NO864525L - Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater.

Info

Publication number
NO864525L
NO864525L NO864525A NO864525A NO864525L NO 864525 L NO864525 L NO 864525L NO 864525 A NO864525 A NO 864525A NO 864525 A NO864525 A NO 864525A NO 864525 L NO864525 L NO 864525L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
dimethylamino
compound
dimethyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO864525A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864525D0 (no
Inventor
Robert John Murray
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of NO864525D0 publication Critical patent/NO864525D0/no
Publication of NO864525L publication Critical patent/NO864525L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye a-aryl-a-(v^-aminoakryl )-a [hydroksy(aralkyl og cykloalkyl)]eddik syre derivater og a-aryl-a-(l^aminoalkyl )-a[ alkanoyloksy ( aralkyl og cykloalkyl)] eddik syre derivater, som er nyttige i behandlingen hjerte-kar sykdommer.
Syntesen av forskjellige a-aryl-a-(^-aminoalkyl og cykloalkyl )eddik syre derivcater og en a-aryl-a- (l*)-aminoalkyl )-[hydroksyl(alkyl)]eddik syre derivater er kjente.
Syntesen av forskjellige a-( pyridyl )-<x-(l/^-aminoalkyl )-a-[aralkyl, cykloalkyl, alkyl og cykloalkyl(alkyl)]eddik syre derivater, og målinger av deres antiarimetiske virkning ble skrevet av C. A. Bernhart er al,"Synthesis and Anti-arrhythmic Activity of New[(Dialkylamino)alkyl[pyridyl-acetamides", J. Med Chem. _26, 451-455 (1983 ). I US Patent No. 4,356,177, er syntesen av a-( pyr idy 1 )-a-(i^-aminoal kyl )-a-[cykloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, og cykloalkyl (alkyl)]eddiksyre derivater og i noen tilfeller målinger av deres anti-arimetiske virkning beskrevet.
N,N-Dimetyl-4-dimetylamino-2-(l-hydroksypropyl)-2-fenyl-butyramid, ble beskrevet i R. E. Stenseth and Frederich F. Blicke, "Cyclization of Basic Amide Hydrokchlorides, A New Synthesis of Substituted Lactams", The Journal of Organic Chemistry 34, 3007-3010 (1969). Ingen biologiske data var oppført.
I tilleg ble foskjelligevO-amino-2-fenyl-2-pyridylbutyr-amider og W- amino-2-fenyl-2-pyridylvaleramider, beskrevet som eurytmiske midler og de korresponderende nitrilene beskrevet som eurytmiske nitriler og de korresponderende nitrilene beskrevet i Chemical Abstracts (1963), Spalte 12522 (som refererer til Belgisk Patent 617,730 og to USA søknads datoer). I U.S. Patent nr. 3,225,054, beskrives 4-dipropylamin-2-aryl-2-pyridylalkanamider, som eurytmiske, anti innflammatoriske og diuretiske midler, og de korresponderende nitriler beskrives. Syntesen av a-benzyl-a-[2- -(dimetylamino)etyl]-2-pyridin acetamid ble beskrevet i Chemical Abstracts 63, 18019b, men ingen biologisk aktivitet ble diskutert. Fenyleddik sure estere substituert på a-karbonet med alkyler, alkener, alkyner, aralkyler, aryler, cykloalkyler og cykloalkenyler, samt (dialkylamino) alkyl og cykloaminoalkyl grupper ble beskrevet i Chemical Abstracts _70, 55926g; noen av disse forbindelser hadde anti depressiv virkning. Britisk patent beskrivelse 771,814, "Nye Butyryl Amider og fremgangsmåten for deres fremstilling" beskriver de substituerte amider av a-feny1-a-(2-pyridyl ) - IaT- (dissubsti tuer t-amino )-butyr syrer som anti histamin og antispasmodiske midler.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er de med formel
(I)
hvori
R er hydrogen eller lavere alkanoyl;
R^og R2er uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller
lavere cykloalkyl, eller
R^og R ? er sammen med det vedsidenav liggende nitrogenatom en heterocyklisk gruppe som inneholder 4-6 karbon atomer: R^er fe yl, substituert fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, eller lavere cykloalkyl;
Ar er fenyl, substituert fenyl eller 2-pyridyl;
X er CN, C0oR„, eller CONR<5>R<6>;
R^er hydrogen eller lavere alkyl;
Rc- og Rg er uavhengig hydogen eller lavere alkyl, eller
Rj- og Rg danner sammen med deres tilstøtende nitrogen
atom en heterocyklisk ring med 4-6 karbonatomer; og n er 2 eller 3 omfattende alle enatiomere derav og blandinger av
enantiomere derav.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er forbindelser i hvilke: (1) R., er ikke 3-pyridyl eller 4-pyridyl;
(2) R^er ikke 2-pyridyl i en forbindelse i hvilken
X er CONCH^, R er H, Ar er fenyl, og n er 2;
(3) R^er ikke 2-pyridyl i en forbindelse i hvilken
X er CN, R er H, Ar er fenyl, og n er 3; og
(4) R^er ikke fenyl subsitert med lavere alkoksy i en forbindelse i hvilken X er CON(CH3)2, R er H, Ar er fenyl, og n er 3.
I subgneriske aspekter av oppfinnelsen er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og foretrukkne forbindelser definert som ovenfor bortsett fra at R^ikke er cykloalkyl.
Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for å behandle angina bestående av administrering til et pattedyr som har behov for en slik behandling med en forbindelse i henhold til opp finnelsen eller en forbindelse med formel I i hvilken R, , R^, Ar, X, R^, R^, R^og n er som definert
for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og R^er lavere alkyl omfattende alle enantiomere derav og blandinger av en enantiomere derav.
Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for behandling av en anti arytmisk kondisjon bestående av administrering til et pattedyr som har behov for en slik behandling av enten en foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller en5forbindelse med formel I hvori R, R, , R„, Ar,
X, R^, R , Rg og n er som definert for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen og R^ er lavere alkyl, omfattende alle enantiomere derav og blandinger av enantiomere derav.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kalsium antago-nister og som sådane nyttige i behandlingen av angina i pattedyr (for eks. mennesker). Videre gjør den kalsium antagonistiske aktivitet forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nyttig i behandlingen av hypertensjon og arrytmi.
Det har også vært foreslått at slik aktivitet vil gjøre for bindelsene nyttige ved behandlingen av astma, migrene og ateriosklerose. Den kalsium antagonistiske aktivitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan vise sin anvendelse av kalsium reseptor binding forsøket til R.J. Gould et al, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 79, 3656-3660 (1982) for å vise en reversering av verapamil hemming av 3H-nitrendipin bindingen.
De foretrukkne forbindelser i henhold til denne oppfinnelse har antiarrytmisk virkning i tillegg til aktivitet mot angina. Den antiarrytmiske aktivitet til en foretrukket forbindelse kan vises ved reverseringen av ouabain indusert arrytmier i en bedøvet hund som har vært forberedt for opp-tak systemisk arteriell blodtrykk og "lead" II ECG. Etter en 30 min. stabiliserings-periode gis en igangsettende dose av 50 ug/kg (iv) oubain. Med 15 min. mellomrom gis ytterligere økninger på 10 ug/kg oubain inntil det oppnås enten ventricular tachycardia eller multifocal etopic arrythmicas Test forbindelsen administreres deretter i 10 mg/kg (iv) eller mindre og ECG overvåkes med henblikk på forandringer som indikerer reversering av arrytmiene. En forbindelse be-traktes aktiv hvis den forårsaker en tilbakevendelse til normal hjertevirkning.
En hensiktsmessig fremgangsmåte for administrering av enten en forbindelse i henhold til oppfinnelsen til et pattedyr som lider av angina, eller en foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen til et pattedyr som lider av arrytmi er i en dose på ca 0,1 - 100 mg/kg av kroppsvekt pr dag som en enkelt dose, men fortrinnsvis oppdelt i to til fire daglige doser, og fortrinnsvis oralt, selv om subsu- tane, intramusl kulaere, intravenøse eller intraperitoneale administreringsruter også kan anvedes. Dosen kan varieres, avhengig av pasientens behov, hvor alvorlig hans tilstand er, og forbindelsen som skal anvendes.
Forbindelser med formel I i hvilke R, R,, R„, Ar, X, R^, R 5, Rg og n er som definert som for forbindelsene
i henhold til oppfinnelsen, og R^er lavere alkyl, omfattende alle enantiomere derav og blandinger av enantiomere derav, har både kalsium antagonistisk virkning (og er som sådane nyttige ved behandlingen av angina) og antiarrytmisk aktivitet. En hensiktsmessig måte for administrering av disse forbindelser til et pattedyr som lider av angina eller arrytmi er den samme som for administrering av en for bindelse i henhold til oppfinnelsen eller en foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen til et slikt pattedyr .
Særlig foretrukkede forbindelser er de i hvilke R er hydrogen eller acetyl, R"*" og R^er enten begge CH^, begge isopropyl, eller danner sammen med deres vedsidenav liggende N en piperidino gruppe; Ar er fenyl; og X er CN, C02C2H5'C0NHCH3'ellerCON(CH3)2. Av disse er
særlig de følgende foretrukket som anti-arrytmiske midler: N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, etyl 2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino
-2-fenyl butanoat, N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-di--isopropylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-2-(hydroksy fenylmetyl)-5-dimetylamino-2-fenylpentantamid, etyl 2-(hyd-roksyf enyl me tyl )-5-dimetylamino-2-fenylpentanoat, N,N-di--metyl-2-[hydroksy(4-metoksyfenyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-2[(acetoksy)fenylmetyl]-4--dimetylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-2-[(acetyloksy)
(4-metoksyfenyl)metylj-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid
(også spesielt foretrukket som kalsium antagonist)
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl-4-piperidino-2-fenyl but-an amid, N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-5-diisopropyl amino-2-fenylpentanamid, og N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenyl--metyl)- 5-pi peridino-2-fenylpentanamid.
Lavere alkyl og lavere alkoksy inneholder 1-4 karbonatomer. Lavere alkanoyl inneholder 2-4 karbonatomer, omfattende karbonatomer er feset med en dobbelt binding til alkanoylresten. Lavere cykloalkylgrupper inneholder 3-6 karbonatomer. En heterocyklisk ring inneholder 4-6 karbonatomer, 1 eller 2 nitrogenatomer, og enten ingen eller
ett oksygenatom; den er eksemplifisert med pyrrolidin, piperidinmorfolin, piperazin, og lH-heksahydroazefin. Substituert fenyl er fenyl som enten er monosubstituert eller bisubstituert, og hver substituent er utvalgt fra gruppen bestående av halogen (fortrinnsvis klor eller brom), lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, nitro eller hydroksy; substitusjon kan foreligge i ortho, meta eller para stillingene.
Det vil være klart for fagfolk innen organisk kjemi at fordi det finnes to asymetriske karbonatomer i hver forbindelse, kan hver forbindelse i henhold til oppfinnelsen eks-isere som en av to deasterioisomere (Treo diasteroisomere og erytro diasteroisiomere). Videre har hver diaterioisomer to enantiomere former, tilsvarende til dens to optiske enantiomere. Derfor kan hver forbindelse i henhold til oppfinnelsen foreligge i en av fire enantiomere former.
Hvert krav for en forbindelse omfatter dens farmasøytiske akseptable syreaddisjons-salter. Syre addisjons salter omfatter de avledet fra både organiske og uorgangsike syrer så som for eks. eddik syre, malein syre, fumar syre, rav syre, rav-syre monoamid, tartar syre, sitron syre, melke syre, salt syre, hydrobrom syre, hydrojod syre, svovel syre fosfor syre og lignende.
Fremngangsmåtene for fremstillig av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen er sammenfattet i kartene A og B nedenfor. De omringede bokstaver identifiserer hver fremgangsmåte som enten fremgangsmåte A, B,C,D,F eller G og "hyds" står for hydrolyse. På kart A er Z^en egnet nitrogen beskyttelsesgruppe og Z^er enten R2eller danner sammen med Z og tilstøtende nitrogenatom en egnet nitro-gnebeskyteleses gruppe. Kart B illustrerer de foretrukkende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene beskrevet på det kart. For korthetsskyld, betyr n-BuLi n-butyl litium, LDA betyr litium diisopropylamid, THF betyr tetrahydrofuran, MeOH betyr metanol, EtOH betyr etanol, EtOAc betyr etyl acetat, Et20 betyr etyl eter, RT betyr romtemperatur (ca 23°C),
aq bet yr vandig, hr betyr time(r), min betyr minutt(er), mp betyr smeltepunkt og bp betyr kokepunkt.
Temperaturer er i grader Celcius.
I diskusjonen av kromatografiske frengangsmåter, refererer r, til forholdet D,:D„ hvor D, og D„ er de gjen-
f 12 1^2J
nomsnittlige avstander tilbakelagt langs den kromatografiske plate av henholdsvis diasetrioisomeren og løsningsmid-delfronten i løpet av den kromatografiske prosess. Den kromatografiske separerer to forbindelser i to diasterio-isomere da en har en høyere r^verdi (den høyere r^diasterioisimere) enn den andre (den lavere r^diasterio-isomere). Uttrykket "høyt smeltepunkt di asterioisomer" og "lavt smeltepunkt di asterioisomer" refererer i en gitt forbindelse til henholdsvis diasterioisomerene med høyere og lavere smeltepunkter.
Fremgangsmåte A
I det tilfelle hvor R^og R2ikke er hydrogen, kan derivater med formel (II)
(hvori Ar og X og N er som definert for forbindelsene i hen hold til oppfinnelsen) tilgjengelig for omsettngen av de tilsvarende korresponderende alkansyrederivater ArCH2(hvor Ar ogX er som defiert tidligere) med haloalylaminer Y(CH2)NR1R2(hvor R1ogR2er uavhengig lavere al-
kyl eller cykloalkyl eller hvor R^og R^sammen med deres vedsidenav-liggende nitrogenatom danner en heterocyklisk ring som inneholder 4 til 6 karboanatomer og hvor n er 2 eller 3 og Y er halogen), i nærvær av en sterk base så som natrium amitNaNr^) og et inert løsningsmiddel ved temperaturer fra ca. 70 - 140°C avhengig av løsningsmid-delet som anvendes.
Fremgangsmåte B
Når enten R^eller både R^og R^er hydrogen, omset-
tes ArCH.X med enten Y(CH_) NR,Z, eller
Z Zn 1 1
Y(CH2)nNZi^2, (hvor Z^ er en egnet nitrogenbe-skyttelsesgruppe, og Z^er enten R^eller danner sammen med Z^og den tilstøtende N-gruppe, en beskyttelsesgruppe så som ftalimido, n er 2 eller 3, og Y er et halogen). Det resulterende adukt omsettes med aldehydet, R^CHO, for å danne nitrogenbeskyttede 2-(arylhydroksymetyl) derivater, og nitrogeneskyttelses gruppene fjernes deretter ved velkj-ente fremgangsmåter for å danne forbindelser som korrespon-derer til formel I hvor R er hydrogen og enten R^og både R^og R^er hydrogen. Eksempler på egnede nitrogenbeskyttelses grupper er ftalimido, etoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl og benzyl.
Fre mgangsmåte C
Forbindelsene med formel II hvor X er CG^R^fremstilles fra forbindelser med formel II hvor X er CN ved omsettning av nitriler med en alkohol (R^OH) mettet med hydrogenklo-rid for å danne imino-eter hydrokloridet (ved ca 20 100°C avhengig av alkoholen), som deretter hydrolyseres med vann ved ca. 15 - 40°C, og gjøres basisk for å danne den kor-resopnderende ester.
Fremgangsmåte D
Mellomproduktene med formel II, hvor X er CONH^kan frem stilles ved sur hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med formel II hvor X er CN i henhold til Bernhart et al.
(For eks. med svovelsyre ved ca. 80 - 100°C).
Fremgangsmåte E
Dannelsen av forbindelsene med formel II hvor X er CONR,.-Rg, og R,, eller Rg er lavere alkyl eller R^ og Rg
er begge lavere alkyl, kan oppnås ved fremgangsmåten i henhold til Bernhart et al og Stenseth et al. Forbindelser med formel II, hvor R,- og Rg sammen med deres vedsidenav-liggende nitrogenatom danner en heterocyklisk ring som inne holder fra 4-6 karbonatomer, fremstilles i henhold til Bernhart et al og Stenseth et al.
