CS240970B2 - Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid - Google Patents

Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS240970B2
CS240970B2 CS835089A CS508983A CS240970B2 CS 240970 B2 CS240970 B2 CS 240970B2 CS 835089 A CS835089 A CS 835089A CS 508983 A CS508983 A CS 508983A CS 240970 B2 CS240970 B2 CS 240970B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
substituents
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS835089A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Robert Sauter
Eckhard Ruprecht
Joachim Kaehling
Bernhard Eisele
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19823225188 external-priority patent/DE3225188A1/de
Priority claimed from DE19823225155 external-priority patent/DE3225155A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS240970B2 publication Critical patent/CS240970B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby substituovaných fenylalkylamldů substituované fenyloctové kyseliny obecného vzorce I
jejich optických antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, při němž se amin obecného vzorce II, popřípadě jeho tautomer nebo jeho lithný či magnesiumhalogenidový komplex, nechá v rozpouštědle reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím, popřípadě v reakční směsi připraveným reaktivním derivátem a použitá chránící skupina se popřípadě odštěpí, načež se popřípadě ve výsledném produktu jednotlivé substituenty navzájem obmění a/nebo se výsledný produkt popřípadě rozdělí na individuální enantiomery nebo se převede na sůl.
Vyráběné sloučeniny vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na látkovou výměnu a především pak snižují hladinu krevního cukru.
/I/
.. 240970 ' '· . . 2 /’ ., <
t - - ' Vy>á!ez popisuje nové deriváty řenyloctové. kyseliny obecného vzorce I
jejich anantiomery . a jejich soli, zejména jejich fyziologicky snáěitelné soli.s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, způsob výroby - těchto sloučenin a - léčiva obsiaihUící «míněné sloučeniny jako účinné látky.
Tyto nové sloučeniny vykazují cenné faxroaooogické vlastnoosi, zejména účinek na látkovou výměnu, s výhodou však snižuj hladinu krevního - cukru.
Ve shora - uvedeném obecném vzorci - I
A znamená zbytek vzorce
R . Rc ' -Λ '
I ·
-CH- nebo -Ckde
R4 znamená alkoxyskupinou - s 1 až - ;3*atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou ttbstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uilíku, n-propylovou - skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, arylovou skupinu - se 6 nebo - 10 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo iisubstituovemot atomy halogenů, - alkylovými, hydroxylovými, alkoxylovými, fenylakooxylovýmL a/nebo elOylstffenyOov]ii skupinami, přičemž tyto - substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a jejich jednotlivé alkylové části mohou· obsahovat - vždy 1 až - 3 atomy uhlíku, nebo znamená naftylovou, pyridylovou, chinolylovou- nebo isochinolylovou skupinu, · RS- - a jeou bud stejné nebo rozdílné a znamnnaí- vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 - až 5 atomy uhlíku nebo r5 a R6 společně s uhlíkovým atomem, který - je mezi nimi, tvoří fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidernové části,
Rj představuje popřípadě alkylovými skupinami s - 1 až - 3 at<my uhlíku mono- nebo, disubstituovanoú nerozvětvenou alky^Lenmino skupinu- se - ' 4 až 9 atomy uhlíku nebo dialkylminoskupinu obsah^ící - v ' - každé . - alkylové 6ás1t± --vždy 1 až 5 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, - fluoru, chloru - nebo bromu, nitroskupinu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsah^Uící vždy- 1 až 3 atomy uhlíku, nebo také v případě, že R a R6 maaí shora/uvedený význam a R4 - znamená alkoxytkupinou š 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, h-propylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou- skupinu se - 3 až 5 atomy uhlíku, nitrioovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, představuje R2 atom jodů, hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, ' R3 představuje alkylovou skupinu s 1 - až 3 atomy uhlíku, - . - atom vodíku nebo - atom halogenu a
W- představuje - mthylovou skupinu, hydroxyrnmthy lovou- skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, Oárboxyϋt hýlovou skupinu, 2-karboxyethylovou- skupinu,
2-karoxycyhthenolouou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu - obsáh^jcí celkem 2 až 5 atomů. uhlíku, - v níž alkylové- část je od beta-uhlíku popřípadě sub8titucváne jednou nebo - dvěma hydroxyskupinani,' -elkoxytktpinou s 1 až 3 atomy uilíku nebo pyridinkarbo3 nyloxyskupinou, . dále představuje alkoxykarbonylmethylovou skupinu, 2-alkoxykarbonylethylovou skupinu nebo 2-alkoxykarbonylethenylovou skupinu, přičemž- ' .-álkoxyskupiny mohou vždy obsahovat 1 až 3 atomy .uhlíku.
Jako jednotlivé zbytky ve shora definovaném významu symbolů R3 a Rg a ' W- přicházejí v úvahu například:
pro Rt dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-n-pentylaminoskupina, diisobutylaminoskupina, N-methylethylaminoskupina, N-methyl-n-propylaminoskupina, N-methylisopropylaminoskupina, N-isopropyl-n-propylaminoskupina, N-isobutyl-n-propylaminoskupina, N-methyl-n-butylaminoskupina, N-ethyl-n-butylaminoskupina, N-ethylisopropylaminoskupina, N-ethyl-n-pentylaminoskupina, N-propyl-n-butylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexamethyleniminoskupina, heptamethyleniminoskupina, oktamethyleniminoskupina, nonamethyleniminoskupina, methylpyrrolidinoskupina, dimethylpyrrolidinoskupina, ethylpyrrolidinoskupina, methylpiperidinoskupina, ethylpiperidinoskupina, dimethylpiperidinoskupina, diethylpiperidinoskupina, methylethylpiperidinoskupina, n-propylpiperidinoskupina, methyl-n-propylpiperidinoskupina, isopropylpiperidinoskupina nebo di-n-propylpiperidinoskupina, pro R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina, pro R3 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina nebo isopropylová skupina, pro n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, n-propoxymethylová skupina, isopropoxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 1-fenyl-n-propylová skupina, 2-fenyl-n-propylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, allylová skupina, 3-buten-l-ylová skupina,2-buten-l-ylová skupina, 4-penten-l-ylová skupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, fenylovO skupina, taftylolá skupina, fluo^eny^^ skupina, chlorfenylová skupina, bromfenylová skupina, muthylfetylová skupina, ethylfetynová skupina, isopropylfetynovO skupina, hydroxyfutynolO skupina, mubhoxyfunynolá skupina, ebhoxyfetylolá skupina, n-propoxyfenylovO skupina, butzyloxyfutynová skupina, 2-fetynebhoxyfutylová skupina, 3efetylpropoxyfenylová skupina, muthylsunfutylfetynolá skupina, ethylsulfunynfenylolá skupina, mebhylnafbynolO skupina, hydroxytafbynová skupina, muthoxynaftylolá skupina, dichlorfenylová skupina, chlorbromfenylová skupina, dimethynfetylolO skupina, diisopropylfenylová skupina, chloremethylfenylovO skupina, dimubhoxyfutynová skupina, methy1-mubhoxyfutynová skupina, chlor-methoxyfunylovO skupina, brom-mebhoxyfetynolO skupina, pyridylolO skupina, chinolylová skupina - nebo isochinolylová skupina, pro Rg a Rg atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, t-propylová skupina, isopropylová skupina, nebubynolá skupina, isobubylolá skupina, sek.butylová skupina nebo n-pentylová skupina, pro Rg a Rg společně s uhlíkovým atomem nacházejícím se mezi těmito symboly benzynidetovO-.skupina, 1-fetyluthynidetov0 skupina, 2efetynethynidunol0 skupina, 1efetylet-ρropylidet0lá skupina, l-fenyl-2,2epropylidetovO skupina nebo 3efenyl-n-propylidenovO skupina a pro W hydroxymebhynovO skupina, formylová skupina, karboxylová skupina, karboxymubhynolá skupina , 2ekarboxyebhynová skupina, 2-karboxyuthenylová skupina, muthoxykarbotylovO skupina, ethoxykarbonylová skupina, t-propoxykarbotylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, nebutoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbotylolá skupina|/2-hydroxyuthoxy/karbonylová skupina, /2ehydroxy-n-propoxy/karbotynovO skupina, /l-hydroxye2-propoxy/karbotylová skupina, oxyebhoxy/karbotylovO skupina, /2eethoxyebhoxy/karbonylolá skupina, /2-n-propoxyethoxy/karboe nylová skupina, /2-nikotinoyloxyethoxy/karbonylová skupina, /2-isonikotinoyloxyethoxy/karbonylová skupina, /2,3-dihydroxy-n-propoxyKarbonylová skupina, methylová skupina, kyanoskupina, methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, n-propoxykarbonylmethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylová skupina, 2-ethoxykarbonylethylová skupina, 2-isopropoxykarbonylethylová skupina, 2-methoxykarbonylethenylová skupina, 2-ethoxykarbonylethenylová skupina nebo 2-n-propoxykarbonylethenylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
A, R2 a W mají shora uvedený význam,
R^ znamená nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku mono- nebo disubstituovanou piperidinoskupinu, a
R3 znamená atom vodíku nebo chloru, jakož i
4-[N-/6-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJskořicová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
3-/4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljfenyl/propiónová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/4-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/3-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/6-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/4-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/2-/2-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[N-/2-/3-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyI/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[w-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzaldehyd,
4-£l-/4-fluor-2-piperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-j/i-/3-chlor-2-piperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku a
4-£/l-/3-methyl-2-piperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména však ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A znamená zbytek vzorce
-CHnebo kde
R^ představuje methoxyskupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n-propylovou skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, benzyloxyskupinou nebo methylsulfenylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a ^5 a ^6 sP°lečně s uhlíkovým atomem nacházejícím se mezi těmito symboly tvoří alkylidenovou skupinu se 3 až 9 atomy uhlíku nebo fenylaikylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 znamená nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo piperidinoskupinu mono- nebo disubstituovanou methylovou skupinou, představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou nebo methoxylovou skupinu, nebo také, mají-li R^ a R^ shora uvedený význam a znamená methoxyskupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n-propylovou skupinu, nitrilovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, představuje R2 atom jodu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, znamená atom vodíku' nebo atom chloru a
W představuje methylovou skupinu, hýdroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, v níž alkylová část může být od beta-uhlíku substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo pyridinkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonylmethylovou skupinou, 2-alkoxykarbonylethylovou skupinu nebo 2-alkoxykarbonylethenylovou skupinu, přičemž alkoxyskupiny mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, jakož i
4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] skořicová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
240970 ., 6
4-[N-/3“chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, 4- [N-/6-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-(n-/4-methyl“alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/miinokarbonylmethylJ benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, 4-[N-/2-/2-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/<Mninokarbonyhnethy;lbenzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, 4-[Nal2-/3-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylnethy^ benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, 4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmet.hyJ benzaldehyd, 4-[/l-/4-fluor-2-piperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku,
4-[/l-/3-chlor-2ipiperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku a
4-[/l-/3-methyl-2-piperidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyse^na a její alkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku, jejich optické antipody a jejich soli, zejména jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami,·nebo bázemi.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty.látky, v nichž A, Rx až R3 a W mají shora uvedený význam, zejména pak ty, v nichž
W představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem až 5 atomů uhlíku, přičemž alkylová část · může být od beta-uhlíku substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, jakož i jejich opticky aktivní antipody a jejich soli, zejména jejich-fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo bázemi.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
A znamená zbytek vzorce
CH . -ch kde ; · R^ představuje n-propylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, methylo vou skupinou, atomem fluoru nebo_ atomem chloru substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a
R5 a Rg společně s uhlíkovým .. atomem nacházejícím se mezi těmito symboly tvoří alkylidenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo^·fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 3. atomy uhlíku v alkylidenové části.
R2 znamená popřípadě jednou nebo dvěma methylovými skupinami substituovanou piperidinoskupinu, ’ R5\c/*6 i ' nebo
R^ znamená atom vodíku a
W' představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem áž 4 atomy uhlíku, a zejména pak ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A znamená zbytek vzorce
-CHnebo
kde
R4 představuje n-propylovou skupinu nebo alkylovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku a
R5 a Rg společně s uhlíkovým atomem nacházejícím se mezi těmito symboly představuje alkylidenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylidenové části, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli, zejména jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými.kyselinami nebo bázemi.
V souladu s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny vyrábějí tak, že se amin obecného vzorce II ve kterém
/II/, R1
A, a R2 mají shora uvedený význam, popřípadě, znamená-li i shora zmíněnou vinylidenovou skupinu, jeho tautomer nebo jeho lithný Či magnesiumhalogenidový komplex, nechá reagovat s karboxýlovou kyselinou obecného vzorce III
/III/, ve kterém
R3 má shora uvedený význam a
W”* má význam uvedený výše pro W nebo představuje karboxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou, nebo s jejím, popřípadě v reakční směsi připraveným reaktivním derivátem, načež se popřípadě odštěpí použitá chránící skupina.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například její estery, jako methyl-, ethyl- nebo benzylester, její thioestery, jako methylthio- nebo ethylthioester, její halogenidy, jako příslušný chlorid kyseliny, její anhydridy nebo imidazolidy.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu,*dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo climethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu nebo dehydratačního činidla, například v přítomnosti ethylesteru kyseliny chlormravenČí, thionylchloridu, chloridu fosforitého, kysličníku fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu s N-hydroxysukcinimidem, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo N,N -thionyldiimidazolu, nebo kombinace trifenylfosfin - tetrachlormethan, nebo činidla aktivujícího aminoskupinu, například chloridu fosforitého, a popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného, nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, kterážto báze může současně sloužit i jako rozpouštědlo, při teplotě -25 až 250 °C, s výhodou při teplotě -10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla.
Reakci je však možno uskutečnit i bez rozpouštědla, přičemž vodu vznikající v průběhu reakce je možno odstraňovat azeotropickou destilací, například záhřevem s toluenem pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody, nebo přídavkem sušicího činidla, jako síranu hořečnatého nebo molekulárního síta.
Případné odštěpování chránící skupiny se s výhodou provádí hydrolyticky, Účelně bud v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, vodný ethanol, vodný isopropylalkohol nebo vodný dioxan, při teplotě -10 až 120 °c, například při teplotě v rozmezí teploty místnosti až teploty varu reakční směsi.
Terc.butylový zbytek, používaný popřípadě jako chránící zbytek, lze odštěpit rovněž thermicky, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, a s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné.
Mimoto je možno benzylový zbytek, použitý jako chránící skupina, odštěpit rovněž hydrogenolyticky v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu, vodném ethanolu, ledové kyselině octové, ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylformamidu.
V získané sloučenině obecného vzorce I, v němž W představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu podrobit redukci za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená formylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W znamená karboxylovou skupinu, popřípadě převedením na hydrazid kyseliny s následující disproporcionací přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž W představuje formylovou skupinu, á/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje formylovou skupinu, .kondenzací a popřípadě následující hydrolýzou a/nebo dekarboxylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W znamená 2-alkoxykarbonylethenylovou nebo 2-karboxyethenylovou skupinu á/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje 2-karboxyethenylovou nebo 2-alkoxykarbonylethenylovou skupinu, katalytickou hydrogenací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž W znamená 2-karboxyethylovou nebo 2-alkoxykarbonylethylovou skupinu, á/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje alkoxykarbonylovou skupinu substituovanou od beta-uhlíku hydroxyskupinou, převede acylací pyridinkarboxylovou kyselinou na odpovídající /ругidinkarbonyloxyalkoxy/karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém r2 znamená nitroskupinu, redukcí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená aminoskupinu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje aminoskupinu, přes příslušnou diazoniovou sůl převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylsulfenylovou skupinu a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém r2 představuje hydroxyskupinu, alkylácí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkoxyskupinu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje aminokarbonylovou skupinu, dehydratací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená kyanoskupinu.
Dodatečná redukce se s výhodou provádí působením hydrldu kovu, například komplexního hydridu kovu, jako lithiumalumlniumhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, při teplotě O až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 60 °C.
Disproporcionace hydrazidu sulfonové kyseliny, získaného reakcí příslušného hydražinu s odpovídajícím reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, se provádí v přítomnosti báže, jako uhličitanu sodného, v rozpouštědle, jako v ethylenglykolu, při teplotě 100 až 200 °C, s výhodou při 160 až 170 °C.
Dodatečná kondenzace formylderivátu se účelně provádí v rozpouštědle, jako v pyridinu nebo tetrahydrofuranu, reakcí s malonovou kyselinou, esterem kyseliny malonové, esterem dialkylfosfonooctové kyseliny nebo alkoxykarbonylmethylen-trifenylfosforanem, popřípadě v přítomnosti báze jako kondenzačního činidla, například v přítomnosti piperidinu, terc.butoxidu draselného nebo natriumhydridu, při teplotě O až 100 °C, přičemž následujícím okyselením například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, popřípadě následující alkalickou hydrolýzou se pak získá žádaná sloučenina.
Dodatečná katalytická hydrogenace se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu, ethylacetátu, ledové kyselině octové nebo dimethylformamidu, vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako platiny nebo paladia na aktivním uhlí, při teplotě O až 75 °C, s výhodou při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa.
Dodatečná 0-acylace se· účelně provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, výhodně působením reaktivního derivátu kyseliny, například halogenidu, jako chloridu kyseliny, anhydridu nebo imidazolidu a popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného, nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, který může současně sloužit jako rozpouštědlo, při teplotě -25 až 250 °C, s výhodou při teplotě -10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla.
Dodatečná redukce nitrosloučeniny se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako je voda, vodný ethanol, methanol, ledová kyselina octová, ethylacetát nebo dimethylformamid, účelně vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako Raney-niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, působením kovů, jako železa, cínu nebo zinku v přítomnosti kyseliny, působením solí, jako síranu železnatého, chloridu cínatého nebo dithioničitanu sodného, nebo hydrazinem v přítomnosti Raney-niklu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Dodatečná reakce diazoniové soli, například fluoroborátu, fluoridu ve 40% kyselině fluorovodíkové, hydrogensulfátu v kyselině sírové nebo hydrochloridu, v případě potřeby v přítomnosti mědi nebo příslušné měcíné soli, jako chloridu mědného v kyselině chlorovodíkové nebo bromidu mědného v kyselině bromovodíkové, se provádí při mírně zvýšené teplotě, například při teplotě 15 až 100 °C, a dodatečná reakce s kyselinou fosfornou se s výhodou provádí při teplotě -5 až 0 °C.
Potřebná diazoniová sůl se účelně připravuje ve vhodném rozpouštědle, například ve vodné kyselině chlorovodíkové, v methanolické kyselině chlorovodíkové, ethanolické kyselině chlorovodíkové nebo kyselině chlorovodíkové v dioxanu, diazotací příslušné aminosloučeniny dusitanem, například dusitanem sodným, nebo esterem kyseliny dusité, při nižší teplotě, například při teplotě -10 až 5 °C.
Dodatečná 0-alkylace se účelně provádí odpovídajícím halogenidem, esterem sulfonové kyseliny nebo diazoálkenem, například methyljodidem, dimethylsulfátem, ethylbromidem, ethylesterem p-toluensulfonové kyseliny, isopropylesterem methansulfonové kyseliny nebo diázomethanem, popřípadě v přítomnosti báze, jako natriumhydridu, hydroxidu draselného nebo terc.butoxidu draselného, a s výhodou v rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu, ethanolu, pyridinu nebo dimethylformamidu, při teplotě O až 75 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Dodatečná dehydratace se provádí působením dehydratačního činidla, jako kysličníku fosforečného, kyseliny sírové nebo p-toluensulfonylchloridu, popřípadě v rozpouštědle, jako v methylenchloridu nebo р^^^п^ při teplotě 0 až 100 °^ s výhoďou při teplotě 20 až 80 °C.
Získané sloučeniny obecného vzorce I, pokud obsahují chirální centrum, je mošno obvyklými metodami rozdělit na enantiamery. Toto dělení se.provádí sloupcovou chromatografií na chirální fázi.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je mošno dále převádět na jejich adiční soli, zejména na . jejich fyziologicky . snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo také s bázemi.
Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například.kyselina chlorovodíková, kyselina - bromovodíková, kyselina'sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina . ' ' jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová, a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný, . cyklohexyleunin, ethanolamin, diethanolarnin, - triethanolamin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny obecných vzorců.II a III, používané jako výchozí látky, se získávají postupy známými z literatury, popřípadě jsou samy o sobě známé z literatury.
Tak například sloučenina.obecného vzorce II, v níž A - znamená zbytek ' vzorce
-Cpopřípadě její tautomerní ketimin, se získá například reakcí příslušného nitrilu.s odpovídající Grignardovou sloučeninou nebo lithným derivátem a následující hydrolýzou, nebo reakcí odpovídajícího ketonu s amoniakem v přítomnosti . chloridu titaničitého.
K další reakci se sloučeninou obecného vzorce . III, popřípadě s jejím reaktivním derivátem, zejména s příslušným chloridem kyseliny, je možno používat rovněž organokovový. komplex ketiminu.
Sloučenina obecného vzorce il, ve kterém A představuje zbytek vzorce
-CH- ve kterém R4 má shora „uvedený význam s výjimkou kyanoskupiny . a-.mrniňpkárbonylové skupiny, se získá například reakcí příslušného nitrilu s odpovídající ' Grignardovou sloučeninou nebo lithným derivátem, a popřípadě následující redukcí ' li.thiumaAumlniUmhydridem nebo následující hydrolýzou na ketimin, který se pak redukuje katalyticky ’ aktivovaným vodíkem, komplexním hydridem kovu .nebo vodíkem ve stavu zrodu, . hydrolýzou nebo .hydrazinolýzou odpovídajícího ftalimidoderivátu,.reakcí příslušného ketonu s mravenčáňem' ' amonným a následující hydrolýzou, popřípadě s amonnou solí v přítomnosti natriurnkyanbocnyaridu, reakcí odpovídajícího oximu lithiumaluminiumhvdridem nebo katalyticky aktivovaným ’ Vodíkem Či vodíkem ve stavu zrodu, redukcí odpovídajícího N-benzyl- nebo N-/i-fenylethyl/ketl.minu, ·’ · například katalyticky aktivovaným vodíkem nebo komplexním hydridem . kovu v etheru či tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -78 °C až teplotou varu použitého roz^u^ěd^ a následujícím odštópenírn benzylové . neb° 1-fenylethylové skupiny katalytickou hydrpgenací, nebo Rittérovou reakcí příslušného alkoholu s kyanidem draselným v kyselině sírové,.nebo Hofuiannovým, Curtiovýrn/.Lossenovým či Schmidtovým odbouráním příslušné sloučeniny. ·
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém A znamená zoytek vzorce
CN se získá reakcí odpovídajícího aldehydu s kyanidem amonným nebo reakcí příslušného kyanhydrinu s amoniakem.
Takto získaný amin obecného vzorce II s chirálním centrem, v němž A znamená zbytek vzor ce
například frakční kryatalizací diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami a následujícím rozkladem příslušných solí nebo sloupcovou chromátografií na chirální fázi nebo přípravou diastereomerních sloučenin, jejich rozdělením a následujícím rozštěpením na individuální enantiomery.
Dále je možno opticky aktivní amin obecného vzorce II získat rovněž enantio-selektivní redukcí odpovídajícího ketiminu komplexními hydridy boru nebo hliníku, v nichž je část hydri— dových vodíků nahražena opticky aktivními alkoxidovými zbytky, nebo vodíkem v přítomnosti vhodného chirálního hydrogenačního katalyzátoru, popřípadě analogicky z příslušného N-benzylnebo N-/l-fenethyl/ketiminu nebo z odpovídajícího N-acylketiminu, popřípadě enamidu s případným následujícím odštěpením benzylového, 1-fenethylového nebo acylového zbytku.
Dále je možno opticky aktivní amin obecného vzorce II získat rovněž diastereo-selektivní redukcí odpovídajícího, na dusíkovém atomu chirálně substituovaného ketiminu nebo hydrazonu působením komplexního nebo také nekomplexního hydridu boru nebo hliníku, v němž popřípadě část hydridových vodíků je nahražena příslušnými alkoxidovými, fenoxidovými nebo také alkylovými zbytky, nebo působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru a popřípadě následujícím odštěpením chirálního pomocného zbytku katalytickou hydrogenolýzou nebo hydrolýzou.
Dále je možno opticky aktivní amin obecného vzorce *1 připravit rovněž diastereo-selektivní adicí příslušné organokovové sloučeniny, s výhodou Grignardovy sloučeniny nebo lithného derivátu, na odpovídající, na dusíkovém atomu chirálně substituovaný aldimin, následující hydrolýzou a popřípadě následujícím odštěpením chirálního pomocného zbytku katalytickou hydrogenolýzou nebo hydrolýzou.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na látkovou výměnu a zejména účinek na snižování hladiny krevního cukru, a částečné rovněž účinek na srdce a oběhový systém.
Tak například byly níže popsaným způsobem testovány vlastnosti následujících sloučenin:
A = /Z/-4- [/l-/2-piperidinofenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina,
С = /Е/-4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina,
D - 4-[/2-methyl-l-/2-piperidinofenyl/-l-propen-l-yl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina,
AA
AB
AC
AD
AF /Z/-4- [/3-f eny 1-1-/2epipuridinofunyn/el-propute1eyn/aminokarbonylл^ubhylJ butzoovO kyselina, /Z/-4- [/1—/2-/3,3elimebhynpiperidito/feny1/-1ebubun-leyn/amitokarbotynmubhynjbetzoovO kyselina,
4- [/i-/2-pyrrolidi-nofutyl/-lebubyn/amitokarbonylлιethy j bunzoovO. kysunita, /±/-4·e[fl-/2-piperidinofenyl/elebubyl/aminokarЬonyMethyl] benzoov0 kyse^na, /+/e.4e[/l-/2epipuriditofunyl/-l-bubyl/aminokarbonylmubhynJbunzcм:>vO kyse^na, ubhylusbur /+/-4- (/ l-/2-piperidinofenyl/-l-bubyl/aninokarЬonynnubhynJbut«oové kyseП^у, 4e[/le/2ehuxahydroazepitofetyl/-l-butyn/amitokarbotynmethylJ benzoov0 kysunita,
4- ^l-y^-piperiťiinoíf enyl/-lehexyl/aminokarbonylmuthyl] benzoov0 kysela,
4- [/3-fenyl/l-/2epiperidinofunyl/-lepropyl/-aminokarbonylmebhy:] benzoov0 kysulina,
4- [/2-mebhoxy-l-72-piperldinofenyl/-l-ebhyl/ίмninokarbonynnebhyl]butzoovO kysunita,
4- [/a·lfa-kyan-2-piperidinobenzyl/шninokarbonyL·tebhyí bei^oov0 . kysunita,
4-[/ι-/2 -piper idi-noteny l/-1 -buty l/amiinokarbony heehhyl] betzyna1koho1, 4-[/1e/2-piperidinofenyn/e.1ebuby1/гшdLnokarbony lmebhy] fety1ocbovO tyseHna,
4-J1-/2-piperidinofeny1/e1-buby1/aminokarbony1methyll skořicovO kyaunita,
2,3-dihydroχypropy1uster 4-J/l -/2-piperiditofuty1/e1ebubyn/aminokarbony J^iehhyr 1J ^nzoové kyseliny,
4-[/1-/4-ί 1uor-2epipuridinofety1/e1ebuby1/aLminokarbonyhnebhylj benzoov0 tyse^na, 4e{/1-/4emethoxye2-pipuriditofeny1/e1ebuty1/aminokarbony1mebhy1j tenzoov0 kyse1ina,
4- [/l-/2-oktahýdroazoninofety1/e1eebheny1/aminokarboty1mU!bhy1j benzoovO tyse^na,
4- (/l-/3-ch1ore2epiperidinofety1/e1eebhy1./aIninokarbonyL·nebhyll benzoovO ky^Hna,
4- [/l-/3-mebhy1e2epiperiditofetyn/e1-ethyl/aIninokarЬony1mubhyll ^nzoov0 kyse1ita,
4-j/alf a-/4-Iπethy1feny1/e2epiperiditobenzy1/amitokarbony1mebhy1l benzoov0 ^seKna, 4-[/alfa/-3 -methylfenyl/-2-piperidiňobenzyl/aninokarbonyhnebhyll benzoov0 kyse^na, 4-[/a1fa/e4-fnuorfuty1/e2epiperiditobunzy1/aminokarbony1mubhynJ benzoov0 4e[/a1fa/e2ef1uorfeny1/e2epipuridinobenzy1/aminokarbonynmethy1] benzoov0 4-β/a1fa/-4ech1orfeny1/-2-piperidinobtnln//amtnkkarbtУntmethy:J benzoovO 4e[/a1fa/e3ech1orfenyl/-2-piperidinobtnln//tmitokarboty1mlebhyll benzoovO kyselina, kyselina, kyselina,
AE kyselina,
AG = 4-{/2-piperidino-alfa-/2-pyridyl/benzyl/čuninokarbonylmethylJ benzoová kyselina,
АН = 4-{/2-piperidino-alfa-/4-pyridyl/benzyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
AJ = 4-[/chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethy^ benzoová kyselina,
AK = 4-í/alfa-feny 1-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] skořicová kyselina,
AL
AM
AN
АО
AP
AQ
AR
AS
- 3-/4-[/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] fenyl/propionová kyselina,
- 4-(/4-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina, » 4- [/6-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina,
4- [/4-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmehhylJ benzoová kyselina, *= 4- [/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzaldehyd, “ 4-[/2-/2-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina, = 4-(/2-/3-qnethylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina a = 4-[/3-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyí] benzoová kyselina.
1. Účinek na snižování hladiny krevního cukru
Účinek testovaných sloučenin na snižování hladiny krevního cukru se zkouší na krysích samicích vlastního chovu, o hmotnosti 180 až 220 g, které se 24 hodiny před zahájením pokusu nechají hladovět.
Testované sloučeniny se bezprostředně před započetím pokusu suspendují v 1,5% methylcelulose a aplikují se pomocí polykací sondy.
Krev se odebere bezprostředně před aplikací testované látky a za 1, 2, 3 a 4 hodiny po této aplikaci, vždy z retroorbitální žilní pleteně. Z každého vzorku se vždy 50 yul zbaví bílkoviny přídavkem 0,5 ml 0,33 N kyseliny chloristé a odstředí se.
V kapalině nad usazeninou se hexokinasovou metodou za pomoci analytického fotometru stanoví glukosa. Statistické vyhodnocení se provede pomocí t-testu podle Studenta s p = 0,05.
Zjištěné hodnoty bulce: vyjádřené v % oproti kontrolnímu pokusu jsou uvedeny v následující ta-
testovaná 5 mg/kg 1 mg/kg
látka 1 2 3 4 1 2 3 4
A -43 -40 -33 -35
В -44 -39 -26 -35 -39 -19 -26 -30
C -43 -43 -37 -38
D -36 -32 -27 -25
E -46 -40 -38 -26 -23 -2 3 -12 -18
F -43 -42 -39 -32
G -44 -42 -37 -31
H -50 -46 -44 -45
J -44 -37 -42 -42 -38 -32 -34 -29
К -41 -43 -38 -31
L -42 -45 -31 -22 -14 -18 -14 n .s.
M -46 -43 -40 -36 -33 -30 -21 n.s.
pokračování tabulky
N -42 -42 -37 -33
0 -38+/ -31+/ n.s// n.s//
P -49 -43 -34 -22 -37 -19 n.s. n.s.
Q -28 -13 n.s. n.s.
R -38 -40 -35 -29 -39 -34 -29 -24
S -49 -42 -30 -17 -29 -20 -10 n.s.
T -48 -46 -42 -40 -42 -42 -40 -32
U -43 -43 -49 -45 -39 -35 -29 -24
V -45 -41 -46 -40 -37 -2 3 -30 -18
W -46 -45 -39 -37 -36 -25 -16 n.s.
X -34+/ -21+/ -17+/ -14+/
Y -32 -24 -16 -18
z -22 -33 -28 -26
AA -30 -33 -14 n.s. -15 -15 -13 n.s.
AB -43 -38 -36 -27 -26 -15 n.s. n.s.
AC -36 -37 -36 -33
AD -2 8 -32 -27 -28 -16 -20 -17 -14
AE -30 -28 -39 -36 -21 -20 -22 n.s.
AF -43· -39 -30 -26 -17 -19 n.s. n.s.
AG -49*/ -50+/ -36+/ -3!+/ -18 n.s. П.8. n.s.
АН -41 -37 -20 n.s. -26 -14 n.s. n.s.
AJ -44 -40 -39 -40 -35 -34 -28 -20
AK -48V -47+/ -40+/ -45+/ -32 -19 -10 -17
AL -43/ -41+/ -38+/ -34+/ -40 -31 -23 -12
AM -34 -35 -32 -29 -11 -13 П.8. n.s.
AN -39 -35 -27 -26 -27 -24 n.s. n.s.
АО -37 -34 -32 -31 -21 -17 -15 -11
AP -26 -28 -22 -17
AQ -32 -31 -24 -19 -16 -11 n.s. n.s.
AR -35 -30 -29 -31 -13 - 9 n.s. n.s.
AS -45 -44 -42 -32 -21 -13 n.s. n.s.
Legenda:
+/ při aplikaci dávky 10 mg/kg n.s. - statisticky nevýznamné
2. Akutní toxicita
Toxický účinek po orálním podání testovaných látek ve formě suspenze v 1% methylcelulose se testuje na samicích a samcích myší vlastného chovu. Testovaná látka se podává jednorázově, doba pozorování činí 14 dnů.
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu, kde p.o. znamená orální podání.
testovaná látka orientační akutní toxicita
A >1 000 mg/kg p.o. /žádné ze í 6 zvířat neuhynulo/
C >2 ООО mg/kg p.o. /žádné ze ! 6 zvířat neuhynulo/
D > 500 mg/kg p.o. /žádné ze : 6 zvířat neuhynulo/
J >2 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AA >1 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AB >1 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AC >1 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AD >1 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AE >1 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
AG 71 ООО mg/kg p.o. /žádné z 10 zvířat neuhynulo/
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, a jejich fyziologicky snášitelné soli hodí к léčbě diabetes mellitus.
К danému účelu je lze, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, zpracovávat na obvyklé galenické přípravky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo suspenze. Jednotková dávka pro dospělé činí 1 až 50 mg, s výhodou 2,5 až 20 mg a aplikuje se jednou nebo dvakrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Ethylester kyseliny 4-/N-£alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzylJaminokarbonylmethyl/benzoové
К 4/2 g /15 mmol/ alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzylaminu a 3,4 g /16,5 mmol/ 4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny, rozpuštěným ve 40 ml acetonitrilu, se postupně přidá 4,7 g /18 mmol/ trifenylfosfinu, 3 g /30 mmol/ triethylaminu a 1,5 ml /15 mmol/ tetrachlormethanu.
Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50 °C, pak se odpaří a po okyselení 6 N kyselinou chlorovodíkovou se extrahuje ethylacetátem. Kyselá vodná fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem, methylenchloridové extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Odparek se trituruje s ethanolem a pevný produkt se odpaří.
Získá se. 4,55 g /65 % teorie/ produktu o teplotě tání 177 až 178 °C.
Analýza:
vypočteno 76,57 % C, 7, 28 % H, 5,95 % N;
nalezeno 76,19 % C, 7,16 % H, 5,82 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:
a/ ethylester 4-/N-£alfa-/3-methylfenyl/-2-piperidinobenzylJaminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 159 až 160 °C rezultuje ve výtěžku 48 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,57 % C, 7,28 % H, 5,95 % N; nalezeno 76,80 % C, 7,35 % H, 5,76 % N.
b/ Ethylester 4-/N-[alfa-/2-methylfenyl/-2-piperidinobenzylj aminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 196 až 198 °C rezultuje ve výtěžku 35,4 % teorie.
Analýza: ’ vypočteno 76,57 % C, 7,28 % H, 5,95 % N; nalezeno 76,65 % C, 7,35 % H, 5,90 % N.
с/ Ethylester 4-/N-[alfa-/4-methoxyfenyl/-2-piperidinobenzyljaminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 167 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,05 % C, 7,04 % H, 5,76 % Ν» nalezeno 73,72 % C, 6,99 % H, 5,62 % N.
d/ Ethylester 4-/N-[alfa-/4-benzyloxyfenyl/-2-piperidinobenzyl^aminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 154 až 155 °C rezultuje ve výtěžku 96 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,84 % C, 6,81 % H, 4,98 % N·, nalezeno 76,82 % C, 6,68 % H, 5,03 % N.
e/ Ethylester 4-/N-[alfa-/4-fluorfenyl/-2-piperidinobenzyl]aminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 174 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 58 % teorie.
Analýza:
vypočteno: 73,40 % C, 6,58 % H, 5,90 % N; nalezeno 73,55 % C, 6,72 % H, 5,91 % N.
f/ Ethylester 4-/N-£alfa-/2-fluorfenyl/-2-piperidinobenzyl^ aminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 173 až 175 °C rezultuje ve výtěžku 83 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,40 % C, 6,58 % H, 5,90 % N;
nalezeno 73,61 % C, 6,62 % H, 5,85 % N.
g/ Ethylester kyseliny.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 S H, 5,71' % N, 7,22 % Cl; nalezeno 71,10 % C, 6,56 % H, 5,26 % N, 7,11 % Cl.
4-/N-£alfa-/4-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyljaminokarbonylmethyl/benzoové
Produkt o teplotě tání 178 až 181 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.
h/ Ethylester 4-|N-/alfa-/3-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 153 až 156 °C rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Cl;
nalezeno 70,86 % C, 6,26 % H, 5,65 % N, 7,25 % Cl.
i/ Ethylester 4-jN-/alfa-/2-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
»
Produkt o teplotě tání 196 až 198 °c rezultuje ve výtěžku 66 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Cl; nalezeno 70,90 % C, 6,30 % H, 5,61 % N, 7,10 % Cl.
к/ Ethylester 4-[N-/alfa-/4~methylmerkaptofenyl/-2-piperidinobenzyl/aininokarbonylniethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 173 až 175 °C rezultuje ve výtěžku 84 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,68 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, 6,38 % S; nalezeno 71,82 % C, 6,97 % H, 5,45 % N, 6,21 % S.
1/ Ethylester 4-[N-/5-chlor-alfa-/2-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 213 až 215 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.
Analýza:
vypočteno 66,28 % C, 5,75 % H, 5,33 % N, 13,49 % Cl;
nalezeno 66,45 % C, 5,86 % H, 5,25 % N, 13,51 % Cl.
m/ Ethylester 4-[N-/2-piperidino-alfa-/2-pyridyl/benzyl/aniinokarbonylmethylJ benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 158 až 159 °c rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 6,83 % H, 9,18 % N; nalezeno 73,40 % C, 6,95 % H, 9,10 % N.
n/ Ethylester 4-fN-/2“piperidino-alfa-/3-pyridyl/benzyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 172 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 6,83 % H, 9,18 % N; nalezeno 73,42 % C, 6,76 % H, 9,25 % N.
o/ Ethylester 4-^N-/2-piperidino-alfa-/4-pyridyl/benzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
i
240970 “ 18
Produkt o teplotě tání 150 až 152 °C rezultuje ve výtěžku 20 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 6,83 % H, 9,18 % Nj nalezeno 73,61 % C, 6,91 % H, 9,15 % N.
p/ Ethylester 4-[N-/6-chlor-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Produkt ve formě oleje rezultuje ve výtěžku 12 % teorie.
Analýza: vypočteno: molekulární iont m/e - 490/492 nalezeno: molekulární iont m/e - 490/492.
q/ Ethylester 4-[N-/4-chlor-alfa-fěnyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 148'až 150 °C rezultuje ve výtěžku 37 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Cl> nalezeno 70,81 % C, 6,25 % H, 5,61 % N, 7,12 % Cl.
r/ Ethylester 4-[N-/3-chlor-alfa- fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 176 až 178 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Clj nalezeno 70,59 % C, 6,25 % H, 5,68 % N, 7,16 % Cl.
s/ Ethylester 4-[N-/6-methyl-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Produkt ve formě oleje rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.
Analýza: - , vypočteno: molekulární iont m/e · 470 nalezeno: molekulární iont m/e · 470.
t/ Ethylester kyseliny.
4- [N-/5-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoové
Produkt o teplotě tání 171 až 173 °c rezultuje ve výtěžku 48 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,57 % C, 7,28 % H, 5,95 % N; nalezeno 76,75 % Cf 7,35 % H, 5,72 % N.
u/ Ethylester 4-jN-/4-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyíjbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 133 až 135 °C rezultuje ve výtěžku 76 % teorie.
24O97Q
Analýza:
vypočteno 76,57 % C, 7,28 % H, 5,95 % Ní nalezeno 76,51 % C, 7,16 % H, 5,83 % N.
v? Ethylester 4-£n-/5-methoxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny*
Produkt o teplotě tání 122 až 125 °c rezultuje ve výtěžku. IQ Λ teorie.
Analýza:
vypočteno: molekulární iont m/e = 486 nalezeno: molekulární iont m/e = 486..
w/ Ethylester 4-jN-/6-methoxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Produkt ve formě oleje rezultuje ve výtěžku 97 % teorie.
Analýza:
vypočteno: molekulární iont m/e - 486 nalezeno: molekulární iont m/e - 486.
x/ Ethylester 3-chlor-4-|N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 175 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 42 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,93 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Clj nalezeno 70,65 % C, 6,36 % H, 5,50 % N, 7,29 % Cl.
у/ Ethylester 4-ÍN-/2-dimethylamino-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 116 až 118 °C rezultuje ve výtěžku 67 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,97 % C, 6,77 % H, 6,73 % Ní nalezeno 75,13 % C, 6,60 % H, 6,78 % N.
z/ Ethylester 4- [N-/2-di-n-propylamino-alf a--f enylbenzyl/aminokarbonylraethylj benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 138 až 139 °C rezultuje ve výtěžku 76 % teorie.
Analýza;
vypočteno 76,24 % C, 7,68 % H, 5,93 % Nj nalezeno 76,41 % C, 7,79 % H, 5,81 % N.
vé kyseliny.
Analýza:
vypočteno: molekulární iont m/e =498 nalezeno: molekulární iont m/e = 498.
aa/ Ethylester 4-£N-/2-/oktahydro-lH-azonino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylj benzooProdukt rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 71 % teorie.
: 24:0970 ab/ Ethylester 4-^N-/5-chlor-2-/2-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylJ , benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 171 až 173 °C rezultuje ve výtěžku 36,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,24 % C, 6,58 % H, 5,54 % N, 7,01 % Cl) nalezeno 71,45 % C, 6,68 % H, 5,59 % N, 7,20 % Cl.
ас/ Ethylester 4-|N-/2-/3,3-dimethylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyl benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 146 až 148 °C rezultuje ve výtěžku 91 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,82 % C, 7,49 % H, 5,78 % N;
nalezeno 76,91 % C, 7,55 % H, 5,61 % N.
Příklad 2
Ethylester 4-^N-/alfa-/4-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
К roztoku 6,02 g /20 mmol/ alfa-/4-chlorfenyl/-2-piperidinobenzylaminu a 3,5 ml /25 mmol/ triethylaminu v 50 ml chloroformu se za chlazení ledem přikape roztok 5 g /22,1 mmol/ 4-ethoxykarbonylfenylacetylchloridu ve 20 ml chloroformu.
Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší, odpaří se a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 178 až 181 °C rezultuje ve výtěžku 5,6 g /57- % teorie/.
Analýza:
vypočteno 70,94 % C, 6,36 % H, 5,71 % N, 7,22 % Cl;
nalezeno 71,09 % C, 6,47 % H, 5,61 % N, 7,10 % Cl.
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se připraví:
Ethylester 4-[N-/5-chlor-2-/3-niethylpiperidino/-alfa-/fenylbenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 178 až 180 °C rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,2'4 % C, 6,58 % H, 5,54 % N, 7,01 % Cl; nalezeno 70,91 % C, 6,64 % H, 5,75 % N, 7,01 % Cl.
Příklad 3
4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina
4,4 g ethylesteru 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny /9,35 mmol/ se za záhřevu rozpustí ve 150 ml ethanolu, к roztoku se přidá ml 1 N louhu sodného a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 50 C.
К reakční směsi se přidá 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a nadbytek ethanolu se odpaří na rotační odparce· Zbylá vodná suspenze se zfiltruje a sraženina se důkladně promyje vodou, načež se překrystaluje z acetonitrilu·
Produkt o teplotě tání 226 až 228 °C rezultuje ve výtěžku 2,45 g /59,3 % teorie/·
Analýza: vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % Nj nalezeno 75,60 % C, 6,75 % H, 6,29 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se připraví:
Produkt o teplotě tání 202 až 203 °C rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.
Analýza:
vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N;
nalezeno 75,64 % C, 6,91 % H, 6,37 % N.
b/ 4-^N-/alf a-/2-methylfenyl/-2-piperidinobenzy 1/aminokarbonyliriethylj benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 285 až 290 °C rezultuje ve výtěžku 42,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N;
nalezeno 76,05 % C, 6,98 % H, 6,25 % N.
Produkt o teplotě tání 228 až 230 °C rezultuje ve výtěžku 72,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,34 % C, 6,59 % H, 6,11 % N; nalezeno 73,22 % C, 6,61 % H, 6,13 % N.
d/ 4-ÍN-/alfa-/4-benzyloxyfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyseliProdukt o teplotě tání 219 až 221 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,38 % C, 6,41 % H, 5,24 % N; nalezeno 76,05 % C, 6,44 % H, 5,24 % N.
Produkt o teplotě tání 238 až 240 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.
Analýza:
vypočteno 72,63 % C, 6,09 % H, 6,27 % N; nalezeno 72,98 % C, 6,29 % H, 6,32 % N.
f/ 4-1 N-/alfa-/2-fluorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminoka
Produkt o teplotě tání 280 až 283 °C rezultuje ve výtěžku 87 % teorie.
Aialýzai vypočteno 72,63 % C, 6,09 % H, 6,27 » N; nalezeno' ' 72,70 - % C, - 6,10 - % H, 6,37 %- N.
Produkt ' o - - teplotě tání ' - 241 až 242 °C rezultuje ve výtěžku 89 . % teorie
Aialýzai vypioíteno 70,05- % C, 5,88 » H, ' 6,05 % N, 7,66 » Cl; nalezeno' - - ' 69,74 % C, 6,05 % H, 6,01 ' % N, 7,64 % Cl.
Produkt ' o . teplotě, tání ·. 223 až 225 °C rezultuje ve výtěžku 53 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,05 % C, 5,88 % H, 6,05 » . N, 7,66·% Cl) nalezeno· :· · 70,28 % C, 5 98 » H, 5 78 % N, 7,84 IC1.
i) 4- N-(alfa-/.--hlorfenyl/-2-piperidinobenzyl)aminokarbonylmethyl benzoová kyselina.
Produkt o . ' teplotě tání 303 až 305 °C rezultuje ve výtoku 98 % teorie.
Analýza:
vypočteno · 70,05 % C, 5,88 % H, 6,05 » N, 7,66 % Cl;
nalezeno. · 69,88 % C, 6,05 % H, 5,87 %.N, 7,74 . % Cl.
k) 4- N-(alfa-/4-methylmerkaptofenyl/-2-piperidinobenzyl)aminokarbonylmethyl benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 225 až . . 227 °C rezultuje ve výtoku 84,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,86.% C, 6,37 % H, · 5,90 % N, 6,75 % S;
nalezeno 70,34 % C, 6,37 % H, 5,68 % N, 6,82 % S.
N-/5-chlor-alfa-/2-chlorfenyl/-2- benzoová
kyselina.
Produkt o teplotě tání 317 až 320 °C rezultuje · ve výtoku 90 % teorie.
Analýza:
vypočteno 65,19 % C, 5,27 % H, 5,63 % N, 14,25 % Cl; nalezeno 64,87 » C, 5,34 % H, 5,69 % N, 14,22 % Cl.
produkt o teplotě tání 160 až 161 °C rezultuje ve výběžku 81 % teorie.
Analýza:
vypočteno 72,71 % C, 6,34 % H, 9,78 % N;
nalezeno 72,43 % C, 6,39 % H, 10,OC % N.
n/ 4-[N-/2-piperidino/alfa-/3-pyridyl/benzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 252 až 253 °C rezu^uje ve výtoku 72 % teorie.
Aialýza:
vypočteno 72,71 % C, 6,34 % H, 9,78 í N;
nalezeno 72,56 % C, 6,53' % H, 9,60 % N.
o/ 4-[N-/2-piperidino“‘alfa/4-pyridy]./benzyl/aminokarbony]miethyl| benzoová kyselina.
Produkt tajici za rozk]adu od .260 °C rezultuje ve výtéžku 68,5 %' teorie.
Analýza:
vypočteno 72,71 % C, 6,34 % H, 9,78 %' · N;nalezeno ' 72,31 % C, 6,29 % H, 9,63 % N.
p/ .. 4-^N-/6-ch]or-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aininokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
ťroduKt o teplotě táni 91 až 94 °C rezultuje ve výtěžku 82 % tecrie.
Analýza:
vypočteno 70,04 % C, 5,88 % H, 6,05 % N, 7,66 % CÍL·, nalezeno 69,61 % C, 5,77 % H, 5,96 % N, 7,78 % Cl.
q/ 4-1N-/4-chlor-aIfa-fenyi-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina.
Produkt o teplotě táni '221 až 223 °C rezultuje ve výtěžku 61 % teoňe.
Analýza:
vypočteno 70,05 % C, 5,88 % H, 6,05 % N, 7,66 % Cl; nalezeno 69,73 % C, 5,89 % H, 5,87 % N, 7,52 % Cl.
r/ . 4-[N/3-chCor--alla-feenll2-piperidinobenzyl/éuninokarbonylmethylj benzoová kyselina,
Produkt o teplotě táni 210 až 213 °C rezultuje ve vý^žku 83 % teori-e.
Analýza:
vypočteno 70,05 % C, 5,88 % H, 6,05 % N, 7,66 % Cl; nalezeno 70,31 % C, 6,03 % H, 5,90 % N, 7,79 % Cl.
s/ 4-|N“/6-methll/alfa/fenll/2~piperedenobenzll/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina.
Produkt tajici při 165 až 170 °C /shnuje od 150 °C/ rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Analýza:
vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N; nalezeno 75,73 « C, 6,96 i H, 6,14 % N.
t/ 4/jN//5hmethyl/alfa/fenll/2/piperidinobenzyl/aίnenokarbonylInethyl| benzoová kyseHna.
Produkt o teplotě táni 243 až 245 °C rezultuje ve vytěžku 97 % teorie.
Analýza:
vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N; nalezeno 75,60 % C, 7,01 % H, 6,31 % N.
u/ ^^N/^/meth^/alfa/fen^^/p^er^inobenz^/ai^no^^on^me-t^^fcienzoov.á kyselina.
Produkt o teplotě táni 202 až 203 °C rezu^uje ve výtěžku 96 % teorie.
Analýza: vypočteno 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N> nalezeno 76,04 % C, 6,78 % H, 6,23 % N.
v/ 4-^N-/5-methoxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina.
Produkttající při '217 až 220 ' °C /sanuje od 203 °C/ rezul.tuje ve výtěžku ·27 i teorie.
Aialýzai vypočteno . 73,34·% C, 6,59 % H, 6,11 í Ν» nalezeno. 72,92 % C, 6,68 % H, 5,99 ' % N.
w/ 4-[N-/6-meth°xy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ tenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 90 až 95 °C rezuRuje ve výtěži 51,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,34 % C, . 6,59 % H, 6,11 % Ν» nalezeno 73,03 % C, . 6,42 % H, 5,86 % N.
x/ 4-^N-/5-chlor-2-/3,5-cis-din^e^t^h^y^]^í^l^í^c^i^j^c^j^r^<^/^-^a^J^i^i^-^í^(^i^4^:^]^i^izzyl/amiokarronyyimethyljbenzoová kyselina produkt o teplotě tání 253 až 255 °C rezultuje ve výtoku 81' % te^ie.
Analýza:
vypočteno 70,93 · % C, 6,36 % H, 5,71 ·% N, 7,22 % Cl» nalezeno 70,68 % C, 6,51 % H, 5,73 % N, 7,36 % Cl.
y/ 4-[N-l2-diInethyl/mii°-/lf/-feiylbenzyllamin°karronylmethylJrenzo°vá kyselina.
produkt o teplotě tání 183 až 184 °C rezultuje ve výtěžku 83 % te^ie.
Analýza:
vypočteno 74,20 % C, 6,23 % H, 7,21 % Ν» nalezeno 74,31 % C, 6,27 % H, 7,16 % N.
tání 202 až 204 °C rezultuje ve výtoku 79 % teorie.
teplotě z/ 4-[N-l2-di-i-pr°pyl/Inii°-/lf/“feiylreizyll/miiokarrOiylmethyl] benzoová k^einna*.
Produkt o
Analýza:
vypočteno 75,64 % C, 7,26 % H, 6,30 % Ν» nalezeno 75,74 % C, 7,31 % H, 6,15 % N.
aa/ 4-[lN-l5-chior-2-l2-Inethylpiperidii°l-alfa“fenylbenzyllamiiokarronylmethyl| benzoová kyselina.
produkt o teplotě tání 28O až 282 °C rezultuje ve výtoku 52 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,50 % C, 6,13 % H, 5,87 % N, 7,43 i Cl, nalezeno 70,14 % C, 6,10 % H, 5,75 % N, 7,45 % Cl.
ab/ 4-£N-l5-chl°r-2-l3-methylpiperidii°l“/lf/-feiylreizyllamiiokarroiylmethylJ benzoová kyselina.
produkt o teplotě tání 246 až 248 °C rezultuje ve výtěžku 66 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,50 % C, 6,13 % H, 5,87 % N, 7,43 % Cl; nalezeno 70,18 % C, 6,07 % H, 5,87 % N, 7,30 % Cl.
ас/ 4-£n-/2-/3,3-dimethylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 238 až 240 °C rezultuje ve výtěžku 59 % teorie.
Analýza: vypočteno 76,28 % Cr 7,07 % H, 6,14 % N; nalezeno 76,38 % C, 7,28 % H, 6,11 % N.
ad/ 3-chlor-4-^N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 236 až 239 UC rezultuje ve výtěžku 56 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,04 % C, 5,88 % H, 6,05 % N, 7,66 % Cl;
nalezeno 69,88 % C, 5,77 % H, 5,86 % N, 7,81 % Cl.
ae/ 4-£n-/2-/3,5-cis-dimethylpiperidino/-5-nitro-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina.
Produkt tající za rozkladu nad 255 °C rezultuje ve výtěžku 81 % teorie.
Analýza:
vypočteno 69,44 % C, 6,23 % H, 8,38 % N; nalezeno 68,95 % C, 6,44 % H, 8,53 % N.
af/ 4-^N-/2-/oktahydro-lH-azonino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 235 až 237 °C rezultuje ve výtěžku 62,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,56 % C, 7,28 % H, 5,95 % N; nalezeno 76,50 % C, 7,30 % H, 5,94 % N.
ag/ 4-^N-/5-hydroxy-alfa-fenyí 2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 98 až 101 °c rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.
Analýza:
vypočteno 72,95 % C, 6,35 % H, 6,30 % N;
nalezeno 72,98 % C, 6,40 % H, 6,47 % N.
Příklad 4
Produkt o teplotě tání 173 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 84 % teorie.
4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyX/<uninokarbonylmethylJ skořicová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se získá alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-^N-/alfa/-4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]skořicové kyseliny analogickým způsobem jako v příkladu 3.
Aialýza:
vypočteno 76,90 % C, 6,88 % H, 5,98 4 N; nalezeno 77,24 4 C, 7,01 4 H, 5,64 4 N.
Aialogickým způsobem jako v příkladu 4 se připraví následující sloučenina:
Produkt o teplotě tání 177 až 180 °C rezultuje ve výtěžku 75 4 teorie
Aialýza:
vypočteno 76,62 % C, 6,65 4 H, 6,16 % Ν» nalezeno 76,75 4 ' C, 6,57 ' 4 H, 6,07 4 N.
Píklad
Sloučenina uvedená . v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu ' 1 z alfa-/^4^*^mathyll^e^nyl./22-i^ierirdi^d^obb^nzylmi^nu a 4-kyanfenyloctové kyseliny.
produkt o te^^otě tání 144 až 146 °C rezuKuje ve výtěžku 64 4 teorie.
Aialýza:
vypoČterto 79,40 4 C, 6,90 4 H, 9,92 4 Ν» nalezeno 79,10 4 C, 6,90 4 H, 9,78 4 N.
Ai a logickým způsobem .jako v příkladu 5 se připraví následu jíc í sloučenina:
Produkt o teplotě tání 178 až 181 °C.rezultaje ve vý^žku 53 4 teorie.
Aialýza:
vypočteno ' 79,18 4 C, 6,65 4 H, 10,26 4 Nj nalezeno 78,84 4 C, 6,55 . 4 H, 13,24 4 N.
Příklade '
-* e . .
Ethylester 4-|/2-methO)X-l-/2-benzoové kyssli ny.
K roztoku 0,55 g /2,34 mml/ 2-mebhhoyll-/2--i-eridinobbnzll/ehhylадinu v 5 ml acetonitrilu se postupně přidá 0,49 g /2,34 ranoV 4-ethlXlkarbblnlfenyloctlvé kyseliny, 0,73 .g /2,78 o^ooi/ trifenylfosfinu, 0,50 ml /3,66 ranoV triethyaminu a 0,23;<ol'/2,3'4 onoo/ tetrachlormethanu, reakCní směs se 20 holin míchá při teplotě ofítnnosi, . 'pak se . odpaří ve vakuu a odparek·se roztřepe oozi ethylacetát a vodu.
Organický extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří . se ve vakuu. Zbytek'se vyčistí chrooaatoraafí na sloupci silk^aigel^u za . použití sOe^íL toluenu . a acetonu /10 : 2/ jako ' elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 122 až 123 °C rezultuje ve výtěžku . 0,45 g /45 4.teorie/.
. . .... AnlVza: . . . ' . ... .
, vyčteno 70,73 4 ' C, 7,60 4 H, 6,60 4 Ν;
naleženo 71,40 4 C, 7,48 4 H, 6,39 ' 4 N. · · . ·:...
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se připraví následující sloučeniny:
Produkt o teplotě tání 141 až НЗ °C rezultuje ve výtěžku 55 % teofie.
Analýza:
vypočteno 68,33 % C, 7,28 % H, 7,76 % Cl, 6,13 % Ni nalezeno 68,30 % C, 7,16 % H, 8,03 % Cl. 6,20 % N.
kyseliny.
produkt o teplotě tání 79 až 82 °C rezultuje ve výtěžku 73,9 % teorie.
Analýza:
vypočteno 68,33 % C, 7,28 % H, 7,76 % Cl, 6,13 % Ni nalezeno 68,45 % C, 7,24 % H, 7,80 % Cl, 6,09 % N.
Produkt o teplotě tání 116 až 118 °C rezultuje ve výtěžku 62,1 % teorie.
Analýza:
vypočteno 62,27 % C, 6,63 % H, 15,93 % Br, 5,58 % N?
nalezeno 62,53 % C, 6,48 % H, 15,98 % Br, 5,66 % N.
d/ Ethylester 4-[/1-/4-nitro-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny.
produkt o teplotě tání 127 až I30 °C rezultuje ve výtěžku 74,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 66,79 % C, 7,11 %’H, 8,99 % N;
nalezeno 66,88 % C, 7,08 % H, 9,15 % N.
e/ Ethylester 4-[/l-/3-methyl-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny.
produk.t o · teplotě tání 145 až 147 °C rezultuje ve výtoku 68 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N; ' nalezeno 74,40 % C, 8,30 % H, 6,41 % N.
f/ Ethylester 4-[/l-/4-methyl-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 113 až 114 °C rezultuje ve výtěžku 54,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N?
nalezeno 74,23 % C, 8,30 % H, 6,55 % N.
g/ Ethylester kyseliny.
Produkt o teplotě tání 149 až 150 °c rezultuje ve výtěžku 67,9 % teorie
Analýza: vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N> nalezeno 74,38 % C, 8,21 % H, 6,49 % N.
Produkt o teplotě tání 92 až 93 °C rezultuje ve výtěžku 47 % teorie
Analýza:
vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N> nalezeno 74,50 % C, 8,46 % H, 6,48 % N.
Produkt o teplotě tání 122 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 57,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % Ν» nalezeno 73,63 % C, 8,07 % H, 7,01 % N.
к/ Ethylester 4-|/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl benzoové]kyseliny.
Produkt o teplotě tání 127 až 128 °C rezultuje ve výtěžku 71,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 73,90 % C, 8,06 % H, 6,72 % N.
1/ Ethylester 4-|/l-/2-/4-methylpiperidino/fenyl/-l-butyl/aminokarbonylinethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 153 až 155 °C rezultuje ve výtěžku 51,1 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N;
nalezeno 74,55 % C, 8,33 % H, 6,45 % N.
m/ Ethylester 4-[/l-/2-hexahydroazepinofenyl/-l benzoové
kyseliny.
Produkt o teplotě tání 145 až 147 °C rezultuje ve výtěžku 42,7 % teorie
Analýza:
vypočteno 74,28 % C, 8,31 % H, 6,42 % N| nalezeno 73,98 % C, 8,26 % H, 6,58 % N.
n/ Ethylester 4-| kyseliny.
Produkt o teplotě tání 128 až 130 °C rezultuje ve výtěžku 55 % teorie
Analýza: vypočteno 70,88 % C, 7,55 % H, 6,36 % N> nalezeno 71,14 % C, 7,57 % H, 6,49 % N.
o/ Methyleeter 4-[/l-/2-pi]^ridinofeny1/-1-buty1/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny.
Produkt o beplotě tání·1.47 až 148 °C rezultuje ve výtěžku 63,2 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 %’C, 7,90 % H, 6,86 · % Ν» nalezeno 73,66 % C, 7,88 % H, 6,80 % N.
p/ n-butylester 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny, Produkt tající pc krystalizaci z etheru při 117 až 118 °C rezultuje ve výtěžku 50,9 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,63 % C, 8,50 % H, 6,22 % Nj nalezeno 74,49 % C, 8,46 % H, 6,14 % N.
q/ Ethylester 3-chlor-4-£/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/£miinokarbonylJnethylj benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 14,9 S teorie.
Analýza:
vypočteno: m/e 456/458 /1 chlor/ nalezeno :·m/e « 456/458 /1 chlor/.
r/ Ethylester · 4-r/l-/2-piperidinofenyl/-4:-jpsnten-l-yl/aninokarlbonyhnethylj benzooyé kyseliny. · produkt o teplotě tání 103 až 105 °c rezu^uje ve výtěžku 183 % ' teorie.
Analýza: .
vypočteno 74,62 % C, 7,89 % H, 6,45 % Nj nalezeno 75,01 % C, 8,10 % H, · 6,26 % ' N.
s/ Ethylester 4-£/l-/3-chlor-2-piperidinofenyl/-l-ethyl/amiiinokarbonylnKíthyJ benzoové kyseliny.
produkt o teplotě tání 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 58,0 % teorie.
Analýza:
vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % Ν» nalezeno 67,17 % C, 6,85 % H, 8,17 % Cl, 6,45 % N.
Příklad 7
Ethylester 4-J/l-/5-nitro-2-pipBridinofenyl/-l-butyl/aminokarbonyhnethyl] b^nzoové kyseli- ny
K roztoku 15,1 g /54,4 mmol/ . l-/5-nitro-2-pipBridinofenyl/-l-butylaminu a 8,46 ml /61,4 mmol/ triethylaminu v 55 ml suchého methylenchloridu se během 30 minut za míchání přikape roztok ' 14,6 g./64,6 mmol/ chloridu 4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu takovou rych^st^ . aby teplota · nep^s^up^a 30 °C.
Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak . se k ní přidá 300 ml methylenchloridu a směs se vytřepe dvakrát vždy . 50 ml vody. ' Organická fáze 'se ·· 'vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. .
Cervenohnědě zbarvený . olejovitý odparek se vyčistí chromatografií na sloupci sllikagelu za použití směsi . toluenu a acetonu /10 : . 1/ jako elučního.činidla.
Produkt tající po teysteKzaci. z etheru .při 135 . až 137 . °c rezu^uje ve výtěžku 17,7 g /69,7 % teorie/.
Analýza:
vypočteno 66,77·% C, 7,11 % H, 8,99 % N>
nalezeno . - 66,73 . % C, 6,99 % H, 9,09 % N.
Analogickým- způsobem jako v . příkladu . 7.se připraví následující. sloučeniny:
a/ Ethylester 4-|/1-/2-piperidlnofenyi/-.l-butyl/aminokαrbonyimethylJtenzoové. tyseHny.
Produkt o . teplotě tání 127 až 129 °C rezu^uje ve výtěžku 80,2 . % teorie.
Analýza: * vypočteno 73,90 % C, . 8,11.% H, 6,63 % N;
nalezeno 73,98 % C, 8,26 % H, 6,89 % N.
b/ Ethylester 4-£/l-/4-hydroxy-2-pi|pвridinofenyi/-i-butyi/amienkαrbnny|methylJbenzoové kyseliny.
produkt. o- . teplotě tání 178 až 180 °C rezu^uje ve výtěžku 13^ % teorie.
Analýza:
vypočtentioh,;33 % C, 7,81 % H, .6,.39 % N; nal^(^:zenc^<. ? 71,27 % C, 7,82 % H, 6,40 % N.
.· >v ' .
c/ ^^^ster 4-[/ic/5-hydrnxyc2-piperidienfeeyi/ci-butyl/αmieokarbonylmethy|j tonzoové kyseliny. : produkt . o-: . teplotě tání 188 až 190 °C rezultuje ve výtóžku 37,4 % teorie.
Analýza: vypočteno 71,21 % C, 7,81 % H, 6,39 % N; nalezeno 71,34 % C, 7,89 % H, 6,38 % N.
Příklad .. 8 4-£/i-/2-piperidinnfeeyl/-i-butУl/αminokarbnnylmethy|] fenyloctová kyselina
3,0 g /15,45 mmol/ p-fenyleedinctnvé kyseliny se spolu s 10 ml thionylchloridu 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se směs odpaří ve vakuu. Surový chlorid dikyseliny se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za míchání při teplotě 10 až 15 °C /měřeno uvnitř reakční směsi/ pomalu přikape roztaje 3,6 g /15,45 mmoV ^/^piperí. dinofeeyl/-1-butylaninu.
Po . dvouhodinové reakci při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. a zbytek se roztřepe mezi 100 ml ledově chladného 5% louhu sodného a ethylacetát. Směs se zfiltruje přes křemelinu a organická fáze se oddělí.
Alkalická vodná fáze se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5,5 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci sllikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu /20 : 1/ jako elučního činidla.
Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci ze . směsi дее^^^^и a etheru při 136 až
140 °C činí .0,10 . g /1,6 % teorie/.
Analýza:
. vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N; nalezeno 73,17 % C, 8,10 % H, 6,85 % N. Příklad 9
Ethylester 41- J/2 -methyl-!.-/2 -piperidinof enyl/- 1-jpropen-l-yl/aminokarbonylrne^^y^l^J benzoové kyseliny
K roztoku 6,17 g /26,8 · mmol/ čerstvě připraveného isopropyl-/2-piperidinofenyl/ketiminu v 62 ml acetonitrilu se postupně přidá 5,58 g /26,8 mmol/ 4-ethoxy.karbonylfenyloctové kyseliny, 8,43 (32,2 mmol) trifenyffosiinu, 11,2 ml /80,4 mmol/ triethylaminu a 2,6'ml /0,0268 mol/ tetrachlormethanu, reakční směs · se:20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu.
Odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátový extrakt se vysuší a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatogiaSií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5:1/ jako elučního činidla.
Produkt tající po krystalhací. z etheru při 82 až 84 °C rezultuje ve výtěžku - 3,0 g /26,6 % teorie/.
Analýza:
vypočteno 74,26 % C, 7,67 % H, 6,66 % N; .
nalezeno 74,20 % C, 7,49 % H, 6,56 % N.
Analogickým způsobem · jako v příkladu 9 se připraví následující sloučeniny:
a/ Ethylester 4-j/1 ~/2-p kyseliny. ,
Produkt tající po k^staUzací. z ethanolu při 94 až 97 °C rezultuje ve výtěžku l6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,62 % C, 7,89 % H, 6,45 % N;
nalezeno 74,75 % C, 7,71 % H, 6,24 % N.
b/ Ethylester 4-£/l-/2-pnpeindinosenyl/-l-hexen-l-yl/amnnokaibonylmethyl|benzoové kyse liny.
Produkt tající po krysta^za^ z ethanolu při 83 až 85 °C rezultuje ve výtoku 27,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,97 % C, 8,09 %- H, 6,24 % N;
nalezeno 75,42 % C, 7,95 % H, 6,00 % N.
c/ Ethylester 4- ^/l-^-piperuHno^nyV^-^^n-l-^/aml-no^rbony^methylJbenzoové kyseliny.
Výtěžek produktu tajícího pod 20 °C /lipofilnější ^omer, pravděpodobně E^om/ činí 4,1 % teorie.
vypočteno: m/e 420 nalezeno : m/e 420.
VýtěŽek produktu tajícím po foystaMzaci: z ethanolu při 115 az 117 °C /méně isomer, pravděpodobně Z-forma/ činí 51,9 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,26 % C, 7,67 % H, 6,66 % N; nalezeno 73,85 % C, 7,59 % H, 6,44 % N.
d/ Ethylester 4-^/2-fenyl-l-/2-piperidinofenyl/-l-ethenyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru při 75 až 77 °C /lipofilnější isomer, pravděpodobně Е-forma/ činí 4 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,90 % C, 6,88 % H, 5,98 % N; nalezeno 77,31 % C, 7,20 % H, 5,93 % N.
Výtěžek produktu tajícího po .krystalizaci z ethanolu při 157 až 160 °C /méně lipofilní isomer, pravděpodobně Z-forma/ činí 42,7 % teorie.
Analýza:
nalezeno 77,19 % C, 6,95 % H, 6,02 % N.
e/ Ethylester 4-£/3-fenyl-l-/2-piperidinofenyl/-l-propen-1-yl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 62,6 % teorie.
vypočteno: m/e = 482 nalezeno : m/e ж 482.
f/ Ethylester 4-p1-/2-/3,3-dimethylpiperidino/fenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Produkt tající po krystalizaci z ethanolu při 113 až 116 °C rezultuje ve výtěžku 33 % teorie.
Analýza:
vypočteno 74,97 % C, 8,09 % H, 6,24 % N;
nalezeno 75,37 % C, 7,93 % H, 6,03 % N.
g/ Ethylester ové kyseliny.
4-(/
1-/6-methy1-2-piperidinofenyl/-l-buten-l-y1/aminokarbonylmethyljbenzoVýtěžek produktu o teplotě tání 95 až °C činí 60,4 % teorie /pravděpodobně Z-forma/.
Analýza:
vypočteno 74,62 % C, 7,89 % H, 6,45 % N, m/e = 434; nalezeno 74,44 % C, 8,00 % H, 6,59 % N, m/e = 434.
Příklad 10
Ethylester 4- [/l-/2-piperidinofenyl/-1-buten-l-yl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Roztok 19,0 g /82,46 mmol/ čerstvě připraveného /2-piperidinofenyl/propylketiminu a
11,5 ml /82,46 mmol/ triethylaminu ve 190 ml bezvodého toluenu se za míchání zahřeje na 85 °C, během 10 minut se к němu přikape roztok 18,7 g /82,46 mmol/ chloridu 4-ethoxykarbonylíenyloctové kyseliny v 95 ml bezvodého toluenu, směs se 30 minut míchá při teplotě 95 °C /měřeno uvnitř reakční směsi/, pak se ochladí na 20 °C a dvakrát se vytřepe vodou.
Organická fáze se vysuší síranem sodným a po filtraci se odpaří.ve vakuu, odparek se vyčistí několikanásobnou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsí toluenu a acetonu v poměru 20 :· 1 a 50 : 1 jako elučních činidel.
Výtěžek produktu taj^^o pod 20 °C /medově žlutý viskosní otej/ činí 11,2 g /23,6 % teorie/ /lipofilnější isomer, pravděpodobně E-forma/.
Analýza:
vypočteno 74,26 % C, 7,67 % H, 6,66 % N;
nalezeno 73,90 % C, 7,92 % H, 6,91 %,N.
Výtěžek produktu o teplotě tání 114 až 116 °C činí 15,9 . g /33,5 % teorie/ /méně lipofil ní isomer, pravděpodobně Z-forma/.
Analýza:
vypočteno 74,26 % C, 7,67 % H, 6,66 % N;
nalezeno 74,02 % C, 7,69 % H, 6,85· % N.
Příklad 11
4- £/1-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyll benzoová · kyselka
Směs 1,2 g /2,84 mmol/ ethylesteru 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]~ benzoové kyseliny a 4,26 ml 1 N louhu sodného ve.12 ml ethanolu se 1 hódinu míchá při teplotě 60 % pak se neutralizuje 4,26 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a odpaří·se ve vakuu k odstranění ethanolu.
Odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organický extrakt se·vysuší, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu o teplotě tání 213 až 215 °C činí 0,50 g /44,6 % teorie/.
Analýza:
vypočteno 73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N;
nalezeno 73,18 % C, 7,51 % H, 7,10 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 11 se připraví následující sloučeniny:
a/ 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-pentyl/aminok.arbonylmethyl|benzoová tysehna.
Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci z ace-tonu při 213 až 215 °C činí 70,2 % teoxrie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N; , nalezeno 73,71 % C,·7,70 % H, 6,90 % N.
b/ 4- [/1-/2-piperidinofenyl/-1-hexyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Výtěžek. produktu taj^ího po krystalizaci z acetonu při 197 až 200 °C činí 72,6 % teorie.
Analýza: .
vypočteno 73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 73,83 % C, 7,93 t H, 6,77 % N.
c/ 4-]/2-feny1-l-/2-piperidinofenyl/-1~ethyl/aminokarbonylmethy11benzoová kyselina.
240970 34
Výtěžek produktu· tajícího po krystalizaci z ethanolu při 214 až 215 °C činí 68,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno. 75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % Nj nalezeno 75,70 % H, 6,60 % H, 6,32 % N.
d/ 4-^/3-fenyl-l—/2—piperidinofenyl/-1—propyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina.
Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 167 až 170 °C činí 67,7 i teorie.
Analýza:
vypočteno 76,29 % C, 7,06 % H, 6,14 % N; nalezeno 76,56 % C, 7,06 % H, 6,23 % N.
e/ 4-£/2-methoxy-l-/2-piperidinofenyl/-l-ethyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina.
Produkt tající po krystalizaci z etheru při 196 až 198 °C rezultuje ve výtěžku 60,8 % teorie.
Analýza:
vypočteno 69,68 % C, 7,12 % H, 7,07 % N>
nalezeno 69,72 % C, 6,52 % H, 6,71 % N.
1-yl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina obsaf/ 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-4-pentenhující 0,67 mol vody.
Produkt tající po krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru při 193 až 197 °C rezultuje ve výtěžku 30,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,74 % C, 7,38% H, 6,69% Nj nalezeno 71,63 % C, 7,21 % H, 6,34 % N.
g/ 4- [/1-/2-/3,3-dimethylpiperidino/fenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina.
Produkt tající po krystalizaci z petroletheru při 168 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 48,2 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,91 % C, 8,11 % H, 6,63 % Nř nalezeno 73,81 % C, 7,89 % H, 6,32 % N.
h/ 4-£/l-/3-methyl-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina.
Produkt tající při 179 až 182 °C rezultuje ve výtěžku 53 % teorie.
Analýza:
. vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N; nalezeno 73,50 % C, 7,82 % H, 7,01 % N.
i/ 4- -/4-methyl-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 170 až 172 °C rezultuje ve výtěžku 85,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N;
nalezeno 73,25 tzC, 7,64 % H, 6,89 % N.
к/ 4-pl-/5-methyl-2‘piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 219 až 221 °C rezultuje v· výtěžku 62,1 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N;
nalezeno 73,20 % C, 7,74 % H, 6,89 % N.
1/ 4-‘[/l-/6-methyl-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyselina obsahující 0,3 mol vody.
Produkt o teplotě tání 158 až 160 °C rezultuje ve výtěžku 89 % teorie.
Analýza:
vypočteno 72,53 % C, 7,93 % H, 6,77 % N;
nalezeno 72,40 % C, 7,91 % H, 6,92 % N.
m/ 4- [/l-/3-chlor-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina·
Produkt o teplotě tání 189 až 191 °C rezultuje ve výtěžku 70 % teorie.
Analýza:
vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N;
nalezeno 67,30 % C, 6,85 % H, 8,36 % Cl, 6,58 % N.
n/ 4- [/l-/4-chlor-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 188 až 189 °C rezultuje ve výtěžku 57,8.% teorie.
Analýza:
vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % Nj nalezeno 66,90 % C, 7,00 % H, 8,22 % Cl, 6,53 % N.
o/ 4-[/l-/5-chlor-2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina. Produkt o teplotě tání 226*až 229 °C rezultuje ve výtěžku 81,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N;
nalezeno 67,17 % C, 6,59 % H, 8,51 % Cl, 6,60 % N.
p/ 4-[/l-/6-chlor-2-piperidinofeny1/-1
-buty1/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 150 až 153 °C rezultuje ve výtěžku 69,4 % teorie.
Analýza: vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N; nalezeno 67,18 % C, 6,91 % H, 8,42 % Cl, 6,77 % N.
4/ 4- |/l-/4-brom-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 198 až 201 °C rezultuje ve výtěžku 84,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno 60,89 % C, 6,17 % H, 16,88 % Br, 5,92 % N, nalezeno 60,88 % C, 5,98 % H, 17,20 % Br, 5,98 % N.
r) 4- [(l-/5-brom-2-piperidinofenyl/-l-butyl)aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina. Produkt o teolotě tání 232 až 235 °C rezultuje ve výtěžku 90,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno 60,89 % C, 6,17 % H, 16,88 « Br, 5,92 % Nj nalezeno 60,96 % C, 6,13 % H, 16,88 % Br, 5,90 % N.
a) 4-[(-/4-nitro-2-piperidinofenyl/-l-butyl)aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina. Produkt o teplotě tání 188 až 190 °C rezultuje ve výtěžku 70,9 % teorie. Analýza:
vypočteno 65,59 % C, 6,65 « H, 9,56 % N| nalezeno 65,30 % C, 6,44 I H, 9,53 % N.
t/ 4-pl-/5-nitro-2-plperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 225 až 227 °C rezultuje ve výtěžku 90,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno 65,59 % C, 6,65 % H, 9,56 % N> nalezeno 65,80 % C, 6,61 % H, 9,72 % N.
u/ 4-[/l-/4-hydroxy-2-piperidlnofenyl/-1-buty1/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina obsahující 0,5 mol vody.
Produkt, který při zahřívání měkne od teploty 70 °C /pěnění/ rezultuje ve výtěžku
85,7 % teorie.
Analýza: /xO, 5 H20/ vypočteno 68,71 % C, 7,45 % H, 6,68 % Ν» nalezeno 68,63 % C, 7,55 % H, 6,26 l N.
v/ 4-£/1-/5-hydroxy-2-piperidinofenyl/-1-buty1/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 186 až 190 °C rezultuje ve výtěžku 89,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,22 % C, 7,37 % H, 6,82 % Nj nalezeno 70,31 % C, 7,58 % H, 6,51 % N.
v/ 4-[/1-/4-methoxy-2-piperidinořenyl/-1-buty1/aroinokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 78,6 % teorie. , '
Analýza:
vypočteno 70,73 * C, 7,60 8 H, 6,60 % N>
nalezeno 70,46 % C, 7,77 % H, 6,56 % N.
x/ 4-f/l-/5-msthoxy-2-piperidinofenyl/-1-buty1/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina· .
Produkt tající za rozkladu při 182 až 185 °c rezultuje ve výtěžku 75 I teorie.
Analýza:
vypočteno 70,73 % C, 7,60 1 H, 6,60 % Ν» nalezeno 70,52 % C, 7,50 « H, 6,70 % N* y/4-[/1-/2-pyrrolidinofenyl/-l-buty1/aminokarbonylmathylJ benzoová kyselina.
Produkt o teplotě tání 200 až 203 °C rezultuje ve výtěžku 64,5 l teorie. .
Ainlýza:
vypočteno 72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % Nj nalezeno 72,64 % C, 7,50 % H, · 7,38 % N.
z/ 4-|/l-/24/4-methylpipr»ridlnomethylJbenzoová' kyselina.
Pr^^t o teplotě tání 197 až 201 °C rezultuje ve výtěžku . 81,4 ' . % teorie.
Aialýza:
vypočteno 73,50 %.C, 7,90 % H, 6,86 % N; nalezeno 73,90 % C, 8,06 % H, 7,00·% N.
aa/ 4-j/l-/2-hexahydr°αzepin°feiyl/-l-rutyl/amin°karb°iyУmethylJbenzoová tyselirnb
Pr^uJct o teplote tení 199 až 202 °C rezulteje ve výeěžku 65,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % Nenalezeno 73,50 % C, 7,90. % H, 6,76 % N.
ab/ 4-|ll-l4-flu°r-2-piperidinofenyl/-l-butyl/amin°karb°ny|InethylJreiz°°vá tyselina.
Produkt o tepete tání 204 až 207 °C rezultuje ve výtěžku 87,1 % teorie.
Analýza:
vypočteno 69,88 % C, 7,09 % H, 6,79 % . Nj nalezeno 70,25 % C, 7,02 % H, 7,12 % N.
ac/ 4“|/l-55ffluor-2-piperidinofenyl/-l-butyllcШιin°karb°nylmethy|]beiZOOvá tyselina.
Produkt o teplotě tání 200 až 202 °c rezuKuje ye . výtěžku 53,9 · % teorie:.
Analýza:
vypočteno 69,88 % .C, 7,09 % H, 6,79 % N;
nalezeno 69,67 % C, 7,24 % H, 6,90 % N.
ad/ 3-chlor-4- |/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aIninokarboiy|methy|]benzo°vá .tyseHna, Produkt o teplotě tání 165 až 168 °C rezulteje ve výtěžku 51 % teorie.
Analýza:
vypočteno 67,20 % C, 6,81 % H, 6,53 % N, m/e 428/430 /1 chlor/?
nalezeno 66,92 % C, 6,69 % H, 6,55 % N, m/e = 428/430 /1 chlor/.
ae/ 4- [/I-/3-methyll24piperidinofeiyl/lllethyl/αmiiokarrony|methylj benzoová tyseHna.
Produkt o teplotě tání 230 až 231 °C rezu^uje ve výtěžku 79 % teorie:.
Analýza: .
vypočteno 72,60 % C, 7,42 % H, 7,36 % N; nalezeno 72,75 %· C, 7,58 % H, 7,30 % N.
af/ . 4- [/l—/3—chlor-2—piperidinofeny 1/—l—etbyl/čanrnokarbonyí^etliyl.Jbenzoová ·kysehna.
Produkt tající po krystalizaci ze 75% vo^éto eteanolu při I92 až 195 °C . rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.
Aialýza:
vypočteno 65,91 « C, 6,28 « H, 8,84 « Cl, 6,99 - «-Ν» nalezeno 66,00 % C, 6,44 « H, 8,67 % Cl, ' 6,78 « N.
Příklad 12 4- [/^-nMíl^yl-i-^-pijparidinof enyl/-l-propen-l-yl/-amlnokarbonylmethylj benzoová kysel'ina
Směe 3,5 g /8,3 mmo1/ ethylesteru 4-£/2-methyl-l-/2-plpe5rldinofenyl/-l-propen-l-yl/amlnotartonyhne^yljtenzoové kyseliny a 12,5 ’ ml ' 1 ' N louhu sodiíéto ve . ‘35 ml e^anó^' se 2 hodiny míchá při teplotě 60 % pak se zneutraHzuje ' 12,5 ' ml 1 N kyseliny c^orovodíkové a odpaří .
se ve vakuu. .
Zbytek se noztřejpe mezi ethylacetát a vodu, organický extrakt se po vysušení zfiltruje a odpaří se ve vakuu. Odparek se krystaluje z ethanolu.
Získá se 2/4 g /73,6 % teorie/ produktu o teplotě tání 188 až 191 °C.
Analýza:
vypočteno 73,44 « C, 7,19 % H, 7,14 % N| nalezeno 73,60 % C, 7,19 % H, 7,02 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 13 se získají následující sloučeniny:
a/ /E/-4-pl-/2-piperidinofenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina.
P.rodukt o teplotě' tání l88 až 19(° °C rezultuje ve výtěžku 71.,5 % teorie.
Analýza: . vypočteno 73,44 % C, 7,19 % H, 7,14 % N; nalezeno 73,15 % C, 7,13 % H, . 7,10 % N.
Olefinický proton: ity-NMR /deuteirooHorofoam/: δ = 6,42 ppm.
l1-bten-l--llamnnokkrbbnyllnethyll benzoová kysel:Loa.
b/ /Z/-4-[/l-/2-plperídinofeenllProdukt tající po : krystalizaci z ethanolu přn 174 až 175 °C ^zu^uje ve výtěžku 57,8 % teorie. '
Analýza:
vypočteno 73,44 % C, 7,19 % H, 7,14 % N>
nalezeno 73,54 % C, 6,97 % H, 7,17 % N.
Olfi^cký proton: 1H-NMR /^u^ío^Io1^©1^:
δ 5,60 ppm.
' c/ /E/-4-p/2ereyyl/-l-/2-piperidinefenyl/ethen-l-yl/гшllnokarbonylmethllbenzoová]klsrlioa obsahující 0,4 mol vody. ·
Produkt tající po kr^taHzac1 ze . smŠsn etheru a petro^t^ru při 165 až 167 °C íezultuje ve výtěžku 33,2 % teorie.
Analýza:-/x 0,4 H?o/ vypočteno 75,11 % C, 6,48 % . H, 6,26 % N;
nalezeno 75,22 i C, 6,39 % H, 6,26 9 N.
Olefioický proton: 1H-NMR /deutero^lo^^™/:
δ >6,9 ppm.
•d/ /z/-4-|/2-feny1/-i-/2-piperidinofenyl/ethen-l-yl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina obsahující 1 mol vodý.
Produkt tající po krystalizaci z methanolu při 182 až 185 °C rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.
Analýza: /х 1 HjO/ vypočteno 73,34 % C, 6,60 4 H, 6,11 % N;
nalezeno 73,55 % C, 6,45 4 H, 6,00 4 N.
Olefiňický proton: 1H-NMR /deuterochloroform/:
Produkt tající po krystalizaci z etheru při 162 až 164 °C rezultuje ve výtěžku 48,3 % teorie /pravděpodobně /2/-forma/.
Analýza:
vypočteno 76,63 % C, 6,65 % H, 6,16 % N;
nalezeno 76,30 4 C, 6,4? % H, 6,31 % N.
Olefiňický proton: 1H-NMR /deuterochloroform/:
Produkt tající po krystalizaci z ethylacetátu při 152 až 153 °C rezultuje ve výtěžku
64,1 % teorie /pravděpodobně /Z/-forma/.
Analýza:
vypočteno 74,26 % C, 6,67 % H, 6,67 4 N;
nalezeno 73,93 % C, 7,57 % H, 6,50 % N.
/Л«.aaV 1 awa^amw. / * '
Produkt o teplotě tání 142 až 145 °C rezultuje ve výtěžku 53,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,66 % C, 7,44 4 H, 6,89 4 N;
nalezeno 73,56 % C, 7,73 4 H, 7,15 4 N.
Olefiňický proton: 3H-NMR /deuterochloroform/:
5,38 ppm.
Příklad 13
Ethylester /+/-4-pl-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny
X roztoku 2,58 g /11,1 mmol/ /+/-l-/2-piperidinofenyl/-1-butylaminu [ teplota varu > 87 °C/4 Pa> ee - 86 /vysokotlaká kapalinová chromátografie po převedení na derivát в /+/-1-fenethylisokyanátem/J ve 26 ml acetonitrilu se při teplotě 20 °C postupně přidá 2,31 g /11,1 mmol/ 4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny, 3,50 g /13,3 mmol/ trifenylfosflnu, 4,60 ml /33,9 mmol/ triethylaminu a 1,03 ml /11,1 mmol/ tetrachlorethanu.
Směs se nechá reagovat , 14 hodin při teplotě 20 °C a 1,5 hodiny při teplotě 40 °c, pak se odpaří Ve vakuu a odparek se roztřepe mzi vodu a ether. Organická fáze se vysuší, símm sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. '
Zbytek se vyčistí chromatoggrffí na sloupci siliagelu za použití smsi toluenu a acetonu /6 : 1/ jako eluiního' činidla.
Získá se 2,63 g /56 % teorie/ produktu o teplotě tání 118 až . 120_°C.
Analýza:
vypočteno 73,90 ΐ C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 74,20 % C, 7,97 % H, 6,51 « N.
(alfa] 20 +9,2° /o = 1, nethanol/.
Analogickým způsobem jako v příkladu 13 se získá následující sloučenina:
Ethylester /-/-4- (/l-/2-piip»ridinofónyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyseliny.
Shora uvedená sloučenina se připraví z l-/2-piperidlnofenyl/-l-butylaminu x 1,4 HC1 (alfa] = -20,0° /c = Ъ methanol/, teplota tání . 90 až 100 °C; ee - 80 /vysokotlaká kapa- linová chromatografie, po převedení báze na derivát s ///--llfene thy lisokyanátem/ .
Produkt o teplotě tání 115 až 120 °C rezultuje ve výtoku 52,6 % teorj.e.
Analýza:
vypočteno 73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 73,83 % C, 8,01 % H, 6,47 · % N.
[alfa] 20 = -9,0° /c = b methsmol/.
Příklad 14
Ethylester —a——4—pll—22—piper±dinof enyl/—l —bu-ty//<mnÍTioJaairbony mnethyX] benzoové kyseliny
1,0 g ' /3,2 7 mmol/ l-/2-plpeeidino0enyl/-l-butylamindihydrochloeidu][al0a] · + !8,7° /c - 1, methanol/; teplota tání: od 115 °C rozklad; ee 91,6 ' /vysokotlaká kapalinová chromatografie po převedení báze na derivát s -/--l-fenethУliaokyanátθm/J se susp^^^ v 6 ml methylenchloridu, za míchání se přidá 1,4 ml /10 mmol/ triethylaminu a k směsi se přlkape roztok 0,82·g /3,64 mmol/ chloridu 4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny ve 2,4 ' ml methylenchloridu, přičemž reakční teplota vystoupí ·z 22 °C na 38 °c. ' ReakČní směs se '6 hodin míchá· při teplotě· místnosti a pak se postupně protřepe dvakrát vždy 10 ml vody, jednou 10 ml 2 . N kyseliny chlorovodíkové a jednou 10 ml vody.
Organická ' fáze se*vysu6i síranem sodným,4zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyčistí - ^r^^^ografí na sioupzi silikageiu za pouuití - sróBi toluenu a acetonu v poměru 6:1 jako eiuiního činidla. .
Získá se 0,53 g /38,2 % teorie/ produktu o te^otf' ^ní 120 až 122 °C.
Analýza:
vypočteno 73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 73,96 « C, 7,98 « H, 6,61 % · N.
[alfa] 2° e +9,0° /c - . 1, mtl^a^f^nl/.
Příklad 15 /+/-4-[/l-/2-piperidinofeny1/-I-butyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina/
2,0 g /4,73 mmol/ ethylesteru /+/-4-J/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny Jalfa]^0 « +9,2° /с a 1, methanol/ se ve 20 ml ethanolu spolu se 7,0 ml 1 N louhu sodného 2,5 hodiny míchá v lázni o teplotě 65 °c, načež se reakční směs ochladí a přidá se к ní 7,0 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové· Ремпаlu se vylučující krystaly se odfiltrují a po promytí vodou vysuSÍ při 100 °c/533 Pa.
Získá se 1,65 g /88,2 % teorie/ produktu o teplotě tání 185 až 187 °C«
Analýza:
vypočteno 73,07 % C, 7.66 % H, 7,10 % N; nalezeno 72,90 % C, 7,80 % H, 7,17 % N.
{alfaj^ в +7,9° /с 1, methanol/·
Analogickým způsobem jako v příkladu 15 se získá následující sloučenina:
/-/-4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-buty1/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina
Produkt o teplotě tání 187 až 190 °C reznitiHe ve výtěžku 80 8 teorie. Analýza:
vypočteno 73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N;
nalezeno 72,98 % C, 7,44 % H, 7,22 % N.
[alfa]2° . -7,9° /с « 1, methanol/.
Příklad 16
4-[/í/2-piperidinofenyl/-íbuty1/aminokarbonylmethyl] benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 6 z l-/2-piperidinofenyl/-l-butylaminu a 4-kyanfenyloctové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 147 až 148 °C rezultuje ve výtěžku 57,3 % teorie. Analýza:
vypočteno 76,76 % C, 7,78 % H, 11,19 % N>
nalezeno 76,46 % C, 7,81 % H, 11,10 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 16 se získá následující sloučenina:
4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-buty1/aminokarbonylmethyl] toluen.
Produkt o teplotě tání 150 až 153 °C se získá za použití 4-tolyloctové kyseliny jako výchozí látky ve výtěžku 60,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno 79,08 % C, 8,85 % H, 7,68 % N;
nalezeno 78,97 % C, 8,58 % H, 7,77 % N.
Příklad 17
4- [/1-/2-piperidinofeny1/-1-buty1/aminokarbonylmethy1]skořicová kyšelina
Sloučenina uvedená v názvu se získá alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4- [/ l-/2-piperi-.
dinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]skořicové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 11.
teplotě tání 180 až 183 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Produkt o
Analýza: vypočteno nalezeno
C, 7,67 % H, 6,66 % N;
C, 7,47 % H, 6,80 % N.
Příklad
3-|4-£/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljfenyljpropionová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se získá alkalickým zmýdelněním ethylesteru 3-^4-^/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]fenyljpropionové kyseliny analogickým způsobem jako v příkladu 11.
Produkt o teplotě tání 131 až 133 °C rezultuje ve výtěžku 50 % teorie.
Analýza: vypočteno nalezeno
C,
C,
8,11
8,07
H, 6,63 % N;
H, 6,41 % N.
Analogickým způsobem niny:
jako předcházejících příkladech se připraví následující slouČe4-^N-/alfa-/4-hydroxyfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoová kyselina o teplotě tání 202 až 204 °C, ethylester 4-^N-/5-hydroxy-alfa-fenyl-2~piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny o teplotě tání 191 až 193 °C,
4“*[N“/alfa~/4*-raethylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzylalkohol tě tání 144 až 146 °C,
4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzylalkohol o teplotě až 145 °C,
4'^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzaldehyd o tání 144 až 146 °c, o teplotání 143 teplotě
4·*[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzaldehyd o teplotě tání 16 8 až 170 °C, '
4-N-/alfa-'/4-methylfenyl/-2~piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzaldehyd o teplotě tání 145 až 146 °C,
4-|^N-/alf a-fenyl-^-piperidinobenzy 1/aminokarbonylmethylj benzaldehyd o teplotě tání 170 °C, ethylester 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJskořicové kyseliny o teplotě tání 176 až 180 °C, ethylester 4-^N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethy 1J skořicové kyseliny o teplotě tání 159 až 161 °C, ethylester 4-^N-/alfa-/3-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny o teplotě tání 158 až 159 °C, ; * ethylester 4-[n-/2-/3,5-cis-dimethylpiperidino/-5-nitro-alfa-fenylbenzyl/aminok^rbonylměthyljbenzoové kyseliny o teplotě tání 170 až 173 °C,
4-|N-/alfa-/4-měthylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbony hnethyl] benzoová o teplotě tání 226 až 228 °C, y
4-{N-/2-/2-methylpiperidino/-alfarfenylbenzyl/aminokarbony hnethyl]benzoová teplotě tání 246 až 248 °C,
4-[N-/2-/3-methylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbony hnethyl] benzoová ó teplotě tání 228 až 230 °C, kyselina kyselina kyselina ethylester 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzy 1/aminokarbonyhnethy 1Jbenzoové kyseliny o teplotě tání 175 až 177 °C, ethylester 4-[n-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbony hnethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 177 až 179 °C, ethylester 4-|N-/5-methyl-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/amlnokarbonylmethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 170 až 173 °c.
ethylester 4-|N-/5-chlor-alfa-/2-chlorfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbony hnethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 213 až 215 °C, ethylester 4-^N-/5-chlor-2-/3,5-cis-dimethylpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 188 až 191 °c,
3-p-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbony hnethyl] feny ljpropionová kyselina o teplotě tání 146 až 148 °C,
3-[4-/N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonyhnethyl/fenyl] propionová kyselina o teplotě tání 97 až 99 °C, sodná sůl 4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonyhnethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 295 až 300 °Ct ethanolamoniová sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny o teplotě tání 188 až 191 °C, diethanolamoniová sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonyhnethylJ benzoové kyseliny o teplotě tání 178 až 180 °C, triethanolamoniová sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 160 až 165 °C, ethylandiamoniová sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 160 áž 163 °C, ethylester 4-[N-/5-methoxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 123 až 125 °C, ethylester /Е/-4- {/l-/2-plperidinofenyl/-2-buten-1-yl/aminokarbonylmethy1]benzoové kyseliny tající pod 20 °C, ethylester /Z/-4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbony hnethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 115 až 117 °C, ethylester /E/-£a /Z/-4- /l-/6-methyl-2-piperidinofenyl/-l-buten-l-ýl/aininokarbonylmethyl]benzoové kyseliny
Ε/ρς^υΓ: vypočteno m/e 434 nalezeno m/e в434
Z/ester nalezeno m/e · 434,:
ethylester 4-(/lh/2/piperedinofenll/h]hbutll/amenokarbonylmethl]Jbenzoove kyseliny o teplotě táni 126 až 128 OC, ethylester 4/ edinoeenyl//]/pentyl/amenokarbonylmethyl]benzoove kyseliny tajici po krystaHzaci z etheru při 117 až 120 ethylester 4з[/]//2/peperidenoeenll/2]/hexyl/aminokarbonylmethyl]benzoove klselenl tajíci po toystaMza^ z etheru při 108 až 110 °C, ethylester 4з[/2зfenyl/]з/2зPiperidinofenyl/з]зethyl/amenokarbonllmethll]Ьenzoove kyseíHny tající po to^taHzaci z ethanolu při 161 až 162 °^ et^lestei· 4-[/c-eenll/]//2/peperidlnofenll/2]/propyl/amenokarbonllmethll]benzoove kyse/ liny tajici ' po kr/ystalizaci z ethanol při 118 až 119 °C, ethylester 4- [/1з/2-/3,C/dimethllpeperedeno/eenll/2l2butll/aminokarbonylmethllJbenzoove kyseHny tajici po ^staHzaci. z ettanoL· při 140 až 141 °C, 4з[/1з/2з/C.C/demethllpeperideno/eenyl/212buten21/ll/aminokarbonylmethyl]benzoová klselena tajici po ^staHzad. z eth^acetá^ při 152 až 153 °C /pravděpodobně /^^orma/, /Z/з4з[/]//62methylз2/peperidenofenll//]/butenз] o teplotě táni 142 až 145 °C,
2ll/amιenokarbonllmethll} benzoová kyselina 4/ [/l·з/4зaιlino-2зpiperedenofenyl/-1-butyl/aminokarbonllmethll] benzoová tyserina ohsahuj^ ci 0,5 ml vody, o teplotě táni 118 až 120 °C, eth^ester 4з[/]-/4-amino-2зpeperedenofenyl//1/butyl/aminokarbonllmethyl} t»enzoove liny tajici po ^^ta^za^ ze směsi etheru a petroletheru při 145 až 146 C, tě ny ny
4- [/]з/5зamenoз2зpeperidenofenll/з1зbutll/amenokarbonl]methlljbenzoová tyse^na o táni 227 až 230 °C, ethylester 4/ [/]-/5-aIηino-2-piperidinofenyl/з]-butyl/aminokarbonllmethllJ benzoove o teplotě táni 162 až 1.65 °c, .
ethylester 4[/1з/5з Chlor/2/peperedinofenll/2]/butll/amenokarbonllmethllJbenzoove tajicí po ta^taHzari z etheru při 137 až 140 °C, liny ny o liny ethylester 4з[/]з/4зchlorз2~ρeperidinofenl]./2]2butyl/aminokarbonylmethylJ ben'zoove o teplotě táni 123 až 125 °^ kyse- teplokyselikyselikyseethylester 4/ [/l-/5зbromз2зpiperidinofeny]/з]зbutyl/aninokarbonylmeth.ylJbenzoove. 'tyseU/ teplotě táni 140 až 142 °^ ’ ethylester 4“[/lз/4зeluorз2зpiperidinofenyl/з]зbutyl/ani:nokarbonllmethllJ benzoove kyse/ o teplotě táni 110 až 112 °C, liny ethylester 4/ [/l-/5-eluor/2-piperidinoeenll//]/butll/amenokarbony]JnethylJ benzoove klseh o teplotě táni 127 až 129 °C,
4-£/l-/4-fluor-2-pipeřidinofenyl/ethyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina o teplotě tání 172 až 175 °C, ethylester 4-[/l-/4-methoxy-2-piperidinofenyl/-i-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny o teplotě tání 115 až 117 °C, ethylester 4-[/l-/5-methoxy-2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny o teplotě tání 142 až 145 °C, /2,3-dihydroxypropyl/ester 4-[/i-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aininokarbonylmethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 120 až 122 °C, /2-hydroxyethyl/ester 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny o teplotě tání 125 až 127 °C, /2-methoxyethyl/ester 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny o teplotě tání 120 až 123 °c, /2-nikotinoyloxyethyl/ester 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny o teplotě tání 132 až 135 °C,
4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylj benzylalkohol o teplotě tání 152 až 154 °C,
4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzaldehyd o teplotě tání 142 až 145 °C, jící liny liny ethylester 4-[/l-/2-piperidinofenyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl]skořicové kyseliny tapo krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru při 135 až 137 °C, ethylester 3-^4- /2-piperidinofenyl/-l-butyl aminokarbonylmethyl]fenyl propionové tající po krystalizaci 2 petroletheru při 98 až 99 °c, ethylester 4-[/alfa-aminokarbonyl-2-piperidinobenzy 1/aminokarbonylmeth.yljbenzoové tající po krystalizaci z acetonu při 160 až 162 °C, po du ethylester 4-^/alfa-kyan-2-piperidinobenzy1/aminokarbonylmethylJ benzoové kyseliny krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru při 114 až 117 °C,
Kysekysetající
4-[/alfa-kyan-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoová kyselina tající za rozklapři 176 až 180 °C,
4-[(l-/2-piperid.Ínofenyl/-l-butyl)aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina obsahující mol kyseliny sírové, tající za rozkladu při 192 až 197 °C,
4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoová kyselina obsahující 0,5 mol kyseliny sírové a 1,5 mol vody, tající při 180 až 185 °C a rozkládající se při 207 až 210 °C.
Příklad 19
4-^N-/alfa-/4-hydroxyfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoová Kyselina
1,1 g /2 mmol/ 4-^N-/alfa-/4-benzyloxyfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyséílny se suspenduje ve 200 ml ethanolu a katalyticky se debenzyluje při teplotě °C za tlaku vodíku 0,5 MPa v přítomnosti 0,4 g 10% paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se překrystaluje z acetonitrilu.
Získá se 720 mg /66,7 % teorie/ produktu o teplotě tání 202 až 204 °C.
Analýza:
vypočteno 72,95 % C, 6,35'% H, 6,30 % Ν» nalezeno 72,65 % C, 6,17 % H, 6,20 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 19 se připraví rovněž následující sloučenina:
ethylester 4-[N-/5-hydroxy-alfa-fenyl-2-piperidincbenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Produkt o te^otě tání 191 až 19 3 °C rezultuje ve výtěžku 93 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,70 % C, 6,82 « H, 5,93 % N;
nalezeno 73,52 % C, 6,57 % H, 5,61 % N.
Příklad 20
4-[N-/alfa/-4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminckarbonylmethyljbenzylalkohol
K suspenzi 0,5 g /13,2 mmol/ lithiumaluminiiimhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 2,5 g /5,3 mmd/ ethylesteru 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidincbenzy1/aminckarbcnylmethyl]benzcové kyse].iny.
Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se rozloží přikapáním 4 N louhu sodného a vysrážený hlinitan sodný se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z malého množství toluenu.
Získá se 0,98 g /43 % teorie/ produktu o teplotě tání 144 az 146 °C.
Analýza:
vypočteno 78,47 % C, 7,53 % H, 6,54 % N;
nalezeno 78,20 % c, 7,39 % H, 6,58 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 20 se připraví následující sloučenina:
4-^N-/alfa-fenyl-2-piperidincbenzyl/aminokarbcnylmethylJ ^nzylalkohol.
Produkt o teplotě tání 143 až 145 °C rezu^uje ve výtěžku 31,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno 78,23 % C, 7,29 % H, 6,76 % N;
nalezeno 78,13 % C, 7,30 % H, 6,62 % N.
Příklad 21 •mettylffeyl/-2 2piperidinoben ζγΥ/amino}ka:rbonylime thy1j benzaldehyd 8,85 g /20 mec|/ 4-jN2/affa2/4“mtthlfftyyf/222pietridiyobtyzl1/aeiyckarbcУlfetthl1JbtУzo ové ·klstfiny a 3,25 g /20 mmol/ N,N'’2karbcУlfdiieidazcfu se ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ·odpaří a odparek se po přidání 50 ml pyridinu a 3,7 g /20 eecf/ .hydrazidu 4-tcluensulfoycvé kyseliny znovu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odsaje a vysuší se.
, K takto získanému surovému tclueysulfcyyfhldrazidu výchozí karboxylové kyseliny se přidá g bezvodého uhličitanu sodného, směs se v 50 ml ethylenglykolu 2 hodiny zahřívá na 170 °c, načež se vnese do vody a extrahuje se chloroformem..Extrakty se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 1,73 g /21 % teorie/ produktu o teplotě tání 144 až 146 °c.
Analýza:
vypočteno 78,84 % C, 7,09 % H, 6,57 % Nj nalezeno 78,95 % C, 7,19 % H, 6,50 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 21 se připraví následující sloučenina:
4-jN-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzaldehyd.
Produkt o teplotě tání 168 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 29 % teorie.
Analýza: vypočteno 78,61 % C, 6,84 % H, 6,79 % N; nalezeno 78,60 % C, 7,00 % H, 6,72 % N.
Příklad 22
4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbónylmethylJ benzaldehyd
К suspenzi 0,4 g /1,5 mmol/ pyridiniumchlorchromanu ve 2 ml chloroformu se přidá 0,5 g /1,2 mmol/ 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzylalkoholu. Po 12hodinové reakci při teplotě místnosti se к reakční směsi přidá ether, směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 0,3 g /60 % teorie/ produktu o teplotě tání 145 až 146 °C.
Analýza:
vypočteno 78,84 % C, 7,09 % H, 6,57 % N;
nalezeno 78,97 % C, 7,12 % H, 6,57 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 22 se připraví následující sloučenina:
4-|^N-/alf a-f enyl-2-piperidinobenzy 1/aminokarbonylmethylJ benzaldehyd.
Produkt o teplotě tání 170 °C rezultuje ve výtěžku 40 % teorie.
Analýza:
vypočteno 78,61 % C, 6,84 % H, 6,79 % Nj nalezeno 78,59 % C, 6,87 % H, 6,61 % N.
Příklad 23
Ethylester 4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ skořicové kyseliny
К etherickému roztoku 450 mg /2 mmol/ ethylesteru diethylfosfonooctové kyseliny a 100 mg /2 mmol/ 50% natriumhydridu se přidá 427 mg /1 mmol/ benzy1/aminokarbonylmethylj benzaldehydu.
4-íN-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidino240970
Reakční směs se přes noc míchá, pak se rozloží vodou a extrahuje se chloroformem. Zbytek po odpaření chloroformu se vyčistí .chronaaoořrfií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Výtěžek prctóuk j o teplotě tání 176 až 180 °C činí 0,1β g /36 % teorie/.
Analýza: , vypočteno 77,39 % CCl,31 % H, 5,64 % N;
nalezeno 77,64 % C, 7,25 % H, 5,71 %' N.
^Analogickým postupem jako v příkladu 23 se připraví následující sloučenina.
ethylester 4-[N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJsfoHcové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 159 až 161 °c rezu^uje ve výtěžku 28,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 77,14 % C, 7,10 % H, 5,80 % Nj nalezeno 77,28 % C, 7,21 % H, 5,65 % N.
Příklad 24
4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]s)kořicová kyselina.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-£N-/alfa-/4-methylfenyl/-2“piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] skořicové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 173 až 176 °C rezu^uje ve výtěžku 84 % teorie.
Analýza: ' vypočteno 76,90 % C, 6,88 % H, 5,98 % N;
nalezeno 77,24 % C, 7,01 % H, 5,64 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 24 se připraví následující sloučenina:
4-ΓN-/aifa-fenyi-2-piperidinobenzyl )aIπinokarbonylmathyi.lskořicová kyselina.
Produkt o teplotě tání 177 až 180 °C rezu^uje ve výtěžku 75 % teorie.
Analýza:
vypočteno 76,62 i C, 6,65 % H, 6,16 % N; nalezeno 76,75 % C, 6,57 % H, 6,07 % N.
Příklad
Ethylester 4-[N-/5-chlor-alfa-/2-chl·orfenyl/-2-pierridiobeenzil/aαlinokarbonylmethyl] - benzoové kyseliny mmol ethylesteru 4-iN-/aifa-/2-chlorfenyl/-5-nitro-2-piperidinobenzyl/amlnokarbonyl methyl]benzoové kyseliny se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a po přidání 1 g Raney^kJu se hydrogenuje při teplotě 60 °c za tlaku vodíku 0,6 ' Mpa. Katalyzátor se odfiltruje, . filtrát se odpaří a zbytek sestávající z ethylesteru 4-£N-/5-<anino-alf a/-2-chlorf enýl/^-pipeříďino— benzyVam^inokartor^benzoové kyseliny se rozpustí ve 100 ml koncentrované' kyse^^ chlorovodíkové.
24Q970
К tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 1,0 g /14 mmol/ dusitanu sodného v 10 ml vody a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se pak přikape к roztoku 3 g chloridu měrného ve 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se zalkalizuje louhem sodným a extrahuje se chloroformem.
Zbytek po odpaření chloroformových extraktů se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 213 až 215 °C rezultuje ve výtěžku 1,5 g /28,6 % teorie/.
Analýza:
vypočteno 66,28 % C, 5,75 % H, 5,33 % N, 13,49 % Cl;
nalezeno 66,40 % C, 5,91 % H, 5,41 % N, 13,40 % Cl.
Analogickým postupem jako v příkladu 25 se připraví následující sloučenina:
ethylester 4-[N-/5-chlor-2-/3,3-cis-dimethýlpiperidino/-alfa-fenylbenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 188 až 191 °C rezultuje ve výtěžku 28 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,12 % C, 6,80 % H, 5,40 % N, 6,83 % Cl;
nalezeno 71,95 % C, 6,85 % H, 5,35 % N, 6,77 % Cl.
Příklad 26
3-^4-/N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl/fenylJpropionová kyselina
0,91 g /2 mmol/ 4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJ skořicové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu a po přidání 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí se katalyticky hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,3
MPa
Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor ho množství acetonitrilu.
odfiltruje a produkt se překrystaluje z maléVýtěžek produktu o teplotě tání 146 až 148 °C činí 0,68 g /74 % teorie/.
Analýza:
vypočteno 76,57 % C, 7,28 % H, 5,95 % N;
nalezeno 76,41 % c, 7,19 % H, 5,61 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 26 se připraví následující sloučenina:
3_pj~/N-/alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl/fenyljpropionová kyselina.
Produkt o teplotě tání 97 až 99 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.
Příklad
Sodná sůl kyseliny
4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyljbenzoové
442 mg /1 mmol/ 4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyseliny se rozpustí ve 25 ml ethanolu а к roztoku se přidá 1 ml 1 N louhu sodného.
Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s 20 ml acetonu, vyloučená sraženina se odsaje a promyje se ethylácetátem.
Získá se 410 mg /85 % teorie/ produktu o teplotě tání 295 až 300 °c.
Analýza:
vypočteno 72,40 % C, 6,29 % H, 6,03 % Nj nalezeno 72,15 % C, 6,46 % H, 5,93 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 27 se připraví následující sloučeniny:
a/ ethanolamonlová sůl 4-^N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 188 až 191 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.
Analýza;
vypočteno 71,55 % C, 7,41 % H, 8,34 % Nj nalezeno 71,16 % C, 7,48 % H, 8,52 % N.
b/ diethanolamoniová methyl]benzoové kyseliny.
sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylProdukt o teplotě tání 178 až 180 °C rezultuje ve výtěžku 81 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,70 % C, 6,86 % H, 7,73 % N; nalezeno 70,25 % C, 6,75 % H, 7,58 % N.
с/ triethanolamoniová sůl 4-[N-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethy1]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 160 až 165 °C rezultuje ve výtěžku 76 % teorie.
Analýza: vypočteno 69,01 % C, 7,67 % H, 7,10 % N; nalezeno 68,91 % C, 7,64 % H, 7,45 % N.
d/ ethylendiamoniová sůl 4-p4-/alfa-/4-methylfenyl/-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethy 1J benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 160 až 163 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,69 % C, 7,62 % H, 11,15 % Nj nalezeno 72,04 % C, 7,80 % H, 10,96% N.
P.ř í к 1 a d 28 kyseliny
Ethylester 4-^N-/5
5-methoxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové
Ve 25 ml absolutního dimethylformamidu se ro:
zpustí 472 mg /1 mmol/ éthýiěsteru 4-[n-/5-hydroxy-alfa-fenyl-2-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethyl] benzoové kýsellhy .i ξίό přidání '50 mg
50% natriumhydridu se směs 30 minut míchá, načež se к ní přikape 0>5 g methyljodidu a směs se míchá přes noc.
К zpracování se reakční ‘směs vylije do vody s ledem a extrahuje se methylenchloridem. Zbytek po odpaření extraktů se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /4 : 1/ jako elučního činidla.
/53 % teorie/ produktu o teplotě tání 123 až 125 c.
C, 7,04 % H, 5,76 % N; C, 6,95 % H, 5,61 % N.
/Z/-4-f/l-/2-piperidinofenyl/-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethylJbenzoZíská se 260 mg
Analýza: vypočteno 74,05 nalezeno 73,86
P.ř í к 1 a d 29
Ethylester /Е/ové kyseliny
1,0 g Z-esteru |viz příklad 9c/J se v předehřáté olejové lázni 30 minut zahřívá na na 230 °C. Po ochlazení se vzniklý produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu /20 : 1/ jako elučního činidla.
Výtěžek E-esteru tajícího pod 20 °c činí 0,365 g /36,5 % teorie/.
Výtěžek 2-esteru o teplotě tání 115 až 117 °Czčiní 0,380 g /38,0 % teorie/.
3,5hodinovým zahříváním /E/-esteru s katalytickým množstvím jodu v benzenu se podle chromatografie na tenké vrstvě /směs toluenu a acetonu v poměru 10 : 1 jako rozpouštědlový systém/ získá směs stejných díl/ /Е/- a /Z/-esteru.
Analogickým postupem jako v příkladu 29 se získá následující sloučenina:
ethylester /Е/- a /Z/-4-pl-/6-methyl-2-piperidinofenyl-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny.
Z příslušného /Z/-esteru se podle chromatografie na tenké vrstvě získá směs stejných dílů /Е/- a /Z/-esteru.
Horní skvrna /Е/: vypočteno m/e = 434 nalezeno m/e = 434 spodní skvrna /Z/: nalezeno m/e 434.
Příklad 30
Sodná sůl 4-^/l-/2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny obsahující 0,5 mol vody
10,0 g /25,35 mmol/ 4-[^/l-/2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethyl benzoové kyseliny se při 50 °C rozpustí ve 200 ml ethanolu а к roztoku se přidá 25,35 ml 1 N louhu sodného. Směs se odpaří ve vakuu к suchu a odparek se za záhřevu na parní lázni rozpustí v minimálním množství ethanolu.
Roztok se ochladí v ledu, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí etherem se vysuší při 140 °C/2 000 Pa.
Získá se 9 g /85,3 % od 255 °C/.
teorie/ produktu tajícího za rozkladu při 280 až 285 °C /měkne
Analýza: /x 0,5 H20/ vypočteno 67,74 % C, nalezeno 67,86 % C,
6,87 % H, 6,58 % N;
7,13 % H, 6,49 % N.
Příklad . 31
4~[/l-/4-aInnoo-3-pnpríndinofroll/-l-butll/amnookaíbooylmrthllJbenzoová kyselnoa obsahující 0,5 mol vody
0,60 g /1,365 mmol/ 4-[/l-/4-nitro-2-ρiperndinofenyl/-l-butll/amnookaíbonllmrthllJbenzoové kyseliny se v 10 ml dnmrthllfornamndu v přítomnosti 0,1 g 10% paladia oa aktivním • uhri 3 hodnol hldíogroujr při teplotě 25 °C za tlaku vodíku 0,1 Mpa.
Katalyzátor se odfiltruje přes křemeliou a staluje z etheru.
filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se · kryZíská se 0,41 g /73,2 % teorie/ produktu o teplotě tání 118 až 120 °C
Analýza: /x 0,5 vypočteno 68,87 nalezeno 68,62 н2о/ % C, % C,
7,71
7,64
H, 10,04
H, 10,08 % Nj % N.
Analogickým postupem
a.
kyseliny.
jako příkladu se získají následující sloučeniny:
- _ . _ v _ _ _ _ ^h^ster 4-[/l-/4-amnoo-2-pnpríndnOQfroll/-l-butyl/amnookaíboollnethll] benzoové produkt tající po kr^taHzací. ze smfoi. etheru a prtíolrthrru přn 145 až 146 °C rezultuje ve výtěžku 81,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,37 % C, 8,06 % H, 9,60 % j .
nalezeno 71,50 % C, 8,08 % H, 9,68 % N.
b/ 4-[/l-/5-amnoo-2-pnpríndiooeroll/-l-butll/annookaíbooylmrthll] beozoová RyseHoa.
produkt o teplotě táoí 227 až 230 °C rezultuje ve výtoku 64 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,39 % C, 7,63 % H, 10,26 % N;
oalezeoo 70,54 % C, 7,54 % H, 10,36 % N.
c/ ethy^st^ kyseliny.
4-[/l-/5-amnoo-2-pnpríndnooernll/-l-butyl/annookaíboollmrthllj benzoově produkt o tejolotě táoí 162 az 165 °C rezultuje ve výtěžku 84,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno 71,37 % C, 8,06 % H, 9,60 % Ní nalezeno 71,58 % C, 7,83 % H, 9,65 % N.
Příklad 32
E^kst^ lioy
4-[/l-/5-chloí-2-pnpríndnooeroll/-l-butll/aniookarЬoollnrthllJ benzoové kyse-
Z 2,0 g /4,5 7 mmol/ ethyl^tem 4-[/l-/5-<anino-2-piperidnnoeenyl/-l-buty,L/шniookaíbonllmrthll]brnzoové ^гНо1 v 4,8 ml z^děoé ^sel^1 ch^rovodíkové a 0,315 g /4,57 mmol/ dusitanu sodného v 1,66 ml vody se připraví roztok diazooiové soli o teplotě 0 OC.
Tento roztok se přn teplotě O až 5 °c přnkape do míchané směsn 0,59 g /5,94 mmol/ chlo240970 ridu měrného a 2,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se potom zahřeje v lá2ni o teplotě 50 °c. Po ukončení vývoje plynu /cca 15 minut/ se reakční směs ochladí, vnese se do směsi ledu a koncentrovaného amoniaku, a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 inl ethylacetátu.
Spojené organické extrakty se vytřepou vodou a po vysušení a filtraci ss odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu /10 :
1/ jako elučního Činidla,
Získá se 0,80 g
140 °C.
/40 % teorie/ produktu tajícího po krystalizaci z etheru při 137 až
Analýza: vypočteno 68,32 nalezeno 68,42 % C, % C,
7,27
7,09
Analogickým postupem jako příkladu 32 se získají následující sloučeniny:
a/ ethylester 4-£/l-/4-chlor-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 123 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 21,9 % teorie
Analýza: vypočteno nalezeno b/ ethylester 4-J/l-/5-brom-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 140 až 142 °C rezultuje ve výtěžku 53,8 % teorie.
Analýza: vypočteno nalezeno
C, 6,63 % H, 15,93
C, 6,78 % H, 15,85
N;
N.
с/ ethylester 4-J/1-/4-Íluor-2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 110 až 112 °C rezultuje ve výtěžku 21,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno 70,88 % C, 7,55 % H, 6,36 % N;
nalezeno 71,01 % C, 7,53 % H, 6,21 % N.
Kromě toho se izoluje ještě 40 % ethylesteru 4-[/l-/4-hydroxy-2-piperidin.ofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny ve formě pevného pěnovitého materiálu.
d/ ethylester 4-J/l-/5-fluor-2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbony lmethy 1J benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 127 až 129 °C rezultuje ve výtěžku 2 % teorie.
Analýza:
vypočteno: m/e « 440 nalezeno : m/e = 440.
e/ 4c[/i-/4cfiuorc2cpiperidinofenyi/ethyl/aminokarbonylmethylj benzoová kyseiieα.
Produkt o teplotě tání
172 az 1.75 °C rez^!.tu^e ve výtěžku 16,9 % teorte.
Analýza:
vypočteno 6 8,73 i C, 6,55 % I, 7,29 % N
nalezeno 68,78 3 C, 6,62 % H, 7,31 % N
Příklad 33
Ethylester 4 - [/1-/4 -methhxyy2-piperLdinofenyll-l-butyl/amieokαrbney Bnethy^tenzoové kyseliny.
K 548 mg /11,4 mmol/ natriumhydridu /50% disperze v oleji/ v 10 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 5,0 g /11,4 mmol/ ethylesteru 4c[/ic/4chydrnxyc2cpiperidienfeeyi/cicbutyl/amienkarbnny|methy|Jbenzoové kyseliny ve 45 ml. absolutního dimethylformamidu.
Směs se ještě 15 minut míchá, načež se k ní pomalu přikape roztok 0,71 ml /11,4 nu^ol/ methyljodidu v 8 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se ještě 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezí vodu a ether.
Etherická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu /20 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 1,8 g /34,9 % teorie/ produktu o teplotě tání 115 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno 71,65 % C, 8,02 % H, 6,19 % N;
nalezeno 71,47 % C, 7,86 % H, 6,19 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 33 se získá následující sloučenina:
ethylester 4 kyseliny. [/1c/5cmethnxyc2cpiperidieofeey|/c1cbutyi/αmieokαrbony hnethyljbenzoové
produkt o tepote tání 142 až 145 °C rezultuje ve výtěžku 68,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno'71,65 % C, 8,02 % H, 6,19 % N; nalezeno 71,87 % C, 8,06 % H, 6,38 % N.
Příklad 34 /‘2cnikntinnylnxyethyl/ester ové kyseliny
4-|/'lc/2-ρiperidinnfenyi/cl-butyl/amienkαrbney|methyljbenzoK roztoku 2,0 g /4,56 mmol/ ^^ydroxyeteyVesteru 4- [/l-/2-piperidinnfeeyl/-l.-butУl/amic no kαrboeyimethyi]beezonvé kyseiiey ve 40 ml methy|eechlnridu a 0,7.ml ' ./4^I^J81 mmoV triethylaminu se . za míchání rychle přikape roztok 0,7 g /4,68 mmol/ chloridu hikotinové kyseliny ve 20 mlmethylenchloridu.
Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě 20 °^ pak se vytřepe vodou, organteká fáze se vysuší a po filtraci se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí .chromatografií . na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 1,1 g /44 % teorie/ produktu. o tepote tení . 132 až 135 °C.
Analýza:
vypočteno 70,70 % C, 6,86 % H, 7,73 % N;
nalezeno 70,82 % C, 6,82 % H, 7,91 % N.
! Příklad 35
I
I í 4-£/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzylalkohol
К suspenzi 0,68 g /17,95 mmol/ lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu se při vnitřní teplotě 0 °C přikape roztok 5,0 g /11,83 mmol/ ethylesteru 4-^/1-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu.
Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na O °C a pomalu se к ní přikapává tak dlouho 4 N louh sodný, až vznikne filtrovatelná sraženina. Tato sraženina se odfiltruje a několikrát se roZvaří s etherem.
Spojené organické roztoky se odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezi vodu a ether. Etherická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se Ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu /5 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 1,0 g /22 % teorie/ produktu o teplotě tání 152 až 154 °C.
Příklad 36
4-pl-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJbenzaldehyd
6,6 g /62 mmol/ uhličitanu sodného spolu s 62 ml ethylenglykolu se zahřeje v lázni o teplotě 170 °C a za intezivního míchání se během 1 minuty přidá 6,2 g /11 mmol/ N1- 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoyl -N2-tosylhydrazinu o teplotě tání 195 °C /rozklad/, přičemž dochází к živému vývoji plynu.
Reakční směs se pak ještě 2,5 minuty zahřívá na 170 °C, načež se ihned vylije na led. Směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu /20 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 2,2 /52,9 % teorie/ produktu o teplotě tání 142 až 145 °C.
Analýza:
vypočteno 76,16 % C, 7,99 % H, 7,40 % Nj nalezeno 76,26 % C, 7,96 % H, 7,37 % N.
Příklad 37
Ethylester 4-J/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]skořicové kyseliny
К 0,60 g /12,5 mmol/ natriumhydridu /50% disperze v oleji/ v 15 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape roztok 2,80 g /12,5 mmol/ ethylesteru diethylfosfonooctové kyseliny v 10 ml absolutního dimethylformamidu.
Směs se 15 minut míchá /do ukončení vývoje plynu/, načež se к ní přikape roztok 2,4 g /6,34 mmol/ 4-p'l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]benzaldehydu v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ether. Etherická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu /10 : 1/ jako elučního činidla.
Získá se 0,85 g /29,9 % teorie/ produktu tajícího po kryytalizaci ze směsi etheru 137 O<
a petroletheru při'135 až
c.
Analýza: vypočteno nalezeno
74,97 %
74,91 %
C, c,
8,09 % H, 6,24 % N;
7,89 % H, 6,29 % N.
Příklad 4-(/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]skořicová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 11 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(/l-/2-^iperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] sk°řicové kyseliny.
Produkt o teplotě tání IL80 až 183 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Analýza: vypočteno nalezeno
74,26 %
74,03 %
C, 7,67 % H, 6,66 % N;
C, 7,47 %H, 6,80 % N.
Příklad
Ethylester 3-Jn-(/l --/2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethyl] fenyljpropionové kyseliny
0,60 g /1,34 mmol/ řlcové kyseliny v 10 ml hydrogenuje při teplotě ethylesteru 4- (/l-/2-piperidnofenyl/-l-butyl/anlnokarbonylmethyl]skoethanolu se v přítomnosti 0,20 g 10% paladia na aktivním uhlí místnosti za tlaku vodíku 0,5 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří se . ve vakuu.
až
Získá se 0,53 g °c.
/88 % teorie/ produktu tajícího po krystalizaci z petroletheru při 98
Analýza: vypočteno 74,63 % C,
8,50 % H, 6,22 % N;
zeno
74,64 % C, 8,58 % H, 6,23 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 39 se získá následující sloučenina;
3-[4-[/l-/2-piperidnofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] fenyljpropionová kyselina.
produkt o teplotě tání 131 až 133 °C rezultujeZ ve výtažku 63 % teorie.
‘Analýza:
vypočteno 73,90 % C, . 8,11 % H, 6,63 % N? nalezeno 73,96 % C, 8,30 % H, 6,56 % N.
říl
3-[4-[/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl]fenyl]propionová kyselina.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 11 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 3-j4-£/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethylJfenylJ'- propionové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 131 až 133 °C rezultuje ve výtěžku 50 % teorie.
Analýza:
vypočteno 73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N;
nalezeno 73,82 % C, 8,07 % H, 6,41 % N.
Příklad 41
Ethylester 4-|/alfa-kyan-2-piperidinobenzy1/aminokarbonylmethylJbenzoové kyseliny
К 520 mg /1,22 mmol/ ethylesteru 4-[/alfa-aminokarbonyl^-piperidinobenzyl/aminokarbonylmethylj benzoové kyseliny v 0,22 ml pyridinu se ve dvou podílech přidá 234 mg /1,22 mmol/ 4-toluensulfochloridu a sjnés se zahřeje na 50 °C.
Po 2 hodinách se pak znovu po 1 hodině se přidají vždy stejná množství pyridinu a 4-toluensulfochloridu jako výše a výsledná směs se další hodinu míchá při teplotě 50 °C. Po dvoudenním stání při teplotě 20 °C se přidá 2 N NH^OH a reakční směs se extrahuje chloroformem.
Chloroformový roztok se dvakrát vytřepe vodou, vysuší se a po filtraci se odpaří ve ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu /10 : 1/ jako elučního činidla.
Získá sá 325 mg /65,7 % teorie/ produktu tajícího po krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru při 114 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno 71,09 % C, 6,71 % H, 10,36 % N;
nalezeno 70,79 % C, 6,56 % H, 10,10 % N.
Příklad 42
4-J/l-/2-piperidinofenyl/-l-butyl/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina obsahující mol kyseliny sírové
К roztoku 1,0 g /2,53 mmol/ 4-[/l-/2-piperidinofenyl/-1-butyl/aminokarbonylmethyl]benzoové kyseliny v 50 ml ethanolu se přidá 5 ml /2,50 mmol/ 1 N kyseliny sírové, reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu a zbytek se trituruje s acetonem.
Získá se 0,80 g /65 % teorie/ produktu tajícího za rozkladu při 192 až 197 °C.
Analýza:
vypočteno 58,53 % C, 6,55 % H, 5,69 % N, 6,49 % S; nalezeno 58,05 % C, 6,54 % H, 5,49 % N, 6,35 % S.
Analogickým postupem jako v příkladu 42 se získá následující adiční sůl:
4-£/l-/2-piperidinofenyl/-l-buty1/aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina obsahuj ící
0,5 mol kyseliny sírové a 1,5 mol vody.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 42 za použití polovičního množství kyseliny sírové.
Produkt tající při 180 až 185 °C a rozkládající se při 207 až 210 °C rezultuje ve výtěžku 59,3 % teorie.
Aialýza:
vypočteno 61,26 % C, 7,28 % H, 5,95 % . N, 3,40 % S
nalezeno 61,28 % C, 6,99 % H, 6,10 % N, 3,23 % S
PŘEDMĚT V Y N Á'L E Z U

Claims (6)

1. Způsob výroby substituovaných fenylalkylamidů substituované fenyloctové kyseliny obecného vzorce I /1/, ve kterém
A znamená zbytek vzorce
CH nebo kde
R4 znamená alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n-propylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, arylovou skupinu · se 6 nebo 10 atomy uhlíku, popřípadě mononebo disubstituovanou atomy halogenů, alkylovými, hydroxylovými, alkoxylovýml, fenylalkoxylovými a/nebo alkylsulfenylovými skupinami, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a jejich jednotlivé alkylové části mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená naftylovou, pyridylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu,
R5 a R6 jsou bu cl stejné nebq rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
Rg a Rg společně s uhlíkovým atomem, který je 'mezi nimi, tvoří fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části,
Rr představuje pópřípadě alkylovými skupinami s 1·až 3 atomy uhlíku mono- nebo, disubstituovanou nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se ' 4 až 9 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskuplnu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 5 atomy uhlíku,
Rj představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, alkylovou nebo· alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo také . v případě, že R5 a Rg mají shora uvedený.význam a Ид znamená alkoxyskupinou s · 1 až' 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až·· b 3 atomy uhlíku, n-propylovou skupinu, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se.3 až 5 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, představuje R atom .jodu, hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku nebo atom halogenu a
W představuje methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethenylovou skupinu, alkoxykarhonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, v níž alkylová část je od beta-uhlíku popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo pyridinkarbonyloxyškupinou, dále představuje alkoxykarbonylmethylovou skupinu, 2-alkoxykarbonylethylovou skupinu nebo 2-alkoxykarbonylethenylovou skupinu, přičemž alkoxyskupiny mohou vždy obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, jejich optických antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II /II/, ve kterém
A, R3 a R2 mají shora uvedený význam, popřípadě, znamená-li A shora zmíněnou vínylidenovou skupinu, jeho tautomer nebo jeho lithný či magnesiumhalogenidový komplex, nechá v rozpouštědle reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III /III/, ve kterém
R3 má shora uvedený význam a
W* má význam uvedený výše pro W nebo představuje karboxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou, nebo s jejím, popřípadě v reakční směsi připraveným reaktivním derivátem a použitá chránící skupina se popřípadě odštěpí, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje karboxylovou skupinu nebo výše uvedenou alkoxykarhonylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, redukcí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž W znamená formylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém w znamená karboxylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, převedením na hydrazid kyseliny a následující disproporcionací přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž W představuje formylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený významt a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje formylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, kondenzací a popřípadě následující hydrolýzou a/nebo dekarboxylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W znamená výše uvedenou 2-alkoxykarbonylethenylovou nebo 2-karboxyethenylovou skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, a/nebo se popřípadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, ve kterem W představuje 2зkarboxlethenylovou nebo výše uvedenou 2/alkoxykařbonylethenylovou skupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, katalytickou hydrogenaci převede na odpovidajici sloučeninu obecneho vzorce I, v němž W znamená 2/karboxyethylovou nebo výše uvedenou 2зalkoxlkarbonllethylovou skupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, ve kterem W představuje výše uvedenou alkoxykarbo/ nylovou skupinu substituovanou od beta/uhliku hldroxlskupinou a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, převede acylaci plredenkarboxllovou kyselinou na odpovidajici /pyridin/ karbonyloxlalkoxl/karbonylovou sloučeninu obecneho vzorce I, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, ve kterem R2 znamená nitroskupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, redukci převede na odpovidajici sloučeninu obecneho vzorce I, ve kterem R2 znamená aminoskupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, ve kterem R2 představuje aminoskupinu a substituenty maji shora uvedený význam, přes přislušnou diazoniovou sůl převede na jici sloučeninu obecneho vzorce I, ve kterěm R2 znamená atom vodiku nebo halogenu, skupinu nebo výše uvedenou alkoxyskupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený a/nebo se popřipadě ostatni odpovidahydroxy/' vý znam, ziskaná . sloučenina obecneho vzorce I, ve kterem R2 představuje hydroxlskupenu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, alkylaci převede na odpovidajici sloučeninu obecneho vzorce I, ve kterem R2 znamená výše uvedenou alkoxyskupinu a ostatni substituenty maji .shora uvedený význam, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, ve 'kterem R4 představuje aménokarbonylovou skupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, dehydrataci převede na odpovidajici. sloučeninu obecněho vzorce I, ve kterěm R. znamená kyanoskupinu a ostatni substituenty maji shora uvedený význam, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I, pokud.obsahuje chirálni centrum, na chirálni fázi rozděli na jednotlive enantiomery, a/nebo se popřipadě ziskaná sloučenina obecneho vzorce I převede na svoji sůl,, zejmena na snášitelnou sůl s anorganickou či organickou kyselinou nebo bází.
chromatografii.
svoji fyziologicky
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecneho vzorce Ia ve kterém R4a /1а/, Rj nebo disubstituo/ heptamethylen/ znamená popřipadě alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhliku mono/ vanou nebo rozvětvenou alkyleniminoskupinu se 4 až 6 atomy uhliku, eminoskupinu, oktamethylenemenoskupinu, nonamethylenemenoskupenu nebo dealkylaminoз skupinu s 1 až 5 atomy uhliku v každá alkylove části, .
R2a představuje atom fluoru nebo bromu, atom chloru v poloze 3, 4 nebo 6, nitroskupinu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahujici vždy 1 až 3 atomy uhliku nebo take atom vodiku nebo atom chloru v poloze 5, pokud bud Rla znamená nerozvětvenou alklleniminoskupenu se 4 až 6 atomy uhliku, substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujicimi vždy 1 až 3 atomyuhliku, hepta/ methyleniminoskupinu, oktamethyleniminoskupinu, nonamethyleniminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 5 atomů uhlíku, a/nebo
R4a znamená arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomy halogenů, alkylovými, hydroxylovými, alkoxylovými, fenylalkoxylovými a/nebo alkylsulfenylovými skupinami, přičemž tyto substituenty mohou v alkylové části obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená naftylovou, pyridylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu, a/nebo
Wa znamená hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, 2-hydroxykarbonylethenylovou skupinu, 2-hydroxykarbonylethylovou skupinu, v poloze 2 alkoxykarbonylovou skupinu substituovanou ethylenovou skupinu nebo v poloze 2 jednou nebo dvěma alkoxykarbonylovými skupinami substituovanou ethylovou skupinu, přičemž alkoxykarbonylová skupina může vždy obsahovat celkem 2 až 4 atomy uhlíku, a/nebo
R3a znamená atom halogenu, R4a Představuje popřípadě atomy halogenů, alkylovými, hydroxylovými, alkoxylovými, fenylalkoxylovými, a/nebo alkylsulfenylovými skupinami mono- nebo disubstituovanou arylovou skupinu se 6 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a jejich alkylové části mohou vždy obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, nebo představuje pyridylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu,
R3a znamená atom vodíku nebo halogenu a
Wa představuje karboxylovou skupinu, formylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, 2-hydroxykarbonylethenylovou skupinu, 2-hydroxykarbonylethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, v poloze 2 alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou ethenylovou skupinu nebo v poloze 2 alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou ethylovou skupinu, přičemž alkoxykarbonylová skupina může vždy obsahovat celkem 2 až 4 atomy uhlíku, jejich opticky aktivních antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky snáši,telných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce Ha /На/, ve kterém Rla' R2a a R4a shora uvedený význam, nechá v rozpouštědle reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila
HOOC-CH.
/Ша/, ve kterém
R3a má shora uvedený význam a
Wa má význam uvedený výše pro Wa nebo představuje karboxylovou skupinu chráněnou chránicí skupinou, nebo ' s jejím, popřípadě v reakční .i.smsi připraveným reaktivním derivátem, a použitá chránící skupina se.popřípadě odštěpí, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Wa znamená karboxylovou skupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, esterifikací nebo amidací převede ' na odpovídající sloučeninu - obecného vzorce Ia, a/nebo'se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R2a znamená nitroskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, redukcí převede na odpovídající sloučeninu, obecného vzorce Ia, ve kterém R2a znamená aminoskupinu a - ostatní 'substituenty ' nají v tomto bodu uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného. vzorce Ia, ve kterém R2a představuje aminoskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, se přes příslušnou diazoniovou sůl převede na odpovídající sloučeninu Obecného vzorce Ia, ve kterém R2a znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo hydroxylovou skupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, přičemž takto popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R2a představuje hydroxylovou skupinu a ostatní substituenty nají v tomto bodu uvedený význam, se popřípadě alkylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž R2a znamená výše uvedenou ' alkoxyskupinu a ostatní substituenty nají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterén R„a znamená aton chloru nebo bromu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, dehalogenací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž R^ představuje aton vodíku a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ' ve kterén Wa představuje karboxylovou nebo výše uvedenou alkoxykarbonylovou skupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, redukcí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, v němž Wa znamená formylovou ' nebo hydroxymethylovou skupinu a ostatní substituenty nají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém -Wa představuje formylovou skupinu a ostatní . substituenty mají v tonto bodu uvedený význam, kondenzací a popřípadě následující hydrolýzou a/nebo dekarboxylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém Wa znamená ethenylovou skupinu substituovanou hydroxykarboryiovou nebo výše uvedenou alkoxykarbonylovou skupinou a ostatní substituenty nají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterén Wa znamená karboxylovou skupinu a ostatní substituenty *mají v tonto bodu uvedený -význam převedením na hydrazid sulfonové kyseliny a následující disproporcionací přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém Wa představuje formylovou skupinu a ostatní substituenty mají v tonto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce- Ia rozštěpením racemátu rozdělí na jednotlivé enantiomery, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ia převede na svoji sůl, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného ' vzorce Ib /Ib/ ve kterém Rjb PředstavuÍe nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo piperidinoskupinu mono- nebo dlsubstltuovanou alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2b znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
Wb znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku a
Ab představuje zbytek vzorce kde
R^b znamená popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu a
Rgb a Rgb jsou buS stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo
Rgb a Rgb společně s uhlíkovým atomem, který je mezi těmito symboly, tvoří fenylalkylide novou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylidenové části, jejich opticky aktivních antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky snáŠitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce lib , ve kterém /ИЬ/,
Ab, Rlb a R2b mají shora uvedený význam, popřípadě, znamená-li Ab shora zmíněnou vinylidenovou skupinu, jeho tautomer, jeho lithný nebo magnesiumhalogenidový komplex, nechá v rozpouštědle reagovat se sloučeninou obecného vzorce Illb /ШЬ/, ve kterém
R3b má shora uvedený význam a
Wb' má význam uvedený výše pro Wb nebo znamená . karboxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou, nebo β jejím, popřípadě v reakční směsi připraveným reaktivním derivátem, a popřípadě použitá chránící skupina se odštěpí, načež se - popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, . ve'kterém Wb znamená karboxylovou skupinu a ostatní . substituenty mají v tomto - bodu uvedený význam, ' esterifikací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce . Ib, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém R2b představuje nltroskupinu a ostatní· substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, redukcí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce · Ib,.ve kterém R2b znamená - aminoskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém R2b představuje aminoskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, přes příslušnou diazoniovou sůl převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ib, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu nebo výše uvedenou alkoxyskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, přičemž takto popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R2b Představuje hydroxyskupinu . a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, se popřípadě alkylací převede - na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ib, v němž R^ znamená výše uvedenou alkoxyskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém R4b představuje aminokarbonylovou skupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam, dehydratací převede na odpovídající sloučeninu.obecného vzorce Ib, ve kterém ₽4г znamená kyanoskupinu a ostatní substituenty mají v tomto bodu uvedený význam a/nebo' se popřípadě získaná racemát sloučeniny obecného vzorce Ib rozštěpí na individuální eiait|°πιery, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib převede na svoji sůl, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickými či organickými kyselinami nebo bázemi.
4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo dehydratačního činidla, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze.
5. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti amin aktivujícího činidla, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě r25 až 120 °C, s výhodou při teplotě -10 °C až tep^tou varu použitého roz^u^ědJa.
CS835089A 1982-07-06 1983-07-05 Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid CS240970B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225188 DE3225188A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19823225155 DE3225155A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS240970B2 true CS240970B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=25802849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835089A CS240970B2 (en) 1982-07-06 1983-07-05 Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0099017B1 (cs)
KR (1) KR900004925B1 (cs)
AU (1) AU561274B2 (cs)
CA (1) CA1214773A (cs)
CS (1) CS240970B2 (cs)
DD (1) DD210907A5 (cs)
DE (1) DE3375783D1 (cs)
DK (1) DK159850C (cs)
ES (4) ES8501382A1 (cs)
FI (1) FI78477C (cs)
GB (1) GB2124220B (cs)
GR (1) GR78661B (cs)
HU (1) HU195651B (cs)
IE (1) IE56171B1 (cs)
IL (1) IL69172A (cs)
NO (1) NO159590C (cs)
NZ (1) NZ204814A (cs)
PL (1) PL143992B1 (cs)
PT (1) PT76986B (cs)
SU (1) SU1170969A3 (cs)
YU (1) YU146883A (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20050630A1 (es) * 2003-06-09 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
NL7305171A (cs) * 1973-04-13 1974-10-15
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Also Published As

Publication number Publication date
EP0099017A3 (en) 1984-02-22
CA1214773A (en) 1986-12-02
IE56171B1 (en) 1991-05-08
GB2124220A (en) 1984-02-15
DK310883A (da) 1984-01-07
IE831573L (en) 1984-01-06
NO159590C (no) 1989-01-18
PT76986A (de) 1983-08-01
IL69172A0 (en) 1983-11-30
GR78661B (cs) 1984-09-27
FI832374L (fi) 1984-01-07
DK159850C (da) 1991-05-06
NZ204814A (en) 1986-10-08
FI78477C (fi) 1989-08-10
ES529806A0 (es) 1984-11-01
AU1657683A (en) 1984-01-12
KR900004925B1 (ko) 1990-07-12
ES529807A0 (es) 1984-11-01
YU146883A (en) 1986-04-30
EP0099017A2 (de) 1984-01-25
ES8500924A1 (es) 1984-11-01
GB2124220B (en) 1985-11-13
SU1170969A3 (ru) 1985-07-30
HU195651B (en) 1988-06-28
AU561274B2 (en) 1987-05-07
ES8500742A1 (es) 1984-11-01
PL143992B1 (en) 1988-04-30
PL242873A1 (en) 1984-09-10
FI78477B (fi) 1989-04-28
ES8500923A1 (es) 1984-11-01
EP0099017B1 (de) 1988-03-02
KR840005438A (ko) 1984-11-12
ES523869A0 (es) 1984-11-16
IL69172A (en) 1987-10-20
DK310883D0 (da) 1983-07-05
ES8501382A1 (es) 1984-11-16
ES529808A0 (es) 1984-11-01
DK159850B (da) 1990-12-17
PT76986B (de) 1986-04-11
GB8318250D0 (en) 1983-08-10
DD210907A5 (de) 1984-06-27
FI832374A0 (fi) 1983-06-29
NO159590B (no) 1988-10-10
NO832430L (no) 1984-01-09
DE3375783D1 (en) 1988-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3546658C2 (cs)
DE602004010848T2 (de) Derivate von 1-piperazin- und 1-homopiperazincarboxylaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren des faah-enzyms
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
US4001422A (en) 4-aminoquinazoline cardiac stimulants
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE19753522A1 (de) Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
JP2010195813A (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
WO1991009835A1 (de) Biskationische säureamid- und -imidderivative und verfahren zu ihrer herstellung
DE69022744T2 (de) Piperidin und pyrrolidin derivate.
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
CS264300B2 (cs) Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů
DE69022965T2 (de) Aminopiperazinderivate.
AU607792B2 (en) 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
DD297822A5 (de) Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen
DE69324212T2 (de) Indol-7-carboxamide Derivate als Analgetika
CS240970B2 (en) Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid
DK156643B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater
AU650569B2 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
DE2628570B2 (cs)
DE3923675A1 (de) Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JPH09165376A (ja) ピラゾロン類