BG60472B2 - Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина - Google Patents
Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG60472B2 BG60472B2 BG097872A BG9787293A BG60472B2 BG 60472 B2 BG60472 B2 BG 60472B2 BG 097872 A BG097872 A BG 097872A BG 9787293 A BG9787293 A BG 9787293A BG 60472 B2 BG60472 B2 BG 60472B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- parts
- compound
- reaction
- phenyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- -1 (1-pyrrolidinyl) - Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 46
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 100
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- FNWWTNNFZGBMEM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C#N)CCC(=O)CC1 FNWWTNNFZGBMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFBWXGFNPBKEDP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CNCCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KFBWXGFNPBKEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VGYXMKUEUVWVSB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-(2-fluorophenyl)-3-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1F VGYXMKUEUVWVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical class OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VOMQRBFUXOUSFA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CNCCC1(C(O)=O)c1ccccc1 VOMQRBFUXOUSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NJDLNVYIGQXVCT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-3-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound CC1CN(C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJDLNVYIGQXVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CO YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQQAXQSWBZWPAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CCl BQQAXQSWBZWPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIQQZWJNVYGFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 XCIQQZWJNVYGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHULROKXGBQUDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CC#N VHULROKXGBQUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKTWPLWQOOMXID-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VKTWPLWQOOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPEAFVGALSDSIF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC=CC=2)F)(C#N)CC1 IPEAFVGALSDSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFWRAUDAXLUTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)(C(Cl)=O)CC1 YYFWRAUDAXLUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGEWQZXOTUPZNX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(C(O)=O)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 GGEWQZXOTUPZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZGGKPKWGPNJA-UHFFFAOYSA-N Normeperidinicacid Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCNCC1 DZZGGKPKWGPNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- KMIIXHWQCAAVAK-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-(2-fluorophenyl)-3-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound CC1CN(C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KMIIXHWQCAAVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRKRKJVVVDWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKRKRKJVVVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DRQFBSIQFHGQML-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyano-4-pyridin-2-ylcyclohexen-1-yl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)=CCC1(C#N)C1=CC=CC=N1 DRQFBSIQFHGQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYEYJRZTGITPQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexen-1-yl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)=CCC1(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 XYEYJRZTGITPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYAHCVUFQWXWSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BYAHCVUFQWXWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,8-tetrahydropyrimido[4,5-c]oxazin-7-one Chemical compound C1CONC2=C1C=NC(=O)N2 OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUFQTUDUIWESC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1(C#N)CCC(=O)CC1 MHUFQTUDUIWESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCQUNXJWHPUILL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(C#N)CCC(=O)CC1 RCQUNXJWHPUILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUICUQPKSWJTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(C#N)CCC(N2CCC(CC2)(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 CAUICUQPKSWJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIAGSYOKYMGIK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-(2-fluorophenyl)-3-methylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CN(C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1F QSIAGSYOKYMGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFMOZGIQRPJEA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCC1N1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 ZMFMOZGIQRPJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJARIBGMDPJLCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C(Cl)=C1 VJARIBGMDPJLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCCl)=C1 JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYCHCYSJJZVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1CC#N COYCHCYSJJZVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKSHHODKOMICW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1CCl MTKSHHODKOMICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-thiophen-2-ylcyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical class Cl.C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 2-[(e)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C\C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJVBFZNPNMMCP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1CC#N MLJVBFZNPNMMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCCC1 PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGXNUPJCZPKOH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)(C#N)CC1 VOGXNUPJCZPKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLECXHDYOXONGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C)C#N QLECXHDYOXONGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFBFYOBHZSATCK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1F BFBFYOBHZSATCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDAHWZZGYUASW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-3-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CNCC1)C)C(=O)O NTDAHWZZGYUASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQLMRDTCUBTNA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C#N)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 JRQLMRDTCUBTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIRSUJNYNCDRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C(Cl)=O)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 BYIRSUJNYNCDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRIQQVXLNZKFP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 PFRIQQVXLNZKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLLEMWXOWUFCM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)(C#N)CC1 APLLEMWXOWUFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMQDIHZFCJQON-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)(C(O)=O)CC1 ZPMQDIHZFCJQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWYAZOULFIPLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)N(C)C)CCNCC1 KMWYAZOULFIPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHALOUVYPEAPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)(C#N)CC1 IQHALOUVYPEAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTGVCOKYKBMTP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)(C(Cl)=O)CC1 UQTGVCOKYKBMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKOBEGLGNQNAP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)(C(O)=O)CC1 STKOBEGLGNQNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXRQNSESSFXHD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(C#N)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 NWXRQNSESSFXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJIGPGICAGYGI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C)(C#N)CC1 CQJIGPGICAGYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMBKRHVYVITEL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C)(C(Cl)=O)CC1 PHMBKRHVYVITEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFMUWZZNPWVNT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C)(C(O)=O)CC1 HIFMUWZZNPWVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGXCMJMVYJVGM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(=O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=N1 RYGXCMJMVYJVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYANFOFNHRHFGZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCNCC1 DYANFOFNHRHFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRWHNNIIVHZCL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1(CCNCC1)c1ccccc1 YTRWHNNIIVHZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFOQBKRECBLRK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCNCC1 XAFOQBKRECBLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAMESHDPCCBFH-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CNCC1)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CNCC1)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTAMESHDPCCBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- MGSZYADQZOIDHT-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CNCC1)C)C(=O)O Chemical compound Cl.FC1=C(C=CC=C1)C1(C(CNCC1)C)C(=O)O MGSZYADQZOIDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical class CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IMRYMCWHEYBFQZ-UHFFFAOYSA-N azanium;methane;chloride Chemical compound C.[NH4+].[Cl-] IMRYMCWHEYBFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXOYTZZZWRUDE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVXOYTZZZWRUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QITFKXQAMCRLAE-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile hydrochloride Chemical compound C1CCC(CC1)C#N.Cl QITFKXQAMCRLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- MTGYIZREWZMYCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyano-4-phenylcyclohexen-1-yl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)=CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 MTGYIZREWZMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEOQIFZVMNMNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyano-4-phenylcyclohexyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 CEEOQIFZVMNMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZFYLFPQVGOTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyano-4-pyridin-2-ylcyclohexyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=N1 BKZFYLFPQVGOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGHPYONFURRIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AVGHPYONFURRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYINZLCFHNTMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-chlorophenyl)-4-cyanocyclohexen-1-yl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)=CCC1(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 WFYINZLCFHNTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSRCPNWRVIQQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(4-chlorophenyl)-4-cyanocyclohexyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HYSRCPNWRVIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIFSQKSHSXGQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-cyano-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)cyclohexyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=C(F)C=C1C GRIFSQKSHSXGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEINEIWVNXCSQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 SEINEIWVNXCSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWBUJSKRYRENQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-cyano-4-(4-methoxyphenyl)cyclohexen-1-yl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(CC1)=CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C=C1 FHWBUJSKRYRENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIHLOCRLUZMLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,4-dichlorophenyl)piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 ZAIHLOCRLUZMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZZSPDCBKQJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 RVZZSPDCBKQJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNBDUCZTBPRNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C(=CC=CC=2)OC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FNNBDUCZTBPRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGBILJBFMPONQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(OC)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 FWGBILJBFMPONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVAFFOPFBYYFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WSVAFFOPFBYYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLZJCKZAZUXBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloro-2-methylphenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(Cl)=C(C)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 KFLZJCKZAZUXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRKDOZMTZOXPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methylphenyl)piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 GJRKDOZMTZOXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKZZYHKEWOAMDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JKZZYHKEWOAMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZLPFAPAYONG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluoro-2-methylphenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 WUKZLPFAPAYONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGRQJWTLZJPNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C(=CC=C(F)C=2)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZHGRQJWTLZJPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJXDDARIBRLEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-fluoro-2-methylphenyl)piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(F)=CC=C(C)C=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 HDJXDDARIBRLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPZTQCCONTMPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QWPZTQCCONTMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUYWKBRSRPYMH-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCNCC1 NVUYWKBRSRPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical class N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Производните са с обща формула в която заместителите т, r, r1, аr1 и аr2 имат конкретни значения. Изобретението се отнася също до нейни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и стереохимични изомерни форми и методи за тяхното получаване. Съединенията проявяват антихистаминови свойства. 19 претенции
Description
Ниво на техниката
В J. Pharm. Pharmacol., 23 (11), 875-876 (1971); J. Med. Chem., 19, 16-19 (1976); и J. Med. Chem., 19, 1248-1250 (1976) са описани много производни на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
Тези известни производни на пиперидина, които могат да бъдат представени чрез форму-
имат аналгетични свойства.
В патент DE-B-1 206 436 са описани много производни на 2,2-диарил-4-(4'-фенил-1'-пиперидин) -бутиронитрили и валеронитрили, които имат формулата
CN 0
II C-R
и за които се счита, че са активни инхибитори на пропулсия и дефекация на стомашночревния тракт.
В патент на DE-A- 1 545 597 (аналог на US-A-3 438 990) са описани много съединения със следната формула
за които се счита, че проявяват ефективно свойства като антагонисти на морфина и аналгетични свойства при топлокръвните животни.
В патент на JP 53 053 665 са описани голям брой производни на 1-(циклохексил)-4фенилпиперидин, които имат следната формула х
Счита се, че последните съединения са полезни като депресанти на централната нервна система.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се различават от съединенията, посочени в нивото на техниката, главно по природата на конкретните заместители на 4-то място в пиперидиновия пръстен и/или на 4-то място в циклохексиловата група.
Описание на предпочитаните примерни изпълнения
Изобретението се отнася до нова серия производни на 1-(циклохексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, които структурно могат да бъдат представени с формула
фармацевтично приемливите им кисели адитивни соли, както и техните стереохимични изомерни форми, като Т означава единична или двойна връзка; R1 - водород или С^С^алкил; R - хидрокси, С^С^лкилокси, арилС1-С6алкилокси, арилоксиС^-С^алкилокси, С.-С^алкилоксиС,-С6алкилокси, аминоС]-С4алкилокси, моно- и ди(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилокси, (1-пиролидинил)-, (1-пиперидинил)- или (4морфолинил)С1-С4алкилокси, амино, арилЦС4алкиламино, моно- и ди(С1-С4алкил)амино,
1-пиролидинил, 1-пиперидинил или 4-морфолинил; и Αη и Аг2 означават поотделно и независимо арил, тиенил или пиридинил; като арил, така както е използван в означенията за R, Аг( и Аг2, означава фенил или заместен фенил с 1 до 3 заместителя, всеки един от които може да означава поотделно и независимо С,-С4алкил, С(-С4алкилокси, халоген, нитро, амино, циано, карбоксил, С^-С^алкилоксикарбонил, моно- и ди(С1-С4алкил)-аминокарбонил или трифлу2 орметил.
Използваният термин “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод, а “Cj-С^алкил” означава въглеводороден радикал с нормална или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, етил, 1-метилетил, 1,1диметилетил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил и хексил.
Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, най-общо могат да се получат чрез реакция за редукционно вкарване на аминогрупа, като се използва за изходно съединение подходящ 4-арил-4-цианоциклохексанон с формула II, в която има посочените значения, който взаимодейства с подходящо заместено производно на 4-арил4-пиперидинкарбоксилова киселина с формула III, в която R, R, и Аг2 имат посочените значения.
Посочената реакция за редукционно вкарване на аминогрупа може да се проведе чрез каталитично хидриране на смес от реагентите при разбъркване и нагряване в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител съгласно обичайните методи за каталитично хидриране. Подходящи разтворители са например вода; нисши алканоли, като например метанол и 2-пропанол; циклични етери, като например 1,4-диоксан; халогенирани въглеводороди например 3хлорметан; диметилформамид; диметилсулфоксид; или смес от два или повече от тези разтворители. Терминът “обичайни методи за каталитично хидриране” означава, че реакцията се провежда във водородна атмосфера и присъствието на подходящ катализатор, като например паладий върху въглен или платина върху въглен. С цел да се предотврати нежелано допълнително хидриране на някои функционални групи в реагентите и в реакционните продукти, може да се окаже благоприятно да се прибави подходяща катализаторна отрова към реакционната смес, например тиофен.
Съединенията с формула I могат също да се получат и чрез взаимодействие на подходящ циклохексанон с формула II с подходя що заместено производно съединение на 4-пиперидинкарбоксилова киселина с формула III, след което полученият като междинно съединение енамин с формула IV се редуцира.
И»)
Реакцията за образуване на енамина може да се извърши чрез съвместното разбъркване на реагентите в присъствието на каталитично количество от относително силна киселина, като например 4-метилбензолсулфонова киселина, в присъствие на подходящ, инертен по отношение на реакционната среда разтворител, като например алифатен, алициклен или ароматен въглеводород, такъв като н-хексан, циклохексан или метилбензол. Понякога е подходящо с цел да се ускори реакцията да се използват повишени температури, както е за предпочитане реакцията да бъде провеждана при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Най-добре е реакцията да се проведе с ацеотропно отделяне на водата, която се получава по време на реакцията.
Редукцията на енамина с формула IV може да се проведе например чрез разбъркване на енамин IV в подходящ разтворител и в присъствието на подходящ редуктор, като например комплекс на метален хидрид, например натриев борхидрид. Подходящи разтворители са например алканоли, такива като метанол или 2-пропанол; и циклични етери, такива като тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, при необходимост в смес с вода. С оглед ускоряване на реакцията могат да се използват повишени температури. С оглед да се избегне нежеланото разлагане на редуктора, реакцията се провежда в алкална среда, например натриев метоксид в метанол или натриев хлорид във вода.
Съединенията с формула IV са нови и включват съединенията съгласно формула I, в която Т означава двойна връзка и като полезни междинни съединения, използвани тук в изобретението, те представляват друг признак на настоящото изобретение.
Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, могат да се получат и чрез взаимодействие на подходящо заместен арил-циано-циклохексан с формула V с подходящо производно съединение на 4-пи50 перидинкарбоксилова киселина с формула III съгласно обичайните методи за N-алкилиране.
Във формулите V и III R, Rp Αη и Аг2 имат посочените значения, a W представлява подходяща реактивоспособна група, такава като халоген, например хлор, бром или йод, или сулфонилокси група, такава като метилсулфонилокси или 4-метилфенилсулфонилокси.
Посочената реакция на N-алкилиране се извършва в инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например ароматен въглеводород, такъв като бензол, метилбензол или диметилбензол; нисш алканол, такъв като метанол, етанол или 1-бутанол; кетон например 4-метил-2-пентанон; етер например 1,4-диоксан или 1,1'-оксибисетан; Ν,Νдиметилформамид; или нитробензол.
Прибавянето на подходяща база, като например карбонат на алкален метал или бикарбонат, или органична база като например Ν,Ν-диетилетанамин може да бъде използвано за улавяне на киселината, която се освобождава по време на реакцията. В някои случаи е подходящо да се прибави йодидна сол, за предпочитане йодид на алкален метал. До известна степен могат да се използват повишени температури, с цел да се ускори реакцията.
Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, a R означава хидрокси са представени чрез формулата Ι-а; споменатите съединения могат да се получат и от съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, a R не означава хидрокси, споменатият заместител R е представен чрез R,, а споменатите съединения са представени чрез формулата Ι-b съгласно обичайните методи за естерификация или амидиране.
Горната хидролизна реакция обикновено се провежда чрез разбъркване и при необходимост нагряване на съединение с формула Ι-b във водно-алкална или кисела среда, например воден разтвор на калиев хидроксид, респективно воден разтвор на солна киселина.
В случая, когато Ra означава например бензилокси радикал, хидролизата може да се замести с хидрогенолиза, като например каталитично хидриране на изходното съединение Ι-b в присъствие на подходящ катализатор, такъв като паладий върху въглен или платина върху въглен.
Реакциите на естерифициране или амидиране се осъществяват чрез разбъркване и нагряване на изходната киселина Ι-а с подходящ алкохол или амин в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например ароматен въглеводород, такъв като бензол, в присъствие на каталитично количество от силна киселина, като сярна киселина или 4-метилбензолсулфонова киселина. Най-добре е реакцията да се проведе при температурите на кипене на реакционната смес под обратен хладник с ацеотропно отделяне на водата, която се образува по време на реакцията.
В някои случаи може да се окаже подходящо предварителното превръщане на карбоксилната функционална група на киселината в съответната функционална група на киселинен халогенид, след което така полученият киселинен халогенид да взаимодейства с подходящ алкохол или амин.
Съединенията с формула I могат да се превръщат в терапевтично активни нетоксични кисели адитивни соли чрез взаимодействие с подходяща киселина, като например неорганична киселина, такава като халогеноводородна киселина, например солна или бромоводородна киселина и сярна киселина, азотна киселина или фосфорна киселина; или органична киселина, като например оцетна, пропионова, 2-хидроксиоцетна, 2-хидроксипропионова, 2-оксопропионова, пропандикарбоксилова, бутандикарбоксилова, (г)-2-бутендикарбоксилова, (Е)-2бутендикарбоксилова, 2-хидроксибутандикарбоксилова, 2,3-дихидроксибутандикарбоксилова, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилова, бензоена, З-фенил-2-пропенкарбоксилова, а-хидроксибензолоцетна, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензалсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибен4 зоена или 4-амино-2-хвдроксибензоена киселина.
Обратно, солта може да се превърне чрез обработване с алкално вещество в свободната база.
От формула I е очевидно, че съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в различни стереохимични изомерни форми. Благодарение на заместването в циклохексиловия пръстен, посочените съединения могат да съществуват в две различни геометрично изомерни форми, а именно цис- и трансформи. Освен това пиперидиновата част проявява също оптична изомерия, когато R( означава нисш алкил. Тези оптични изомери са означени като Ар(+), Ар(-), Вр(+) и РЬ(-), без да се посочва абсолютната конфигурация на всеки изомер.
Така за съединенията с формула I съществуват само геометричните изомери А и В, когато R, означава водород, но съществуват 8 диастереомерни изомери, когато R1 означава нисш алкил. Тези изомери се означават като Ас-Ар(+), Ас-Ар(-), Ас-Вр(+), Ас-Вр(-), ВсАр(+), Вс-Ар(-), Вс-РЬ(+) и Вс-Вр(-). Желателно е тези изомери да бъдат под формата на диастереомерни двойки или рацемати, обозначени като Ас-Ар(+), Ас-Вр(+), Вс-Ар(+) и Вс-Вр(+), които могат да бъдат разделени на техните енантиомери съгласно обичайните техники.
Понякога тези рацемати се обозначават просто като Ас-Ар, Ас-Bp, Вс-Ар и Вс-Вр.
Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I се получават съгласно стандартните методи. Геометричните изомери и двойките диастереоизомери могат да се разделят едни от други по методите за физично разделяне, като например селективна кристализация и хроматографски методи, например противотоково разпределение или колонна хроматография.
Чистите енантиомери се разделят един от друг съгласно обичайните методи за разделяне, като например чрез образуване на диастереомерни соли или други производни съединения с чисти оптично активни реагенти, подлагане на споменатите диастереомерни соли и производни на физично разделяне, например селективна кристализация и хроматография, и накрая освобождаване на желаните енантиомери съгласно стандартни методи.
Чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат и от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни вещества, при условие, че реакцията се провежда по стереоспецифичен начин.
Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I се включват в обхвата на настоящото изобретение.
Голям брой от междинните съединения и изходните вещества в дадените взаимодействия са известни съединения и всички те могат да се получат по известните методи за получаване на подобни съединения. Някои от тези методи са описани по-детайлно.
Междинните съединения с формула II могат да се получат чрез реакцията на присъединяване по Михаел на подходящ арилацетонитрил VI с естер на акрилова киселина VII, след което така полученият цикличен продукт съгласно реакцията на присъединяване по Михаел се подлага на хидролиза в кисела среда.
В дадената по-долу реакционна схема Rj означава незадължително заместен С^-С^алкилов радикал.
IJnpMC'beaHNjtiaHC по Ничиел
Ar^ClljCK * CH^'CK-COORj ---------------— 111J
2) ииглизаиия (VJ) (VI J)
3) хилролиза
Спомената реакция на присъединяване по Михаел се провежда чрез разбъркване и при необходимост нагряване на реагентите заедно с подходящ разтворител, такъв като алканол, например етанол или 1,1-диметилетанол; алифатен, алициклен или ароматен въглеводород, такъв като н-хексан, циклохексан или метилбензол; в присъствие на подходяща силна база, такава като натриев хидрид или натриев метоксид, в зависимост от използвания разтворител. За предпочитане е реакцията да се провежда при температурата на кипене на сместа под обратен хладник.
Обикновено хидролизата се извършва чрез разбъркване и нагряване на реакционния продукт съгласно реакцията на Михаел във водно-кисела среда, такава като воден разтвор на солна киселина.
Арилацетонитрилът (VI), използван като изходно съединение, може да се получи, като се осъществяват следните етапи:
1) взаимодействие на подходящ арилмагнезиев халогенид (VIII) с параформалдехид съгласно познатата реакция на Гринярд;
2) превръщане на алкохолната функционална група на така получения арилметилов алкохол (IX) в подходяща подвижна група W; и
3) заместване на групата W на така полученото междинно съединение (X) с цианогрупа
Реакция на Гринярд Ar'-Mj-halo * (НСОН)п --------------Ar'-CHjOH (VIII) (1*) (X) *
Реакцията на Гринярд на съединението с формула VIII с параформалдехида се извършва чрез съвместното разбъркване и при необходимост нагряване на реагентите в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например етер, такъв като тетрахидрофуран или 1,4диоксан. За предпочитане е реакцията да се проведе при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник.
Превръщането на хидроксилната функционална група в подвижна група може да се извърши, като се разбърква алкохола (IX) с подходящо халогениращо или сулфониращо вещество, такова като тионилхлорид или метансулфонилхлорид в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител, например метилбензол.
Подвижната група W в съединение X може да бъде заместена чрез цианогрупа, като се разбърква съединението X с цианид на алкален метал, такъв като калиев цианид, в подходящ разтворител, такъв като 2-пропанон.
Междинните съединения с формула III могат да се получат от подходящо заместен 4цианопиперидин с формула XI
в която Rj и Аг2 имат посочените значения, а Р означава подходяща защитна група, съгласно известните методи за превръщане на нитрили в амиди, карбоксилови киселини и естери.
Методите, които трябва да бъдат използвани, както и последователността на реакционните етапи, зависят от природата на заместителите Р и Rj.
Например, когато Р означава 4-метил фенилсулфонилов радикал, междинните съединения III могат да се получат чрез разбъркване и при необходимост нагряване на съединението XI в кисела среда в присъствието на реагент с формула ROH, в която R има посочените по-горе значения. Когато Аг2 означава 3-флуорметилфенилов радикал е възможно трифлуорметиловият радикал да се превърне в радикала - COOR.
Междинните съединения III могат също да бъдат получени от цианида XI, като найнапред цианидната функционална група се хидролизира в алкална среда и когато R не означава водород, така получената карбоксилна киселина се превръща в желания естер на карбоксилова киселина. След това се отстранява защитната група по стандартните методики, например чрез разбъркване на междинните съединения в подходящ разтворител в присъствието на подходящ тетраал кил амониев халогенид или в присъствие на смес от фенол и бромоводород в оцетна киселина.
В някои случаи може да се окаже благоприятно да се отстрани най-напред заместителят Р, след което да се превърне циановият радикал в радикал на желания естер или амид.
Междинните съединения с формула XI, използвани като изходни съединения в горните реакции, могат да се получат чрез взаимодействие на подходящ третичен амин XII, където Р, R, и W имат посочените значения, с подходящ арилацетонитрил XIII в алкална среда.
| -> (XI) | ||
| СЛх—СН / I | ♦ Ar’-CHjCN ---- | |
| (XII) | (XIII) |
Реакцията се осъществява чрез съвместно разбъркване и нагряване на реагентите в подходящ инертен по отношение на реакцията органичен разтворител, например вода; цикличен етер, например тетрахидрофуран или
1,4-диоксан; или в смес от такива разтворители, в присъствие на подходяща база, такава като натриев хидроксид или калиев карбонат.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли са силно антихистаминови вещества и като такива те могат да бъдат използвани за получаване на ценни медикаменти за терапия на хора и животни.
Полезните антихистаминови свойства на съединенията с формула I са илюстрирани съгласно следния тест.
Защита на плъхове от индуцирано в летална доза съединение 48/80
Съединението 48/80, смес на олигомери, получени чрез кондензация на р-метокси-Nметилфенилетиламин и формалдехид е описано като силно хистаминосвобождаващо вещество (Int. Arch. Allergy, 13, 336 /1958/). Защитата срещу летален циркулаторен колапс, причинен от съединението 48/80, е най-простият начин да се получи количествена оценка на антихистаминовата активност на изследваните съединения.
В експеримента се използват мъжки плъхове, имбредни от порода Wistar, с тегло 240-260 г. След като се държат без храна в продължение на цяла нощ, плъховете се пренасят в лаборатория при определени условия (температура 21 ± 1°С, относителна влажност = 65 ±5%).
Плъховете се третират подкожно или орално с изпитваното съединение или с разт5 ворителя (0,9%-ен разтвор на натриев хлорид) . Един час след третирането се инжектира интравенозно съединението 48/80, прясно разтворено във вода при доза 0,5 мг/кг (0,2 мл/ 100 г живо тегло).
Не повече от 2,8% от животните преживяват след 4 часа в контролните експерименти, съгласно които 250 третирани с разтворител животни, се инжектират със стандартна доза от съединението 48/80. Четиричасовото надживяване се счита следователно като надежден критерий за защитния ефект на приетото лекарство.
Таблици I и II по-долу показват голям брой съединения с формула I, които в посочените орални дози (в мг/кг живо тегло), приложени при плъхове, защитават последните от приетото в летални дози съединение 48/80.
Данните, представени в таблиците I и II, илюстрират настоящото изобретение.
Таблица 1
| Аг’ | Ari | R | R' | изомерна форма | база или сол | активна доз; в мг/кг |
| 4-F—С,Н4— | С.Н, | с,н, | н | база | 0.04 | |
| с.н,- | С.Н, | с,н, | Н | база | 0.04 | |
| 4-F—С.Н. | С.Н, | н | Н | HCI | 0.02 | |
| 4-F. 2СН,—С.Н,— | С.Н, | с,н, | н | база | 0.08 | |
| 4-F—С.Н.— | с.н, | С.Н,—СН,—СН, | н | база | 0.16 | |
| 4-F—С.Н.— | с.н, | η·С,Н, | н | база | 0.04 | |
| 4-F—С.Н.— | с.н, | С.Н,—Ο—(СН,), | н | база | 0.31 | |
| 4-F-C.H,— | с.н, | сн, | н | база | 0.04 | |
| 2-СН,, 5-CI—С,Н,— | с.н. | с,н, | н | HCI | 0.16 | |
| Д-Р-С.Н,- | с.н. | 2-СН,—С,Н,—Ο—(СН,|, | н | база | 0.31 | |
| ! 4-F—С.Н,— | с.н, | 4-СН,—С.Н.—Ο—(СН,), | н | база | 0.31 | |
| 4-F— С.Н,— 1 . | 4-CI-C.H, | с,н, | н | база | 0.08 |
Таблица 1 (продължение)
| Ar’ | Аг1 | R | R' | изомсрна форма | база или сол | активна ло- за в мг/кг |
| 2-F— С,Н, — | С.Н, | с,н5 | н | база | 0 02 | |
| 2.З-Cl,—С,Н,— | с.н, | с,н, | н | база | С.08 | |
| 4-F—С,Н,— | с.н, | 2-ОСН,—С.Н,—0—(СН,|,— | н | база | 0.31 | |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | 2-ОСН,—С,Н,—0—1СН,|,— | н | база | 0.31 | |
| 4-F—С,Н, | с,н, | З-ОСН,—С,Н,—О—|СН,|,— | н | база | 0.16 | |
| 2-ОСН,. 5-CI—С,Н,— | с.н, | с,н, | н | в | база | 0.31 |
| 2-ОСН,. 5-CI—С.Н,— | с.н, | с,н, | н | А | база | 063 |
| 2-СН,. З-Cl—С,Н,— | с,н, | с,н, | н | HCI | 0.08 | |
| з-сн,—с,н,— | с.н, | с,н, | н | HCI | 0.31 | |
| 4-F—С,Н,— | с.н, | СН,0—(СН,|, | н | HCI | 0.04 | |
| 8-CF,—С,Н,— | С.Н, | с,н, - | н | HCI | 0.31 | |
| 2-ОСН,—С.Н,— | с.н, | с,н, | н | база | 0.16 | |
| 4-F-C.H.- | с.н, | С,Н,—0—ICH,),— | н | база | 0.16 | |
| 4-F—С.Н,— | 2-F-C.H, | с,н, | н | база | 0.08 | |
| 4-F-C.H.- | С.Н, | (CH,),N—СН,—СН, | н | база | 0.31 | |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | с,н, | сн3 - -------- Г | бсвр | база | 0 02 |
акг HtitiJ
| AR' | Аг1 | R | П' | изомерна (Ьппма | |>аза или 1 гпп | доза в мг/кг |
| 2-СН,—С.Н,— | с.н, | с.н, | н | база | 0 16 | |
| 2-Вг-С.Н,- | с.н, | С,Н, | Н | HCI | 0.08 | |
| 4-F—С.Н,— | з-сн,—с,н, | С,Н, | Н | бзза | 0.31 | |
| 4-F—С,Н,— | за—с.н, | С,Н, | н | база | 0.04 | |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | 2-( 1 - пиролидинил) етил | н | база | 0.31 | |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | (СН,),СН— | н | база | 0.04 | |
| З-Cl—С.Н,— | с.н. | С,Н, | н | HCI | 0.08 | |
| 4-F-C.H,- | с.н, | 3-СН,—С.Н,—0—(СН,|, | н | база | 0.31 | |
| 4-F—С.Н,— | 2-ОСН,. 5-CI—C.H, | с.н, | н | база | 0.08 | |
| 4-F—С.Н,— | с,н, | 3 ОСН,—С.Н,—0—(СН,),— | н | база | 0.31 | |
| 4-F-C.H,- | с.н, | С.Н,—0—(СН,),— | н | база | 0.16 | |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | с.н, | н | А | база | 0.02 ; |
| 4-F—С.Н,— | с.н, | 2-(4-морфолинил) етил | н | база | 0.31 | | |
| 4-F—С.Н,— | (2.4-CI,)—С.Н, | с,н, | н | HCI | 0.16 ί | |
| 4.F-C.H,- | (2-ОСН,1—С.Н, | С,Н, | н | база | 0 08 | |
| 4-F-C.H,- | I3-CF.I—С.Н, | с.н, | н | HCI | 0.08 | |
| 4-F—С.Н,— | (З-ОСН,)—С.Н, | С,Н, | н . | баЗа | 0.31 | |
| 4-F—С.Н.— | З-Cl—С.Н. | н | н | НС1-Н,0 | 0.01 , | |
| 4-F—С.Н,— | 4-F—С.Н, | н | н | HCI · 1/2Н,0 | 0.01 ί |
Таблица 1 (продължение)
| I I Аг1 | Ar’ | R | R’ | изомерна jiopwa | база или сол | зктивна до- за в мг/кг |
| 4-F-C.H.- | C,H5 | H | H | HCI | 0.04 | |
| 4-F—С,Н4— | 2-СН,—C.H. | C,H5 | H | ICOOHI, | 0.16 | |
| 4-F—С,Н4— | C,H5 | π · C4C# | . H | HCI | 0.04 | |
| 4-F-C.H,- | C,H5 | C.H.-CH, | CH, | BcBp | база | 0.02 |
| 4-F-C,H.- | 3-ОСН,—C.H. | H | H | HCI H,0 | 0.04 | |
| 4-F—С.Н.— | 2-F—C.H. | H | H | HCI | 0.01 | |
| 4-F—С,Н4— | C.H5 | H | H | B | HCI | 0.0025 |
| 4-F—С,Н4— | 2-CH,. 4-F—C.H, | c,Hs | H | база | 0.02 | |
| 4-F—С,Н4— | 2-CHj, 3-CI—C.H, | C,H5 | H | база | 0.08 | |
| З-CF,—С,Н4— | C.H5 | C2H5 | H | HCI | 0.63 | |
| 4F-C,H4- | 2-F—C,H4 | H | CH, | Ac-Ap( + ) | HCI | 0.31 |
| 4-F-C.H.- ί | 2-F—C.H. | H | ch, | Bc-Ap< + ) | HCI | 0.005 |
| 4-F-C.H.- | C,H5 | H | CH, | Bc-Bp(-) | HCI | | 0.0025 |
| 4-F-C.H.— ! | H | CH, | Bc.-Bp< +1 | HCI j | 0.0025 | |
| 4-F-C.H.- ' J | 2-CH,. 5-CI—C.H, | C,HS | H | база ' i | 008 |
Таблица 2
NC
Ar
| Ar' | Ar1 | R’ | R’ | <зцмерia фор4a | база или сол | активна до за в мг/кг |
| c.hs | c,hs | 1-пиперидини. | 1 H | HCI | 2.5 | |
| 4_F—C,H4 | C.H, | NH} | H | B | база | 0 63 |
| 4-F—C.H. | C.H. | 4-морфолинил | H | база | 0.16 | |
| 4-F-C.H. | З-CH.,—CeH4 | 1-пиролидини: | 1 H | база | 2.5 |
Като се има предвид тяхната полезна антихистаминова активност, съединенията на изобретението могат да бъдат формулирани в различни фармацевтични формулировки за из ползване при лечение. За да бъдат приготвени фармацевтичните състави на изобретението, 50 ефективно антихистаминово количество от съответното съединение, в база или присъедини тел на с киселина сол, като активен ингредиент се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител. Този носител може да бъде в най-различни форми в зависимост от желаната за съответното лечение форма на препарата. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в единични дозировъчни форми подходящи, за предпочитане, за орално приложение, ректално приложение или във формата на инжекция. Например, когато от състава се приготвя орална дозировъчна форма, всяка подходяща фармацевтична среда може да бъде използвана, например вода, гликоли, масла или алкохоли, когато тази орална форма е в течно състояние, използват се суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като например нишесте, захар, каолин, лубриканти, свързващи вещества или вещества, позволяващи лесното разтрошаване на формулировките, когато те са във формата на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради тяхното лесно приемане таблетките и капсулите представляват най-предпочитаните орални единични дозировъчни форми и за тях очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните препарати носителят обичайно представлява стерилна вода, поне в по-голямата си част, въпреки че други ингредиенти, като например такива, които засилват разтворимостта им, могат също да бъдат включени. Инжектируемите разтвори могат например да бъдат приготвени, като се използва като носител солен разтвор, глюкозен разтвор или смес от долен и глюкозен разтвор. Могат също да бъдат приготвени и инжектируеми суспензии, като при тях се използват подходящи течни носители или суспендиращи вещества. Присъединителните с киселина соли, поради по-високата си разтворимост във вода в сравнение със съответната базова форма, са очевидно по-подходящи за получаване на състави на водна основа.
С цел по-лесния прием и еднородността на дозата, особено се предпочита посочените фармацевтични състави да бъдат получени под формата на единични дозировъчни форми. Терминът “единични дозировъчни форми”, както е използван в описанието и патентните претенции, включва физически разделени дозировъчни единици, подходящи за самостоятелни дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активната съставка, изчислено така, че да се получи же ланият терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозировъчни форми са таблетките (вкл. такива с разделителна резка или покрити таблетки), капсули, дражета, прахове на пакетчета, специални капсули, инжекционни разтвори или суспензии, дозировки с пълна чаена или супена лъжица, както и техни отделни кратни количества.
Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения. Всички части в тези примерни изпълнения са тегловни, освен ако не е посочено друго.
А) Получаване на междинните съединения
Пример 1. Към комплекс на Гринярд, предварително получен от 39,7 части 1-бром4-флуор-2-метилбензол и 5,1 части магнезий в 225 части тетрахидрофуран, при разбъркване и нагряване под обратен хладник, се прибавят на порции 8,4 части параформалдехид. След завършване на прибавянето, разбъркването продължава още 1 час при нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от натрошен лед и оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира, получават се 14 части (47,6%) 4-флуор-2-метилбензолметанол, точка на кипене: 110°С.
По същия начин се получава:
4-хлор-З- (трифлуорметил) бензолметанол, точка на кипене: 90°С при 0,4 мм налягане.
Пример 2. Към 14,3 части тионилхлорид се прибавя на капки разтвор от 14 части 4-флуор-2-метилбензолметанол и 0,9 части Ν,Ν-диметилформамид в 45 части метилбензол, като през това време сместа се охлажда в ледена вода. После се прибавят 135 части метилбензол и разбъркването продължава един час при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, получават се 17 части (100%) 1(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензол като остатък.
По същия начин се получава:
-хлор-4- (хлорметил) -2- (трифлуорметил) бензол, точка на кипене: 100°С при 10 мм налягане.
Пример 3. Смес от 16 части 1-(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензол, 7,8 части разтвор на калиев цианид в малко количество вода, 0,1 части калиев йодид и 240 части 2-пропа нон се разбърква и загрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 22 часа. Реакционната смес се охлажда и филтрира. Филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се изсушава, филтрира и изпарява, получават се 13 части (87,2%) 4-флуор-2-метилбензолацетонитрил като остатък.
По същия начин се получава:
4-хлор-2- (трифлуорметил) бензолацетонитрил, с точка на кипене 83°С при 0,2 мм налягане.
Пример 4. Смес, съставена от 221 части 4-флуорбензолацетонитрил, 700 части 30%ен разтвор на натриев метоксид и 900 части диметилбензол се разбърква в продължение на 5 мин. След това се добавят на капки 309 части метилов естер на 2-пропенова киселина (реакцията е екзотермична и температурата се повишава до 65°С). След като прибавянето приключи, разбъркването продължава през цялата нощ при температурата на кипене на сместа под обратен хладник. Метанолът се отдестилира, докато се постигне температура на сместа 110®С. След охлаждане се прибавят на капки 1000 части 6н солна киселина и цялата смес се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 5 минути. След охлаждане слоевете се разделят. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа заедно с 500 части оцетна киселина, 500 части вода и 500 части разтвор на солна киселина. След охлаждане продуктът се екстрахира с 3-хлорметан. Екстрактът се промива последователно с вода, разреден разтвор на натриев хидроксид и отново с вода до неутрализирането му, след което се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2-пропанол. Получават се 134,5 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил; т.т. 91,8°С.
Като се спазва същата методика и се използва еквивалентно количество от подходящия арилацетонитрил като изходно съединение, се получават също и:
| Аг1 | т.т. или т.к. в °C |
| 2-пиридинил | т.т. 90.1 |
| 2-ОСН3-С6Н4 | т.к. 170/0,03 мм Hf |
| 2-ОСН3, 5-С1—С6Н3 | |
| 2-СН3-С6Н4 | |
| 2-CF3, 4С1—С6Н3 | |
| 3-СН3—с6н4 | |
| 2,3-0,- С6Н3 | т.т. 147,2 |
| 2-Вг—С6Н4 | |
| 2-СН3, 4-F—С#Н3 | |
| 2-СН , 5-CI—С.Н | |
| 2-F-C6H4 | |
| 3,4-(СН3) -С6Н3 | |
| 2-СН3, З-Cl—С6Н3 | |
| 4-CjHj—С6Н4 | |
| 3-CF3-С6Н4 | - |
Пример 5. Към разбърквана и кипяна под обратен хладник смес, състояща се от 71 части натриев цианид, 99 части етанол и 85 части вода, се прибавя на капки разтвор, получен от 134 части 2-(хлорметил)-4-флуор-1метилбензол в 99 части етанол. След приключване на прибавянето разбъркването продължава отначало 6 часа при температурата на кипене под обратен хладник и след това през цялата нощ при стайна температура. Етанолът се изпарява, а остатъкът се улавя в 4-метил-2-пентанон и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира трикратно с 4-метил-2-пентанон. Смесените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат, филтрират и изпаряват. Остатъкът се дестилира, при което се получават 98 части 5-флуор-2-метил-бензолацетонитрил; т.к. 124-128®С при налягане 10 мм.
Пример 6. Към разбъркван и горещ разтвор на 8,5 части Ν,Ν,Ν-триетилбензолметан амониев хлорид, 40 части натриев хидроксид и 360 части 50%-ен разтвор на натриев хидроксид се прибавя на капки разтвор на 72,7 части N, N-бис (2-хл оретил) -4-метилбензолсулфонамид и 45,5 части 2,4-дихлорбензолацетонитрил в 90 части тетрахидрофуран. След като завърши прибавянето, разбъркването продължава още 3 часа при температура 50®С. Реакционната смес се охлажда, прибавят се 216 части метилбензол и 480 части вода и слоевете се разделят. Органичната фаза се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2-пропанол, при което се получават 28 части (29%) 4-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 145°С.
По същата методика и като се използва еквивалентно количество от подходящия арилацетонитрил се получават също и
4- (2-флуорфенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, като остатък;
4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;
- (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбонитрил; и
4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил.
Пример 7. Разтвор на 29,6 части Ν,Νбис(2-хлоретил) -4-метилбензолсулфонамид и
14,9 части 4-флуор-2-метилбензолацетонитрил в 90 части метилбензол се прибавя на капки към разтвор на 5,6 части литиев амид в 270 части метилбензол при температура около 90°С. След завършване на прибавянето цялата смес се нагрява под обратен хладник и се разбърква цяла нощ при температурата на кипене под обратния хладник. Реакционната смес се охлажда, излива във вода, след което слоевете се разделят. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2пропанол, при което се получават 27 части (72,6 %) 4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфе нилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил.
По същата методика и като се използват еквивалентни количества от подходящи изходни вещества, се получават също:
4- (З-хлор-2-метил фенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;
4- (5-флуор-2-метилфенил)-1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 168°С;
(В) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 154°С; и (А) (±)-4- (2-флуорфенил)-З-метил-1- (4метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 135°С.
Пример 8. Смес, съставена от 35,8 части 4- (2-флуорфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-пиперидинкарбонитрил и 50 части 75%-ен разтвор на сярна киселина, се разбърква в продължение на 4 часа при температура около 150°С. Прибавят се на капки 192 части етанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още 5 часа при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в натрошен лед. Цялата смес се алкализира с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, при което се получават 17,2 части (68,4%) етилов естер на 4- (2-флуорфенил) -4-пиперидинкарбоксил ова киселина като остатък.
По същата методика, като се използва за изходно съединение съответния карбонитрил, се получават също:
етил-4- (3-метилфенил) -4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид; и етил-4-(2,4-дихлорфенил)-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид.
Пример 9.16,32 части 1-(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) -фенил/-4пиперидинкарбонитрил се прибавят на капки към 35 части разтвор на сярна киселина (75%ен) и сместа се разбърква и нагрява в продължение на 15 часа при 155°С. След това се прибавят на капки 100 части етанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава в продължение на една нощ, като сместа се кипи под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от вода и лед. Цялата смес се алкализира с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, като се разтваря в 2,2'-оксибиспропан и 2пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 6 части (43,9%) етилов естер на 4-/3-(етоксикарбонил) фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 121 °C.
Пример 10. Смес, съставена от 11,3 части 1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/-4-пиперидинкарбонитрил, 5,6 части калиев хидроксид и 220 части 1,2-етандиол се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от лед и вода. Цялата смес се подкислява със солна киселина и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 11,8 части (100%) 1(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) -фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина като остатък.
По същата методика на хидролизиране, като се използва като изходно съединение съответният карбонитрил, се получават също:
4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина като остатък;
4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
4- (З-хлор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
4- (5-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 157°С;
(В) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 186°С; и (А) - (£) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък.
Пример 11. Към смес, съставена от 21 части 4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 270 части бензол се прибавят на капки при разбъркване и кипене под обратен хладник 36 части тионилхлорид. След приключване на прибавянето цялата смес се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се промива двукратно с метилбензол, при което се получават 22 части (100%) 4-(5-хлор-
2-метоксифенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил) 4-пиперидинкарбонилхлорид.
По същия начин се получават и следните съединения:
4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;
- (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/ -4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;
4- (4-флуор-2-метил фенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;
4- (З-хлор-2-метил фенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;
4- (5-флуор-2-метил фенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонил хлорид, като остатък;
(A) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид;
(B) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид;
(A) - (±) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;
(B) - (-) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид; и (В) - (+) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбонил хлорид, като остатък.
Пример 12. Смес, съставена от 36,5 части 4- (З-хлор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид и 240 части етанол се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се обработва с активен въглен на горещо. Последният се отфилтрира, а продуктът се оставя да изкристализира от филтрата чрез непринудително охлаждане до стайна температура. Продуктът се отфилтрира и суши, при което се получават 33 части (89,1%) етилов естер на 4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-(4метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 134°С.
По същия начин за естерифициране, чрез взаимодействие на съответния киселинен хлорид с подходящия алкохол, се получават и следните съединения:
етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина;
етилов естер на 4-(2-метоксифенил)-1(4-метил фенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина;
етилов естер на 1-(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
етилов естер на 4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 151°С;
етилов естер на 4- (5-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 94°С;
(A) -фенилметилов естер на З-метил-1 (4-метил фенил сулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
(B) -фенилметилов естер на 4-(2-флуор фенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 110°С;
(A) (±)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-пиперидинкарбоксилова киселина;
(B) (+)-фенилметилов естер на 3-метил1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина;
(В) (-)-фенилметилов естер на 3-метил1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; и (В)-фенилметилов естер на З-метил-1(4-метилфенилсулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
Пример 13. Смес, съставена от 17 части етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил)1 - (4-метилфенилсулфОнил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, 7,5 части фенол и 135 части разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и цялата смес се промива с 2,2'оксибиспропан. Водната фаза се алкализира с натриев хидроксид, като същевременно сместа се охлажда. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, в 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Получават се 7 части (55%) етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.
Пример 14.
а) Към разтвор на 73 части (В)-(±)-3метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина в 3200 части 2-пропанол, който се разбърква и вари, се прибавя разтвор на 24 части (-)-а-метилбензолметанамин. Разтворът се оставя да изкристализира. Продуктът се филтрира и се прекристализира трикратно съответно от 4800, 4000 и 3200 части 2-пропанол. Получават се 27 части (27 %) (В) - (-) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1).
Смес, съставена от 27 части а-метилбензолметанамин на (В)-(-)-З-метил-1-(4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина (1:1), 60 части концентрирана солна киселина и 1000 части вода се разбърква и вари за кратко време. Утаеният продукт се филтрира, промива с вода и вари във вода. Продуктът се отделя чрез филтриране и се разтваря в трихлорметан. Сместа се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 18,4 части (94%) (В)-(-)-3-метил-1-(4метилфенилсулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
б) Към разтвор на 100 части (В)-(±)-3метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина в 1600 части 2-пропанол, при разбъркване и кипене под обратен хладник, се прибавя разтвор на 32,5 части (+)-α-метилбензолметанамин в 400 части 2-пропанол. Реакционната смес се оставя да изкристализира. Продуктът се филтрира и прекристализира четири пъти съответно от 6400, 5600, 4800 и 3200 части 2-пропанол. Продуктът се филтрира и прекристализира от 2400 части 2-пропанол. Отново се филтрира, при което се получават 22 части. Филтратът се изпарява и остатъкът се прибавя към кристализираната фракция, състояща се от 22 части. Получават се 28 части (21%) (В)-(+)-
3- метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-
4- пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1).
Смес, състояща се от 28 части (В)-(+)-
3- метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-
4- пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1), 60 части концентрирана солна киселина и 1000 части вода се вари за кратко време. Реакционната смес се филтрира. Филтърната утайка се промива с вода и се разбърква във вряща вода. Продуктът се филтрира и разтваря в 3-хлорметан. Сместа се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се вари в 2,2'-оксибиспропан. Получават се 19,7 части (93%) (В)-(+)-З-метил-1-(4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
Пример 15. Суспензия, получена от 11 части етилов естер на 1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-/3-(3-флуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 8 части тетраетиламониев бромид в 200 части етанол, се детозилира електролитно при -2,15 V, като се използва живачен катод и смес от сребро и меркурохлорид като сравнителен електрод. Етаноловият разтвор се отдекантира, а разтворителят се изпарява. Остатъкът се улавя в дихлорметан. Сместа се промива трикратно с вода, суши се, филтрира се и се изпарява.
Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, в 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се филтрира и суши, при което се получават 6,9 части (85,2%) етилов естер на 4-/3-(трифлуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.
По аналогичен начин се получават и следните съединения:
етилов естер на 4-(2-метоксифенил) -4пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид;
етилов естер на 4-(4-флуор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
етилов естер на 4-(3-хлор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
(В)-фенилметилов естер на З-метил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1);
(A) -фенилметилов естер на З-метил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
етилов естер на 4-(5-флуор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 198,8°С;
(B) -фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 220°С;
(A) (±)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1); т.т. 170°С;
(B) -(-)-фенилметилов естер на 3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; и (В)-(+)-фенилметилов естер на 3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.
Пример 16. Към смес, състояща се от 14 части 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид хидрохлорид и 130 части метилбензол, която се разбърква и кипи под обратен хладник, се прибавят на капки 6,9 части 1-пиперидинпропанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава през цялата нощ при температурата на кипене под обратен хладник. Метилбензолната фаза се отделя чрез декантиране, а масленият остатък се вари в смес от 2,2'-оксибиспропан и етанол. Утаеният продукт се филтрира и суши, при което се получават 14 части 3-(1-пиперидинил) пропилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид монохидрат; т.т. 176,1°С.
Като се използва същият метод и еквивалентни количества от подходящи изходни вещества се получават също и следните съединения:
2- (диметиламино) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 230°С;
3- (диметиламино) пропилов естер на 4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 150°С;
2- (1-пиролидинил) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 185°С; и
2-(4-морфолинил) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1); т.т. 210°С.
Пример 17. Смес, състояща се от 4,5 части 4-оксо-1 - (2-пиридинил) -циклохексанкарбонитрил, 5,2 части етилов естер на 4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина, 1 част 4-метилбензолсулфонова киселина и 225 части метилбензол, се разбърква и кипи под обратен хладник, като се използва сепаратор за вода, в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се кристализира из 2пропанол. Получават се 4,5 части (45%) етилов естер на 1-/4-циано-4- (2-пиридинил) -1циклохексенил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 160°С.
По аналогичен начин, като се използват еквивалентни количества от подходящо заместени циклохексанони и пиперидини се получават също така следните съединения:
етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
етилов естер на 1-(4-циано-4-фенил-1циклохексен-1 -ил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-метоксифенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;
етилов естер на 1-/4-(4-хлорфенил)-4циано-1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък; и
-/1 - (4-циано-4-фенил-1 -циклохексен1 -ил) -4-фенил-4-пиперидинилкарбонил/пиперидин, като остатък.
Б) Получаване на крайните съединения
Пример 18. Към смес, състояща се от
4,5 части етилов естер на 1 -/4-циано-4- (2-пиридинил) -1 -циклохексенил/-4-фенил-4-пипе15 ридинкарбоксилова киселина и 80 части етанол, се прибавят на порции и при разбъркване 0,4 части натриев борхидрид. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава отначало през цялата нощ при стайна темпе- 5 ратура, а след това в продължение на 30 мин при кипене под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се крие- 10 тализира из 2-пропанол, при което се получават 2 части (35%) етилов естер на 1-/4-циано-4- (2-пиридинил) циклохексил/-4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 157,1°С.
По същия метод се получават следните 15 съединения:
етилов естер на 1-(4-циано-4-фенилциклохексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 130,5°С;
етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-меток- 20 сифенил) циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 122°С;
етилов естер на 1-/4-(4-хлорфенил)-4цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 155°С; и 25
-фенил-4-/4-фенил-4- (1 -пиперидинилкарбонил) -1 -пиперидинил-/циклохексанкарбонитрил хидрохлорид; т.т. 283,2°С.
Пример 19. Към една част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят
4,7 части 1-(4-флуор-2-метилфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,4 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 2 части натриев ацетат и 120 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLOR, а филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и етанол (98,5 : 1,5-обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из етанол, при което се получават 3 части (33,4%) етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуор-2-метилфенил)циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 135,2°С.
По аналогичен начин, като се използват еквивалентни количества от подходящи изходни продукти, се получават също и следните съединения:
| Аг’ | Аг’ | R | база или сол | Точка ng топене, С |
| 4-F—С,Н4 | С.Н, | С.Н,—СН,—СН, | база | 142.2 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | η С,Н, | база | 121.6 |
| 4-F—С,Н4 | С.Н, | С.Н,—0—(СН,), | база | 144.1 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | СН, | база | 167.7 |
| 2-СН,. 5-CI—С.Н, | с.н, | С.Н, | HCI | 245.7 |
| 4-F—С.Н. | с.н, | 4-ОСН,—С.Н.—О—(СН,), | база | 188.6 |
| 4-F-C.H. | с.н, | 2-СН,—С.Н.—О—(СН,), | база | 135.4 |
| 4-F-C.H. | с.н, | 4-СН,—С,Н4—0—(СН,), | база | 150.2 |
| 4-F-C.H. | 4-CI—С.Н. | с,н, | база | 143.4 |
| 4-F—С,Н4 | 4-F—С,Н4 | С2Н, | база | 143.8 |
| 2-F—C,H4 | с.н, | с,н. | база | 157.3 |
| З-OCH,—C,H4 | с.н, | с,н5 | база | 140.7 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | СН,—СН,—СН(СН,)— | база | 110.8 |
| 2.3-С1,—С.Н3 · | С.Н, | с,н5 | база | 148.7 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | 2-ОСН3—С,Н4—0—(СН,), | база | 113.3 |
| 4-F-C.H, | с.н, | 2-ОСН,—С,Н4—0 — (СН,), | база | 118.7 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | З-OCH,—С,Н4—0—(СН,|, | база | 148.6 |
| 2-СН3, З-Cl—С,Н, | С.н, | с,н5 | HCI | 230.5 |
| 3-СН,—С,Н4 | с.н, | с,н5 | HCI | 252.2 |
| Аг· | Аг2 | R | база | Точка Hg топене, С |
| 4-F—С,Н4 | с.н. | сн,—0—сн,—сн,—сн, | HCI | 258.6 |
| З-CF,- С,Н4 | с.н, | сгн, | HCI | 263 |
| 2-OCHj—С,Н4 | с.н, | с,н, | база | 148.4 |
| 4-F—С,Н4 | с.н. | С.Н,—о—сн,—сн, | база | 148.6 |
| 4-F—С,Н4 | 2-F—С,Н4 | с,н, | база | 135.2 |
| 3.4-(СН3),—С,Н3 | с.н, | с,н, | база | 136.5 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | (CH3),N—СН,—СН, | база | 109 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | 4-0СН,—С,Н4—0—(СН,), | база | 125.4 |
| 2-СН,—С,Н4 | с.н. | с,н, | база | 124.8 |
| 2-Вг-С,Н4 | с.н, | с,н, | HCI | 231.8 |
| 4-F—С,Н4 | з-сн,—с,н4 | с,н, | база | 120.4 |
| 4-F—С,Н4 | з-α—с,н4 | С,н; | база | 128 |
| 4-F—С,Н4 | с.н. | (ΟΗ,),Ν—СН,—СН,— СН, | база | 111 |
| 4F-C.H, | с.н, | 2-(1 -pyrrolidinyllethyl | база | 117.1 |
| 4-F—С,Н4 | с.н, | i · С3Н, | база | 149.9 |
| 4-F-C.H. | 3,4-(СН3),—С,Н3 | с,н, | HCI | 262.3 |
| З-Cl—С,Н4 | с.н, | с,н, | HCI | + 300 |
| 4-F— С,Н4 | 4-С,Н,—С,н4 | с,н, | база | 140.3 |
Таблица 1 (продължение)
| Аг' | Аг’ | R | база или сол | Точка на топене,°C |
| 4-F—С,Н4 | С.Н, | 3-СН,—С.Н.—0—(СН,), | база | 126.2 |
| 4-F—С.Н. | 3-ОН—С.Н. | С,Н, | база | 206.2 |
| 4-F—С,Н. | 2-ОСН3, 5-CI—С.Н, | с,н5 | база | 152.6 |
| 4-F—С.Н. | с.н, | 3-(1-пиперидинил) про- пил | база | 135 |
| 4-F—С.Н. | с,н5 | З-ОСН,—С.Н,—0—(СН,), | база | 110.8 |
| 4-С,Н,—С.Н. | с.н5 | с>н, | база | 123.5 |
| 4-F—С,Н4 | С.Н, | С.Н,—0—(СН,). | база | 114.3 |
| 4-F—С,Н4 | 3-1С,Н.ООС)С,Н4 | с,н, | база | 129.5 |
| 4-F—С.Н. | С.Н, | 2-(4-морфолинил) етил | база | 127.1 |
| 4-F—С.Н. | (2.4-CI,)—С.Н3 | с,н5 | HCI | 274.6 |
| 4-F—С.Н. | 2-ОСН,—С.Н. | с,н, | база | 142.3 |
| 4-F—С.Н. | З-CF,—С.Н. | С.Н, | HCI | 252.4 |
| 4-F—С.Н. | 3-ОСН,—С.Н. | с.н, | база | 152.6 |
| 4-F—С.Н. | 2-СН3—С,Н4 | С.Н, | (СООН), | 205.6 |
| 4-F—С.Н. | 3-CFj, 4-CI—С.Н, | с.н, | база | 146.2 |
| 4-F—С.Н. | С.Н, | η С.н, | HCI | 259.4 |
| 4-F—С,Н4 | 2-СН,, 4-F— С.Н, | с.н, | база | 145.4 |
| 4-F—С.Н. | 2-СН,, З-Cl—С,Н3 | с.н, | база | 143.1 |
| 4-F—С.Н. | 2-СН,, 5-F—С,Н3 | с.н, | HCI | 254.9 |
| 4-F— С.Н. | 2-СН,, 5-CI— С.Н3 | с.н, | база | 136 |
ι τ база или точка на
Ar Аг R’ топене в °C
4-Р-С^Нд 4-морфолинил база 180,1
4-F-C^H^ З-СН^-С^Нд 1-пиролидинил база 179,4
Пример 20. Към смес, съставена от 11,7 части етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, 1 част 30%ен разтвор на натриев метоксид и 320 части метанол, се прибавя на капки и при разбъркване 1 част натриев борхидрид. След като прибавянето привърши разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в смес от лед и вода и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из етанол, при което се получават 5,9 части (В)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-
1-циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 145,8°С.
Към 2 части разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 27 части 1-(4флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 34 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 15 части натриев ацетат и 400 части етанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 5 части катализатор паладий върху въглен (10%). След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLOR, а филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод с помощта на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът (9,6 части) частично се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Онечистващата фракция се отстранява чрез филтриране, а филтратът се обработва с активен въглен. Последният се отстранява чрез филтриране, филтратът се изпарява, при което се получават 4,8 части (А)-етилов естер на 1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/ -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 210,7°С.
Пример 21. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 5,3 части 1 - (5-хлор-2-метоксифенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,4 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова кисели на хидрохлорид, 3 части натриев ацетат и 200 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (10%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива със смес от оцетна киселина и етанол. Филтратът се изпарява и към остатъка се прибавя вода. Цялата смес се алкализира с натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол в съотношение 99:1 обемни части като елуент.
Първата фракция (А-изомерът) се събира, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 0,8 части (8%) (А)-етилов естер на 1/ 4- (5-хлор-2-метоксифенил) -4-цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 165,5°С. Втората фракция (В-изомерът) се събира, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2’-оксибиспропан, при което се получават 1,2 части (12%) (В)-етилов естер на 1-/4-(5-хлор-2-метоксифенил) -4-цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 131,8°С.
Пример 21. Към 2 части разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 4,4 части 1-(4-флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5 части (В)-етилов естер на
3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, 3 части натриев ацетат и 160 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при температура 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 3,3 части (37%) (Вс-Вр)-етилов естер на 1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 133,3°С.
Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в части етанол се прибавят 4,4 части 1-(4флуорфенил)-4-оксициклохексанкарбонитрил, 5 части (А) -етилов естер на З-метил-4-фенил-
4-пиперидинкарбоксилова киселина и 160 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при температура 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество катализатор се поеме, катализаторът се отделя чрез филтриране, филтратът се изпарява. Остатъкът се кристализира из ацетонитрил, при което се получават 2,6 части (28%) (Вс-Ар)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 125,9°С.
Пример 23. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 4,4 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 4 части 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид и 120 части метанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отделя чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел:
След елуиране със смес от 3-хлорметан и метанол (99:1 обемни части) се получава Аизомерът, който се кристализира из 2,2'оксибиспропан. Продуктът се отделя чрез филтриране и прекристализира из етанол, при което се получават 0,5 части (6%) (А)-1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-
4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 171,4°С.
След елуиране със смес от трихлорметан и метанол (97:3 обемни части) се получава В-изомерът, който се кристализира из 2,2'оксибиспропан. Продуктът се отделя чрез филтриране и прекристализира из етанол, при което се получава 1 част (12%) (В)-1-/4-циано4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-4пиперидинкарбоксамид; т.т. 243,1®С.
Пример 24. Смес от 4,3 части 1-(4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,3 части 4-(4-хлорфенил)-М,М-диметил-4-пиперидинкарбоксамид и 200 части метанол се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречис тва чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се разделя чрез филтриране (матерният разтвор се отделя настрана) и суши, при което се получават 2 части (А+В)-4-(4хлорфенил) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/ -1Ч,М-диметил-4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 184,4°С.
От матерния разтвор (виж по-горе) се кристализира друга фракция, при което се получават 1,5 части (А)-4-(4-хлорфенил)-1-/4циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-М, Nдиметил-4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 212,2°С.
Пример 25. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 1,2 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 2 части (А)-етилов естер на 3-метил-4- (4-метоксифенил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1), 2 части натриев ацетат и 120 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (19%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLOR и се промива с оцетна киселина. Филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод чрез амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и етанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 0,6 части (21,6%) (Вс-Ар)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (4-метоксифенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 240,9°С.
Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 13 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил,
18,4 части (А)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 200 части 2-пропанол. Сместа се хид20 рира при нормално налягане и при 50®С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Първата фракция се събира и елуентът се изпарява. Ас-Ар-фракцията се отделя от остатъка чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от хексан, трихлорметан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистата фракция се отделя, а елуентът се изпарява, при което се получават 1,5 части (5%) (Ас-Ар)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 3,5 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 6 части (В)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 4 части калиев ацетат и 160 части 2-пропанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя в трихлорметан. Последният се промива с вода, за да се отстранят неорганичните вещества. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Вс-Вр-фракцията се отделя чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от трихлорметан, хексан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистата фракция се отделя и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 4,4 части (Вс-Вр) -фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 239,4°С.
Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в части етанол се прибавят 13 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил,
18.4 части (А)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 160 части 2-пропанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистата Вс-Ар-фракция се събира и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 8,4 части (Вс-Ар)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 223,6°С.
Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 6,6 части 1-(4флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил,
10.5 части (В)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 6 части калиев ацетат и 200 части 2-пропанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 4 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с оцетна киселина. Филтратът се изпарява, остатъкът се улавя във вода. Сместа се алкализира с натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Ас-Вр-фракцията се отделя от остатъка чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от хексан, трихлорметан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, елуентът се изпарява, при което се получават 0,8 части (5%) (Ас-Bp)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.
По подобен начин се получават и следните съединения:
(Вс-Вр)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; 5 т.т. 131°С;
(Ас-Вр)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) -циклохексил/-4- (2флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; 10 (Вс-Ар) (±)-фенилметилов естер на 1-/ 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 213,1°С;
(Ас-Ар) (±)-фенилметилов естер на 1-/ 15 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -3-метил-'4-пиперидинкарбоксилова киселина;
(Вс-Вр) (+)-фенилметилов естер на 1-/ 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3-ме- 20 тил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; и (Вс-Вр) (-)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил) -3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова кисе- 25 лина.
Пример 26. Смес, състояща се от 10,9 части етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексил /-4-фенил-4-пиперидин карбоксилова киселина, 11,2 части калиев хидроксид, 50 части вода и 96 части 2-пропанол, се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 4 ч. Реакционната смес се филтрира на горещо върху HYFLOR, а филтратът се излива в 300 части вода. Сместа се неутрализира с оцетна киселина до pH 6-7. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се трикратно с вода и се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суспендира в разтвор на 1,4 части калиев хидроксид в 150 части вода. Свободната база се екстрахира 4 пъти със 70 части 1,Гоксибисетан. Водната фаза се отделя и разбърква за кратко време в ротационен изпарител с цел да се отстранят всякакви следи от 1, Г-оксибисетана. Чистата водна фаза се подкислява с 10%-ен разтвор на оцетна киселина до pH 6. Утаеният продукт се разделя чрез филтриране, промива се с вода и се суши в продължение на една нощ при температура около 105°С, при което се получават 5,4 части (66,4%) 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 281,1 °C.
По същия метод се получават и следните съединения:
| Аг1 | Ar1 | Rl | База/Сол от | Точка на топене в °C |
| 4-F-C6H4 | СЛ | H | HCI | +300 |
| 4-F-C6H4 | 3-ci-c(H4 | H | HC1-H2O | 284,7 |
| 4-F-C6H4 | 4-F-C6H4 | H | HCI.l/2H20 | 281,2 |
| 2-СН3-С6Н4 | C.H, | H | HCI | +300 |
| 4-F-C6H4 | 2-OCH3-C6H4 | H | HC1.H2O | 241,8 |
| 4-F-C6H4 | 3-OCH3-CtH4 | H | HC1.H2O | 281,8 |
| 4-F-C6H4 | 2-F-C6H4 | H | HCI | +300 |
Пример 27. Смес, съставена от 1,2 части (В)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина в 80 части 2-пропанол се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, към сместа се прибавя разтвор на калиев хидроксид, докато утаеният продукт се разтвори обратно в разтвора. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, а 2-пропанолът се изпарява. Водната фаза се промива с 2,2'-оксибиспропан и се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране и се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Суровата сол се кристализира из етанол, при което се получават 0,8 части (73%) (Вс-Вр)-1-/4-циан-4(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. +300°С.
Смес, съставена от 0,8 части (Ас-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2,2'оксибиспропан. Солта се разделя чрез филтриране и се суши. Получават се 0,5 части (68%) (Ас-Bp)-1 -/4-циано-4-(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 209,2°С.
Смес, състояща се от 3,4 части (Вс-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил)-3метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 135 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява, остатъкът се улавя в смес от калиев хидроксид и вода. Сместа се промива с трихлорметан.
Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се и се превръща в хидрохлоридната сол в метанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 2 части (66%) (Вс-Вр)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 300,6°С.
Смес, състояща се от 7 части (Вс-Ар)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 270 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в смес от метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получава 1 част (16%) (Вс-Ар)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 291,8°С.
Смес, състояща се от 1,5 части (Ас-Ар) фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се поема във вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се и се превръща в хидрохлоридната сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Получават се 0,6 части (42%) (Ас-Ар) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 261,6®С.
Смес, състояща се от 0,9 части (Ас-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява, а остатъкът се улавя в смес от вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отстранява чрез филтриране и се превръща в хидрохлоридна сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 0,3 части (37%) (Ас-Вр)-1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил /-4- (2-флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т.
242,2-244,4°С.
Пример 28. Смес, състояща се от 0,7 части (Ас-Ар)-(±)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране. Филтърната утайка се промива с метанол, наситен с амоняк, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя във вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се, филтрира се и се превръща в хидрохлоридна сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се разделя чрез филтриране и се суши. Получават се 0,3 части (49 %) (Ас-Ар) - (±) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) -циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 282,7°С.
По подобен начин се получава и следното съединение:
(Вс-Ар) - (±) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -З-метил-4пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 288,8°С.
Пример 29. Смес, състояща се от 4 части (Вс-Вр)-(-)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-ме тил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 225 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се филтрира и промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в метанол. Солта се филтрира и суши, при което се получават 3 части (82%) (Вс-Вр)-(-)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 298,1°С.
По подобен начин се получава и следното съединение:
(Be- Bp) - (+) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрат; т.т. 298,9°С.
Claims (19)
- Патентни претенции1. Химично съединение с обща форму- и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и стереохимични изомерни форми, в която формула Т означава проста или двойна връзка, R1 - водород или С,-С6-алкил, R - хидрокси, С,-Св-алкокси, арил-С1-С6-алкокси, арилокси-С^С^алкилокси, С1-С6-алкилокси-С1-С4-алкилокси, амино-С,-С6алкилокси, моно- и ди/С1-С6-алкил/-амино-С1С6-алкилокси, /1-пиролидинил/-, /1-пиперидинил/- или /4-морфолинил/С1-С6-алкилокси, амино, арил-С1-С6-алкиламино, моно- и ди/CjС6-алкил/-амино, 1-пироли-динил, 1-пиперидинил или 4-морфолинил; и Ат' и Ат2, независимо един от друг, означават арил, тиенил или пиримидинил, при което арил, така както се употребява при дефинициите на R, Ат1 и Ат2, означава фенил или заместен фенил, като заместеният фенил има 1 до 3 заместителя, които независимо един от друг означават Cj-Cjалкил, С(-С4-алкокси, халоген, нитро, амино, циано, карбоксил, С^С^алкоксикарбонил, моно- и ди/С(-С4-алкил/ аминокарбонил или трифлуорметил.
- 2. Химично съединение съгласно претенция 1, при което Т означава проста връзка.
- 3. Химично съединение съгласно претенция 2, което обхваща 1-/4-циано-4-/4-флуорфенил/-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4пиперидинкарбонова киселина, нейни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и стереохимични изомерни форми.
- 4. Химично съединение съгласно претенция 1, при което Т означава двойна връзка.
- 5. Антихистаминен фармацевтичен състав, който се състои от инертен носител и като активна съставна част съдържа антихистаминно ефективно количество от съединение съгласно една от претенции от 1 до 4.
- 6. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, чеа) съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формула в която R, R1 и Ат2 имат посочените значения, при което взаимодействието се осъществява чрез каталитично хидриране на разбърквана и загрявана смес от реагиращите компоненти в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител под атмосфера от водород и в присъствие на съответен катализатор; или алтернативно съединението (II) взаимодейства със съединението (III) и след това енаминът с формула (IV), който се образува междувременно, се редуцира, като съединението (IV) е със следната обща формула като образуването на енамин се провежда чрез съвместно разбъркване на реакционните компоненти в присъствие на каталитично количество от сравнително силна киселина в подходящ инертен по отношение на взаимодействието органичен разтворител и редукцията на енамина с обща формула (IV) се осъществява чрез разбъркване на енамина с формула (IV) в подходящ разтворител в присъствие на съответно средство за редуциране при повишени температури, илиб) съединение с обща формула взаимодейства със съединението с обща формула като W представлява подходяща лесно отцепваща се група, при което реакцията на N-алкилирането се осъществява в присъствие на инертен органичен разтворител, илив) съединение с обща формула може да се получи чрез хидролиза на съединение с обща формула като хидролизната реакция може да се проведе чрез разбъркване на съединението с обща формула (Ι-b) във водна алкална или кисела среда, или в случай, когато Rt означава бензилоксигрупа, хидролизата може да се замести чрез методи на хидрогенолиза, илиг) съединенията с формула (Ι-а) се превръщат в съответните съединения с формула (Ι-b) чрез методи на естерифициране или амидиране, при което реакциите на естерифициране или амидиране се осъществяват чрез разбъркване и загряване на използваната киселина (Ι-а) с подходящ алкохол или амин в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител или алтернативно, като най25 напред карбоновата киселина се превръща в съответен халогенид на киселината и след това полученият по този начин киселинен халогенид реагира със съответен алкохол или амин и при желание съединенията с обща форму- 5 ла (I) преминават в терапевтично активни нетоксични форми на присъединителна с киселина сол чрез обработката със съответната ки селина и след това при желание се получават стереохимични изомерни форми на съедине- 10 нието с обща формула (I).
- 7. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че се хидрира фенилметил-1-/4циано-4-/4-флуорфенил/циклохексил/-4-/2- 15 флуорфенил/-З-метил-4-пиперидинкарбоксилат в присъствие на катализатор паладий върху въглен и при желание се получават фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или стереохимични изомерни форми от него. 20
- 8. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формулаIII при което реакцията на образуване на енамин се провежда чрез взаимно разбъркване на 35 участващите в реакцията вещества в присъствие на каталитични количества от сравнително силна киселина в подходящ инертен по отношение на реакцията органичен разтворител.
- 9. Метод съгласно претенция 6, характе- 40 ризиращ се с това, че катализаторът в метод “а” е паладий върху въглен или платина върху въглен.
- 10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че реакцията в метод “а” се провежда при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник.
- 11. Метод съгласно претенция 6 или претенция 10, характеризиращ се с това, че редукционното средство в метод “а” е комплексен метален хидрид.
- 12. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че в метод “б” W представлява халогенна или сулфонилоксигрупа.
- 13. Метод съгласно претенция 6 или претенция 12, характеризиращ се с това, че в метод “б” инертният органичен разтворител е ароматен въглеводород, нисш алкохол, етер, Ν,Νдиметилформамид или нитробензол.
- 14. Метод съгласно претенция 6, претенция 12 или претенция 13, характеризиращ се с това, че взаимодействието в метод “б” се провежда в присъствие на подходяща база при повишена температура.
- 15. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че хидрогенолизата в метод “в” се провежда в присъствие на паладий върху въглен или платина върху въглен като подходящ катализатор.
- 16. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че взаимодействието съгласно метод “г” се провежда при температура на кипене под обратен хладник на реакционната смес при ацеотропно отвеждане в хода на взаимодействието на образуваната вода.
- 17. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда при температурата на кипене под обратен хладник на реакционната смес.
- 18. Химично съединение съгласно една от претенции от 1 до 4 или състава съгласно претенция 5 с приложение като антихистаминно средство.
- 19. Метод за получаването на състав съгласно претенция 5, състоящ се от смесване на инертния носител с антихистаминно активно количество от химическо съединение съгласно патентни претенции 1 до 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11492480A | 1980-01-24 | 1980-01-24 | |
| US06/191,631 US4369184A (en) | 1980-01-24 | 1980-09-29 | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60472B2 true BG60472B2 (bg) | 1995-04-28 |
Family
ID=26812674
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG050518A BG35465A3 (bg) | 1980-01-24 | 1981-01-23 | Метод за получаване на производни на 1-/циклохексил/ -4-арил-пиперидин карбонова киселина |
| BG097872A BG60472B2 (bg) | 1980-01-24 | 1993-06-16 | Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG050518A BG35465A3 (bg) | 1980-01-24 | 1981-01-23 | Метод за получаване на производни на 1-/циклохексил/ -4-арил-пиперидин карбонова киселина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4369184A (bg) |
| EP (1) | EP0034415B1 (bg) |
| AU (1) | AU538130B2 (bg) |
| BG (2) | BG35465A3 (bg) |
| CA (1) | CA1187080A (bg) |
| CS (1) | CS221818B2 (bg) |
| DE (1) | DE3163787D1 (bg) |
| DK (1) | DK152670C (bg) |
| ES (2) | ES498793A0 (bg) |
| FI (1) | FI76562C (bg) |
| GR (1) | GR71898B (bg) |
| HK (1) | HK81088A (bg) |
| HU (1) | HU183293B (bg) |
| IE (1) | IE50706B1 (bg) |
| IL (1) | IL61968A (bg) |
| LU (1) | LU88220I2 (bg) |
| MA (1) | MA19046A1 (bg) |
| MY (1) | MY8700593A (bg) |
| NL (1) | NL930017I2 (bg) |
| NO (1) | NO1994012I1 (bg) |
| NZ (1) | NZ196117A (bg) |
| PH (1) | PH16611A (bg) |
| PL (2) | PL127679B1 (bg) |
| SU (1) | SU1230467A3 (bg) |
| YU (1) | YU48446B (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322584A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-01-30 | Senjiyu Seiyaku Kk | １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類 |
| DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| AU1716995A (en) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Ciba-Geigy Ag | Aqueous solution of levocabastine for ophthalmic use |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| JP2000509374A (ja) | 1996-04-19 | 2000-07-25 | アルファ セラピュティック コーポレイション | 凍結乾燥した血液タンパク質のウイルス不活性化方法 |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US20020146409A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-10-10 | Herring Steven W. | Methods for stabilizing lyophilized blood proteins |
| ATE472329T1 (de) * | 2002-08-30 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis |
| BRPI0706365A2 (pt) | 2006-01-06 | 2011-03-22 | Sepracor Inc | Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina |
| ES2391585T3 (es) | 2006-06-01 | 2012-11-28 | Msd Consumer Care, Inc. | Formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende fenilefrina |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| CN101951886A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-01-19 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 增强羟甲唑啉的光稳定性 |
| JP6083818B2 (ja) | 2011-11-18 | 2017-02-22 | ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ムスカリンｍ１受容体アゴニスト |
| GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
| GB201519352D0 (en) | 2015-11-02 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US10259787B2 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-16 | Heptares Therapeutics Limited | Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists |
| GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819961D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1206436B (de) * | 1957-07-05 | 1965-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2, 2-Diaryl-4-(4'-phenyl-piperidino)-butyronitrilen |
| NL127792C (bg) * | 1965-06-29 |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,631 patent/US4369184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-08 GR GR63814A patent/GR71898B/el unknown
- 1981-01-16 AU AU66255/81A patent/AU538130B2/en not_active Expired
- 1981-01-21 CS CS81435A patent/CS221818B2/cs unknown
- 1981-01-22 DK DK029381A patent/DK152670C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-22 MA MA19247A patent/MA19046A1/fr unknown
- 1981-01-22 PH PH25120A patent/PH16611A/en unknown
- 1981-01-23 CA CA000369180A patent/CA1187080A/en not_active Expired
- 1981-01-23 ES ES498793A patent/ES498793A0/es active Granted
- 1981-01-23 SU SU813233002A patent/SU1230467A3/ru active
- 1981-01-23 EP EP81300313A patent/EP0034415B1/en not_active Expired
- 1981-01-23 LU LU88220C patent/LU88220I2/xx unknown
- 1981-01-23 BG BG050518A patent/BG35465A3/bg unknown
- 1981-01-23 PL PL1981229365A patent/PL127679B1/pl unknown
- 1981-01-23 HU HU81148A patent/HU183293B/hu unknown
- 1981-01-23 IE IE125/81A patent/IE50706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 PL PL1981233921A patent/PL127483B1/pl unknown
- 1981-01-23 FI FI810193A patent/FI76562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 YU YU18381A patent/YU48446B/sh unknown
- 1981-01-23 DE DE8181300313T patent/DE3163787D1/de not_active Expired
- 1981-01-23 IL IL61968A patent/IL61968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-01-26 NZ NZ196117A patent/NZ196117A/en unknown
- 1981-12-30 ES ES508441A patent/ES508441A0/es active Granted
-
1987
- 1987-12-30 MY MY593/87A patent/MY8700593A/xx unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK810/88A patent/HK81088A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-02 NL NL930017C patent/NL930017I2/nl unknown
- 1993-06-16 BG BG097872A patent/BG60472B2/bg unknown
-
1994
- 1994-08-30 NO NO1994012C patent/NO1994012I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60472B2 (bg) | Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина | |
| KR100229117B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| CS234044B2 (en) | Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation | |
| CA2404280A1 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists | |
| JPH0680054B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| FI82450B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat. | |
| FR2582309A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6053014B2 (ja) | 薬理作用を有するピリジン誘導体 | |
| US6916822B2 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists | |
| KR840002022B1 (ko) | 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법 | |
| FI73428B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. | |
| SU867304A3 (ru) | Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей | |
| US3637712A (en) | Piperidylpropanol compounds | |
| CA1123440A (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| US4076821A (en) | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof | |
| US4022792A (en) | Methylidenepiperidines | |
| AU606314B2 (en) | Hydropyridine derivatives | |
| EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
| US4254131A (en) | Treatment of pain, fever, and inflammation with compositions containing 2-(substitutedpiperidinomethyl)propane and propene nitriles | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| US4002618A (en) | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| HRP930475A2 (en) | Process for the preparation of novel 1-(cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
| US3976653A (en) | 3-Piperidine-methanols | |
| JPH03128354A (ja) | ピペリジン誘導体 |