BG60472B2 - Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина - Google Patents

Abstract

Производните са с обща формула, в която заместителите т, r, r1, аr1 и аr2 имат конкретни значения. Изобретението се отнася също до нейни фармацевтично приемливи присъединителни с киселинисоли и стереохимични изомерни форми и методи за тяхното получаване. Съединенията проявяват антихистаминови свойства.

Description

Ниво на техниката

В J. Pharm. Pharmacol., 23 (11), 875-876 (1971); J. Med. Chem., 19, 16-19 (1976); и J. Med. Chem., 19, 1248-1250 (1976) са описани много производни на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

Тези известни производни на пиперидина, които могат да бъдат представени чрез форму-

имат аналгетични свойства.

В патент DE-B-1 206 436 са описани много производни на 2,2-диарил-4-(4'-фенил-1'-пиперидин) -бутиронитрили и валеронитрили, които имат формулата

CN 0

II C-R

и за които се счита, че са активни инхибитори на пропулсия и дефекация на стомашночревния тракт.

В патент на DE-A- 1 545 597 (аналог на US-A-3 438 990) са описани много съединения със следната формула

за които се счита, че проявяват ефективно свойства като антагонисти на морфина и аналгетични свойства при топлокръвните животни.

В патент на JP 53 053 665 са описани голям брой производни на 1-(циклохексил)-4фенилпиперидин, които имат следната формула х

Счита се, че последните съединения са полезни като депресанти на централната нервна система.

Съединенията съгласно настоящото изобретение се различават от съединенията, посочени в нивото на техниката, главно по природата на конкретните заместители на 4-то място в пиперидиновия пръстен и/или на 4-то място в циклохексиловата група.

Описание на предпочитаните примерни изпълнения

Изобретението се отнася до нова серия производни на 1-(циклохексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, които структурно могат да бъдат представени с формула

фармацевтично приемливите им кисели адитивни соли, както и техните стереохимични изомерни форми, като Т означава единична или двойна връзка; R₁ - водород или С^С^алкил; R - хидрокси, С^С^лкилокси, арилС₁-С₆алкилокси, арилоксиС^-С^алкилокси, С.-С^алкилоксиС,-С₆алкилокси, аминоС]-С₄алкилокси, моно- и ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкилокси, (1-пиролидинил)-, (1-пиперидинил)- или (4морфолинил)С₁-С₄алкилокси, амино, арилЦС₄алкиламино, моно- и ди(С₁-С₄алкил)амино,

1-пиролидинил, 1-пиперидинил или 4-морфолинил; и Αη и Аг₂ означават поотделно и независимо арил, тиенил или пиридинил; като арил, така както е използван в означенията за R, Аг₍ и Аг₂, означава фенил или заместен фенил с 1 до 3 заместителя, всеки един от които може да означава поотделно и независимо С,-С₄алкил, С₍-С₄алкилокси, халоген, нитро, амино, циано, карбоксил, С^-С^алкилоксикарбонил, моно- и ди(С₁-С₄алкил)-аминокарбонил или трифлу2 орметил.

Използваният термин “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод, а “Cj-С^алкил” означава въглеводороден радикал с нормална или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, етил, 1-метилетил, 1,1диметилетил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил и хексил.

Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, най-общо могат да се получат чрез реакция за редукционно вкарване на аминогрупа, като се използва за изходно съединение подходящ 4-арил-4-цианоциклохексанон с формула II, в която има посочените значения, който взаимодейства с подходящо заместено производно на 4-арил4-пиперидинкарбоксилова киселина с формула III, в която R, R, и Аг₂ имат посочените значения.

Посочената реакция за редукционно вкарване на аминогрупа може да се проведе чрез каталитично хидриране на смес от реагентите при разбъркване и нагряване в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител съгласно обичайните методи за каталитично хидриране. Подходящи разтворители са например вода; нисши алканоли, като например метанол и 2-пропанол; циклични етери, като например 1,4-диоксан; халогенирани въглеводороди например 3хлорметан; диметилформамид; диметилсулфоксид; или смес от два или повече от тези разтворители. Терминът “обичайни методи за каталитично хидриране” означава, че реакцията се провежда във водородна атмосфера и присъствието на подходящ катализатор, като например паладий върху въглен или платина върху въглен. С цел да се предотврати нежелано допълнително хидриране на някои функционални групи в реагентите и в реакционните продукти, може да се окаже благоприятно да се прибави подходяща катализаторна отрова към реакционната смес, например тиофен.

Съединенията с формула I могат също да се получат и чрез взаимодействие на подходящ циклохексанон с формула II с подходя що заместено производно съединение на 4-пиперидинкарбоксилова киселина с формула III, след което полученият като междинно съединение енамин с формула IV се редуцира.

И»)

Реакцията за образуване на енамина може да се извърши чрез съвместното разбъркване на реагентите в присъствието на каталитично количество от относително силна киселина, като например 4-метилбензолсулфонова киселина, в присъствие на подходящ, инертен по отношение на реакционната среда разтворител, като например алифатен, алициклен или ароматен въглеводород, такъв като н-хексан, циклохексан или метилбензол. Понякога е подходящо с цел да се ускори реакцията да се използват повишени температури, както е за предпочитане реакцията да бъде провеждана при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Най-добре е реакцията да се проведе с ацеотропно отделяне на водата, която се получава по време на реакцията.

Редукцията на енамина с формула IV може да се проведе например чрез разбъркване на енамин IV в подходящ разтворител и в присъствието на подходящ редуктор, като например комплекс на метален хидрид, например натриев борхидрид. Подходящи разтворители са например алканоли, такива като метанол или 2-пропанол; и циклични етери, такива като тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, при необходимост в смес с вода. С оглед ускоряване на реакцията могат да се използват повишени температури. С оглед да се избегне нежеланото разлагане на редуктора, реакцията се провежда в алкална среда, например натриев метоксид в метанол или натриев хлорид във вода.

Съединенията с формула IV са нови и включват съединенията съгласно формула I, в която Т означава двойна връзка и като полезни междинни съединения, използвани тук в изобретението, те представляват друг признак на настоящото изобретение.

Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, могат да се получат и чрез взаимодействие на подходящо заместен арил-циано-циклохексан с формула V с подходящо производно съединение на 4-пи50 перидинкарбоксилова киселина с формула III съгласно обичайните методи за N-алкилиране.

Във формулите V и III R, R_p Αη и Аг₂ имат посочените значения, a W представлява подходяща реактивоспособна група, такава като халоген, например хлор, бром или йод, или сулфонилокси група, такава като метилсулфонилокси или 4-метилфенилсулфонилокси.

Посочената реакция на N-алкилиране се извършва в инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например ароматен въглеводород, такъв като бензол, метилбензол или диметилбензол; нисш алканол, такъв като метанол, етанол или 1-бутанол; кетон например 4-метил-2-пентанон; етер например 1,4-диоксан или 1,1'-оксибисетан; Ν,Νдиметилформамид; или нитробензол.

Прибавянето на подходяща база, като например карбонат на алкален метал или бикарбонат, или органична база като например Ν,Ν-диетилетанамин може да бъде използвано за улавяне на киселината, която се освобождава по време на реакцията. В някои случаи е подходящо да се прибави йодидна сол, за предпочитане йодид на алкален метал. До известна степен могат да се използват повишени температури, с цел да се ускори реакцията.

Съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, a R означава хидрокси са представени чрез формулата Ι-а; споменатите съединения могат да се получат и от съединенията с формула I, в която Т означава единична връзка, a R не означава хидрокси, споменатият заместител R е представен чрез R,, а споменатите съединения са представени чрез формулата Ι-b съгласно обичайните методи за естерификация или амидиране.

Горната хидролизна реакция обикновено се провежда чрез разбъркване и при необходимост нагряване на съединение с формула Ι-b във водно-алкална или кисела среда, например воден разтвор на калиев хидроксид, респективно воден разтвор на солна киселина.

В случая, когато R_a означава например бензилокси радикал, хидролизата може да се замести с хидрогенолиза, като например каталитично хидриране на изходното съединение Ι-b в присъствие на подходящ катализатор, такъв като паладий върху въглен или платина върху въглен.

Реакциите на естерифициране или амидиране се осъществяват чрез разбъркване и нагряване на изходната киселина Ι-а с подходящ алкохол или амин в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например ароматен въглеводород, такъв като бензол, в присъствие на каталитично количество от силна киселина, като сярна киселина или 4-метилбензолсулфонова киселина. Най-добре е реакцията да се проведе при температурите на кипене на реакционната смес под обратен хладник с ацеотропно отделяне на водата, която се образува по време на реакцията.