Fremgangsmåte F
Forbindelsene med formel I hvori R er H kan hensiktsmessig fremstilles ved å bringe en forbindelse med formel II (hvori Ar, X,n, R^, og R^er som definert for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen) med et alsehyd R^CHO (hvori R^er som definert for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen) under nitrogen i nærvær av en sterk base så som n-BuLi eller LDA og et inert løsningsmiddel så som THF eller eter, ved en temperatur på fra -70° til +20°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C; og (b) g jenvinne fra den resulterende reaksjonsblanding forbindelsene med formel I.
Frem gangsmåte G
Forbindelsene med formel I i hvilke R er H kan igjen fremstilles hensiktsmessig fra forbindelser med formel I, hvori R er lavere alkanoyl ved å bringe forbindelsen gjenvunnet i trinn (b) fra fremgangsmåte F i kontakt med et anhydrid (R^O (hvori R er lavere alkanoyl) under nitrogen i et oppløsningsmiddel så som pyridin, ved romtemperatur og å gjenvinne fra den resulterende reaksjonblanding den ønskede forbindelse.
Ett- trinns fremgangsmåte ( fremgangsmåte A + fremgangsmåte F
Utgående fra ArCH^X derivatet kan forbindelsene med formel I hvori R er hydrogen og hverken R^eller R^ er hydrogen kan også fremstilles i en ett-trinns fremgangsmåte ved en sekvens omsettning, ved ca. -70 - +20°C, i hvilken nevnte derivat først omsettes med ca. en ekvivalent av en sterk base så som n-BuLi eller LDA (ca. to ekvivalenter av en sterk base i det tilfelle hvor X er CONHR,-) og ca. en
ekvivalent av haloalkylamin Y(CH„) NR,Rn (hvor R,
2 n 1 2 1
og R^er alkyl eller cykloalkyl, eller R^og R2
danner sammen det vedsidenav-liggende nitrogenatom med en heterocyklisk gruppe som inneholder 4-6 karbonatomer og hvor n er 2 eller 3 og Y er halogen, (fortrinnsvis klor) og deretter omsettes med ca. en ytterligere ekvivalent av en sterk base så som n-BuLi eller LDA og ca. en ekvivalent av aldehydet R^CHO (hvori R^ er som definert tidligere).
(For ytterligere detaljer i denne omsettning, se Eksempel 2. )
Kromatografi
Silica gel kromatografi kan anvendes for å rense en daster-ioisomer av en forbindelse slik at den er i det vesentlige fri fra den andre. Eluerings løsningsmiddelet er en blanding av kloroform og metanol, i hvilken metanolet har vært mettet med ammoniakk. Det vanligvis foretrukkede forhold av kloroform til metanol er 95 til 5 (på volumbasis), men i noen tilfeller kan forandring av forholdene forbedre den kromatografiske adskillelse av de diastereoisomere. Når seperasjonen er særlig, kan god seperasjon oppnås ved å øke forholdet av silica til forbindelse.
Silica gel kromatografi er også nyttig for å separere forbindelser, som en blanding av diastereoisomere fra foruren-sninger .
I illustrasjonene og i Eksemplene nedenfor, ble det kroma- tografert på silica gel under anvendelse av et forhold av kloroform til metanol på 95 til 5.
Fremstilling av rene diastereoisomere og rene enantiomere.
Ved fremgangsmåte F kan hver forbindelse i henhold til oppfinnelsen fremstilles som en blanding av dens to diastereoisomere former. En forbindelse i henhold til oppfinnelsen (når R er H) som foreligger som en blanding av dens to diastereoisomere former kan renses ytterligere ved silica gel kromatografi slik at hver diasteereoisomer foreligger som hovedsaklig fri for den andre diastereoisomere. Rensede diastereoisomere av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i hvilke R er lavere alkanoyl, kan fremstilles i henhold til fremgangsmåte G fra de tilsvarende diastereoisomere i hvilke R er H.
Hver renset diastereoisomer vil være en rasemisk blanding av to enantiomere former. Hver renset diastereoisomere form kan renses ytterligere ved konvensjonelle fremgangsmåter for adskillelse av rasemiske blandinger i sine komponenter, slik at hver av de to enantiomere komponenter foreligger hovedsaklig fri for den andre, et eksempel på en slik frem-gangsåte er omsettningen av en rasemisk blanding med en stoikiometrisk mengde av en optisk aktiv syre så som (+)-eller (-)- tartar syre, (+)- eller (-)-dibenzoyl tartar syre, (+)- eller (-)-monometyl tartarat, eller andre derivater av tartar syre. Omsettningen utføres ved et løsnings-middel i hvilket det resulterende salt av en av enantio-merene med formel I har en annen oppløselighet enn det resulterende salt av andre enantiomere. metanol, etanol, og blandinger derav er foretrukkede løsningsmidler. Det fortrinnsvis uoppløselige enantiomere salt gjenvinnes deretter og omdannes til den frie base på konvensjonelle måter. Hvis det fortrinnsvis uoppløselige enantiomere salt fremdeles er forurensent med en uønsket stor mengde av det andre enantiomere salt, kan omsettningen med tartar syre eller dets
derivater og den etterfølgende gjenvinning og omdannelse-
trinn gjentas.
Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan anvendes i form av farmasøytiske preparat som inneholder forbindelsen sammen med en fordragelig farmasøytisk bærer. Forbindelsene foreligger slik i en form som er egnet for oral, parenteral eller rektal administrering, fortrinnsvis oralt. Doseringsformen kan være en oppløsning, suspensjon, tablett kapsel eller en annen egnet formulering.
Illustrasjoner av mellomprodukt fremstillinger:
Illustrasjon 1
Fremstilling av 4- dimetylamino- 2- fenylbutanenitril
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 35 g (0,90 mol) av NaNH^ i 750 ml toluen ble dråpesvis tilsatt under mekanisk omrøring under N^, 100 g (0,85 mol) fenylaceton-itril i 100 ml toluen. Den resulterende suspensjon ble rørt ved koking under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Deretter ble 92,5 g (0,86 mol) av 2-dimetylaminoetyl klorid i 50 ml toluen tilsatt dråpesvis og den resulterende mørke suspensjon ble først oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 time og deretter rørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann (1,5 liter) ble tilsatt til blandingen og det organiske lag ble adskilt og ekstrahert med IN HC1. Syreekstraktene ble av-kjølt i is og deretter gjort basisk med 2,5 NaOH. Produktet ble ektrahert fra den basiske oppløsning med Et20. De eteriske ekstrakter ble tørket (Na2SO^) og konsentrert ved fordampning. Destillasjon av den resulterende råolje ga 35 g (52,5%) av denønskede 4-dimetylamino-2-fenylbutanenitril som en fargeløs olje, kp 95-98°/0,l mm.
Illustrasjon 2
Fremstilling av 5- dimetylamino- 2- fenylpentanenitril
Substitusjon av den samme mengde av 3-(dimetylamino)propyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåten i illustrasjonen 1 g tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp. 100-102°/0,1 mm.
Illustrasjon 3
Fremstilling av etyl 4- dimetylamino- 2- fenylbutanoat
10 gms av 4-dimetylamino-2-fenylbutanenitril oppløst i 200 ml av EtOH mettet med HC1 ble kokt under tilbakeløp i 4 timer mens det boblet i HC1. Blandingen ble rørt ve RT i 16 timer, og deretter ble løsningen fordampet. Den resterende olje ble oppløst i ^0, nøytralisert med NaHCO^og ekstrahert med Et20. De eterale ekstraktene ble sammenslått, tørket (Na2S0^), konsentrert og destillert for å gi 10
gm (80,0%) av etyl 4-diemtylamino-2-fenylbutanoat som en fargeløs olje, kp 101-105°/0,2 mm.
Illustrasjon 4
Fremstilling av etyl 5- dimetylamino- 2- fenylpentanoat
Behandling av 5-dimetylamino-2-fenylpentanenitril i en måte lik behandlingen av 4-dimetylamino-2-fenylbutanoenitril i fremgangsmåten i illustrasjon 3 ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 107-112°/0,2 mm.
Illustrasjon 5
Fremstilling av N-metyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid
Til 7,46 g (0,05 mol) av N-metyl fenylacetamid (fremstilt ved reaksjonen av fenylacetyl klorid med monometylamin i CH2C12 løsningen) oppløst i 70 ml av THF og avkjølt til
et is-bad på 0°, ble det dråpesvis tilsatt med røring under N^, 40 ml (0,10 mol) av en 2,5 M oppløsning av N-BuLi i n-heksan. Etter røring ved 0° i 30 minutter ble oppløsningen behandlet med den raske tilsetning på 5,4 g (0,05 mol) av 2-(dimetylamino)etyl klorid i 30 ml THF og deretter omrørt ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 250 ml IN HC1, eter ble tilsatt og det vandige lag ble separert, gjort basisk med 2,5N NaOH og ekstrahert med Et20. Eterekstraktet ble tørket (Na2S0^), konsentrert og "kugelrohr" destillert for å
gi 9,2 g (83,5%) av N-metyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid som en viskøs, fargeløs olje, kp 130-135°/0,1 mm.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåte av illustrasjon 5 og erstatte monometylamin med
etylamin,
propylamin, og
isopropylamin.
de følgende forbindelser kan bli gjort: N-etyl-4-diemtylamino-2-fenylbut anamid,
N-propyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, og N-isopropy1-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid.
Illustrasjon 6
Fremstilling av N- metyl- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 3-(dimetylamino)-I propyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåte i illustrasjon 5 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 145-147°/0,1 mm.
Illustrasjon 7
i
Fremstilling av N, N- dimetyl- 4- dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Til en mekanisk-omrørt, tilbakeløpkokende suspensjon av 5,85 g (0,15 mol) av NaNH^i 150 ml av toluen, ble det tilsatt dråpesvis under N250 ml toluenoppløsning inneholdene 16,3 g (0,1 mol) av N,N-dimetyl-fenylacetamid (fremstilt med reaksjonen av fenylacetyl klorid og N,N-dimetylamin i Cr^C^ løsning) i toluen, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble 16,5 g (0,15 mol) av 2-(dimetylamino)etyl klorid i 100 ml toluen tilsatt dråpesvis. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og deretter rørt ved RT i 16 timer. Vannet (150 ml) ble tilsatt blandingen og deretter ble det organiske lag separert og ekstrahert med IN HC1. Syreekstraktet ble gjort basisk i kald med 2 , 5n NaOH og den basiske oppløsning ble ekstrahert med Et^ O. Eterekstraktet ble tørket (Na2S0^), konsentrert og destillert for å gi 18 g (76,8
%) av N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid som en fargeløs olje, kp 108-110°/0,2 mm.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåte av illustrasjon 7 og erstatte fenylacetyl klorid med
4-klorofenylacetyl klorid,
2- metylfenylacetyl klorid,
4-metoksyfenylacetyl klorid, og
3- nitrofenylacetyl klorid, de følgende forbindelser kan bli gjort: N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(4-klorofenyl)-butanamid, N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(2-metylfenyl)butanamid, N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)butanamid, og N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(3-nitrofenyl)butanamid.
Ved i det vesentlig å følge fremgangsmåte av illustrasjon 7 og erstatte N,N-dimetyl med
N,N-dietylamin,
pyrrolidin,
piperidin, og
morfolin, de følgende forbindelser kan bli gjort: N,N-dietyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, 1-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]pyrrolidin, l-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]piperidin, og 1-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]morfolin.
Ved i det vesentlig å følge den samme fremgangsmåte og erstatte 2-(dimetylamino)etyl klorid med N-beskyttet amino alkyl halider, 2-(N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino)etyl klorid, 2-(N-benzyl-N-etylamino)etyl klorid, og
2-fthaiimidoetyl klorid,
de følgende forbindelser kan blir gjort: N,N-dimetyl-4-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]-2-fenylbutanamid,
N,N-dimetyl-4-[N-benzyl-N-etylamino]-2-fenylbutanamid, og N,N-dimetyl-4-fthlidimido-2-fenylbutanamid, respektiv.
Illustrasjon 8
Fremstilling av N, N- dimetyl- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 3-(dimetylamino) propyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåten av illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 150-155°/2,0 mm.
Illustrasjon 9
Fremstilling av N,N-dimetyl-4-diisopropylamino-2-fenylbutanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 2-(diisopropylamino)etyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåten i illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 140-145°/0,1 mm.
Illustrasjon 10
Fremgangsmåte av N, N- dimetyl- 5- diisopropylamino- 2- fenylpentanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 3-(diisopropylamino)propyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i frem gangsmåten i illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 138-145°/0,1 mm.
Illustrasjon 11
Fremstilling av N, N- dimetyl- 4- piperidino- 2- fenylbutanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 2-piperidinoetyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåten i illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 135-138°/0,1 mm.
Illustrasjon 12
Fremstilling av N, N- dimetyl- 5- piperidino- 2- fenylpentanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 3-piperidinopropyl klorid for 2-(dimetylamino)etyl klorid i fremgangsmåten i illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp 140-145°/0,1 mm.
Illustrasjon 13
Fremstilling av N, N- dimetyl-( 2- pyridyl) acetamid
Til 5,0 g av etyl 2-pyridylacetat oppløst i 25 ml MeOH ble tilsatt 20 ml av dimetylamin. Blandingen ble oppvarmet ved 90° i en stål autoklav i 96 timer. Løsningen/amineblånd-ingen ble tillatt til å fordampe inntil en restolje ble oppnådd. Restoljen ble destillert for å gi 4,5 g av den ønskede N,N-dimetyl-(2-pyridyl)acetamid som en fritt-flyt-ende gul olje, kp 105-110°/0,5 mm.
Illustrasjon 14
Fremstilling av N, N- dimetyl- 4- dimetylamino- 2-( 2- pyridyl) butanamid
Substitusjon av en tilsvarende mengde av N,N-dimetyl-(2-pyridyl)acetamid for N,N-dimetyl-fenylacetamid i fremgangsmåten i illustrasjon 7 for å gi tittelforbindelsen, kp 160-165°/0,1 mm.
Eksempler for fremstilling av formel I forbindelser:
Eksempel 1
Fremstilling av N, N- diemtyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- dimetyl amino- 2- f enylbutanamid
Til en oppløsning av 11,7g av LDA [fremstilt fra 11,1 g (0,11 mol) av diisopropylamin og 44 ml (0,11 mol) av n-BlLi (2,5 M i n-heksan)] i 200 ml THF ble det tilsatt ved 0° under N2100 ml av en oppløsning på 23,2 g (0,10 mol) av N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i 100 ml av THF, og den resulterende oppløsning ble rørt ved 0° i 30 minutter. Benzaldehyd (11,7 g, 0,11 mol) i 50 ml av THF ble det tilsatt dråpesvis overn en tidsperiode på 5 minutter og deretter ble oppløsningen rørt i 5 minutter ved 0°c. Blandingen ble heilt i 1 liter is-kald IN HC1 for å gi en fargeløs oppløsning, som ble vasket med Et20 for å fjerne ureaktert benzaldehyd, ble gjort til syre ved å tilsette 2,5N NaOH mens den ble rørt i kaldt og ekstrahert med Et ). Eteral ekstraktet ble tørket (Na2S04) og for-
dampet for å gi 30 gm av en gul olje. Kromatografi av oljen for å gi 12,0 g av det høye r^diastereoisomer av N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, pluss 6,0 g av den lave r^diastereoisomer.
Disoppløsning av det høye r^diastereoisomer i EtOH, syreomdannet med EtOH/HCl påfulgt av fortynning med Et20 fa hydrokloridsalt av den høye r^diastereoisomer som et fargeløst pulver, smp. 210-122°.
[Beregnet for C21N202.HC1: C 66,74, H 8,00, N 7,41,
Cl 9,38. Funnet: C 66,80, H 7,99, N 7,33, Cl 9,78]
Behandling av det lave diastereoisomer på samme måte ga dets hydroklorid salt som et fargeløst faststoff, smp. 203-204°. [Beregnet for C2 .^G^. HC1: C 66,74, H
8,00, N 7,41, Cl 9,38. Funnet: C 66,87, H 7,91, N 7,39, Cl 9,43]
Ved i det vesentlig å følge den samme fremgangsmåte og erstatte N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid med
N,N-dietyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, 1-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]pyrrolidin, l-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]piperidin, og
l-[(4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl)butyl]morfolin,
de følgende forbindelser kan bli gjort:
N,N-dietyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid , 1-[[2-(hydorksyfenyImetyl)-4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl] butyl]pyrrolidin, 1-[[2-(hydorksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl] butyl]piperidin, og 1-[[2-(hydorksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-l-okso-2-fenyl] butyl]morfolin, respektivt. Ved i det vesentlig å følge den samme fremgangsmåte og erstatte N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid med (N-beskyttet aminoalkyl) amider, N,N-dimetyl-4-[N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino]-2-fenylbutanamid , N,N-dimetyl-4-[N-benzyl-N-etylamino]-2-fenylamid, og N,N-dimetyl-4-fthalidmido-2-fenylbutanamid, og de følgende N-beskyttede forbindelser kan bli gjort: N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-(N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-fenylbutanamid,
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-(N-benzyl-N-etylamino)
- 2-fenylbutanamid, og
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)- 4-f thaiimido-2-fenylbutanamid, respektivt, og ved å bruke vel-kjente teknikker, f.eks. hydrogenolyser og hydrazinolyser, og beskyttelses gruppene er fjernet for å gi følgende forbindelser: N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-metylamino-2-fenylbutanamid,
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-etylamino-2-fenylbutanamid, og
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-amino-2-fenylbutanamid, respektivt.
Eksempel 2
Fremstilling av N- metyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Til en oppløsning av 7,46 g (0,05 mol) av N-metylfenylacet-amid i 70 ml THF, avkjølt til en is-bad til 0° ble dråpe-vis tilsatt med en røring under 40 ml av en 2,6 M opp-løsning av n-BuLi i n-heksan. Oppløsningen ble røt ved 0°
i 30 minutter. Deretter ble 5,4 g (0,05 mol) av 2-(dimetyl-arnino)etyl klorid i 30 ml THF tilsatt til oppløsningen. Den resulterende blanding ble rørt ved 0° i ytterligere 2 timer. Den resulterende klare oppløsning ble behandlet med en ytterligere tilsvarende n-BuLi (20 ml av 2,5 M n-BuLi i n-heksan) og deretter omrørt ved 0° i 30 minutter. En total av 5,3 g (0,05 mol) av benzaldehyd i 20 ml THF ble tilsatt til oppløsningen over en 5 minutters tidsperiode. Den resulterende bleke, gule oppløsning ble rørt ved 0° i ytterligere 5 minuter og deretter heilt i 250 ml is-kald IN HC1. Den resulterende fargeløse oppløsning ble vasket med Et20, syreomgjort med 2,5N NaOH mens omrøringen i det kalde, og ekstrahert med CHCl^. CHCl^ekstraktet ble tørket (Na2SO^) og fordampet for å gi 15 g av en gul olje. Kromatografi av oljen ga 4,5 g av N-metyl-2-(hydroksy
metyl)-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid som en blanding av diastereoisomerer, smp. 107-115°. [Beregnet for<C>20H26<N>2°2<:>C 73'59'H 8<03-N 8,58-Funnet: C
73,71, H 8,13 , N 8,47]
Eksempel 3
Fremstilling av N- metyl- 2[ hydroksy( 2- pyridyl) metyl]- 4- dimetyl amino- 2- f enylbutanamid
Til 5,0 g (0,023 mol) av N-metyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid oppløst i 70 ml THF ble tilsatt med is-avkjølt under 18,1 ml av en 2,5 M oppløsning av n-BuLi i n-heksan,
og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0° i 30 minutter. 2-pyridinkarboksaldehyd (2,42 g, 0,023 mol) opp-løst i 20 ml THF ble tilsatt over en tidsperiode på 5 minutter og etter omrørting i ytterligere 5 minutter ble reaksjonsblandingen heilt i 150 ml is-kald IN HC1. Den resulterende klare oppløsning ble vasket med Et20, syreomgjort med 2,5N NaOH mens omrørt i kald og ekstrahert med CHCl^. CHC13ekstraktet ble tørket (Na2S04) og fordampet for
å gi 4,5 g av en gul olje. Kromatografi av oljen ga 1,5 g av N-metyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid som en blanding av diastereoisomerer.
[Beregnet for C^H^N^: C 69,70, H 7,70, N 12,83.
Funnet: C 69,59, H 7,73, N 12,79]
Ved i det vesentlig å følge den samme fremgangsmåte av eksempel 3 og erstatte N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid med
N-etyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid,
N-propy1-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, og N-isopropyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, og følgende forbindelser kan bli gjort: N-etyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, N-propyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, N-isopropyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid.
Eksempel 4
Fremstilling av 2-[ hydroksy( 2- pyridyl) metyl]- 4- dimetylamino
- 2- fenylbutanenitril
Til 9,4 g (0,05 mol) av 4-dimetylamino-2-fenylbutanenitril oppløst i 100 ml THF og avkjølt i et is-bad ved 0° ble det tilsatt dråpesvis under N220 ml av en 2,5 M oppløs-ning av n-BuLi i n-heksan. Etter omrøring ved 0° i 30 minutter ble 5,38 g (0,05 mol) av 2-pyridinkarboksaldehyd i 20 ml THF tilsatt over en tidsperiode på 5 minutter og den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter ved 0°. Reaksjonsblåndingen ble deretter heilt i 250 ml av is-kald IN HC1 og den resulterende klare oppløsning ble vasket med Et20. Eteral ekstraktet ble tørket (Na2S04) og for-
dampet til å gi 100 gms av en mørk olje. Krystalliseringen av oljen fra EtOAc/heksan ga 6,2 g av 2-[hydroksy(2-pyridyl ) metyl ] -4-dimetylamino-2-f enylbutanenitril som en blanding av en diastereoisomerer. (Beregnet for
<C>18<H>21<N>3°: C 73,18, H 7,17, N 14,23. Funnet: C
72,93, H 6,86, N 14,18]
Eksempel 5
Fremstilling av etyl 2-[ hydroksy( 2- pyridyl) metyl]- 4- dimetyl amino- 2- fenylbutanoat
Til en oppløsning av 3,0 g av LDA [fremstilt fra 2,85 g (0,028 mol) av diisopropylamin og 11,25 ml av en 2,5 M opp-løsning av n-BuLi i n-heksan] i 50 ml THF ble det tilsatt ved 0° under N25,9 g (0,026 mol) av etyl 4-dimetylamino- 2-fenylbutanoat oppløst i 20 ml THF og den resulterende oppløsning ble rørt ved 0°±30 minutter.2-pyridin karboksaldehyd (2,7 g, 0,026 mol) oppløst i 10 ml av THF ble deretter tilsatt over en tidsperiode på 5 minutter og den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 5 minutter. Reaksjonsblåndingen ble deretter heilt i 140 ml is-kald IN HC1 og den resulterende klare oppløsning ble vasket med Et^O, syreomdannet med 2,5N NaOH mens omrørt i det kalde og ektrahert med Et20. Det eterale ekstraktet ble tørket (Na2SO^) og fordampet for å gi 7,2 g av en gul olje. Kromatografi ga 2,5 g av det høye r^diastereoisomeret av etyl 2-[hydroksy-(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanoat som en olje og 4,0 g av den korresponderende lave r diastereoisomr også som en olje.
Disoppløsningen av høy r^diastereoisomer i EtOH, syreomdannet med EtOH/HCl påfulgt med Et20 ga hydroklor saltet av høye r diastereoisomere som et fargeløst faststoff, smp. 188-190°. [Beregnet for C2Q<H>26N3.2HC1: C
57,83, H 6,79, N 6,74, Cl 17,07. Funnet: C 57,81, H 7,06, N 6,74, Cl 17,01]
Behandling av det lave r^diastereomere på en vanlig måte ga dets hydroklor salt som et fargeløst faststoff, smp 205-207°. [Beregnet for C__HotNo0-,. 2HC1: C 57,83, H
ZUZbZ3
6,79, N 6,74, Cl 17,07. Funnet: 58,14, H 7,04, N 6,73, Cl 17,01]
Ved i det vesentlig å følge den samme fremgangsmåte og erstatte etyl 4-dimetylamino-2-fenylbutanamid med
etyl 4-dimetylamino-2-(4-klorfenyl)butanoat,
etyl 4-dimetylamino-2-(2-metylfenyl(butanoat,
etyl 4-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)butanoat, og etyl 4-dimetylamino-2-(3-nitrofenyl)butanoat,
og de følgende forbindelser kan bli fremstilt: etyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-(4-klorofenylJbutanoat,
etyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-(2-
metylfenyl)butanoat,
etyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)butanoat, og
etyl-2-[hydroksy(2-pyridyl)metyl]-4-dimetylamino-2-(3-nitrofenyl)butanoat, respektivt.
Eksemplene 6- 22
I eksemplene 6-22 er substitusjonen av en tilsvarende mengde av en annen forbindelse for benzaldehyd, og/eller substitusjon av en tilsvarende mengde for en annen forbindelse for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 resultert i tit-telf orbindelsen av eksempel som en blanding av diastereoisomere .
Eksempel 6
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 2- pyridyl) metyl]- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av 2-pyridinkarboks aldehyd for benzaldehyd i eksempel 1.
[Beregnet for C^H^N.^: C 70,35, H 7,97, N 12,31.
Funnet: C 69,83, H 7,82, N 12,36]
Eksempel 7
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksycykloheksylmetyl)- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av cyklo-heksankarboksaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. (Beregnet for C2i<H>34<N>2°2'<H>C1: C 65'86-H 9>21>N 7,31-cl 9,26. Funnet: C 65,76, H 9,30, N 7,24, Cl 9,39]
Eksempel 8
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- diisopropylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-4-diisopropylamino-2-fenylbutanamid for N,N-dimetyl
-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i eksempel 1. [Beregnet for C25<H>36<N>2°2'<H>C1: C 69'34'H 8'61-N 6 - 47< cl 8,79. Funnet: C 69,26, H 8,46, N 6,44, Cl 8,47]
Eksempel 9
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- piperidino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-4-piperidino-2-fenylbutanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i eksempel 1. [Beregnet for<C>24<H>32<N>2°2"<H>C1'1//2H20:C 67'67'H 8'04<N 6 - 58 <
Cl 8,32. Funnet: C 67,98, H 8,02, N 6,68, Cl 8,60.]
Eksempel 10
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- dimetylamino-2-fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4- dimetylamino-2-fenylbutanamid i eksempel 1. [Beregnet for C22<H>30<N>2°2"<H>C1"3/4H20:C 65'49<H 7'87'N 6<94-
Cl 8,79. Funnet: C 65,21, H 8,25, N 6,92, Cl 9,20]
Eksempel 11
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 2- klorfenyl) metyl]-5- dimetylamino-2-fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid så vel som substitusjonen av 2-klorbenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1.
[Beregnet for C22<H>29N202.HC1: C 62,12, H 7,11, N
6,59, Cl 16,67. Funnet: C 62,00, H 7,12, N 6,37, Cl 16,46.]
Eksempel 12
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 3- klorofenyl) metyl]
- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av 3-klorobenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for C22H29<N>2°2<*H>C1: C62'12'H 7,11, N 6 - 59< C1
16,67. Funnet: C 61,88, H 7,32, N 7,32, Cl 16,40.]
Eksempel 13
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 4- klorofenyl) metyl]
- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimety1-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon for 4-klorobenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for C22H29<N>2°2-<H>C1: C 62'12'H 7•11'N 6 - 59 - C1
16,67. Funnet: C 62,26, H 7,06, N 6,66, Cl 16,32.]
Eksempel 14
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 2, 4- diklorfenyl) metyl]- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N- dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av 2,4-diklorbenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1.
[Beregnet for C_„Hoo<N_0>„<C>l_.HC1: C 57,46, H 6,36,
Z Z ZoZ Z Z
N 6,09, Cl 23,13. Funnet: C 57,61, H 6,25, N 6,08, Cl 23,36.]
Eksempel 15
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 2- bromfenyl) metyl]-5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av 2-brombenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for C22<H>29<N>2°2<B>r2"HBr: C 51'38'H 5'88-N 5<45'
Br 31,07. Funnet: C 51,04, H 5,98, N 5,36, Br 30,84.]
Eksempel 16
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 4- metoksyfenyl) metyl]- 5- dimetylamino- 2- fenylpentamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av p-anisaldehyd for benzaldeyd i eksempel 1. [Beregnet for C23<H>32N2°3-<H>C1: C65'62'H 7'90<N 6<65'cl 8-42-
Funnet: C 65,58, H 7,99, N 6,62, U 8,58.]
Eksempel 17
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 2- metylfenyl) metyl]
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av o-tolualdehyd for benzaldehyd, eksempel 1. [Beregnet for C23H32<N>2°2•<H>C1-3/4H2°:C 66'01'H 8'31<N 6>69>
C. 8,47. Funnet: C 66,24, H 8,02, N 6,68, Cl 9,04.]
Eksempel 18
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 4- metylfenyl) metyl]
- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimtylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av p-tolualdehyd for benzaldehyd, eksempel 1. [Beregnet for C23H32<N>2°2"HC1: C 68'21'N 8»21<N 6>92>cl 8-75.
Funnet: C 68,32, H 8,23, N 6,94, Cl 8,88.]
Eksempel 19
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 3- nitrofenyl) metyl]
- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid såvel som substitusjon av 3-nitrobenzaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for C22<H>29<N>3°4'<H>C1: C60'61'H 6-94-N 9-64-cl 8,13. Funnet: C 60,16, H 7,07, N 9,50, Cl 8,50.]
Eksempel 20
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- diisopropylamino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-5-diisopropylamino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl- 4-dimetylamino- 2- f enylbutanamid i eksempel 1. [Beregnet for Co^<H>^<oNo0n>.<H>C1: C 69,85, H 8,79, N 6,27, Cl
Zb JoZ Z
7,93. Funnet: C 69,83, H 8,87, N 6,10, Cl 8,03.]
Eksempel 21
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- piperidino- 2- fenylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N, N-dimetyl-5-piperidino-2-fenylpentanamid for N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i eksempel 1. [Beregnet for<C>25<H>38N2°'HC1'3/4H20: C 69'42'H 9<44-N 6-48/cl
8,20. Funnet: C 68,28, h 8,36, N 6,34, U 8,40.]
Eksempel 22
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- dimetyl am ino- 2-( 2- pyridyl) - bu tan amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(2-pyridyl)-butanamid for N,N-di-rnetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid i eksempel 1.
[Beregnet for C^H^N.^:<C>l 70,35, H 7,97, N
12,43,. Funnet: C 70,16, H 8,22, N 12,43.]
Ved i det vesentlige å følge den samme fremgangsmåte som i eksempel og erstatte N, N-dimetyl-4-dimetylarnino-2-f enylbut-anamid med
N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(4-klorofenyl)butanamid, N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(4-metylfenyl)butanamid, N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)butanamid, og N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-(3-nitrofenyl)butanamid, og de følgende forbindelser kan bli gjort
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-(4-klorofenyl)butanamid,
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-(2-metylfenyl)butanamid,
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)butanamid, og
N, N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-(3-nitrofenyl)butanamid, respektivt.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i eksempel 1 og erstatte N,N-dimetyl-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid med
N,N-dimetyl-4-cykloheksylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-5-cykloheksylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-4-cyklopropylamino-2-fenylbutanamid, og N,N-dimetyl-5-cyklopropylamino-2-fenylbutanamid, de følg-ende fremstilling kan bli gjort: N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-cykloheksylamino-2-fenylbutanamid, N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-5-cykloheksylamino-2-fenylbutanamid,
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-cyklopropylamino-2-fenylbutanamid, og
N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-cyklopropy1amino-2-fenylpentanamid, respektivt.
Eksempel 23
Fremstilling av N- metyl- 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- dimetylamino-2-fenylpentanamid
Til N-metyl-5-dimetylamino-2-fenylpentanamid (5,0 g, 0,023 mol) oppløst i 50 ml THF ble tilsatt 18,1 ml av en 2,5M oppløsning n-BuLi i n-heksan med is-avkjøling under N^-Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble benzaldehyd (2,4 g, 0,023 mol) oppløst i 10 ml THF og dråpesvis tilsatt til den foregående oppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 minutter ved 0°C og deretter helt i is-kald HC1. Den resulterende oppløsning ble vasket med Et20, syreomdannet ved å tilsette fortynnet NaOH mens omrøring i kald og ekstrahert med CHCl^. CHCl^ ekstraktet ble sammenslått, tørket (Na^SO^) og fordampet. Kromatografi av post-fordampende rest ga den ønskede forbindelse som en blanding
av diastereoisomere som en olje. Oppløsningen i EtOH ble syreomdannet med HC1 påfulgt av et tillegg av Et20 som ga hydroklorsaltet som et fargeløst faststoff. [Beregnet for<C>21<H>28<N>2°2-<H>C1-1/4Et0H: C 66'17'H 7'93'N 7'18'cl
9,08. Funnet: C 65,82, H 8,02, N 7,04, Cl 10,27.]
Eksempel 24
Fremstilling av 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- dimetylamino- 2-fenylbutanenitril
Substitusjon av en tilsvarende mengde av benzaldehyd for 2-pyridinkarboksaldehyd i fremgangsmåten av eksempel 4 ga tittelforbindelsen som en blanding av diastereoisomerer.
[Beregnet for<C>19<H>22<N>2<0:>C 77'52'H 7<53<N 9 - 52•
Funnet: C 77,27, H 7,45, N 9,59.]
Eksempel 25
Fremstilling av 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- dimetylamino- 2-fenylpentanenitril
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 5-dimetylamino-2-fenylpentanenitril for 4-dimetylamino-2-fenylbutanenitril og en tilsvarende mengde av benzaldehyd for 2-pyridinkarboksaldehyd i fremgangsmåten av eksempel 4 ga tittelforbindelsen som en blanding av diastereoisomerer. [Beregnet
for C.nH„,<N>o<0:>C 77,89, H 7,84, N 9,08. Funnet: C
20 24 2 ' '
76,58, H 7,90, N 8,94.]
Eksempel 26
Fremstilling av 2-[ hydroksy( 2- pyridyl)- metyl]- 5- dimetylamino- 2- fenylpentanenitril
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 5-dimetylamino-2-fenylpentanenitril for 4-dimetylamino-2-fenylbutanenitril i fremgangsmåten av eksempel 4 ga tittelforbindelsen som en blanding av diastereoisomerer. [Beregnet for<C>19H23<N>3<0:>C 73'76'H 7-49'N 13,58-Funnet: C 73,69,
H 7, 55, N 13,69.]
Eksempel 27
Fremstilling av etyl 2-( hydroksyfenylmetyl)- 4- dimetylamino-2- fenylbutanoat
Substitusjon av en tilsvarende mengde av benzaldehyd for 2-pyridinkarboksaldehyd i fremgangsmåten av eksempel 5 ga de individuelle diastereoisomerer tittelforbindelse: høy r^diastereoisomer(Ismp 113-115°C), lav r^diastereoisomer (smp. 72-74
Eksempel 28
Fremstilling av etyl 2-( hydroksyfenylmetyl)- 5- dimetylamino-2- fenylpentanoat
Substitusjon av en tilsvarende mengde av etyl 5-dimetylamino-2-fenylpentanoat for 4-dimetylamino-2-fenylbutanoat og benzaldehyd for 2-pyridinkarboksaldehyd i fremgangsmåten i eksempel 5 ga de individuelle diastereoisomerer tittelforbindelsen: høy r^diastereoisomer (smp. 113-115°),
lav diastereoismoer (smp. 91-93°).
Eksempel 29
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy-( 4- metoksyfenyl) metyl]- 4- dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjonen av p-anisaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. Kromatografi trinn 1 førte til isoleringen av de rene diastereoisomerer som frie baser. Behandling av de frie basene med EtOH/HCl ga faststoffet HC1 saltene: (høy rf diastereoisomere,
smp. 205-207°C, lav r^diastereoisomere, smp.
175-176°C).
Eksempel 30
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2[( acetyloksy) fenylmetyl]- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid, Høyt smeltepunkt diastereomere
Til 9,0 g (0,026 mol) av N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl) -4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, høy r^diastereomere oppløst i 150 ml tørr pyridin ble tilsatt 7,4 g (0,071 mol) eddik anhydrid og den klare oppløsningen ble omrørt ved RT under i 40 timer. Løsningen ble deretter frafordampet ved redusert trykk og den gjenværende olje ble delt mellom CHC13og aq. NaHCC>3. CHC13ekstraktet ble tørket og fordampet for å gi produktet som en lys gul olje. Oppløs-ningen i ETOH og syreomdannelsen med ETOH/HC1 påfulgt ved tillegg av eter i den kalde gav hydroklorsaltet tittelforbindelse som et fargeløst faststoff, og ga 8,3 g (76,2%), smp. 280° (spaltning).
Eksempel 31
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[( acetyloksy) fenylmetyl]- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid, lav smeltepunkt diastereomer
Substitusjon av en tilsvarende mengde av N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl)-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid. lav rf diastereoisomer for N,N-dimetyl-2-(hydroksyfenylmetyl) -4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, høy r^diastereomer i fremgangsmåten av eksempel 30 ga tittelforbindelsen som dets hydroklor salt. (smp. 230-232°).
Eksempel 32
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[( acetyloksy)( 4- metoksyfenyl) metyl]- 4- dimetylamino- 2- fenylbutanamid, høy smeltepunkt diastereomer
Substitusjon av en tilsvarende mengde av N,N-dimetyl-2-[hydroksy-(4-metoksyfenyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, høy r^ diastereomer for N,N-dimetyl-2-(hydroksy-fenylmetyl ) -4-dimetylamino-2-f enylbutanamid , høy r^ diastereomer i fremgangsmåten av eksempel 30 ga tittelforbindelsen som dets hydroklorsalt. (smp. 248-253°).
Eksempel 33
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[( acetyloksy)( 4- metoksyfenyl) metyl]- 4- dimetylamino- 2- fenylbutanamid, lav smeltepunkt diastereomer
Substitusjon av en tilsvarende mengde av N,N-dimetyl-2-[hydroksy(4-metoksyfenyl)metyl]-4-dimetylamino-2-fenylbutanamid, lav r_£diastereoisomer for N , N-dimetyl-2-( hydrok-syf enylmetyl )-4-dimetylamino-2-f enylbutanamid , høy r^diastereoisomer i fremgangsmåten av eksempel 30 ga tittelforbindelsen som hydroklorsalt. (smp. 220-223°).
Eksempel 34
Fremstilling av N, N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 3- pyridyl) metyl]- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av 3-pyridinkarboksaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for<C>2Q<H>27N302: C 70,35, H 7,97, N 12,31. Funnet: C 70,23, H 8,03, N 2,25]
Eksempel 35
Fremstilling av N , N- dimetyl- 2-[ hydroksy( 4- pyridyl) metyl]- 4-dimetylamino- 2- fenylbutanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av 4-pyridinkarboksaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet for C20H27N3O2.2HC1.1/2H20. C 56,74, H 7,14,
N 9,92, Cl 16,75. Funnet: C 55,84, H 6,94, N 9,76, Cl 17,57.]
Eksempel 36
Fremstilling av N, N- dimetyl- 3- hydroksy- 2- dimtylaminoetyl- 2-f enylpent anamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved substitusjon av propi-onaldehyd for benzaldehyd i eksempel 1. [Beregnet: C17<H>28N2°2"HC1: C 62'09'H 8'89'N 8<52<cl 10,78.
Funnet: C 61,53, H 8,97, N 8,60, Cl 10,95.]

Claims (22)

1. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel:
hvori, R er hydrogen, R^ og R^ er uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl, R^ og R^ danner sammen med det nitrogen atom tilvirket i et feste en heterocyklisk ring inneholdende 4-6 karbonatomer, R^ er fenyl, substituert fenyl, 2-pyr dyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl eller lavere cykloalkyl, Ar er fenyl, substituert fenyl eller 2-pyridyl, X er CN,C02 R4 , eller CONR^g, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, Rj- og Rg er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og Rg danner sammen med deres nitrogenatom til hvilket det er festet en heterocyklisk ring inneholdene 4-6 karbonatomer og n er 2 eller 3, omfattende alle enantiomere derav og blandinger av enantiomere derav, karakterisert ved (a)å omsette en forbindelse med formel:
med et aldehyd R^ CHO, og (b) gjenvinne fra den resulterende blanding den ønskede forbindelse hvori Ar,X,n,R^ ,R2 og R^ er som definert ovenfor og hverken R^ eller R^ er H.
2. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
hvori, R er hydrogen, R^ og R^ er uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl, R^ og R^ danner sammen med det nitrogen atom tilvirket i et feste en heterocyklisk ring inneholdende 4-6 karbonatomer, R^ er fenyl, substituert fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl eller lavere cykloalkyl, Ar er fenyl, substituert fenyl eller 2-pyridyl, X er CN,CO„R. , eller CONRr Rr , 2 4' 56' R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R,- og Rg er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl, eller R,- og Rg danner sammen med deres nitrogenatom til hvilket det er festet en heterocyklisk ring inneholdene 4-6 karbonatomer og n er 2 eller 3, omfattende alle enantiomere derav og blandinger av enantiomere derav, karakterisert ved å fjerne beskyttleses-gruppen eller gruppene fra en forbindelse med formel:
hvori Ar, X, n, R^ , R^ og R^ er som beskrevet overfor A^ er en egnet nitrogenbeskyttelses gruppe, og A ? er enten en egnet nitrogenbeskyttleses gruppe eller R^ , forutsatt at R^ er H og R^ er H, hvis A_ er en egnet nitrogenbeskyttelses gruppe.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel:
hvori, R er lavere alkanoyl, R^ og R^ er uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl, R^ og R^ danner sammen med det nitrogen atom tilvirket i et feste en heterocyklisk ring inneholdende 4-6 karbonatomer, R^ er fenyl, substituert fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl eller lavere cykloalkyl, Ar er fenyl, substituert fenyl eller 2-pyridyl, X er CN,CO_R. , eller CONRr Rr , 2 4' 56' R^ er hydrogen eller lavere alkyl, Rc- og Rg er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og Rg danner sammen med deres nitrogenatom til hvilket det er festet en heterocyklisk ring inneholdene 4-6 karbonatomer og n er 2 eller 3, omfattende alle enantiomere derav og blandinger av enantiomere derav, karakterisert ved (a) å omsette en forbindelse med formel:
med et anhydrid med formel ( R)^ 0 og (b) å gjenvinne fra den resulterende blanding den ønskede forbindelse, hvori R er lavere alkanoyl, R^ er fenyl, 2-pyridyl, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl, og R^ , R2 ,Ar, X og n er som definert overfor.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved frem <Stl> ^''' <n> ^ av en forbindelse hvori R^ og R^ er begge CH^, R^ er fenyl, R er hydrogen, Ar er fenyl, X er CONfCH^^ og n er 2 eller 3.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at og R_ begge er CH^ , R., er 2-pyridyl, R er hydrogen, Ar er fenyl, X er CG^ C^ H,-og n er 2.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R-^ og R~ begge er CH^ , R^ er fenyl, R er hydrogen, Ar er fenyl, X er CC^ C^H,-og n er 3.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvori R^ og R^ begge er isopropyl, R^ er fenyl, R er hydrogen, Ar er fenyl, X er CONHCH^ ),, og n er 2.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvori R^ og R^ er metyl, R^ er 4-metoksyfenyl, R er hydrogen, Ar er fenyl, X er CON(CH3 )2 og n er 2.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvori R er acetyl, Ar er fenyl, R^ er fenyl, X er CON(CH3)2 og n er 2.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvori R er acetyl, Ar er fenyl, R^ er 4-metoksyfenyl, X er CON(CH3)2 og n er 2.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvori R^ og R2 danner sammen med deres vedsidenav liggende nitrogenatom piperidin, Ar er fenyl, R3 er fenyl, X er CON(CH3)2 og n er 2 eller 3.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse hvori R er hydrogen, og er isopropyl, Ar er fenyl, R^ er fenyl, X er CON(CH3 )2 og n er 3.
13. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille høy- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 4.
14. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille lav- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 4.
15. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille høy- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 5, i hvilken n er 2.
16. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille lav- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 5, i hvilken n er 2.
17. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille høy- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 7.
18. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille lav- r^ diastereoisomere til forbindelsen definert i krav 7.
19. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved å fremstille diastereoisomeren til forbindelsen definert i krav 8, hvori n er 2 som har et høyt smeltepunkt.
20. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved å fremstille diastereoisomeren til forbindelsen definert i krav 8, hvori n er 2 som har et lavt smeltepunkt.
21. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakter isert ved å fremstille diastereoisomeren til forbindelsen definert i krav 8, hvori n er lik 3, som har høyt smeltepunkt.
22. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved å fremstille diastereoisomeren til forbindelsen definert i krav 8, hvori n er lik 3.
NO864525A 1985-11-13 1986-11-12 Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater. NO864525L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/797,590 US4783537A (en) 1985-11-13 1985-11-13 α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO864525D0 NO864525D0 (no) 1986-11-12
NO864525L true NO864525L (no) 1987-05-14

Family

ID=25171266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864525A NO864525L (no) 1985-11-13 1986-11-12 Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4783537A (no)
EP (1) EP0222099A3 (no)
JP (1) JPS62120349A (no)
AU (1) AU596805B2 (no)
DE (1) DE222099T1 (no)
DK (1) DK539986A (no)
FI (1) FI864615A (no)
IL (1) IL80587A0 (no)
NO (1) NO864525L (no)
NZ (1) NZ217198A (no)
PH (1) PH23211A (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847301A (en) * 1985-11-13 1989-07-11 Pennwalt Corporation Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
JP3429338B2 (ja) * 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
AU5326100A (en) * 1999-06-07 2000-12-28 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL70757C (no) * 1947-10-13
US2776282A (en) * 1954-05-04 1957-01-01 Searle & Co Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof
GB771814A (en) * 1954-06-04 1957-04-03 Pharmacia Ab New butyryl amides and processes for their manufacture
US3078275A (en) * 1956-05-28 1963-02-19 Upjohn Co N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides
US2854472A (en) * 1956-12-24 1958-09-30 Searle & Co 4-dialkylamino-2-hydroxybenzyl-2-hydroxyphenylbutyronitrile, corresponding ethers, and amides
FR2485M (fr) * 1961-05-17 1964-04-27 Searle & Co Nouveaux régulateurs cardiaques.
US3225054A (en) * 1962-07-03 1965-12-21 Searle & Co 4-dipropylamino-2-aryl-2-pyridylalkanamides
US3254092A (en) * 1964-07-17 1966-05-31 Mcneilab Inc Pyridyl propionitrile and pyridyl propionamide derivatives
US3528984A (en) * 1967-05-19 1970-09-15 Wyeth John & Brother Ltd 1,2-diaryl butane derivatives
FR2273532A1 (fr) * 1974-06-06 1976-01-02 Synthelabo Nouveaux derives du thienyl-2 acetonitrile, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4225606A (en) * 1975-09-23 1980-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides
US4277471A (en) * 1979-03-12 1981-07-07 Eli Lilly And Company 1,1-Biphenyl-2-yl alkylamines, formulations and antiarrhythmic treatment
FR2460920A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Lafon Labor Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2467200A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Clin Midy Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire
US4539316A (en) * 1981-05-18 1985-09-03 Bristol-Myers Company Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPS5980664A (ja) * 1982-09-30 1984-05-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法

Also Published As

Publication number Publication date
US4783537A (en) 1988-11-08
EP0222099A3 (en) 1989-01-25
NO864525D0 (no) 1986-11-12
AU6118386A (en) 1987-05-21
AU596805B2 (en) 1990-05-17
NZ217198A (en) 1989-10-27
JPS62120349A (ja) 1987-06-01
EP0222099A2 (en) 1987-05-20
IL80587A0 (en) 1987-02-27
PH23211A (en) 1989-06-06
DK539986D0 (da) 1986-11-12
DK539986A (da) 1987-05-14
FI864615A0 (fi) 1986-11-12
DE222099T1 (de) 1987-10-15
FI864615A (fi) 1987-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4847301A (en) Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
US5411971A (en) N-alkylenepiperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions
AU634992B2 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
US4069223A (en) 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
CA2155320A1 (en) Substituted acetamide compound
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
EP1157989B1 (en) Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
WO2001098266A2 (en) N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
DK156643B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
NO864525L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater.
ES2233302T3 (es) Derivados de piridina o de piperidina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
JPH10500698A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JPH07503462A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
WO1995011238A1 (en) Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes
WO1995024390A1 (en) Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids
US3454566A (en) 4-(n-substituted)amino-1-substituted phenethyl piperidines
JPH10500967A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン