6.66
실측치 : C ; 74.03, H ; 7.47, N ; 6.80
[실시예 46]
[에틸 3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-페닐]-프로피오네이트]
에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-신나메이트 0.60g(1.34밀리몰)을 에탄올 10ml중에서 주위온도, 5바아 수소압하, 10%팔라듐/탄소 0.20g 상에서 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 진공에서 증발 농축시킨다.
수율 : 0.53g(이론치의 88%)
융점 : 98 내지 99℃(석유에테르)
계산치 : C ; 74.63, H ; 8.50, N ; 6.22
실측치 : C ; 74.64, H ; 8.58, N ; 6.23
실시예 46과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[(a) 3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-페닐]-프로피온산]
수율 : 이론치의 63%
융점 : 131 내지 133℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.96, H ; 8.30, N ; 6.56
[실시예 47]
[3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-페닐]-프로피온산]
실시예 26과 유사한 방법으로 에틸 3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-페닐]-프로피오네이트를 알칼리 비누화시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 50%
융점 : 131 내지 133℃
계산치 : C ; 73.90, H ; 8.11, N ; 6.63
실측치 : C ; 73.82, H ; 8.07, N ; 6.41
[실시예 48]
[에틸 4-[(α-아미노카보닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트]
20℃에서 N,N'-카보닐디이미다졸 0.90g(5.5밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 에틸 4-[(α-카복시-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 ×0.167 H2O(융점 156 내지 159℃) 2.0g(4.7밀리몰)의 교반용액에 가하고, 혼합물을 반시간 동안 80℃욕에서 가열한다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 무수 암모니아 가스를 반시간동안 도입시킨다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물 및 클로로포름에서 분배시키고, 클로로포름 추출물을 합하여 소량의 물과 진탕하고 건조 여과한 뒤 진공에서 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피로(클로로포름/메탄올=5/1) 정제한다.
수율 : 1.0g(이론치의 50.2%)
융점 : 160 내지 162℃(아세톤)
계산치 : C ; 68.07, H ; 6.90, N ; 9.92
실측치 : C ; 68.40, H ; 6.92, N ; 9.84
[실시예 49]
[에틸 4-[(α-시아노-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐-메틸]-벤조에이트]
4-톨루엔 설포클로라이드 234mg(1.22밀리몰)을 피리딘 0.22ml중의 에틸 4-[(α-아미노카보닐-2-피페리디노벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 520mg (1.22밀리몰)에 2배취씩 가하고 혼합물을 50℃로 가열한다. 2시간 및 1시간 더 후에 피리딘 및 4-톨루엔 설포클로라이드 동량을 다시 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 더 가열한다. 20℃에서 2일간 방치한 후에 2N암모니아를 가하고 반응혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 물로 2회 추출한다. 건조, 여과한 다음 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피시켜(클로로포름/베탄올=10/1)정제한다.
수율 : 325mg(이론치의 65.7%)
융점 : 114 내지 127℃(에테르/석유 에테르)
계산치 : C ; 71.09, H ; 6.71, N ; 10.36
실측치 : C ; 70.79, H ; 6.56, N ; 10.10
[실시예 50]
[4-[(α-시아노-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조산]
디오산 15ml중의 에틸 4-[(α-시아노-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]-벤조에이트 1.5g(3.7밀리몰)을 1N수산화나트륨 용액 3.7ml와 함께 60℃욕에서 45분간 교반시키고, 80℃욕에서 45분간 더 교반시킨다. 얼음으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 1N염산 3.7ml와 혼합하고 디옥산을 진공에서 증발제거하여 잔사를 물 및 클로로포름으로 분배시킨다. 유기용액을 소량의 물로 추출하여 건조 여과하고 진공에서 증발 농축시킨다. 증발 잔사를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피시켜(클로로포름/에탄올=5/1) 정제한다.
수율 : 0.50g(이론치의 35.7%)
융점 : 176 내지 180℃(분해)
계산치 : C ; 70.01, H ; 6.14, N ; 11.13
실측치 : C ; 70.02, H ; 6.19, N ; 11.05
[실시예 51]
[4-[(1-2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산× H2SO4]
1N황산 5ml(2.50밀리몰)를 에탄올 50ml중의 4-[(1-(2-피페리디노-벤질)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 1.0g(2.53밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 진공에서 농축건조시켜 아세톤으로 연마한다.
수율 : 0.80g(이론치의 65%)
융점 : 192 내지 197℃(분해)
계산치 : C ; 58.53, H ; 6.55, N ; 5.69, S ; 6.49
실측치 : C ; 58.05, H ; 6.54, N ; 5.49, S ; 6.35
실시예 51과 유사한 방법으로 다음 부가염을 수득한다.
(a) 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산× 0.5 H2SO4× 1.5 H2O 황산반량을 사용하여 실시예 51과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 59.3%
융점 : 180 내지 185℃, 207 내지 210℃에서 분해.
계산치 : C ; 61.26, H ; 7.28, N ; 5.95, S ; 3.40
실측치 : C ; 61.28, H ; 6.99, N ; 6.10, S ; 3.23
[실시예 A]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 5mg을 함유한 정제 조성물]
1정제는 다음을 함유한다 :
Figure kpo00037
[제조방법]
1,2,3 및 4를 함께 혼합하고 물로 적신다. 젖은 혼합물을 1.5mm의 메쉬를 사용하여 스크린을 통해 압축하고 45℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 1.0mm 메쉬의 스크린을 통과시키고 5와 혼합한다. 완성된 혼합을 직경 7mm이고 분할선이 있는 펀치를 사용하여 정제 압축기로 압축시켜 정제를 만든다.
[실시예 B]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 2.5mg을 함유한 제피정 1핵정은 다음을 함유한다]
Figure kpo00038
[제조방법]
1,2,3 및 4를 완전히 혼합하고 물로 적신다. 적신 덩어리를 1mm 메쉬의 스크린을 통과시키고 45℃에서 건조하여 과립을 다시 동일한 스크린을 통과시킨다. 정제기로 압축시켜 직경 6mm의 볼록한 핵정을 생성한다. 이렇게 제조한 핵정을 당 및 탈크를 필수적으로 함유한 제피제로 공지된 방법으로 제피시킨다. 제피정을 왁스로 연마한다.
제피정의 무게 : 120mg
[실시예 C]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 10mg을 함유한 정제 조성물]
1정제는 다음을 함유한다.
Figure kpo00039
[제조방법]
활성성분, 락토스 및 옥수수전분 혼합물을 물중의 폴리비닐 피롤리돈 20% 용액으로 적신다. 적신 덩어리를 1.5mm 메쉬의 스크린을 통과시켜 과립화하고 45℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 메쉬의 스크린을 통과시켜 연마하고 마그네슘 스테아레이트와 균일하게 혼합한다.
정제무게 : 120mg
펀치 : 분할선이 있는 직경 7mm
[실시예 D]
[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐-메틸]-벤조산 5mg을 함유한 제피정 1핵정은 다음을 함유한다]
Figure kpo00040
[제조방법]
활성성분, 칼슘 포스페이트 및 옥수수전분의 혼합물을 물중의 폴리비닐 피롤리돈 15% 용액으로 적신다. 적신 덩어리를 1mm 메쉬의 스크린을 통과시킨 다음 45℃에서 건조하고 다시 동일한 스크린을 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트의 명세한 량을 가한다음 혼합물로부터 핵정을 압축한다.
핵정의 무게 : 130mg
펀치 : 직경 7mm
수득한 핵정을 당 및 탈크로 공지된 방법에 의해 제피시킨다. 제피정이 완성되면 왁스로 연마한다.
제피정 무게 : 180mg.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(II)의 아민, 이의 토오토머 또는 이의 리튬 또는 마그네슘 할라이드 착화합물을 하기 일반식(III)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 페닐아세트산 유도체, 이의 광학적 활성 에난티오머 또는 무기산, 유기산 또는 염기와의 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서, A는 일반식
    Figure kpo00042
    또는
    Figure kpo00043
    의 그룹을 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 8의 비측쇄상 알킬렌 이미노 그룹을 나타내며, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자를 나타내거나, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 피페리디노, 알킬, 알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐알콕시, 알카노일옥시, 알카노일아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노그룹(여기서, 알킬 성분은 각각의 경우에 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)을 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 : n-프로필 그룹; 탄소수 4 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹, 시아노 또는 알킬렌 부분의 탄소수가 4 내지 6인 알킬렌이미노카보닐 그룹, 알킬부분의 탄소수가 각각 1 내지 3인 알킬 또는 페닐알킬 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노카보닐 그룹, 할로겐원자에 의해 또는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페닐알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐 및/ 또는 알킬설포닐 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 6 또는 10의 아릴그룹 (여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬부분은 각각의 경우에 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다) 또는 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 탄소수 4,5,8 또는 9의 헤테로아릴그룹을 나타내며 : R4및 R5는 이들 사이의 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 9의 알킬리덴 그룹 또는 알킬리덴 부분의 탄소수가 1 내지 3인 페닐알킬리덴 그룹을 나타내고, W는 카복시 그룹 또는 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐그룹(여기서, 알킬 성분은 페닐 그룹 및 β-탄소원자에서는 1 또는 2개의 하이드록시 그룹 또는 알콕시, 알카노일옥시, 디알킬아미노, 알킬렌이미노 또는 피리딘카보닐옥시 그룹에 의해 치환될 수 있는 반면, 각각의 아릴성분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 알킬렌이미노 그룹은 4 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있다). 총 탄소수 4 내지 6의 알케닐 옥시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 하이드록시메틸, 포르밀, 시아노, 아미노카보닐, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 2-카복시에테닐, 2,2-비스-(카복시)-에틸, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸, 2-알콕시카보닐-에테닐 또는 2,2-비스-(알콕시카보닐)-에틸 그룹(여기서, 각각의 경우에 알콕시 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)이며, W'는 W에 대해 상기에서 정의한 바와 동일하거나, 보호 그룹에 의해 보호된 카복시 그룹을 나타낸다.
  2. 하기 일반식(IV)의 화합물을 가수 분해, 열분해 또는 가수소분해시킴으로써 상응하는 카복시 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, W가 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 2-카복시에테닐 그룹을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서, R1및 R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같으며, B는 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 2-카복시에테닐 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
  3. 하기 일반식(V)의 화합물을 수소화 촉매의 존재하에 수소로 환원시킴을 특징으로 하여, A가 일반식
    Figure kpo00045
    (여기서, R3'는 알케닐 그룹 및 시아노 그룹을 제외하고 제1항에서의 R3에 대한 정의와 동일하다)의 그룹을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기식에서, R1및 R2및 W는 제1항에서 정의한 바와 같으며, D는 일반식
    Figure kpo00047
    또는
    Figure kpo00048
    (여기서, R3'는 시아노 그룹을 제외하고 제1항에서의 R3에 대한 정의와 같으며 : R4' 및 R5'는 이들 사이의 탄소원자와 함께 프로필리덴 그룹, 탄소수 4 내지 6의 알킬리덴 그룹 또는 알킬리덴 부분의 탄소수가 1 내지 3인 페닐알킬리덴 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.
  4. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, R3'이 시아노 그룹을 제외하고 제1항에서의 R3에 대한 정의와 동일한 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기식에서, R1, R2, A 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R3''는 R3에 대한 정의와 동일하다.
  5. 하기 일반식(VIII)의 화합물을 탈할로겐화함을 특징으로 하여, R2가 수소원자를 나타내고 A가 일반식
    Figure kpo00050
    (여기서, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    상기식에서, R1,A 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타낸다.
  6. 하기 일반식(IX)의 화합물을 하기 일반식(X)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, A가 일반식
    Figure kpo00052
    (여기서, R3은 알킬렌 환의 탄소수가 4 내지 6인 알킬렌이미노카보닐 그룹 또는 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 3인 알킬 또는 페닐알킬 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노카보닐 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기식에서, R1, R2및 W는 제1항에서 정의한 바와 같으며, W''는 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 2-카복시에테닐 또는 2,2-비스(카복시) 에틸 그룹을 제외하고 제1항에서의 W에 대한 정의와 동일하며, R6는 탄소수 4 내지 6의 알킬렌이미노 그룹 또는 알킬부분의 탄소수가 각각 1 내지 3인 알킬 또는 페닐알킬 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 그룹을 나타낸다.
  7. 하기 일반식(XI)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하며, W가 카복시 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기식에서, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 정의한 바와 같으며, E는 산화에 의해 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
  8. 하기 일반식(XII)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 하기 일반식(XIII)의 알콜로 에스테르화함을 특징으로 하여, W가 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(여기서, 알킬 성분은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00055
    상기식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R7은 β-탄소원자에서 1 또는 2개의 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 나타낸다.
  9. 하기 일반식(XIV)의 화합물을 가알콜 분해시킴으로써 상응하는 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하여, W가 알콕시카보닐, 알콕시카보닐-메틸, 2-알콕시카보닐-에틸 또는 2-알콕시카보닐-에테닐 그룹을 나타내며 A가 일반식
    Figure kpo00056
    (여기서, R3''는 시아노 그룹을 제외하고 제1항에서의 R3에 대한 정의와 동일하다)의 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3''는 시아노 그룹을 제외하고 제1항에서의 R3에 대한 정의와 동일하며, W'''는 시아노, 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 2-시아노에테닐 그룹을 나타낸다.
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