В някои случаи може да се окаже подходящо предварителното превръщане на карбоксилната функционална група на киселината в съответната функционална група на киселинен халогенид, след което така полученият киселинен халогенид да взаимодейства с подходящ алкохол или амин.

Съединенията с формула I могат да се превръщат в терапевтично активни нетоксични кисели адитивни соли чрез взаимодействие с подходяща киселина, като например неорганична киселина, такава като халогеноводородна киселина, например солна или бромоводородна киселина и сярна киселина, азотна киселина или фосфорна киселина; или органична киселина, като например оцетна, пропионова, 2-хидроксиоцетна, 2-хидроксипропионова, 2-оксопропионова, пропандикарбоксилова, бутандикарбоксилова, (г)-2-бутендикарбоксилова, (Е)-2бутендикарбоксилова, 2-хидроксибутандикарбоксилова, 2,3-дихидроксибутандикарбоксилова, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилова, бензоена, З-фенил-2-пропенкарбоксилова, а-хидроксибензолоцетна, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензалсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибен4 зоена или 4-амино-2-хвдроксибензоена киселина.

Обратно, солта може да се превърне чрез обработване с алкално вещество в свободната база.

От формула I е очевидно, че съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в различни стереохимични изомерни форми. Благодарение на заместването в циклохексиловия пръстен, посочените съединения могат да съществуват в две различни геометрично изомерни форми, а именно цис- и трансформи. Освен това пиперидиновата част проявява също оптична изомерия, когато R₍ означава нисш алкил. Тези оптични изомери са означени като Ар(+), Ар(-), Вр(+) и РЬ(-), без да се посочва абсолютната конфигурация на всеки изомер.

Така за съединенията с формула I съществуват само геометричните изомери А и В, когато R, означава водород, но съществуват 8 диастереомерни изомери, когато R₁ означава нисш алкил. Тези изомери се означават като Ас-Ар(+), Ас-Ар(-), Ас-Вр(+), Ас-Вр(-), ВсАр(+), Вс-Ар(-), Вс-РЬ(+) и Вс-Вр(-). Желателно е тези изомери да бъдат под формата на диастереомерни двойки или рацемати, обозначени като Ас-Ар(+), Ас-Вр(+), Вс-Ар(+) и Вс-Вр(+), които могат да бъдат разделени на техните енантиомери съгласно обичайните техники.

Понякога тези рацемати се обозначават просто като Ас-Ар, Ас-Bp, Вс-Ар и Вс-Вр.

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I се получават съгласно стандартните методи. Геометричните изомери и двойките диастереоизомери могат да се разделят едни от други по методите за физично разделяне, като например селективна кристализация и хроматографски методи, например противотоково разпределение или колонна хроматография.

Чистите енантиомери се разделят един от друг съгласно обичайните методи за разделяне, като например чрез образуване на диастереомерни соли или други производни съединения с чисти оптично активни реагенти, подлагане на споменатите диастереомерни соли и производни на физично разделяне, например селективна кристализация и хроматография, и накрая освобождаване на желаните енантиомери съгласно стандартни методи.

Чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат и от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни вещества, при условие, че реакцията се провежда по стереоспецифичен начин.

Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I се включват в обхвата на настоящото изобретение.

Голям брой от междинните съединения и изходните вещества в дадените взаимодействия са известни съединения и всички те могат да се получат по известните методи за получаване на подобни съединения. Някои от тези методи са описани по-детайлно.

Междинните съединения с формула II могат да се получат чрез реакцията на присъединяване по Михаел на подходящ арилацетонитрил VI с естер на акрилова киселина VII, след което така полученият цикличен продукт съгласно реакцията на присъединяване по Михаел се подлага на хидролиза в кисела среда.

В дадената по-долу реакционна схема Rj означава незадължително заместен С^-С^алкилов радикал.

IJnpMC'beaHNjtiaHC по Ничиел

Ar^ClljCK * CH^'CK-COORj ---------------— 111J

2) ииглизаиия (VJ) (VI J)

3) хилролиза

Спомената реакция на присъединяване по Михаел се провежда чрез разбъркване и при необходимост нагряване на реагентите заедно с подходящ разтворител, такъв като алканол, например етанол или 1,1-диметилетанол; алифатен, алициклен или ароматен въглеводород, такъв като н-хексан, циклохексан или метилбензол; в присъствие на подходяща силна база, такава като натриев хидрид или натриев метоксид, в зависимост от използвания разтворител. За предпочитане е реакцията да се провежда при температурата на кипене на сместа под обратен хладник.

Обикновено хидролизата се извършва чрез разбъркване и нагряване на реакционния продукт съгласно реакцията на Михаел във водно-кисела среда, такава като воден разтвор на солна киселина.

Арилацетонитрилът (VI), използван като изходно съединение, може да се получи, като се осъществяват следните етапи:

1) взаимодействие на подходящ арилмагнезиев халогенид (VIII) с параформалдехид съгласно познатата реакция на Гринярд;

2) превръщане на алкохолната функционална група на така получения арилметилов алкохол (IX) в подходяща подвижна група W; и

3) заместване на групата W на така полученото междинно съединение (X) с цианогрупа

Реакция на Гринярд Ar'-Mj-halo * (НСОН)_п --------------Ar'-CHjOH (VIII) (1*) (X) *

Реакцията на Гринярд на съединението с формула VIII с параформалдехида се извършва чрез съвместното разбъркване и при необходимост нагряване на реагентите в подходящ инертен по отношение на реакционната среда органичен разтворител, като например етер, такъв като тетрахидрофуран или 1,4диоксан. За предпочитане е реакцията да се проведе при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник.

Превръщането на хидроксилната функционална група в подвижна група може да се извърши, като се разбърква алкохола (IX) с подходящо халогениращо или сулфониращо вещество, такова като тионилхлорид или метансулфонилхлорид в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител, например метилбензол.

Подвижната група W в съединение X може да бъде заместена чрез цианогрупа, като се разбърква съединението X с цианид на алкален метал, такъв като калиев цианид, в подходящ разтворител, такъв като 2-пропанон.

Междинните съединения с формула III могат да се получат от подходящо заместен 4цианопиперидин с формула XI

в която Rj и Аг₂ имат посочените значения, а Р означава подходяща защитна група, съгласно известните методи за превръщане на нитрили в амиди, карбоксилови киселини и естери.

Методите, които трябва да бъдат използвани, както и последователността на реакционните етапи, зависят от природата на заместителите Р и Rj.

Например, когато Р означава 4-метил фенилсулфонилов радикал, междинните съединения III могат да се получат чрез разбъркване и при необходимост нагряване на съединението XI в кисела среда в присъствието на реагент с формула ROH, в която R има посочените по-горе значения. Когато Аг₂ означава 3-флуорметилфенилов радикал е възможно трифлуорметиловият радикал да се превърне в радикала - COOR.

Междинните съединения III могат също да бъдат получени от цианида XI, като найнапред цианидната функционална група се хидролизира в алкална среда и когато R не означава водород, така получената карбоксилна киселина се превръща в желания естер на карбоксилова киселина. След това се отстранява защитната група по стандартните методики, например чрез разбъркване на междинните съединения в подходящ разтворител в присъствието на подходящ тетраал кил амониев халогенид или в присъствие на смес от фенол и бромоводород в оцетна киселина.

В някои случаи може да се окаже благоприятно да се отстрани най-напред заместителят Р, след което да се превърне циановият радикал в радикал на желания естер или амид.

Междинните съединения с формула XI, използвани като изходни съединения в горните реакции, могат да се получат чрез взаимодействие на подходящ третичен амин XII, където Р, R, и W имат посочените значения, с подходящ арилацетонитрил XIII в алкална среда.

	-> (XI)
СЛх—СН / I	♦ Ar’-CHjCN ----
(XII)	(XIII)

Реакцията се осъществява чрез съвместно разбъркване и нагряване на реагентите в подходящ инертен по отношение на реакцията органичен разтворител, например вода; цикличен етер, например тетрахидрофуран или

1,4-диоксан; или в смес от такива разтворители, в присъствие на подходяща база, такава като натриев хидроксид или калиев карбонат.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли са силно антихистаминови вещества и като такива те могат да бъдат използвани за получаване на ценни медикаменти за терапия на хора и животни.

Полезните антихистаминови свойства на съединенията с формула I са илюстрирани съгласно следния тест.

Защита на плъхове от индуцирано в летална доза съединение 48/80

Съединението 48/80, смес на олигомери, получени чрез кондензация на р-метокси-Nметилфенилетиламин и формалдехид е описано като силно хистаминосвобождаващо вещество (Int. Arch. Allergy, 13, 336 /1958/). Защитата срещу летален циркулаторен колапс, причинен от съединението 48/80, е най-простият начин да се получи количествена оценка на антихистаминовата активност на изследваните съединения.

В експеримента се използват мъжки плъхове, имбредни от порода Wistar, с тегло 240-260 г. След като се държат без храна в продължение на цяла нощ, плъховете се пренасят в лаборатория при определени условия (температура 21 ± 1°С, относителна влажност = 65 ±5%).

Плъховете се третират подкожно или орално с изпитваното съединение или с разт5 ворителя (0,9%-ен разтвор на натриев хлорид) . Един час след третирането се инжектира интравенозно съединението 48/80, прясно разтворено във вода при доза 0,5 мг/кг (0,2 мл/ 100 г живо тегло).

Не повече от 2,8% от животните преживяват след 4 часа в контролните експерименти, съгласно които 250 третирани с разтворител животни, се инжектират със стандартна доза от съединението 48/80. Четиричасовото надживяване се счита следователно като надежден критерий за защитния ефект на приетото лекарство.

Таблици I и II по-долу показват голям брой съединения с формула I, които в посочените орални дози (в мг/кг живо тегло), приложени при плъхове, защитават последните от приетото в летални дози съединение 48/80.

Данните, представени в таблиците I и II, илюстрират настоящото изобретение.

Таблица 1

Аг’	Ari	R	R'	изомерна форма	база или сол	активна доз; в мг/кг
4-F—С,Н4—	С.Н,	с,н,	н		база	0.04
с.н,-	С.Н,	с,н,	Н		база	0.04
4-F—С.Н.	С.Н,	н	Н		HCI	0.02
4-F. 2СН,—С.Н,—	С.Н,	с,н,	н		база	0.08
4-F—С.Н.—	с.н,	С.Н,—СН,—СН,	н		база	0.16
4-F—С.Н.—	с.н,	η·С,Н,	н		база	0.04
4-F—С.Н.—	с.н,	С.Н,—Ο—(СН,),	н		база	0.31
4-F-C.H,—	с.н,	сн,	н		база	0.04
2-СН,, 5-CI—С,Н,—	с.н.	с,н,	н		HCI	0.16
Д-Р-С.Н,-	с.н.	2-СН,—С,Н,—Ο—(СН,|,	н		база	0.31
! 4-F—С.Н,—	с.н,	4-СН,—С.Н.—Ο—(СН,),	н		база	0.31
4-F— С.Н,— 1 .	4-CI-C.H,	с,н,	н		база	0.08

Таблица 1 (продължение)

Ar’	Аг1	R	R'	изомсрна форма	база или сол	активна ло- за в мг/кг
2-F— С,Н, —	С.Н,	с,н5	н		база	0 02
2.З-Cl,—С,Н,—	с.н,	с,н,	н		база	С.08
4-F—С,Н,—	с.н,	2-ОСН,—С.Н,—0—(СН,|,—	н		база	0.31
4-F—С.Н,—	с.н,	2-ОСН,—С,Н,—0—1СН,|,—	н		база	0.31
4-F—С,Н,	с,н,	З-ОСН,—С,Н,—О—|СН,|,—	н		база	0.16
2-ОСН,. 5-CI—С,Н,—	с.н,	с,н,	н	в	база	0.31
2-ОСН,. 5-CI—С.Н,—	с.н,	с,н,	н	А	база	063
2-СН,. З-Cl—С,Н,—	с,н,	с,н,	н		HCI	0.08
з-сн,—с,н,—	с.н,	с,н,	н		HCI	0.31
4-F—С,Н,—	с.н,	СН,0—(СН,|,	н		HCI	0.04
8-CF,—С,Н,—	С.Н,	с,н, -	н		HCI	0.31
2-ОСН,—С.Н,—	с.н,	с,н,	н		база	0.16
4-F-C.H.-	с.н,	С,Н,—0—ICH,),—	н		база	0.16
4-F—С.Н,—	2-F-C.H,	с,н,	н		база	0.08
4-F-C.H.-	С.Н,	(CH,),N—СН,—СН,	н		база	0.31
4-F—С.Н,—	с.н,	с,н,	сн3 - -------- Г	бсвр	база	0 02

акг HtitiJ

AR'	Аг1	R	П'	изомерна (Ьппма	|>аза или 1 гпп	доза в мг/кг
2-СН,—С.Н,—	с.н,	с.н,	н		база	0 16
2-Вг-С.Н,-	с.н,	С,Н,	Н		HCI	0.08
4-F—С.Н,—	з-сн,—с,н,	С,Н,	Н		бзза	0.31
4-F—С,Н,—	за—с.н,	С,Н,	н		база	0.04
4-F—С.Н,—	с.н,	2-( 1 - пиролидинил) етил	н		база	0.31
4-F—С.Н,—	с.н,	(СН,),СН—	н		база	0.04
З-Cl—С.Н,—	с.н.	С,Н,	н		HCI	0.08
4-F-C.H,-	с.н,	3-СН,—С.Н,—0—(СН,|,	н		база	0.31
4-F—С.Н,—	2-ОСН,. 5-CI—C.H,	с.н,	н		база	0.08
4-F—С.Н,—	с,н,	3 ОСН,—С.Н,—0—(СН,),—	н		база	0.31
4-F-C.H,-	с.н,	С.Н,—0—(СН,),—	н		база	0.16
4-F—С.Н,—	с.н,	с.н,	н	А	база	0.02 ;
4-F—С.Н,—	с.н,	2-(4-морфолинил) етил	н		база	0.31 |
4-F—С.Н,—	(2.4-CI,)—С.Н,	с,н,	н		HCI	0.16 ί
4.F-C.H,-	(2-ОСН,1—С.Н,	С,Н,	н		база	0 08
4-F-C.H,-	I3-CF.I—С.Н,	с.н,	н		HCI	0.08
4-F—С.Н,—	(З-ОСН,)—С.Н,	С,Н,	н .		баЗа	0.31
4-F—С.Н.—	З-Cl—С.Н.	н	н		НС1-Н,0	0.01 ,
4-F—С.Н,—	4-F—С.Н,	н	н		HCI · 1/2Н,0	0.01 ί

Таблица 1 (продължение)

I I Аг1	Ar’	R	R’	изомерна jiopwa	база или сол	зктивна до- за в мг/кг
4-F-C.H.-	C,H5	H	H		HCI	0.04
4-F—С,Н4—	2-СН,—C.H.	C,H5	H		ICOOHI,	0.16
4-F—С,Н4—	C,H5	π · C4C#	. H		HCI	0.04
4-F-C.H,-	C,H5	C.H.-CH,	CH,	BcBp	база	0.02
4-F-C,H.-	3-ОСН,—C.H.	H	H		HCI H,0	0.04
4-F—С.Н.—	2-F—C.H.	H	H		HCI	0.01
4-F—С,Н4—	C.H5	H	H	B	HCI	0.0025
4-F—С,Н4—	2-CH,. 4-F—C.H,	c,Hs	H		база	0.02
4-F—С,Н4—	2-CHj, 3-CI—C.H,	C,H5	H		база	0.08
З-CF,—С,Н4—	C.H5	C2H5	H		HCI	0.63
4F-C,H4-	2-F—C,H4	H	CH,	Ac-Ap( + )	HCI	0.31
4-F-C.H.- ί	2-F—C.H.	H	ch,	Bc-Ap< + )	HCI	0.005
4-F-C.H.-	C,H5	H	CH,	Bc-Bp(-)	HCI |	0.0025
4-F-C.H.— !		H	CH,	Bc.-Bp< +1	HCI j	0.0025
4-F-C.H.- ' J	2-CH,. 5-CI—C.H,	C,HS	H		база ' i	008

Таблица 2

NC

Ar

Ar'	Ar1	R’	R’	<зцмерia фор4a	база или сол	активна до за в мг/кг
c.hs	c,hs	1-пиперидини.	1 H		HCI	2.5
4_F—C,H4	C.H,	NH}	H	B	база	0 63
4-F—C.H.	C.H.	4-морфолинил	H		база	0.16
4-F-C.H.	З-CH.,—CeH4	1-пиролидини:	1 H		база	2.5

Като се има предвид тяхната полезна антихистаминова активност, съединенията на изобретението могат да бъдат формулирани в различни фармацевтични формулировки за из ползване при лечение. За да бъдат приготвени фармацевтичните състави на изобретението, 50 ефективно антихистаминово количество от съответното съединение, в база или присъедини тел на с киселина сол, като активен ингредиент се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител. Този носител може да бъде в най-различни форми в зависимост от желаната за съответното лечение форма на препарата. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в единични дозировъчни форми подходящи, за предпочитане, за орално приложение, ректално приложение или във формата на инжекция. Например, когато от състава се приготвя орална дозировъчна форма, всяка подходяща фармацевтична среда може да бъде използвана, например вода, гликоли, масла или алкохоли, когато тази орална форма е в течно състояние, използват се суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като например нишесте, захар, каолин, лубриканти, свързващи вещества или вещества, позволяващи лесното разтрошаване на формулировките, когато те са във формата на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради тяхното лесно приемане таблетките и капсулите представляват най-предпочитаните орални единични дозировъчни форми и за тях очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните препарати носителят обичайно представлява стерилна вода, поне в по-голямата си част, въпреки че други ингредиенти, като например такива, които засилват разтворимостта им, могат също да бъдат включени. Инжектируемите разтвори могат например да бъдат приготвени, като се използва като носител солен разтвор, глюкозен разтвор или смес от долен и глюкозен разтвор. Могат също да бъдат приготвени и инжектируеми суспензии, като при тях се използват подходящи течни носители или суспендиращи вещества. Присъединителните с киселина соли, поради по-високата си разтворимост във вода в сравнение със съответната базова форма, са очевидно по-подходящи за получаване на състави на водна основа.

С цел по-лесния прием и еднородността на дозата, особено се предпочита посочените фармацевтични състави да бъдат получени под формата на единични дозировъчни форми. Терминът “единични дозировъчни форми”, както е използван в описанието и патентните претенции, включва физически разделени дозировъчни единици, подходящи за самостоятелни дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активната съставка, изчислено така, че да се получи же ланият терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозировъчни форми са таблетките (вкл. такива с разделителна резка или покрити таблетки), капсули, дражета, прахове на пакетчета, специални капсули, инжекционни разтвори или суспензии, дозировки с пълна чаена или супена лъжица, както и техни отделни кратни количества.

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения. Всички части в тези примерни изпълнения са тегловни, освен ако не е посочено друго.

А) Получаване на междинните съединения

Пример 1. Към комплекс на Гринярд, предварително получен от 39,7 части 1-бром4-флуор-2-метилбензол и 5,1 части магнезий в 225 части тетрахидрофуран, при разбъркване и нагряване под обратен хладник, се прибавят на порции 8,4 части параформалдехид. След завършване на прибавянето, разбъркването продължава още 1 час при нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от натрошен лед и оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира, получават се 14 части (47,6%) 4-флуор-2-метилбензолметанол, точка на кипене: 110°С.

По същия начин се получава:

4-хлор-З- (трифлуорметил) бензолметанол, точка на кипене: 90°С при 0,4 мм налягане.

Пример 2. Към 14,3 части тионилхлорид се прибавя на капки разтвор от 14 части 4-флуор-2-метилбензолметанол и 0,9 части Ν,Ν-диметилформамид в 45 части метилбензол, като през това време сместа се охлажда в ледена вода. После се прибавят 135 части метилбензол и разбъркването продължава един час при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, получават се 17 части (100%) 1(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензол като остатък.

По същия начин се получава:

-хлор-4- (хлорметил) -2- (трифлуорметил) бензол, точка на кипене: 100°С при 10 мм налягане.

Пример 3. Смес от 16 части 1-(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензол, 7,8 части разтвор на калиев цианид в малко количество вода, 0,1 части калиев йодид и 240 части 2-пропа нон се разбърква и загрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 22 часа. Реакционната смес се охлажда и филтрира. Филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се изсушава, филтрира и изпарява, получават се 13 части (87,2%) 4-флуор-2-метилбензолацетонитрил като остатък.

По същия начин се получава:

4-хлор-2- (трифлуорметил) бензолацетонитрил, с точка на кипене 83°С при 0,2 мм налягане.

Пример 4. Смес, съставена от 221 части 4-флуорбензолацетонитрил, 700 части 30%ен разтвор на натриев метоксид и 900 части диметилбензол се разбърква в продължение на 5 мин. След това се добавят на капки 309 части метилов естер на 2-пропенова киселина (реакцията е екзотермична и температурата се повишава до 65°С). След като прибавянето приключи, разбъркването продължава през цялата нощ при температурата на кипене на сместа под обратен хладник. Метанолът се отдестилира, докато се постигне температура на сместа 110®С. След охлаждане се прибавят на капки 1000 части 6н солна киселина и цялата смес се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 5 минути. След охлаждане слоевете се разделят. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа заедно с 500 части оцетна киселина, 500 части вода и 500 части разтвор на солна киселина. След охлаждане продуктът се екстрахира с 3-хлорметан. Екстрактът се промива последователно с вода, разреден разтвор на натриев хидроксид и отново с вода до неутрализирането му, след което се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2-пропанол. Получават се 134,5 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил; т.т. 91,8°С.

Като се спазва същата методика и се използва еквивалентно количество от подходящия арилацетонитрил като изходно съединение, се получават също и:

Аг1	т.т. или т.к. в °C
2-пиридинил	т.т. 90.1
2-ОСН3-С6Н4	т.к. 170/0,03 мм Hf
2-ОСН3, 5-С1—С6Н3
2-СН3-С6Н4
2-CF3, 4С1—С6Н3
3-СН3—с6н4
2,3-0,- С6Н3	т.т. 147,2
2-Вг—С6Н4
2-СН3, 4-F—С#Н3
2-СН , 5-CI—С.Н
2-F-C6H4
3,4-(СН3) -С6Н3
2-СН3, З-Cl—С6Н3
4-CjHj—С6Н4
3-CF3-С6Н4	-

Пример 5. Към разбърквана и кипяна под обратен хладник смес, състояща се от 71 части натриев цианид, 99 части етанол и 85 части вода, се прибавя на капки разтвор, получен от 134 части 2-(хлорметил)-4-флуор-1метилбензол в 99 части етанол. След приключване на прибавянето разбъркването продължава отначало 6 часа при температурата на кипене под обратен хладник и след това през цялата нощ при стайна температура. Етанолът се изпарява, а остатъкът се улавя в 4-метил-2-пентанон и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира трикратно с 4-метил-2-пентанон. Смесените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат, филтрират и изпаряват. Остатъкът се дестилира, при което се получават 98 части 5-флуор-2-метил-бензолацетонитрил; т.к. 124-128®С при налягане 10 мм.

Пример 6. Към разбъркван и горещ разтвор на 8,5 части Ν,Ν,Ν-триетилбензолметан амониев хлорид, 40 части натриев хидроксид и 360 части 50%-ен разтвор на натриев хидроксид се прибавя на капки разтвор на 72,7 части N, N-бис (2-хл оретил) -4-метилбензолсулфонамид и 45,5 части 2,4-дихлорбензолацетонитрил в 90 части тетрахидрофуран. След като завърши прибавянето, разбъркването продължава още 3 часа при температура 50®С. Реакционната смес се охлажда, прибавят се 216 части метилбензол и 480 части вода и слоевете се разделят. Органичната фаза се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2-пропанол, при което се получават 28 части (29%) 4-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 145°С.

По същата методика и като се използва еквивалентно количество от подходящия арилацетонитрил се получават също и

4- (2-флуорфенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, като остатък;

4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;

- (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбонитрил; и

4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил.

Пример 7. Разтвор на 29,6 части Ν,Νбис(2-хлоретил) -4-метилбензолсулфонамид и

14,9 части 4-флуор-2-метилбензолацетонитрил в 90 части метилбензол се прибавя на капки към разтвор на 5,6 части литиев амид в 270 части метилбензол при температура около 90°С. След завършване на прибавянето цялата смес се нагрява под обратен хладник и се разбърква цяла нощ при температурата на кипене под обратния хладник. Реакционната смес се охлажда, излива във вода, след което слоевете се разделят. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из 2пропанол, при което се получават 27 части (72,6 %) 4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфе нилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил.

По същата методика и като се използват еквивалентни количества от подходящи изходни вещества, се получават също:

4- (З-хлор-2-метил фенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;

4- (5-флуор-2-метилфенил)-1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 168°С;

(В) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 154°С; и (А) (±)-4- (2-флуорфенил)-З-метил-1- (4метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонитрил; т.т. 135°С.

Пример 8. Смес, съставена от 35,8 части 4- (2-флуорфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-пиперидинкарбонитрил и 50 части 75%-ен разтвор на сярна киселина, се разбърква в продължение на 4 часа при температура около 150°С. Прибавят се на капки 192 части етанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още 5 часа при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в натрошен лед. Цялата смес се алкализира с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, при което се получават 17,2 части (68,4%) етилов естер на 4- (2-флуорфенил) -4-пиперидинкарбоксил ова киселина като остатък.

По същата методика, като се използва за изходно съединение съответния карбонитрил, се получават също:

етил-4- (3-метилфенил) -4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид; и етил-4-(2,4-дихлорфенил)-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид.

Пример 9.16,32 части 1-(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) -фенил/-4пиперидинкарбонитрил се прибавят на капки към 35 части разтвор на сярна киселина (75%ен) и сместа се разбърква и нагрява в продължение на 15 часа при 155°С. След това се прибавят на капки 100 части етанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава в продължение на една нощ, като сместа се кипи под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от вода и лед. Цялата смес се алкализира с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, като се разтваря в 2,2'-оксибиспропан и 2пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 6 части (43,9%) етилов естер на 4-/3-(етоксикарбонил) фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 121 °C.

Пример 10. Смес, съставена от 11,3 части 1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/-4-пиперидинкарбонитрил, 5,6 части калиев хидроксид и 220 части 1,2-етандиол се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда и излива в смес от лед и вода. Цялата смес се подкислява със солна киселина и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 11,8 части (100%) 1(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) -фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина като остатък.

По същата методика на хидролизиране, като се използва като изходно съединение съответният карбонитрил, се получават също:

4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина като остатък;

4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

4- (З-хлор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

4- (5-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 157°С;

(В) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 186°С; и (А) - (£) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък.

Пример 11. Към смес, съставена от 21 части 4- (5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 270 части бензол се прибавят на капки при разбъркване и кипене под обратен хладник 36 части тионилхлорид. След приключване на прибавянето цялата смес се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се промива двукратно с метилбензол, при което се получават 22 части (100%) 4-(5-хлор-

2-метоксифенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил) 4-пиперидинкарбонилхлорид.

По същия начин се получават и следните съединения:

4- (2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;

- (4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/ -4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;

4- (4-флуор-2-метил фенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил) -4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;

4- (З-хлор-2-метил фенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;

4- (5-флуор-2-метил фенил) -1 - (4-метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонил хлорид, като остатък;

(A) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид;

(B) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид;

(A) - (±) -4- (2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4метил фенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, като остатък;

(B) - (-) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид; и (В) - (+) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбонил хлорид, като остатък.

Пример 12. Смес, съставена от 36,5 части 4- (З-хлор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид и 240 части етанол се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се обработва с активен въглен на горещо. Последният се отфилтрира, а продуктът се оставя да изкристализира от филтрата чрез непринудително охлаждане до стайна температура. Продуктът се отфилтрира и суши, при което се получават 33 части (89,1%) етилов естер на 4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-(4метилфенилсулфонил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 134°С.

По същия начин за естерифициране, чрез взаимодействие на съответния киселинен хлорид с подходящия алкохол, се получават и следните съединения:

етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина;

етилов естер на 4-(2-метоксифенил)-1(4-метил фенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина;

етилов естер на 1-(4-метилфенилсулфонил) -4-/3- (трифлуорметил) фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

етилов естер на 4- (4-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 151°С;

етилов естер на 4- (5-флуор-2-метилфенил) -1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 94°С;

(A) -фенилметилов естер на З-метил-1 (4-метил фенил сулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

(B) -фенилметилов естер на 4-(2-флуор фенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 110°С;

(A) (±)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) 4-пиперидинкарбоксилова киселина;

(B) (+)-фенилметилов естер на 3-метил1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина;

(В) (-)-фенилметилов естер на 3-метил1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; и (В)-фенилметилов естер на З-метил-1(4-метилфенилсулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

Пример 13. Смес, съставена от 17 части етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил)1 - (4-метилфенилсулфОнил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина, 7,5 части фенол и 135 части разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и цялата смес се промива с 2,2'оксибиспропан. Водната фаза се алкализира с натриев хидроксид, като същевременно сместа се охлажда. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, в 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Получават се 7 части (55%) етилов естер на 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.

Пример 14.

а) Към разтвор на 73 части (В)-(±)-3метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина в 3200 части 2-пропанол, който се разбърква и вари, се прибавя разтвор на 24 части (-)-а-метилбензолметанамин. Разтворът се оставя да изкристализира. Продуктът се филтрира и се прекристализира трикратно съответно от 4800, 4000 и 3200 части 2-пропанол. Получават се 27 части (27 %) (В) - (-) -З-метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1).

Смес, съставена от 27 части а-метилбензолметанамин на (В)-(-)-З-метил-1-(4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина (1:1), 60 части концентрирана солна киселина и 1000 части вода се разбърква и вари за кратко време. Утаеният продукт се филтрира, промива с вода и вари във вода. Продуктът се отделя чрез филтриране и се разтваря в трихлорметан. Сместа се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 18,4 части (94%) (В)-(-)-3-метил-1-(4метилфенилсулфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

б) Към разтвор на 100 части (В)-(±)-3метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина в 1600 части 2-пропанол, при разбъркване и кипене под обратен хладник, се прибавя разтвор на 32,5 части (+)-α-метилбензолметанамин в 400 части 2-пропанол. Реакционната смес се оставя да изкристализира. Продуктът се филтрира и прекристализира четири пъти съответно от 6400, 5600, 4800 и 3200 части 2-пропанол. Продуктът се филтрира и прекристализира от 2400 части 2-пропанол. Отново се филтрира, при което се получават 22 части. Филтратът се изпарява и остатъкът се прибавя към кристализираната фракция, състояща се от 22 части. Получават се 28 части (21%) (В)-(+)-

3- метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-

4- пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1).

Смес, състояща се от 28 части (В)-(+)-

3- метил-1 - (4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-

4- пиперидинкарбоксилова киселина а-метилбензолметанамин (1:1), 60 части концентрирана солна киселина и 1000 части вода се вари за кратко време. Реакционната смес се филтрира. Филтърната утайка се промива с вода и се разбърква във вряща вода. Продуктът се филтрира и разтваря в 3-хлорметан. Сместа се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се вари в 2,2'-оксибиспропан. Получават се 19,7 части (93%) (В)-(+)-З-метил-1-(4-метилфенилсулфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

Пример 15. Суспензия, получена от 11 части етилов естер на 1 - (4-метилфенилсулфонил)-4-/3-(3-флуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 8 части тетраетиламониев бромид в 200 части етанол, се детозилира електролитно при -2,15 V, като се използва живачен катод и смес от сребро и меркурохлорид като сравнителен електрод. Етаноловият разтвор се отдекантира, а разтворителят се изпарява. Остатъкът се улавя в дихлорметан. Сместа се промива трикратно с вода, суши се, филтрира се и се изпарява.

Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол, в 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се филтрира и суши, при което се получават 6,9 части (85,2%) етилов естер на 4-/3-(трифлуорметил)фенил/-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.

По аналогичен начин се получават и следните съединения:

етилов естер на 4-(2-метоксифенил) -4пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид;

етилов естер на 4-(4-флуор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

етилов естер на 4-(3-хлор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

(В)-фенилметилов естер на З-метил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1);

(A) -фенилметилов естер на З-метил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

етилов естер на 4-(5-флуор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 198,8°С;

(B) -фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; т.т. 220°С;

(A) (±)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1); т.т. 170°С;

(B) -(-)-фенилметилов естер на 3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид; и (В)-(+)-фенилметилов естер на 3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид.

Пример 16. Към смес, състояща се от 14 части 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид хидрохлорид и 130 части метилбензол, която се разбърква и кипи под обратен хладник, се прибавят на капки 6,9 части 1-пиперидинпропанол. След завършване на прибавянето разбъркването продължава през цялата нощ при температурата на кипене под обратен хладник. Метилбензолната фаза се отделя чрез декантиране, а масленият остатък се вари в смес от 2,2'-оксибиспропан и етанол. Утаеният продукт се филтрира и суши, при което се получават 14 части 3-(1-пиперидинил) пропилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид монохидрат; т.т. 176,1°С.

Като се използва същият метод и еквивалентни количества от подходящи изходни вещества се получават също и следните съединения:

2- (диметиламино) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 230°С;

3- (диметиламино) пропилов естер на 4фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 150°С;

2- (1-пиролидинил) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина дихидрохлорид; т.т. 185°С; и

2-(4-морфолинил) етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1); т.т. 210°С.

Пример 17. Смес, състояща се от 4,5 части 4-оксо-1 - (2-пиридинил) -циклохексанкарбонитрил, 5,2 части етилов естер на 4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина, 1 част 4-метилбензолсулфонова киселина и 225 части метилбензол, се разбърква и кипи под обратен хладник, като се използва сепаратор за вода, в продължение на цяла нощ. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се кристализира из 2пропанол. Получават се 4,5 части (45%) етилов естер на 1-/4-циано-4- (2-пиридинил) -1циклохексенил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 160°С.

По аналогичен начин, като се използват еквивалентни количества от подходящо заместени циклохексанони и пиперидини се получават също така следните съединения:

етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

етилов естер на 1-(4-циано-4-фенил-1циклохексен-1 -ил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-метоксифенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък;

етилов естер на 1-/4-(4-хлорфенил)-4циано-1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, като остатък; и

-/1 - (4-циано-4-фенил-1 -циклохексен1 -ил) -4-фенил-4-пиперидинилкарбонил/пиперидин, като остатък.

Б) Получаване на крайните съединения

Пример 18. Към смес, състояща се от

4,5 части етилов естер на 1 -/4-циано-4- (2-пиридинил) -1 -циклохексенил/-4-фенил-4-пипе15 ридинкарбоксилова киселина и 80 части етанол, се прибавят на порции и при разбъркване 0,4 части натриев борхидрид. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава отначало през цялата нощ при стайна темпе- 5 ратура, а след това в продължение на 30 мин при кипене под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се крие- 10 тализира из 2-пропанол, при което се получават 2 части (35%) етилов естер на 1-/4-циано-4- (2-пиридинил) циклохексил/-4-фенил-4пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 157,1°С.

По същия метод се получават следните 15 съединения:

етилов естер на 1-(4-циано-4-фенилциклохексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 130,5°С;

етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-меток- 20 сифенил) циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 122°С;

етилов естер на 1-/4-(4-хлорфенил)-4цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 155°С; и 25

-фенил-4-/4-фенил-4- (1 -пиперидинилкарбонил) -1 -пиперидинил-/циклохексанкарбонитрил хидрохлорид; т.т. 283,2°С.

Пример 19. Към една част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят

4,7 части 1-(4-флуор-2-метилфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,4 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 2 части натриев ацетат и 120 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLO^R, а филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод с амониев хидроксид и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и етанол (98,5 : 1,5-обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из етанол, при което се получават 3 части (33,4%) етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуор-2-метилфенил)циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 135,2°С.

По аналогичен начин, като се използват еквивалентни количества от подходящи изходни продукти, се получават също и следните съединения:

Аг’	Аг’	R	база или сол	Точка ng топене, С
4-F—С,Н4	С.Н,	С.Н,—СН,—СН,	база	142.2
4-F—С,Н4	с.н,	η С,Н,	база	121.6
4-F—С,Н4	С.Н,	С.Н,—0—(СН,),	база	144.1
4-F—С,Н4	с.н,	СН,	база	167.7
2-СН,. 5-CI—С.Н,	с.н,	С.Н,	HCI	245.7
4-F—С.Н.	с.н,	4-ОСН,—С.Н.—О—(СН,),	база	188.6
4-F-C.H.	с.н,	2-СН,—С.Н.—О—(СН,),	база	135.4
4-F-C.H.	с.н,	4-СН,—С,Н4—0—(СН,),	база	150.2
4-F-C.H.	4-CI—С.Н.	с,н,	база	143.4

4-F—С,Н4	4-F—С,Н4	С2Н,	база	143.8
2-F—C,H4	с.н,	с,н.	база	157.3
З-OCH,—C,H4	с.н,	с,н5	база	140.7
4-F—С,Н4	с.н,	СН,—СН,—СН(СН,)—	база	110.8
2.3-С1,—С.Н3 ·	С.Н,	с,н5	база	148.7
4-F—С,Н4	с.н,	2-ОСН3—С,Н4—0—(СН,),	база	113.3
4-F-C.H,	с.н,	2-ОСН,—С,Н4—0 — (СН,),	база	118.7
4-F—С,Н4	с.н,	З-OCH,—С,Н4—0—(СН,|,	база	148.6
2-СН3, З-Cl—С,Н,	С.н,	с,н5	HCI	230.5
3-СН,—С,Н4	с.н,	с,н5	HCI	252.2

Аг·	Аг2	R	база	Точка Hg топене, С
4-F—С,Н4	с.н.	сн,—0—сн,—сн,—сн,	HCI	258.6
З-CF,- С,Н4	с.н,	сгн,	HCI	263
2-OCHj—С,Н4	с.н,	с,н,	база	148.4
4-F—С,Н4	с.н.	С.Н,—о—сн,—сн,	база	148.6
4-F—С,Н4	2-F—С,Н4	с,н,	база	135.2
3.4-(СН3),—С,Н3	с.н,	с,н,	база	136.5
4-F—С,Н4	с.н,	(CH3),N—СН,—СН,	база	109
4-F—С,Н4	с.н,	4-0СН,—С,Н4—0—(СН,),	база	125.4
2-СН,—С,Н4	с.н.	с,н,	база	124.8
2-Вг-С,Н4	с.н,	с,н,	HCI	231.8
4-F—С,Н4	з-сн,—с,н4	с,н,	база	120.4
4-F—С,Н4	з-α—с,н4	С,н;	база	128
4-F—С,Н4	с.н.	(ΟΗ,),Ν—СН,—СН,— СН,	база	111
4F-C.H,	с.н,	2-(1 -pyrrolidinyllethyl	база	117.1
4-F—С,Н4	с.н,	i · С3Н,	база	149.9
4-F-C.H.	3,4-(СН3),—С,Н3	с,н,	HCI	262.3
З-Cl—С,Н4	с.н,	с,н,	HCI	+ 300
4-F— С,Н4	4-С,Н,—С,н4	с,н,	база	140.3

Таблица 1 (продължение)

Аг'	Аг’	R	база или сол	Точка на топене,°C
4-F—С,Н4	С.Н,	3-СН,—С.Н.—0—(СН,),	база	126.2
4-F—С.Н.	3-ОН—С.Н.	С,Н,	база	206.2
4-F—С,Н.	2-ОСН3, 5-CI—С.Н,	с,н5	база	152.6
4-F—С.Н.	с.н,	3-(1-пиперидинил) про- пил	база	135
4-F—С.Н.	с,н5	З-ОСН,—С.Н,—0—(СН,),	база	110.8
4-С,Н,—С.Н.	с.н5	с>н,	база	123.5
4-F—С,Н4	С.Н,	С.Н,—0—(СН,).	база	114.3
4-F—С,Н4	3-1С,Н.ООС)С,Н4	с,н,	база	129.5
4-F—С.Н.	С.Н,	2-(4-морфолинил) етил	база	127.1
4-F—С.Н.	(2.4-CI,)—С.Н3	с,н5	HCI	274.6
4-F—С.Н.	2-ОСН,—С.Н.	с,н,	база	142.3
4-F—С.Н.	З-CF,—С.Н.	С.Н,	HCI	252.4
4-F—С.Н.	3-ОСН,—С.Н.	с.н,	база	152.6
4-F—С.Н.	2-СН3—С,Н4	С.Н,	(СООН),	205.6
4-F—С.Н.	3-CFj, 4-CI—С.Н,	с.н,	база	146.2
4-F—С.Н.	С.Н,	η С.н,	HCI	259.4
4-F—С,Н4	2-СН,, 4-F— С.Н,	с.н,	база	145.4
4-F—С.Н.	2-СН,, З-Cl—С,Н3	с.н,	база	143.1
4-F—С.Н.	2-СН,, 5-F—С,Н3	с.н,	HCI	254.9
4-F— С.Н.	2-СН,, 5-CI— С.Н3	с.н,	база	136

ι τ база или точка на

Ar Аг R’ топене в °C

4-Р-С^Нд 4-морфолинил база 180,1

4-F-C^H^ З-СН^-С^Нд 1-пиролидинил база 179,4

Пример 20. Към смес, съставена от 11,7 части етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексен-1 -ил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, 1 част 30%ен разтвор на натриев метоксид и 320 части метанол, се прибавя на капки и при разбъркване 1 част натриев борхидрид. След като прибавянето привърши разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в смес от лед и вода и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из етанол, при което се получават 5,9 части (В)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-

1-циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, т.т. 145,8°С.

Към 2 части разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 27 части 1-(4флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 34 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 15 части натриев ацетат и 400 части етанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 5 части катализатор паладий върху въглен (10%). След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLO^R, а филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод с помощта на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът (9,6 части) частично се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Онечистващата фракция се отстранява чрез филтриране, а филтратът се обработва с активен въглен. Последният се отстранява чрез филтриране, филтратът се изпарява, при което се получават 4,8 части (А)-етилов естер на 1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/ -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 210,7°С.

Пример 21. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 5,3 части 1 - (5-хлор-2-метоксифенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,4 части етилов естер на 4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова кисели на хидрохлорид, 3 части натриев ацетат и 200 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (10%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива със смес от оцетна киселина и етанол. Филтратът се изпарява и към остатъка се прибавя вода. Цялата смес се алкализира с натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол в съотношение 99:1 обемни части като елуент.

Първата фракция (А-изомерът) се събира, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 0,8 части (8%) (А)-етилов естер на 1/ 4- (5-хлор-2-метоксифенил) -4-цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 165,5°С. Втората фракция (В-изомерът) се събира, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2’-оксибиспропан, при което се получават 1,2 части (12%) (В)-етилов естер на 1-/4-(5-хлор-2-метоксифенил) -4-цианоциклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 131,8°С.

Пример 21. Към 2 части разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 4,4 части 1-(4-флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5 части (В)-етилов естер на

3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина, 3 части натриев ацетат и 160 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при температура 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 3,3 части (37%) (Вс-Вр)-етилов естер на 1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 133,3°С.

Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в части етанол се прибавят 4,4 части 1-(4флуорфенил)-4-оксициклохексанкарбонитрил, 5 части (А) -етилов естер на З-метил-4-фенил-

4-пиперидинкарбоксилова киселина и 160 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при температура 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество катализатор се поеме, катализаторът се отделя чрез филтриране, филтратът се изпарява. Остатъкът се кристализира из ацетонитрил, при което се получават 2,6 части (28%) (Вс-Ар)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 125,9°С.

Пример 23. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 4,4 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 4 части 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид и 120 части метанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отделя чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел:

След елуиране със смес от 3-хлорметан и метанол (99:1 обемни части) се получава Аизомерът, който се кристализира из 2,2'оксибиспропан. Продуктът се отделя чрез филтриране и прекристализира из етанол, при което се получават 0,5 части (6%) (А)-1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-

4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 171,4°С.

След елуиране със смес от трихлорметан и метанол (97:3 обемни части) се получава В-изомерът, който се кристализира из 2,2'оксибиспропан. Продуктът се отделя чрез филтриране и прекристализира из етанол, при което се получава 1 част (12%) (В)-1-/4-циано4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-4пиперидинкарбоксамид; т.т. 243,1®С.

Пример 24. Смес от 4,3 части 1-(4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 5,3 части 4-(4-хлорфенил)-М,М-диметил-4-пиперидинкарбоксамид и 200 части метанол се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречис тва чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се разделя чрез филтриране (матерният разтвор се отделя настрана) и суши, при което се получават 2 части (А+В)-4-(4хлорфенил) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/ -1Ч,М-диметил-4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 184,4°С.

От матерния разтвор (виж по-горе) се кристализира друга фракция, при което се получават 1,5 части (А)-4-(4-хлорфенил)-1-/4циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-М, Nдиметил-4-пиперидинкарбоксамид; т.т. 212,2°С.

Пример 25. Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 1,2 части 1 - (4-флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 2 части (А)-етилов естер на 3-метил-4- (4-метоксифенил) -4-пиперидинкарбоксилова киселина етандиоат (1:1), 2 части натриев ацетат и 120 части етанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (19%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране върху HYFLO^R и се промива с оцетна киселина. Филтратът се изпарява. Свободната база се отделя от остатъка по обичайния метод чрез амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и етанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 0,6 части (21,6%) (Вс-Ар)етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (4-метоксифенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 240,9°С.

Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 13 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил,

18,4 части (А)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 200 части 2-пропанол. Сместа се хид20 рира при нормално налягане и при 50®С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Първата фракция се събира и елуентът се изпарява. Ас-Ар-фракцията се отделя от остатъка чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от хексан, трихлорметан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистата фракция се отделя, а елуентът се изпарява, при което се получават 1,5 части (5%) (Ас-Ар)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 3,5 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил, 6 части (В)-фенилметилов естер на 4-(2-флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 4 части калиев ацетат и 160 части 2-пропанол. Цялата смес се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя в трихлорметан. Последният се промива с вода, за да се отстранят неорганичните вещества. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Вс-Вр-фракцията се отделя чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от трихлорметан, хексан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистата фракция се отделя и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 4,4 части (Вс-Вр) -фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 239,4°С.

Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в части етанол се прибавят 13 части 1-(4флуорфенил) -4-оксоциклохексанкарбонитрил,

18.4 части (А)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 160 части 2-пропанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 2 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистата Вс-Ар-фракция се събира и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 8,4 части (Вс-Ар)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 223,6°С.

Към 1 част разтвор на 2 части тиофен в 40 части етанол се прибавят 6,6 части 1-(4флуорфенил)-4-оксоциклохексанкарбонитрил,

10.5 части (В)-фенилметилов естер на 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина хидрохлорид, 6 части калиев ацетат и 200 части 2-пропанол. Сместа се хидрира при нормално налягане и при 50°С с 4 части катализатор (5%) платина върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с оцетна киселина. Филтратът се изпарява, остатъкът се улавя във вода. Сместа се алкализира с натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Ас-Вр-фракцията се отделя от остатъка чрез високоефективна течна хроматография, като се използва смес от хексан, трихлорметан и метанол (100:100:0,5 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, елуентът се изпарява, при което се получават 0,8 части (5%) (Ас-Bp)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина.

По подобен начин се получават и следните съединения:

(Вс-Вр)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; 5 т.т. 131°С;

(Ас-Вр)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) -циклохексил/-4- (2флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; 10 (Вс-Ар) (±)-фенилметилов естер на 1-/ 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 213,1°С;

(Ас-Ар) (±)-фенилметилов естер на 1-/ 15 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -3-метил-'4-пиперидинкарбоксилова киселина;

(Вс-Вр) (+)-фенилметилов естер на 1-/ 4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3-ме- 20 тил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; и (Вс-Вр) (-)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил) -3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова кисе- 25 лина.

Пример 26. Смес, състояща се от 10,9 части етилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) -1 -циклохексил /-4-фенил-4-пиперидин карбоксилова киселина, 11,2 части калиев хидроксид, 50 части вода и 96 части 2-пропанол, се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 4 ч. Реакционната смес се филтрира на горещо върху HYFLO^R, а филтратът се излива в 300 части вода. Сместа се неутрализира с оцетна киселина до pH 6-7. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се трикратно с вода и се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2-пропанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суспендира в разтвор на 1,4 части калиев хидроксид в 150 части вода. Свободната база се екстрахира 4 пъти със 70 части 1,Гоксибисетан. Водната фаза се отделя и разбърква за кратко време в ротационен изпарител с цел да се отстранят всякакви следи от 1, Г-оксибисетана. Чистата водна фаза се подкислява с 10%-ен разтвор на оцетна киселина до pH 6. Утаеният продукт се разделя чрез филтриране, промива се с вода и се суши в продължение на една нощ при температура около 105°С, при което се получават 5,4 части (66,4%) 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина; т.т. 281,1 °C.

По същия метод се получават и следните съединения:

Аг1	Ar1	Rl	База/Сол от	Точка на топене в °C
4-F-C6H4	СЛ	H	HCI	+300
4-F-C6H4	3-ci-c(H4	H	HC1-H2O	284,7
4-F-C6H4	4-F-C6H4	H	HCI.l/2H20	281,2
2-СН3-С6Н4	C.H,	H	HCI	+300
4-F-C6H4	2-OCH3-C6H4	H	HC1.H2O	241,8
4-F-C6H4	3-OCH3-CtH4	H	HC1.H2O	281,8
4-F-C6H4	2-F-C6H4	H	HCI	+300

Пример 27. Смес, съставена от 1,2 части (В)-фенилметилов естер на 1-/4-циано-4(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина в 80 части 2-пропанол се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, към сместа се прибавя разтвор на калиев хидроксид, докато утаеният продукт се разтвори обратно в разтвора. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, а 2-пропанолът се изпарява. Водната фаза се промива с 2,2'-оксибиспропан и се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране и се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Суровата сол се кристализира из етанол, при което се получават 0,8 части (73%) (Вс-Вр)-1-/4-циан-4(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. +300°С.

Смес, съставена от 0,8 части (Ас-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в етанол и 2,2'оксибиспропан. Солта се разделя чрез филтриране и се суши. Получават се 0,5 части (68%) (Ас-Bp)-1 -/4-циано-4-(4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 209,2°С.

Смес, състояща се от 3,4 части (Вс-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил)-3метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 135 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява, остатъкът се улавя в смес от калиев хидроксид и вода. Сместа се промива с трихлорметан.

Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се и се превръща в хидрохлоридната сол в метанол. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 2 части (66%) (Вс-Вр)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 300,6°С.

Смес, състояща се от 7 части (Вс-Ар)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 270 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в смес от метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получава 1 част (16%) (Вс-Ар)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 291,8°С.

Смес, състояща се от 1,5 части (Ас-Ар) фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране, а филтратът се изпарява. Остатъкът се поема във вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се и се превръща в хидрохлоридната сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Получават се 0,6 части (42%) (Ас-Ар) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т. 261,6®С.

Смес, състояща се от 0,9 части (Ас-Вр)фенилметилов естер на 1-/4-циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява, а остатъкът се улавя в смес от вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отстранява чрез филтриране и се превръща в хидрохлоридна сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 0,3 части (37%) (Ас-Вр)-1-/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил /-4- (2-флуорфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид.монохидрат; т.т.

242,2-244,4°С.

Пример 28. Смес, състояща се от 0,7 части (Ас-Ар)-(±)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2флуорфенил) -З-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 90 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 1 част катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се отстранява чрез филтриране. Филтърната утайка се промива с метанол, наситен с амоняк, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя във вода и калиев хидроксид. Сместа се промива с трихлорметан. Алкално-водната фаза се неутрализира с 10%-ен разтвор на оцетна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода, суши се, филтрира се и се превръща в хидрохлоридна сол в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Солта се разделя чрез филтриране и се суши. Получават се 0,3 части (49 %) (Ас-Ар) - (±) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) -циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 282,7°С.

По подобен начин се получава и следното съединение:

(Вс-Ар) - (±) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил) циклохексил/-4- (2-флуорфенил) -З-метил-4пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 288,8°С.

Пример 29. Смес, състояща се от 4 части (Вс-Вр)-(-)-фенилметилов естер на 1-/4циано-4-(4-флуорфенил) циклохексил/-3-ме тил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина и 225 части тетрахидрофуран, се хидрира при нормално налягане и стайна температура с 2 части катализатор (10%) паладий върху въглен. След като изчисленото количество водород се поеме, катализаторът се филтрира и промива с метанол, наситен с амоняк. Филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в метанол. Солта се филтрира и суши, при което се получават 3 части (82%) (Вс-Вр)-(-)-1-/4-циано-4-(4-флуорфенил)-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрохлорид; т.т. 298,1°С.

По подобен начин се получава и следното съединение:

(Be- Bp) - (+) -1 -/4-циано-4- (4-флуорфенил)циклохексил/-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилова киселина монохидрат; т.т. 298,9°С.

Claims (19)

1. Патентни претенции

   1. Химично съединение с обща форму- и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и стереохимични изомерни форми, в която формула Т означава проста или двойна връзка, R¹ - водород или С,-С6-алкил, R - хидрокси, С,-Св-алкокси, арил-С1-С6-алкокси, арилокси-С^С^алкилокси, С1-С6-алкилокси-С1-С4-алкилокси, амино-С,-С6алкилокси, моно- и ди/С1-С6-алкил/-амино-С1С6-алкилокси, /1-пиролидинил/-, /1-пиперидинил/- или /4-морфолинил/С1-С6-алкилокси, амино, арил-С1-С6-алкиламино, моно- и ди/CjС6-алкил/-амино, 1-пироли-динил, 1-пиперидинил или 4-морфолинил; и Ат' и Ат², независимо един от друг, означават арил, тиенил или пиримидинил, при което арил, така както се употребява при дефинициите на R, Ат¹ и Ат², означава фенил или заместен фенил, като заместеният фенил има 1 до 3 заместителя, които независимо един от друг означават Cj-Cjалкил, С(-С₄-алкокси, халоген, нитро, амино, циано, карбоксил, С^С^алкоксикарбонил, моно- и ди/С₍-С₄-алкил/ аминокарбонил или трифлуорметил.
2. 2. Химично съединение съгласно претенция 1, при което Т означава проста връзка.
3. 3. Химично съединение съгласно претенция 2, което обхваща 1-/4-циано-4-/4-флуорфенил/-циклохексил/-3-метил-4-фенил-4пиперидинкарбонова киселина, нейни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и стереохимични изомерни форми.
4. 4. Химично съединение съгласно претенция 1, при което Т означава двойна връзка.
5. 5. Антихистаминен фармацевтичен състав, който се състои от инертен носител и като активна съставна част съдържа антихистаминно ефективно количество от съединение съгласно една от претенции от 1 до 4.
6. 6. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, че

   а) съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формула в която R, R¹ и Ат² имат посочените значения, при което взаимодействието се осъществява чрез каталитично хидриране на разбърквана и загрявана смес от реагиращите компоненти в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител под атмосфера от водород и в присъствие на съответен катализатор; или алтернативно съединението (II) взаимодейства със съединението (III) и след това енаминът с формула (IV), който се образува междувременно, се редуцира, като съединението (IV) е със следната обща формула като образуването на енамин се провежда чрез съвместно разбъркване на реакционните компоненти в присъствие на каталитично количество от сравнително силна киселина в подходящ инертен по отношение на взаимодействието органичен разтворител и редукцията на енамина с обща формула (IV) се осъществява чрез разбъркване на енамина с формула (IV) в подходящ разтворител в присъствие на съответно средство за редуциране при повишени температури, или

   б) съединение с обща формула взаимодейства със съединението с обща формула като W представлява подходяща лесно отцепваща се група, при което реакцията на N-алкилирането се осъществява в присъствие на инертен органичен разтворител, или

   в) съединение с обща формула може да се получи чрез хидролиза на съединение с обща формула като хидролизната реакция може да се проведе чрез разбъркване на съединението с обща формула (Ι-b) във водна алкална или кисела среда, или в случай, когато R_t означава бензилоксигрупа, хидролизата може да се замести чрез методи на хидрогенолиза, или

   г) съединенията с формула (Ι-а) се превръщат в съответните съединения с формула (Ι-b) чрез методи на естерифициране или амидиране, при което реакциите на естерифициране или амидиране се осъществяват чрез разбъркване и загряване на използваната киселина (Ι-а) с подходящ алкохол или амин в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител или алтернативно, като най25 напред карбоновата киселина се превръща в съответен халогенид на киселината и след това полученият по този начин киселинен халогенид реагира със съответен алкохол или амин и при желание съединенията с обща форму- 5 ла (I) преминават в терапевтично активни нетоксични форми на присъединителна с киселина сол чрез обработката със съответната ки селина и след това при желание се получават стереохимични изомерни форми на съедине- 10 нието с обща формула (I).
7. 7. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че се хидрира фенилметил-1-/4циано-4-/4-флуорфенил/циклохексил/-4-/2- 15 флуорфенил/-З-метил-4-пиперидинкарбоксилат в присъствие на катализатор паладий върху въглен и при желание се получават фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или стереохимични изомерни форми от него. 20
8. 8. Метод за получаване на химично съединение съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формула

   III при което реакцията на образуване на енамин се провежда чрез взаимно разбъркване на 35 участващите в реакцията вещества в присъствие на каталитични количества от сравнително силна киселина в подходящ инертен по отношение на реакцията органичен разтворител.
9. 9. Метод съгласно претенция 6, характе- 40 ризиращ се с това, че катализаторът в метод “а” е паладий върху въглен или платина върху въглен.
10. 10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че реакцията в метод “а” се провежда при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник.
11. 11. Метод съгласно претенция 6 или претенция 10, характеризиращ се с това, че редукционното средство в метод “а” е комплексен метален хидрид.
12. 12. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че в метод “б” W представлява халогенна или сулфонилоксигрупа.
13. 13. Метод съгласно претенция 6 или претенция 12, характеризиращ се с това, че в метод “б” инертният органичен разтворител е ароматен въглеводород, нисш алкохол, етер, Ν,Νдиметилформамид или нитробензол.
14. 14. Метод съгласно претенция 6, претенция 12 или претенция 13, характеризиращ се с това, че взаимодействието в метод “б” се провежда в присъствие на подходяща база при повишена температура.
15. 15. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че хидрогенолизата в метод “в” се провежда в присъствие на паладий върху въглен или платина върху въглен като подходящ катализатор.
16. 16. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че взаимодействието съгласно метод “г” се провежда при температура на кипене под обратен хладник на реакционната смес при ацеотропно отвеждане в хода на взаимодействието на образуваната вода.
17. 17. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда при температурата на кипене под обратен хладник на реакционната смес.
18. 18. Химично съединение съгласно една от претенции от 1 до 4 или състава съгласно претенция 5 с приложение като антихистаминно средство.
19. 19. Метод за получаването на състав съгласно претенция 5, състоящ се от смесване на инертния носител с антихистаминно активно количество от химическо съединение съгласно патентни претенции 1 до 4.