DK156643B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156643B
DK156643B DK215980AA DK215980A DK156643B DK 156643 B DK156643 B DK 156643B DK 215980A A DK215980A A DK 215980AA DK 215980 A DK215980 A DK 215980A DK 156643 B DK156643 B DK 156643B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
process according
cis
dimethyl
Prior art date
Application number
DK215980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK215980A (da
DK156643C (da
Inventor
Ljerka Jozic
Original Assignee
Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg filed Critical Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg
Publication of DK215980A publication Critical patent/DK215980A/da
Publication of DK156643B publication Critical patent/DK156643B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156643C publication Critical patent/DK156643C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 156643 B
Forskellige sulfonamider er kendte, siledes bl.a. 1-[2-(5-methyl-8-hydroxy-1-naphthalensulfonamido)ethyl]piperidin, der er beskrevet i BE-patentskrift nr. 653020. Forbindelsen anvendes som koblingsmiddel til lysfplsomme farvestoffer af azo-typen.
5 Der er behov for at tilvejebringe anti-arrhytmiske midler med lav akut toxicitet, og en gruppe af sâdanne forbindelser er nu fundet.
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte naphthalensulfonamidderivater med den almene formel I
io r2n-(ch2)-nh-so2r1 I
hvor NR2 betegner en piperidyl-, pyrrolidyl- eller N-methylpipera-zylgruppe, som hver kan være substitueret én eller to g ange med methyl; R betegner en 1-naphthylgruppe, som eventuelt er sub-stitueret én eller to gange med fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy,
15 hydroxy, acetoxy, nitro, cyano, eventuelt én eller to gange med C^_g-alkyl substitueret amino, methyl, ethyl, carboxy, methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, acetamido eller carboxamido; og n betegner 2 eller 3, bortset fra 1-[2-(5-methyl-8-hydroxy-1-naphthaIensulfon-amido)ethyl]piperidin, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, hvilken 20 fremgangsmâde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel V
R2N-(CH2)n-NH2 V
hvor NR2 og n har den i forbindelse med formlen I anf0rte betyd-ning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
25 X-SCyR1 VI
DK 156643 B
2 hvor X betegner Cl, Br eller I, og R har den i forbindelse med formlen I anforte betydning, hvorefter der, om 0nsket, udfpres 1 1 indbyrdes omdannelse af én R til en anden R , og, om ônsket, dannes et farmaceutisk tolerabelt sait af den resulterende forbindelse 5 med formlen I.
En gruppe af forbindelser med formlen I udgpres af sâdanne, hvor R er en 1-naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret én eller to gange med fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, hydroxy, acetoxy, nitro, cyano, amino, methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 10 acetamido eller carboxamido.
Hensigtsmæssige betydninger af NR2 omfatter piperidyl, pyrrolidyl, 2-methylpyrrolidyI, 3-methylpyrroIidyl, 2,3-dimethylpyrrolidyl, 2,4-dimethylpyrrolidyl, 2,5-dimethylpyrroIidyl og N-methylpiperazyl. Dime-thylpyrrolidylgrupperne er navnlig i form af cls-isomerne.
15 Foretrukne betydninger af NR2 omfatter 2,6- og 3,5-dimethylpiperi-dyl, pyrrolidyl, 2,4- og cis-2,5-dimethylpyrrolidyl og N-methylpipe-razyl, navnlig cis-2,4- og cis-2,5-dimethylpyrrolidyl og N-methylpiperazyl. En særlig foretrukken betydning af NR2 er cis-2,4-dimethyl-pyrrolidyl og 2-methylpiperidyl.
20 n er 2 eller 3.
i Særlig hensigtsmæssige grupper R i formlen I omfatter 1-naphthyl og 1-naphthyl, der er monosubstitueret med én af de ovenfor anfprte egnede substituenter.
i
Visse foretrukne grupper R i formlen I omfatter 1-naphthyl og 25 1-naphthyl, der er substitueret med methyl, methoxy, methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, og amino, der eventuelt er substitueret én eller to gange med C^_g-alkyl. Foretrukne substituenter omfatter methoxy og amino, der eventuelt er substitueret én eller to gange med methyl. Egnede 1-naphthyi-substitutionspositioner omfatter 4- og 30 5-stillingerne.
DK 156643B
3
En foretrukken betydning af R i formlen I er 1-naphthyl.
Af det ovenfor anf0rte fremgâr det klart, at visse foretrukne forbin-delser udg0res af forbindelser med formlen II
R' N-(CHJ -NH-SCL-R1 II
l i n z 5 hvor n og R har den i forbindelse med formlen I anfprte betydning, og R^N betegner cis-2,4-dimethylpyrrolidyl, cis-2,5-dimethylpyrro!i-dyl eller 4-methylpiperazyl, og farmaceutisk tolerable salte deraf.
n er fortrinsvis 2, nâr R’2N er cis-2,4- eller cis-2,5-dimethylpyrro-lidyl. n er fortrinsvis 3, nâr R^N er N-methylpiperazyl.
Ί0 Særlig hensigtsmæssige og foretrukne betydninger af R er som beskrevet i forbindelse med formlen I.
En særlig foretrukken betydning af R^N er cis-2,4-dimethylpyrrolidyl og 2-methylpiperidyl.
Visse særlig hensigtsmæssige forbindelser med formlen I udgpres af 15 sâdanne, som har den almene formel III
RM2N-(CH2)n-NH-S02-R1 III
i hvor n og R har den i forbindelse med formlen I anfprte betydning, og R"2N er cis-2,4-dimethylpyrrolidyl eller 2-methylpiperidyl, og farmaceutisk tolerable salte deraf.
20 n er fortrinsvis 2.
Særlig hensigtsmæssige og foretrukne betydninger af R er som beskrevet i forbindelse med formlen I.
Af det ovenfor anfprte fremgâr det klart, at visse foretrukne forbindelser er sâdanne, som har den almene formel IV
4 DK 156643 B
<>s
v \ 4 IV
R"2N-CH2-CH2-NH-S02-^ y~R
3
hvor R"2N er cis-2,4-dimethylpyrrolidyl, og det ene af symbolerne R
4 og R betegner hydrogen, og det andet betegner hydrogen, methoxy eller amino, der eventuelt er substitueret én eller to gange med methyl, og farmaceutisk tolerable salte deraf.
5 Foretrukne forbindelser omfatter: cis-2,4-dimethyl-l-(2-(1'-naphthalensulfonamido)ethyl)pyrrolidin; cis-2,4-dimethyl-1-(2-(4'-methoxy-l’-naphthalensulfonamido)ethyl)pyr- ro!idin> cis-2,5-dimethyl-1-(2-(l'-naphthalensuIfonamido)ethyl)pyrrolidin og 10 4-methyI-1-(3-(1'-naphthalensulfonamido)propyl)-1,4-piperazin og farmaceutisk tolerable salte deraf.
Særlig foretrukne forbindelser er cis-2/4-dimethyI-1-(2-(1'-naphtha-lensulfonamido)ethyl)pyrrolidin og 2-methyl-1-(3-(5’-dimethylamino-1'-naphthalensulfonamido)propyl)pipe-15 ridin og salte deraf.
Det er klart, at nâr NR2 i forbindelser med formlen I er asymmetrisk substitueret med én methylgruppe, har gruppen NR2 et chiralt cen-trum. De forbindelser med formlen I, der indeholder sadanne NR2~ 20 grupper, kan sâledes forekomme i enantiomere former.
Nâr NR2 i forbindelser med formlen I er substitueret med to methyl-grupper, har NR2~gruppen to chirale centre. De forbindelser med formlen I, der indeholder sadanne grupper NR2, kan sâledes forekomme i et antal stereoisomere former.
DK 156643 B
5
Opfindelsen omfatter fremstilling af hver af de stereoisomere former, herunder enantiomerer, af forbindelserne med formlen I og blandinger deraf, herunder racemater. De forskellige stereoisomere former kan skilles fra hinanden ved sædvanlige metoder, eller en given isomer 5 kan fâs ved stereospecifik eller asymmetrisk syntese.
Farmaceutisk tolerable salte af forbindelserne med formlerne I, II, III og IV omfatter syreadditionssalte med farmaceutisk tolerable syrer. Sâdanne syrer kan være uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, 10 citronsyre, mælkesyre, vinsyre, propionsyre, benzoesyre eller fumar-syre.
Salte af forbindelserne med formlerne I, II, III og IV omfatter ogsi farmaceutisk tolerable kvaternære ammoniumsalte. Eksempler pi si- danne salte omfatter sâdanne forbindelser, som er kvaterniseret med 5 5 15 forbindelser sâsom R - Y, hvor R betegner C^_g-alkyl, phenyl-C^_g-alkyl eller Cg y-cycloalkyl, og Y betegner anionen af en syre.
5
Egnede eksempler pâ R omfatter methyl, ethyl, n- og isopropyl, benzyl og phenylethyl. Egnede eksempler pâ Y omfatter halogeniderne sâsom bromid, chlorid og iodid.
20 Eksempler pâ salte omfatter ogsâ farmaceutisk tolerable indre salte, f.eks. N-oxider.
Forbindelser med formlen I, som indeholder en carboxysubstituent R , kan danne salte ved carboxygruppen. Disse salte er fortrinsvis salte med farmaceutisk tolerable metaller eller eventuelt substitueret ammo-25 nium. Egnede metaller omfatter alkalimetaller og jordalkalimetaller, fortrinsvis natrium og kalium. Egnede eventuelt substituerede ammoniumsalte omfatter ammonium og farmaceutisk tolerable aminsalte.
Med de ved fremgangsmâden ifplge opfindelsen fremstillede forbindelser kan der fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende en 30 forbindelse med formlen I eller et sait deraf sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof.
DK 156643B
6
Disse præparater kan tildannes til administration pérorait eller ved injektion. Præparaterne er særlig hensigtsmæssigt i enhedsdosisform, og sâdanne enhedsdoser indeholder normalt 1 - 100 mg, navnlig 2 -50 mg, aktivstof.
5 Disse præparater kan administreres 1-6 gange daglig, navnlig 2-4 gange daglig, pl en sldan mâde, at den daglige dosis for en voksen pâ 70 kg ligger pâ ca. 1 - 250 mg, navnlig pâ 5 - 200 mg, f.eks. pâ 10 - 75 mg. Disse præparater kan tildannes pâ sædvanlig mâde, og de kan f.eks. præsenteres som tabletter eller kapsler til oral administra-10 tion eller som tprre pulvere forseglet i ampuller til rekonstitution med vand eller saltvand til injektionsbrug. Tabletter og kapsler kan inde-holde bærestoffer, f.eks. desintegranter, bindemidler, smpremidler og farvestoffer pâ sædvanlig mâde. De kan derfor indeholde sâdanne midler som mikrokrystallinsk cellulose, lactose, stivelse, polyvinylpyr-15 rolidon, natrium-stivelsesglycolat og magnesiumstearat. Tabletter kan fremstilles ved sædvanlige blandings- og kompressionsoperationer, og kapsler kan fremstilles ved sædvanlige blandings- og pâfyldningsope-rationer.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling eller profy-20 lakse af cardial arrhytmi hos mennesker ved administration af en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse med formlen I.
Den ovennævnte kondensationsreaktion udfpres almindeligvis ved stuetemperatur og atmosfæretryk i et bekvemt oplpsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen. Ved fjernelse af oplpsningsmidlet, f.eks.
25 ved inddampning, fâs fprst det râ produkt, som derefter kan renses ved krystallisation, chromatografi eller lignende, hvorved saltet fâs i ren form. Om pnsket kan dette sait derefter omdannes til den frie base ved neutralisation, og den frie base kan, om pnsket, omdannes til et farmaceutisk tolerabelt sait pâ sædvanlig mâde. Reaktionen kan 30 udfpres i nærværelse af en base, hvorved den pnskede forbindelse fâs som en fri base.
Det er klart, at nâr R er en substitueret 1-naphthylgruppe i en forbindelse med formlen I, kan indbyrdes omdannelse af egnede sub-
7 DK 156643B
stituenter udf0res pl sædvanlig mâde efter dannelse af en forbindelse med formlen I. F.eks. kan en acetamidogruppe omdannes til en amino-gruppe, en alkoxy- eller acetoxygruppe kan omdannes til en hydro-xygruppe, en nitrogruppe kan reduceres til en aminogruppe, og en 5 alkoxycarbonylgruppe kan hydrolyseres til en carboxygruppe, ait pi saedvanlig mâde.
Nâr NF*2 i forbindelserne med formlen I er substitueret med to me-thylgrupper, kan disse være i indbyrdes cis- eller trans-stilling i forhold til NF^-ringen. En blanding af cis- og trans-isomerer af 10 forbindelsen med formlen I kan syntetiseres ikke-stereospecifikt, og den 0nskede isomer kan fraskilles pi sædvanlig mâde, f.eks. ved chromatografi; eller cis- eller trans-isomeren kan alternativt, om 0n-sket, syntetiseres ud fra den tilsvarende cis- eller trans-form. af forbindelsen med formlen V.
15 Cis- og trans-former af forbindelsen med formlen V er enten kendte som adskilte former eller kan adskilles pl sædvanlig mâde, f.eks. ved chromatografi.
Racemater af forbindelser med formlen I, hvor NR2 er substitueret med én eller to methylgrupper, kan opspaltes pâ sædvanlig mâde, 20 f.eks. ved saltdannelse med en chiral syre og opspaltning af de resulterende salte.
Fremgangsmâden ifplge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler:
Eksempel 1.
25 2,4-Dimethyl-1 -(2-(1'-naphthalensulfonamido)ethyl)pyrrolidin (1).
En opl0sning af 7,2 g 2,4-dimethyl-1-(2-aminoethyl)pyrrolidin i 20 ml benzen sættes drâbevis under ômrpring til en oplpsning af 11,3 g (0,05 mol) 1-naphthalensulfonylchlorid i 60 ml benzen. Blandingen omrpres i yderligere 48 timer ved stuetemperatur, hvorved reaktions- 8
DK1S6643B
produktet udskilles som en brun, viskos olie, som bundfældes og stprkner til en amorf masse. Benzenmoderluden fradekanteres, og remanensen opldses i 500 ml kogende isopropanol og behandles med aktivkul. Efter afkpling udskilles reaktionsproduktet igen som en 5 viskos olie. Den isopropanoliske oplosning inddampes, og remanensen opl0ses i vand. Opl0sningen indstilles pâ pH-værdi 9-10 med natri-umhydroxidoplpsntng og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml diethylether. Ekstrakterne sammenhældes, t0rres over natriumsulfat og inddampes til t0rhed. Remanensen ekstraheres med 700 ml petrole-10 umsether (kogeinterval 40 - 60°C). Efter afdampning af opl0snings-midlet fis 10 g reaktionsprodukt som en fri base (60% af det teore-tiske).
Bis(2,4-dimethyl-l-(2-(T-naphthalensulfonamido)ethyI)pyrrolidinium)-fumarat, cis-isomer (2).
15 0,88 g fumarsyre sættes til en kogende oplpsning af 5 g (0,015 mol) 2,4-dimethyl-1-(2-(l'-naphthalensulfonamidoethyl)pyrrolidin i 150 ml absolut éthanol. Efter afkpling" udskilles reaktionsproduktet som kry-staller. Til slut omkrystalliseres saltet af 200 ml absolut éthanol (udbytte 41% af det teoretiske), smeltepunkt 160 - 16I°C.
20 Mol vægt = 780,98 . C4H4C>4.
Der er opnâet tilfredsstillende analytiske data.
Trans-isomeren (3) (smeltepunkt 115°C) fremstilles pâ-Iignende mâde ud fra det tilsvarende 2-aminoethylpyrrolidinderivat, trans-isomeren.
Eksempel 2.
25 1-(3-(T-Naphthalensulfonamido)propyl)pyrrolidin (5).
Ved stuetemperatur dryppes en opl0sning af 6,4 g 1-(3-aminopropyl)-pyrrolidin i 20 ml benzen til en oplosning af 11,3 g (0,05 mol) l’-naphthalensulfonylchlorid i 60 ml benzen. Reaktionsblandingen omr0res i yderligere 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den op-30 varmes til kogning under tilbagesvaling i ± time. Reaktionsproduktet
DK 156643 B
9 udskilles i olieagtig form og krystalliserer ikke ved afkoling. Benzen-oplpsningen fradekanteres, og den som remanens vundne olie opl0ses i vand. Oplpsningen indstilles pâ pH-værdi 9,5 med natriumhydroxid-oplosning og ekstraheres forst fem gange med hver gang 100 ml 5 diethylether og derefter to gange med hver gang 100 ml chloroform.
De organiske ekstrakter sammenhældes og tprres over natriumsulfat.
Efter fjernelse af opl0snîngsmidlet fâs reaktionsproduktet som en fri base, som omkrystalliseres af 100 ml absolut éthanol, hvorved der fâs 7,2 g krystallinsk produkt (45% af det teoretiske), smeltepunkt 122 -10 124°C.
Molvægt 318,4
Der er opnâet tilfredsstillende analytiske data.
2-Methy!-1-(3-(1'-naphthalensulfonamido)propyl)piperidin (7) frem-stilles pâ analog mâde, smeltepunkt 86°C.
15 Eksempel 3.
1 -(2-(1'-Naphthalensulfonamido)ethyl)pyrrolidiniumchlorid (6).
Under omrpring dryppes en oplpsning af 5,7 g 1-(2-aminoethyl)pyr-rolidin i 20 ml benzen til en oplpsning af 11,3 g 1-naphthalensulfo-nylchlorid i 80 ml benzen. Reaktionsblandingen omr0res i yderligere 8 20 timer ved stuetemperatur, hvorved reaktionsproduktet krystalliseres fra blandingen som chloridet. Bundfaldet fjernes ved sugefiltrering og vaskes pâ filteret med benzen. Det râ chlorid omkrystalliseres af 100 ml isopropanol, hvorved der fâs 8,7 g produkt (67,5% af det teoretiske), smeltepunkt 187 - 188°C.
25 Der er opnâet tilfredsstillende analytiske data.
Pâ analog mâde fremstilles nedenstâende forbindelser: 2,6-Dimethyl-1-(2-(1,-naphthalensulfonamido)ethyl)piperidiniumchlorid (8) (udbytte 74% af det teoretiske), smeltepunkt 194°C.
DK 156643B
10 4-Methyl-1-(3-(l'-naphthalensulfonamido)propyl)-l,4-piperazinium-chlorid (9) (udbytte 78% af det teoretiske), smeltepunkt 195°C.
1-(2-(V-Naphthalensulfonamido)ethyl)piperidiniumchlorid (12) (udbytte 62% af det teoretiske), smeltepunkt 192 - 194°C.
5 2,4-DimethyM-(2-(4'-methoxynaphthalen-V-sulfonamido)ethyl)pyrroli-diniumchlorid (19) (udbytte 63% af det teoretiske), smeltepunkt 181 -183°C.
I aile tilfaalde er der opnâet tilfredsstillende analytiske data.
Eksempel 4.
10 2,4-DimethyI-l-(3-(V-naphthalensu!fonamido)propyl)pyrrolidin (4).
Ved stuetemperatur dryppes en oplpsning af 7,8 g 1-(3-aminoprop-yl)-2,4-dimethylpyrroIidin i 20 ml benzen til en oplpsning af 11,3 g (0,05 mol) 1-naphthalensulfonylchlorid i 60 ml benzen. Reaktionsblan-dingen omr0res i yderligere 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter 15 den opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1/2 time. Det olieag-tige udskilte reaktionsprodukt krystalliserer ikke ved afkeling. Ben-zenopl0sningen fradekanteres, og den som remanens vundne olie opl0ses i vand. Opl0sningen indstilles pâ pH-værdi 9,5 med natrium-hydroxidopl0sning og ekstraheres fem gange med hver gang 100 ml 20 diethylether og derefter to gange med hver gang 100 ml chloroform.
De organiske ekstrakter sammenhældes og t0rres over natriumsulfat.
Efter fjernelse af oplpsningsmidlet fis reaktionsproduktet som fri base, som omkrystalliseres af ethanol/vand (25 ml éthanol; vand drâbevîs, indtil det forste bundfald observeres), hvorved der fis 8,6 25 g krystallinsk produkt (49,7% af det teoretiske), smeltepunkt 82 -83°C. Molveegt 346,5 ClgH26H2C>2S.
Der opnâs tilfredsstillende analytiske data.
(3-(8'-Chlor-1'-naphthalensulfonamido)propyl)pyrrolidin (18) frem-stilles pâ analog mâde (udbytte 37% af det teoretiske), smeltepunkt 30 143 - 145°C.
Eksempel 5.
n . DK 156643 B
Cis- (10) og trans- (11) 2,5-dimethyl-1-(2-(1,-naphthalensulfonamido-ethyOpyrroIidiniumchlorid.
5 g (0,035 mol) 2/5-dimethyl-1-(2-aminoethyl)pyrrolidin i 20 ml toluen 5 sættes drlbevis ved stuetemperatur til en oplpsning af 8,2 g (0,035 mol) 1-naphthalensulfonylchlorid ί 180 ml toluen. Blandingen omrpres i 24 timer ved stuetemperatur. Derefter neutraliseres blandingen med natriumcarbonatoplpsning (3,73 g i 100 ml). Den organiske fase fra-skilles og tprres over natriumsulfat, og oplpsningsmidlet fjernes ved 10 destination. Remanensen (12 g cis-trans-prodwkt, isomerblanding) renses og adskilles over 14 g silicagel ved eiuering med chloroform:-methanol:koncentreret ammoniakvand i forholdet 110:9:1.
Fraktion I: 4500 ml - 1-naphthalensulfonylchlorid-Fraktion II: 140 ml - produikt A.
15 Fraktion III: 120 ml - blandiing af produkt A og produkt B.
Fraktion IV: 1500 ml - prodiaikt B.
Efter fjernelse af oplpsningsmidlet oplpses remaraensen fra fraktion II (6 g) i ethylacetat, og der ledes hydrogenchloridgas gennem denne 20 oplpsning. Det resulterende brunlige bundfald oplpses i kogende isopropanol, og oplpsningen affarves med aktivkuL Efter filtrering og afkpling af filtratet udkrystalliserer (10), og dette stof frafiltreres (3,7 g, smeltepunkt 193°C). Fraktion IV behandles pâ samme mâde, hvorved der fis 8,1 g (11), smeltepunkt 216°C.
25 (10): NMR-Spektrum: 1,34 ppm (6 H,d: J 6,5 Hz 2CHg) cis-isomer (11): NMR-Spektrum: 1,08 ppm (3 H,d: J 7 Hz, CH«) Δ trans-isomer 1,24 ppm (3 H,d: J 6,5 Hz, CHg)
DK 156643 B
12
De nedenstaende forbindelser fremstiiles og opspaltes pâ analog mâde:
Cis- (14) og trans- (13) 3,5-dimethyl-l-(2-(l'-naphthalensulfonami-do)ethyl)piperidiniumchlorid.
(14): smeltepunkt 254°C 5 (13): smeltepunkt 191°C.
Tilfredsstillende analysedata opnâs i aile tilfælde.
Eksempel 6.
1-(2-(5-dimethylamino-l-naphthalensulfonamido)ethyl)-2,4-dimethyl-pyrrolidiniumchlorid (15).
10 En opl0sning af 7,2 g (0,05 mol) 1-(2-aminoethyl)-2,4-dimethylpyr-rolidin i toiuen sættes under omroring til en opl0sning af 13,5 g (0,05 mol) 5-dimethylamino-l-naphthalensulfonylchlorid i 200 ml toiuen. Reaktionsblandingen omr0res i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 200 ml vand, og pH-værdien indstilles pâ 10. Den orga-15 niske fase fraskilles og tprres over natriumsulfat. Der ledes hydro-genchloridgas gennem denne oplpsning. Det resulterende bundfald (17 g) omkrystalliseres to gange af isopropanol, hvorved der fis 6,8 g produkt (33% af det teoretiske), smeltepunkt 175 - 177°C.
Nedenstaende forbindelser fremstiiles pâ analog mâde: 20 1 - (3- (5-Dimethylamino-l -naphthalensulfonamido) propyl) -2-methylpiperi- dinium fumarat (16), bis 1-(2-(8-chlor-l-naphthaIensulfonamido)ethyl)-2,4-dimethylpyrroli-dinium) fumarat (17), smeltepunkt 185-186°C, 1-(2-(7-methyl-1-naphthalensulfonamido)ethyl)-2,4-dimethylpyrrolidi-25 niumchlorid (20), under anvendelse af fumarsyre i stedet for hydrogenchlorid i de relevante tilfælde.
Tilfredsstillende analysedata fâs i aile tilfælde.
DK 156643 B
13
Beskrivelse 1.
Farmakologi.
Fors0gsteknik til pâvisning af antiarrhytmiske virikninger. Elektro-stimulationstest.
5 Arrhytmi induceres i marsvin ved den af Szeikeres, L. og Papp, G.J., (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 245, 70 (1963) angivne metode ved elektrostimulering af hpjre hjertekammer.
Dyrene anæstetiseres med urethan (1,2 g/kg intraperitonealt) og respireres kunstigt, for en nâleelektrode indsættes i hpjre hjerte-10 kammer. Stofferne indgives intraduodenalt 30 iminutter fpr stimule-ringen. Den spænding, der er nodvendig til hnduktion af extrasys-toler i kontroldyr (n = 6) sammenlignes med dsn spænding, der er nddvendig til induktion af arrhytmi i behandleds dyr (n = 6). For-skellen bestemmes statistisk ved Student's unpained t-test.
15 Denne metode anvendes til at bedpmme de omhandlede forbindelser. Resultaterne er angivet i nedenstâende tabel I - l'ISL
En manglende angivelse af vaerdi i sidste kolonne angiver, at der ikke er tilgængelige data. En * angiver et statistisk signifikant niveau p pl under 0,05.
Tabel I
DK 156643 B
14 A-(CH-) -NHSO_ J~\ * n 2 \ / % sti9nin9 \=\ i strpmstyr- / \ ke/elektro- 5 \ /) stimulations- ^_// test dosis mg/kg i.d.
Forbindelse Udbytte (marsvin; nr. A n Sait Smp.°C % n=6) 10__________ cis _/¾ 1/2 161 57,4 55,4*
2 · \ 2 C4H404 EtOH
N- _/ / CH3 /CH, 4 l~\ 3 - 82- 49,7 2,4 N- 83
15 _j EtOH
CH3 5 V- 3 - 122- _/ 124 45,3 23,4*
- EtOH
0 187- 2 HCl 188 67,5 4,48
IRA
CH3 8 / \ 2 HCl 194 74 16,4*
\ " EtOH
^ch3
DK 156643 B
15
Tabel I fortsat 9 CH,V 3 HCl 195 78 31,8* 3
cis- J2H
I— 10 \T 2 HCl 193 31 30*
5 ^ I PA
SCH3 192- N 2 HCl 194 61,6 ' H2° CH3 s. trans 13 / \ 2 HCl 191 14
10 ( IPA
CH3_ CH3 cis 14 ) \ 2 HCl 254 41
/ V EtOH
h3c^ f
DK 156643 B
16
Tabel II
A-(CH ) -NHS02 \ 04.··- 2 η Λ \_/ % stignmg i y-( str0mstyrke/ „ / \ i elektrostïmu- 5 K2 —4 /)-* lationstest ^_y dosis mg/kg
Forbindelse Udbytte i.d. (mar- *| nr. A n R R2 Sait Smp.°C % svin; n=6) 10 ^CH3 175- 15 -rCH32 -N H HCl 177 33 20,0*
xt ^CH9 I PA
N o CH3^ ^ ..... /-CH3 16 J-C 3 -N H C4H404 117 40 51,5*
15 ( N ^CHg IPA
18 \ 3 H Cl - 143- 20 _J 145
Tabel III
17
DK 156643 B
A-(CH, )-NHSO, R1 % f9"'"9 ^ n 2 \ Λ i strômstyr- \=z/ ke/elektro- 5 / \ stimulations- ^ // test dosis \_JJ mg/kg i.d.
Forbindelse ^2 Udbytte (marsvin; nr. A n R^ R2 Sait Smp..°C % n=6) 10__ —CCH3
N
19 /2 OCH, H HCl 181- 63 30,3* 183 rtc“3 N- 20 _/ 2 H CH, HCl 184 70
Toxicitet.
15 Ved testdoserne kunne der ikke observeres toxiske virkninger.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmide til fremstilling af naphthalensulfonamidderi-vater med den almene formel I R0N-(CH0) -NH-SCXjR1 I L 1 η λ 5 hvor NR2 betegner en piperidyl-, pyrrolidyl- eller N-methylpipera- zylgruppe, som hver kan være substitueret én eller to gange med 1 methyl; R betegner Ί-naphthyl, som eventuelt er substitueret én eller to gange med fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, hydroxy, acetoxy, nitro, cyano, eventuelt én eller to gange med C^_g-alkyl 10 substitueret amino, methyl, ethyl, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, acetamido eller carboxamido; og n betegner 2 eller 3, bort-set fra 1 -<2-(5-methyl-8-hydroxy-1 -naphthalensulfonamido)ethyl>pipe-ridin, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 15 V R2N-(CH2)n-NH2 V hvor NR2 og n har den i forbindelse med formlen I anfprte betyd-ning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI x-scyR1 VI 20 hvor X betegner Cl, Br eller I, og R har den i forbindelse med formlen I anfprte betydning, hvorefter der, om pnsket, udfpres 1 1 indbyrdes omdannelse af én R til en anden R , og, om pnsket, dannes et farmaceutisk tolerabelt sait af den resulterende forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmide ifplge krav 1, kendetegnet ved, at R2N er cis-2,4-dimethylpyrro!idyl, cis72,5“dimethylpyrrolidyl, 4-methyl-piperazyl eller 2-methylpiperidyl. DK 156643 B
3. Fremgangsmlde ifplge krav 2, kendetegnet ved, at R2N er cis-2,4-dimethylpyrrolidyl.
4. Fremgangsmlde ifplge krav 3, kendetegnet ved, at R er en gruppe 5. r3 “O""4 3 4 hvor det ene af symbolerne R og R betegroer hydrogen, og det andet betegner hydrogen, methoxy eller amino, der eventuelt er substitueret med én eller to methylgrupper.
5. Fremgangsmlde ifplge krav 1, kendetegnet ved, at 1-naphthalensulfonylchlorid eller det tilsvarende -bromid eller -iodid omsættes med 2,4-dimethyl-1-(2-ami-noethyDpyrrolidin, 2,5-dimethyM-(2-aminoe£hyl)pyrrolidin eller 4-methyI-l-(3-aminopropyl)piperazin; eller at 4-methoxy-1-naphtha-15 lensulfonylchlorid eller det tilsvarende -bromid eller -iodid omsættes med 2,4-dimethyi-1 -(2-aminoethyl)pyrrolidin.
6. Fremgangsmlde if^lge krav 5, kendetegnet ved, at 1-naphthalensxilfonylchlorid eller det tilsvarende -bromid eller -iodid omsættes med 2,4-dimethyl-l-(2-ami-20 noethyDpyrrolidin.
7. Fremgangsmlde if0lge krav 6, kendetegn et ved, at der isoleres cis-2,4-dimethyl-1-(2-(l'-naphthalensulfonamido)ethyDpyrrolidin eller et farmaceutisk tole-rabelt sait deraf.
8. Fremgangsmlde ifplge krav 1, kendetegnet ved, at' 1-naphthalensulfonylchlorid eller det tilsvarende -bromid eller -iodid omsættes med 4-methyl-1 -(3-amino-propyl)piperazin.
DK215980A 1979-05-16 1980-05-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater DK156643C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7917035 1979-05-16
GB7917035 1979-05-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK215980A DK215980A (da) 1980-11-17
DK156643B true DK156643B (da) 1989-09-18
DK156643C DK156643C (da) 1990-02-05

Family

ID=10505195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK215980A DK156643C (da) 1979-05-16 1980-05-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4436908A (da)
EP (1) EP0021580B1 (da)
JP (1) JPS56161371A (da)
AU (1) AU531826B2 (da)
CA (1) CA1166256A (da)
DE (1) DE3065868D1 (da)
DK (1) DK156643C (da)
ES (1) ES8104215A1 (da)
IE (1) IE49799B1 (da)
IL (1) IL60087A0 (da)
NZ (1) NZ193654A (da)
ZA (1) ZA802911B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
JP2000504677A (ja) * 1996-02-09 2000-04-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
GB9803536D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US7928121B2 (en) 2002-02-19 2011-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1676844A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
US7553965B2 (en) 2002-11-07 2009-06-30 Laboratories Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1676840A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 Receptor antagonists
US7211585B2 (en) 2004-08-18 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
US7211584B2 (en) 2004-08-18 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor ligands
EP1630158A1 (en) 2004-08-18 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1630159A1 (en) 2004-08-18 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
RU2565404C1 (ru) * 2014-12-02 2015-10-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство, проявляющее антиаритмическую активность

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE653020A (da) * 1963-09-14 1965-03-11

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001229A (en) 1974-04-04 1977-01-04 Mead Johnson & Company Alkanesulfonamido triphenylethylenes
US3929803A (en) 1974-05-28 1975-12-30 Pfizer Aryl carboxylic acids
FR2313918A1 (fr) * 1975-06-09 1977-01-07 Choay Sa Methoxy-2 benzenesulfonamides n-substitues, procede pour les preparer et medicaments les contenant
JPS5829784B2 (ja) * 1975-08-22 1983-06-24 萬有製薬株式会社 オメガ − （ アリ−ルスルホンアミド ）− アルキルアミンノ セイホウ
DE2718405A1 (de) 1977-04-26 1978-11-02 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung
JPS5533439A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 2-sulfamoyl-5-sulfamido-1-naphthol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE653020A (da) * 1963-09-14 1965-03-11

Also Published As

Publication number Publication date
ES491531A0 (es) 1981-04-01
ZA802911B (en) 1981-05-27
NZ193654A (en) 1984-08-24
US4372955A (en) 1983-02-08
DK215980A (da) 1980-11-17
JPS56161371A (en) 1981-12-11
DE3065868D1 (en) 1984-01-19
ES8104215A1 (es) 1981-04-01
AU531826B2 (en) 1983-09-08
AU5850180A (en) 1980-11-20
CA1166256A (en) 1984-04-24
DK156643C (da) 1990-02-05
IE49799B1 (en) 1985-12-25
EP0021580B1 (en) 1983-12-14
IL60087A0 (en) 1980-07-31
IE801001L (en) 1980-11-16
EP0021580A1 (en) 1981-01-07
US4436908A (en) 1984-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3238215A (en) 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
AU624147B2 (en) 1-indolylalkyl-4-(substituted pyridinyl) piperazines
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
US4622331A (en) Phenylsulphonamide derivatives, anti-arrhythymic compositions and use
EP0076072B1 (en) Sulphonamides
AU2001256509B2 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
DK156643B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater
BG62138B1 (bg) Арилглицинамидни производни, метод за получаването им ифармацевтични състави, които ги съдържат
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4018779A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
NO121950B (da)
US3461120A (en) N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
US6043371A (en) Organic compound synthesis
HU196196B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
NO864525L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater.
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
US4076937A (en) Dibenzyl glycolic acid derivatives
US3954754A (en) 3-Hydrazino-cycloalkyl[c]pyridazines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed