FR2460920A1 - Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents
Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2460920A1 FR2460920A1 FR7918288A FR7918288A FR2460920A1 FR 2460920 A1 FR2460920 A1 FR 2460920A1 FR 7918288 A FR7918288 A FR 7918288A FR 7918288 A FR7918288 A FR 7918288A FR 2460920 A1 FR2460920 A1 FR 2460920A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- propionate
- aralkyl
- formula
- addition salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 aralkyl propionate Chemical compound 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 title description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 abstract 1
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 23
- 108091007045 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWGHPXIJSCHFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RAWGHPXIJSCHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE EN TANT QUE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX DES DERIVES 2-SUBSTITUES DE 2-ALKYLAMINOMETHYL-PROPIONATES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: AR REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE (EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS GROUPES CL, BR, F, OH, CF, ALKYLE EN C-C, ALKOXY EN C-C) OU UN GROUPE 3,4-METHYLENEDIOXYPHENYLE; X EST CO OU CHOH, Y EST UN GROUPE ALKYLE EN C-C, ET R EST UN GROUPE ALKYLE EN C-C; ET LEURS SELS D'ADDITION. ELLE CONCERNE AUSSI LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT EN TANT QU'AGENTS TRANQUILLISANTS.
Description
La pressente invention concerne de nouveaux derives 2-substitués de 2-alkylaminométhyl-propionates, leur procede de preparation et leur application en thérapeutique, notamment en tant qu'agents actifs sur le systeme nerveux central (S.N.C.).
Les nouveaux produits selon 1' invention sont caracterises en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitue par
a) les dérives 2-substitués de 2-alkylaminomethyl-propionates de
formule génerale
a) les dérives 2-substitués de 2-alkylaminomethyl-propionates de
formule génerale
dans laquelle,
Ar représente un groupe phényle (éventuellement substitué par
un ou plusieurs groupes C1, Br, F, OH, CF3, alkyle en C1 - C3,
alkoxy en C1 - C3) ou un groupe 3,4lnéthylénedioxyphényle,
X représente CO ou CHOH,
Y représente un groupe alkyle en C1 - C3, et
R represente un groupe alkyle en C1 - C8 ; et
b) leurs sels d'addition.
Ar représente un groupe phényle (éventuellement substitué par
un ou plusieurs groupes C1, Br, F, OH, CF3, alkyle en C1 - C3,
alkoxy en C1 - C3) ou un groupe 3,4lnéthylénedioxyphényle,
X représente CO ou CHOH,
Y représente un groupe alkyle en C1 - C3, et
R represente un groupe alkyle en C1 - C8 ; et
b) leurs sels d'addition.
Sont inclus dans les définitions données ci-dessus les stéréoisomènes de formule I et leurs sels d'addition. Ces stéréoisombnes peuvent être isolés selon une méthode connue en soi. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction de la base libre I avec un acide minéral ou organique.Parmi les acides pouvant être utilisés pour salifier les bases I on peut citer notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, formique, acétique, propionique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, méthanesulfonique et p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique étant l'un des acides préférés;
Les composés les plus intéressants du point de vue des propriétés pharmacologiques sont ceux dans lesquels Ar est phényle ou 3,4 methylènedioxyphényle, et R est un groupe alkyle ramifié en C3 - C8 et avantageusement CH(CH3)2 et C(CH3)3.
Les composés les plus intéressants du point de vue des propriétés pharmacologiques sont ceux dans lesquels Ar est phényle ou 3,4 methylènedioxyphényle, et R est un groupe alkyle ramifié en C3 - C8 et avantageusement CH(CH3)2 et C(CH3)3.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé préconisé selon l'invention pour préparer un compose de formule I est caractérisé en ce que
1) on soumet un dérivé 2-aroyl-propionate de formule
(où Ar et Y sont définis comme ci-dessus) a une réaction d'aminométhylation au moyen d'une amine de formule
H2N-R (III) (où R est défini comme ci-dessus) et de formaldéhyde, pour obtenir un composé carbonyle (X - CO) de formule I, et
2) si nécessaire, on soumet ledit composé carbonyle ainsi obtenu, à une réaction de réduction pour un composé carbinol (X = CHOH) de formule I.
1) on soumet un dérivé 2-aroyl-propionate de formule
(où Ar et Y sont définis comme ci-dessus) a une réaction d'aminométhylation au moyen d'une amine de formule
H2N-R (III) (où R est défini comme ci-dessus) et de formaldéhyde, pour obtenir un composé carbonyle (X - CO) de formule I, et
2) si nécessaire, on soumet ledit composé carbonyle ainsi obtenu, à une réaction de réduction pour un composé carbinol (X = CHOH) de formule I.
Le stade 1 est mis en oeuvre selon la réaction de Mannich dans un solvant inerte ou dans un exces d'amine III. Les conditions opératoires à suivre sont celles qui ont été décrites dans la littérature, et notamment par F.F. BLICKE, Organic Reactions 1, 303, (1942) et H. HELLMANN et al.,
Angew. Chem., 68, 265, (1956). De façon avantageuse, la réaction du stade 1 est mise en oeuvre à une température comprise entre O et 300C pendant au moins 1 heure.
Angew. Chem., 68, 265, (1956). De façon avantageuse, la réaction du stade 1 est mise en oeuvre à une température comprise entre O et 300C pendant au moins 1 heure.
L'agent réducteur qui est utilisé au stade 2 doit transformer le groupe carbonyle X = CO en groupe carbinol X = CHOH sans altérer la fonction carboxylate. On fera donc appel à un agent réducteur doux. Parmi les moyens de réduction utilisables à cet effet, on peut notamment mentionner l'hydro- génation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium.
On a consigné dans le tableau I un certain nombre de composés selon l'invention.
Les composés de formule I, leurs stéréoisomères,. et leurs sels d'addition sont des substances qui agissent sur le S.N.C., notamment en tant qu'agents tranquillisants, et qui sont utiles en thérapeutique notamment dans le traitement des maladies du S.N.C.
TABLEAU I
Exemple <SEP> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 1 <SEP> CRL <SEP> 40659 <SEP> # <SEP> CO <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 189 C <SEP> (a)
<tb> 2 <SEP> CRL <SEP> 40680 <SEP> # <SEP> CHOH <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 120 C
<tb> 3 <SEP> CRL <SEP> 40705 <SEP> # <SEP> CO <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 168 C <SEP> (a)
<tb> Note (a) avec décompositon
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les composés de formule I (les stéréoisomères étant inclus) et leurs sels d'addition non toxiques.
<tb> 1 <SEP> CRL <SEP> 40659 <SEP> # <SEP> CO <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 189 C <SEP> (a)
<tb> 2 <SEP> CRL <SEP> 40680 <SEP> # <SEP> CHOH <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 120 C
<tb> 3 <SEP> CRL <SEP> 40705 <SEP> # <SEP> CO <SEP> CH2CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> = <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 168 C <SEP> (a)
<tb> Note (a) avec décompositon
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les composés de formule I (les stéréoisomères étant inclus) et leurs sels d'addition non toxiques.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration.
EXEMPLE 1
Chlorydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhyl-propionate d' éthyle - N de code : CRL 40659
Dans un mélange à froid (0 a 100C) de 3,9 g (0,066 mole) d'isopropylamine et 12 g (0,058 mole) de 2-benzoylpropionate d'éthyle, on ajoute 7,5 g de formaldéhyde (en solution aqueuse a 300 g/l) puis 15 ml d'éthanol à O - 10 C pour obtenir une solution. On laisse revenir à 200C et on agite encore pendant 2 heures a 200C. On acidifie a froid avec HC1 4N et extrait a l'éther.La solution acide est précipitée à froid avec NaOH, l'huile est extraite a l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, sèche et évapore.
Chlorydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhyl-propionate d' éthyle - N de code : CRL 40659
Dans un mélange à froid (0 a 100C) de 3,9 g (0,066 mole) d'isopropylamine et 12 g (0,058 mole) de 2-benzoylpropionate d'éthyle, on ajoute 7,5 g de formaldéhyde (en solution aqueuse a 300 g/l) puis 15 ml d'éthanol à O - 10 C pour obtenir une solution. On laisse revenir à 200C et on agite encore pendant 2 heures a 200C. On acidifie a froid avec HC1 4N et extrait a l'éther.La solution acide est précipitée à froid avec NaOH, l'huile est extraite a l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, sèche et évapore.
On obtient une huile jaune que l'on traite avec 20 ml d'éthanol et acidifie avec HC1 6N. On essore. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient le
CRL 40659 avec un rendement de 46 %.
CRL 40659 avec un rendement de 46 %.
F - 187 - 1890C (avec décomposition).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 2-(α -hydroxy-benzyl)-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle - N de code : CRL 40680
On hydrogène à pression et température ambiante une solution de 12,5 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle (CRL 40659) dans 300 ml d'éthanol absolu en présence de 0,8 g de palladium sur chàrbon à 10 %. On filtre ensuite le Pd/C, évapore à sec sous vide, reprend avec un mélange acétate d'éthyle-éther (l:liv/v et essore. On obtient le CRL 40680 avec un rendement de 92 %.
Chlorhydrate de 2-(α -hydroxy-benzyl)-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle - N de code : CRL 40680
On hydrogène à pression et température ambiante une solution de 12,5 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle (CRL 40659) dans 300 ml d'éthanol absolu en présence de 0,8 g de palladium sur chàrbon à 10 %. On filtre ensuite le Pd/C, évapore à sec sous vide, reprend avec un mélange acétate d'éthyle-éther (l:liv/v et essore. On obtient le CRL 40680 avec un rendement de 92 %.
F = 118 - l200C.
Le produit ainsi obtenu, qui se présente sous la forme d'une poudre blanche, est un mélange des stéréoisomères thréo et érythro.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 20(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle - N de code : CRL 40705
Autre nomenclature : chlorhydrate de 2-pipéronyboyl-2-isopropylaminométhylpropionate d' éthyle.
Chlorhydrate de 20(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle - N de code : CRL 40705
Autre nomenclature : chlorhydrate de 2-pipéronyboyl-2-isopropylaminométhylpropionate d' éthyle.
On agite à 0 C 16 g (0,064 mole) de 2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)- propionate d'éthyle et 3,9 g (0,066 mole) d'isopropylamine, puis coule goutte à goutte (à une température comprise entre O et 100C) 6,4 ml (0,064 mole) de formaldéhyde en solution aqueuse à 300 g/l. Après 1 heure à 50C on ajoute 10 ml de méthanol et agite pendant 3 heures à 30 C. On acidifie à froid avec HC1 3N jusqu a pHi et extrait la solution acide 2 fois à l'éther. Cette solution acide alcalinisée avec NaOH concentrée, l'huile est extraite à l'éther et la solution éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. On obtient une huile jaune qui est transformée en chlorhydrate dans de l'éther en présence d'éthanol chlorhydrique.Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient le CRL 40705 avec un rendement de 54 %.
F = 166 - 1680C (avec décomposition).
On a résumé, ci-apres, les résultats des essais pharmacologiques.
A - Essais avec le produit de l'exemple 2 (CRL 40680)
Le CRL 40680 en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale chez la souris sous un volume de 20 ml/kg et chez le rat sous un volume de 5 ml/kg.
Le CRL 40680 en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale chez la souris sous un volume de 20 ml/kg et chez le rat sous un volume de 5 ml/kg.
1) Toxicité
Par voie IP chez la souris la DL-25 est de l'ordre de 64 mg/kg, la DL-75 de l'ordre de 128 mg/kg et la DL-100 de l'ordre de 256 mg/kg.
Par voie IP chez la souris la DL-25 est de l'ordre de 64 mg/kg, la DL-75 de l'ordre de 128 mg/kg et la DL-100 de l'ordre de 256 mg/kg.
2) Action sur le S.N.C.
a) Action sur la motilité spontanée
Une demi-heure apres avoir reçu le CRL 40680, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimetre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 entraîne une diminution de l'activité motrice spontanée.
Une demi-heure apres avoir reçu le CRL 40680, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimetre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 entraîne une diminution de l'activité motrice spontanée.
b) Action sur l'agressivité intergroupe
Apres avoir séjourné durant 3 semaines de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40680. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 provoque une diminution du nombre de combats.
Apres avoir séjourné durant 3 semaines de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40680. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 provoque une diminution du nombre de combats.
c) Interaction avec le barbital
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40680 une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 225 mg/kg de barbital.
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40680 une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 225 mg/kg de barbital.
A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 exerce une potentialisation modérée du "sommeil" barbiturique.
B - Essais avec les produits des exemples 1 (CRL 40659) et 3 (CRL 40705).
Les CRL 40659 et 40705 diminuent l'agressivité intergroupe par voie IP (notamment aux doses de 16 et 64 mg/kg pour le CRL 40659).
Le CRL 40705 à la dose de trois gélules ou comprimés de 5 à 10 mg par jour s'est montré actif en thérapeutique humaine de l'anxiété et de la dépression.
Claims (8)
1) Nouveau dérivé 2-substitué de 2-alkylaminométhyl-propionate caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par
a) les composés de formule générale
dans laquelle
Ar représente un groupe phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1, Br, F, OH, CF3, alkyle en C1 - C3, alkoxy en C1 - C3) ou un groupe 3,4lnethylènedioxyphényle ;
X est CO ou CHOH,
Y est un groupe alkyle en C1 - C3, et
R est un groupe alkyle en C1 - C8 ; et
b) leurs sels d'addition.
2) Nouveau dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar est phényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle.
3) 2-benzoyl-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle et ses sels d'addition.
4)2-(α-hydroxy-benzyl)-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle et ses sels d'addition.
5) 2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-isopropylaminométhyl-ptopionte d'àthyle et ses sels d'addition.
6) Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 où X représente CO, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
(où Ar et Y sont definis comme ci-dessus avec une amine de formule H2N-R (où R est défini comme ci-dessus) et du formaldéhyde.
7) Procédé de préparation d'un composé de formole I selon la revendication 1 où X est CHOH, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet le dérivé carbonyle obtenu selon le procédé de la revendication 6 à une réaction de réduction.
8) Composition thérapeutique utile notamment dans le traitement des maladies du S.N.C., caractérisé en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7918288A FR2460920A1 (fr) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7918288A FR2460920A1 (fr) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2460920A1 true FR2460920A1 (fr) | 1981-01-30 |
| FR2460920B1 FR2460920B1 (fr) | 1983-11-18 |
Family
ID=9227879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7918288A Granted FR2460920A1 (fr) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2460920A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222099A2 (fr) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | FISONS CORPORATION (a Massachusetts corporation) | Dérivés de l'acide alpha-(amino-alkyl)-aryl acétique |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2752352A (en) * | 1952-12-20 | 1956-06-26 | Heyden Pharmacal Company | Derivatives of the esters of beta-ketonic acids and process |
-
1979
- 1979-07-13 FR FR7918288A patent/FR2460920A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2752352A (en) * | 1952-12-20 | 1956-06-26 | Heyden Pharmacal Company | Derivatives of the esters of beta-ketonic acids and process |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/49 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222099A2 (fr) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | FISONS CORPORATION (a Massachusetts corporation) | Dérivés de l'acide alpha-(amino-alkyl)-aryl acétique |
| EP0222099A3 (fr) * | 1985-11-13 | 1989-01-25 | FISONS CORPORATION (a Massachusetts corporation) | Dérivés de l'acide alpha-(amino-alkyl)-aryl acétique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2460920B1 (fr) | 1983-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002081453A1 (fr) | Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| EP0046707B1 (fr) | Dérivés de l'acide amino-4 butyrique et les médicaments, actifs notamment sur le système nerveux central, en contenant | |
| EP0092459A2 (fr) | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH631162A5 (fr) | Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2511366A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent | |
| EP0010460A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2460920A1 (fr) | Derives 2-substitues de 2-alkylaminomethyl-propionates, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0042322A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant | |
| CH625800A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of quinoline | |
| EP0037344B1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| FR2658821A1 (fr) | Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques. | |
| EP0097546B1 (fr) | Benzhydrylsulfinyléthylamines, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| EP0926145A1 (fr) | Composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0061406B1 (fr) | Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique | |
| EP0426562A1 (fr) | Dérivés de 1-(4-aminophényl)-2-pipéridinopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| CH674845A5 (fr) | ||
| CH620211A5 (fr) | ||
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| FR3067711A1 (fr) | Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) | |
| EP0211746A1 (fr) | Dérivés de phényl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| EP1476433B1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| FR2475543A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0082059A1 (fr) | Ethers d'oximes alpha-bêta insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| FR2593501A1 (fr) | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |