FI76562C - Foerfarande foer framstaellning av nya 1-(cyklohexyl)-4-aryl-4-piperidinkarboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 76562

Menetelmä uusien l-(sykloheksyyli)-4-aryyli-4-piperidiini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Julkaisussa DE-P-1 206 436 on kuvattu 3,3-diaryyli-5 3-syanopropyyli-substituoituja 4-fenyyli-4-(karboksyyli- esteri)piperidiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia ripulin hoidossa. Julkaisu DE-A-1 545 597 puolestaan käsittelee l-sykloalkenyyli-4-fenyyli-4-(keto- tai karboksyy-liesteri)piperidiinejä, joilla on morfiinille antagonisti- 10 siä ominaisuuksia, ja joillakin näistä yhdisteistä on anal-geettisiä ominaisuuksia.

Joukko 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisia on kuvattu julkaisussa J. Pharm. Pharmacol., 23 (11), 875-876 (1971); J. Med. Chem., 19, 16-19 (1976); ja J. Med.

15 Chem., 19, 1248-1250 (1976).

Näillä tunnetuilla piperidiinijohdannaisilla, joita voidaan esittää kaavalla 0 /——V ^C-O-CJ^-CH^

20 n.alkyyli-N

O

on analgeettisia ominaisuuksia.

25 Japanilaisessa patentissa n:o J. 5 3.053.665 on ku vattu joukko 1-(sykloheksyyli)-4-fenyylipiperidiinijohdannaisia , jotka voidaan esittää kaavalla x 30 Q cn ncyry 35 / y 2 76562

Viimeksimainitut yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermosto järjestelmää vaimentavina aineina.

Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat edellämainituista tunnetuista yhdisteistä olennaisesti erikoisesti 5 piperidiinirenkaan ^-asemassa ja/tai sykloheksyyliryhmän 4-asemassa olevien substituenttien osalta.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(sykloheksyyli)-4-aryyli-4-piperi-diinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemial-lisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, ;W> .

Ar Ar jossa kaavassa: 20 R^" on vety tai alempi alkyyli; R on hydroksi, alempi alkyylioksi, aryyli-alempi-alkyylioksi, aryylioksi-alempi-alkyylioksi, alempi alkyy-lioksi-alempi-alkyylioksi, mono- tai di(alempi-alkyyli)-amino-alempi-alkyylioksi, (1-pyrrolidinyyli)-, (1-piperi-25 dinyyli)- tai (4-morfolinyyli)-alempi-alkyylioksi, amino, mono- tai di(alempi-alkyyli)-amino, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; ja 1 2 Ar on aryyli tai pyridmyyli; ja Ar on aryyli; . 1 2 jolloin aryyli substituenttien R, Ar ja Ar määritelmissä 30 on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa substituoidussa fenyylissä on 1-2 substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, halogeeni, karboksyyli, alempi-alkyylioksi-karbonyyli, tai tri-fluorimetyyli.

35 Edellä esitetyissä määritteissä '’halogeeni” tarkoit taa fluoria, klooria, bromia ja jodia ja alempi alkyyli 3 76562 tarkoittaa suora- ja haaraketjuisia hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esim. metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, 2-met-yylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja sen 5 kaltaisia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan sopivan kaavan (II) mukaisen 4-aryyli-4-syanoheksanonin, jossa Ar^ merkitsee samaa kuin edellä, ja sopivasti substituoidun kaavan (III) mukaisen 4-aryyli-U-piperidiinikarboksyyli-10 happo johdannaisen, jossa R, R^ ja Ar"*· merkitsevät samaa kuin edellä, välisellä pelkistävällä aminointireaktiolla.

R1 0

NC. / C-R

15 ° + ™ A pelkistävä ; (I) f '-f \ aminointi

Ar Ar2 (II) (III)

Mainittu pelkistävä aminointireaktio voidaan sopivasti 20 suorittaa katalyyttisesti hydraamalla reaktiokomponenttien sekoitettua ja kuumennettua seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa sinänsä tunnettujen katalyyttisten hydrausmeneteImien mukaisesti. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: vesi; alemmat alkanolit, ku-25 ten metanoli, 2-propanoli ja senkaltaiset; sykliset esterit, kuten 1,4-dioksaani ja senkaltaiset; halogenoidut hiilivedyt, kuten trikloorimetaani ja senkaltaiset, dime-tyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ja senkaltaiset; tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seos. Termi "si-30 nänsä tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetyatmosfäärissä ja sopivan katalyytin, kuten palladium/hiilen, platina/hiilen ja senkaltaisten läsnäollessa. Reaktiokomponenttien ja reaktiotuotteiden tiettyjen funktionaalisten ryhmien ei-halu-35 tun edelleen hydrauksen estämiseksi voi olla edullista lisätä sopivaa katalyyttimyrkkyä reaktioseokseen, esim. tio- * 76562 feenia ja senkaltaisia. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (II) mukaisen sopivan sykloheksanonin reagoida kaavan (III) mukaisen sopivasti substituoidun H-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisen 5 kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä välituotteena muodostunut kaavan (IV) mukainen enamiini.

(II) enamiinin ^ 10 + ---> 7\_V Λ /\ - . TTT \ muodostus , / '-' '-' \ mu; a j- 2 ΆΤ Ar pelkistys -> (I) 15

Enamiinin valmistusreaktio voidaan suorittaa sekoittamalla reaktiokomponentteja suhteellisen vahvan hapon, esim. 4-metyylibentseenisulfonihapon ja sen kaltaisen katalyyttisen määrän läsnäollessa, sopivassa reaktion suh-20 teen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim.

alifaattisessa, alisyklisessä tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. heksaanissa, sykloheksaanissa, metyylibent-seenissä jne. Reaktionopeuden parantamiseksi jonkin verran korotetut lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisia ja 25 edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa. Edullisimmin reaktio suoritetaan poistamalla atseotrooppisesti vesi, joka muodostuu reaktion kuluessa.

Kaavan (IV) mukainen enamiinin pelkistäminen voidaan 30 suorittaa esimerkiksi sekoittamalla enamiini (IV) sopivaan liuottimeen, sopivan pelkistysaineen, kuten esim. metal-lihydridi-kompleksin, esim. natriumboorihydridin ja senkaltaisen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. al-kanolit, esim. metanoli, 2-propanoli ja senkaltaiset; ja 35 sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja senkaltaiset, haluttaessa seoksena veden kanssa. Koro- 5 76562 tettuja lämpötiloja voidaan käyttää parantamaan reaktio-nopeutta. Pelkistysaineen ei-halutun hajoamisen välttämiseksi on edullista suorittaa reaktio aikalisissä väliaineissa, esim. natriummetoksidissa, metanolissa, natrium-5 hydridissä vedessä ja senkaltaisessa.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja käyttökelpoisia välituotteita.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi ja joilla on kaava (I-a), voidaan myös johtaa kaavan (I) 10 mukaisista yhdisteistä, joissa R on muu kuin hydroksi (=Ra), ts. kaavan (I-b) mukaisista yhdisteistä hydrolysoimalla yhdiste (I-b).

/o NC >-\ /-/ /C-R* ^CKX, (I-b) Ar hydrolyysi 1 R1 2

on NC / C-OH

x><x

Ar1 Ar (I-a) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2

Edellä oleva hydrolyysireaktio voidaan tavallisesti 3 suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla kaa 4 van (I-b) mukaista yhdistettä vesipitoisessa, alkalisessa 5 tai happamessa väliaineessa, kuten esim. vesipitoisessa 6 kaliumhydroksidiliuoksessa, vastaavasti vesipitoisessa 7 kloorivetyliuoksessa. Jos Ra on esimerkiksi fenyylimetok- 8 si-radikaali, hydrolyysi voidaan myös korvata sinänsä tun 9 netulla hydrogenolyysi-menetelmällä, esim. katalyyttises- 10 ti hydrogenoimalla kaavan (I-b) mukaista lähtöyhdistettä, 11 sopivan katalyytin, kuten esim. palladium/hiilen, platina/ hiilen ja senkaltaisten läsnäollessa.

6 76562

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiiviseksi ei-myrkylliseksi happoadditio-suolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla, kuten vetyhalogenidihapolla, 5 esim. kloorivedyllä, bromivedyllä ja senkaltaisilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja senkaltaisilla; tai orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propaani-, 2-hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani- tai 2-oksopropaanHapolla, propaanidihapolla, butaanidihapolla, (Z)-2-buteerii-' 10 dihapolla, (E)-2-buteenidihapolla, 2-hydroksibutaanidiha-polla, 2,3-dihydroksibutaanidihapolla, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyylihapolla, bentsoehapolla, 3-fenyyli-2-propeenihapolla, c<-hydroksibentseenietikkahapolla, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, ^-me-15 tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydr-oksibentsoe-, 4—amino-2-hydroksibentsoehapolla ja senkaltaisella hapolla. Käänteisesti suola voidaan muuttaa käsittelemällä alkalilla vapaaksi emäkseksi.

Kaavan (I) mukaan on ilmeistä, että keksinnön mukai-20 silla yhdisteillä voi olla erilaisia stereokemiallisesti isomeerisia muotoja. Johtuen sykloheksyylirenkaan substituutiosta, mainitut yhdisteet voivat esiintyä kahdessa geometrisesti erilaisessa isomeerisessä muodossa, nimittäin cis- ja trans-muodoissa. Lisäksi piperidiiniosa ai-25 kaansaa optimen isomeerian, silloin kun on alempi al-kyyli, ja näitä optisia isomeerejä merkitään tavallisesti "Apit)", HAp(-)”, MBp(+)" ja "Βρί-)" ilman viittausta kunkin isomeerin absoluuttiseen konfiguraatioon.

Siten kaavan (I) yhdisteillä on vain geometriset 30 isomeerit A ja B, kun R1 on vety, mutta niillä on 8 dia-stereomeerista isomeeriä, kun R1 on alempi alkyyli. Näitä isomeerejä merkitään "Ac-Ap(+)”, "AC-Ap(-)", "Ac-Bp(+)", "Ac-Bp(-); ”Bc-Ap(+)", "Bc-Ap(-)", "Bc-Bp(+)" ja "Bc-Bp(-)". On korostettava, että nämä isomeerit esiintyvät diastereo-35 meerisina pareina tai rasemaatteina, joita merkitään "Ac-Ap(+)”, "Ac-Bp(-)", MBc-Ap(+)" ja "Bc-Bp(-)", jotka voi- 7 76562 daan hajottaa enantiomeereikseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Nämä rasemaatit voidaan joskus esittää yksinkertaisesti, kuten "Ac-Ap", "Ac-Bp", "Bc-Ap" ja "Bc-Bp".

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat stereo-5 kemiallisesti isomeeriset muodot voidaan saada käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä. Geometriset isomeerit ja diastereoisomeeriparit voidaan erottaa toisistaan käyttämällä fysikaalisia erotusmenetelmiä, kuten selektiivistä kiteyttämistä ja kromatografisia menettelytapoja, esim. 10 vastavirtaerotusta, pylväskromatografiaa ja senkaltaisia. Puhtaat enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan käyttämällä sinänsä tunnettuja erotustapoja, kuten esim. muodostamalla diastereomeerisia suoloja ja muita johdannaisia puhtaiden optisesti aktiivisten reagenssien kanssa, 15 suorittamalla mainituille diastereomeerisille suoloille ja johdannaisille fysikaalinen erotus, esim. selektiivinen kiteytys ja kromatografia ja lopuksi vapauttamalla halutut enantiomeerit sinänsä tunnetulla menetelmällä.

Puhtaat stereokemiallisesti isomeeriset muodot voi-20 daan myös johtaa sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista, edellyttäen, että reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot kuuluvat luonnollisesti tämän 25 keksinnön suojapiiriin.

Suuri osa edellä olevien menetelmien välituotteista ja lähtöaineista on tunnettuja yhdisteitä ja ne kaikki voidaan valmistaa samankaltaisten yhdisteiden sinänsä tun-nettyjen valmistusmenetelmien mukaisesti. Joukko tämän 30 kaltaisia valmistusmenetelmiä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa Michael-additioreaktiolla sopivasta kaavan (VI) mukaisesta aryyliasetonitriilistä kaavan (VII) mukaisen propeeni-35 happoesterin kanssa ja sen jälkeen siten saadun syklisen Michael-additio-reaktiotuotteen hydrolyysillä happamessa väliaineessa.

8 76562 2

Seuraavassa reaktiokaaviossa R on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli-radikaali.

Ar1-CH2CN + CH2=CH-COOR2 1) Michael-additio , (II) ^ 2) syklisoiminen (V) (VII) 3) hydrolyysi

Mainittu Michael-additio-reaktio suoritetaan sopivasti sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reaktio-komponentteja yhdessä sopivassa liuottimessa, kuten esim. 10 alkanolissa, esim. etanolissa, 1,1-dimetyylietanolissa ja senkaltaisessa; alifaattisessa, alisyklisessä tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. n-heksaanissa, sykloheksaanis-sa, metyylibentseenissä ja senkaltaisessa; sopivan vahvan emäksen, esim. natriumhydridin, natriumetoksidin ja sen-15 kaltaisen läsnäollessa, riippuen liuottimesta. Edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilassa .

Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti sekoittamalla ja kuumentamalla Michael-additio-reaktiotuotetta vesipi-20 toisessa happamassa väliaineessa, esim. vesipitoisessa vetykloridihapossa ja senkaltaisessa.

Kaavan (VI) mukainen aryyliasetonitriili, jota on käytetty lähtöaineena, voidaan valmistaa suorittamalla seuraavat vaiheet: 25 i) antamalla sopivan aryylimagnesiumhalogenidin (VIII) reagoida paraformaldehydin kanssa seuraamalla sinänsä tunnettua Grignard-reaktiomenetelmää; ii) muuttamalla siten saadun aryylimetyylialkoholin (IX) alkoholiryhmä sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi W; ja 30 iii) korvaamalla siten saadun välituotteen (X) ryhmä W syanoryhmällä.

Ar^-Mghalo + (HC0H)n Jgrignard-reaktio y Ar1-CH20H 35 (VIII) (IX) —«I_> Ar^CHj-W --> (VI) 9 76562

Kaavan VIII) mukainen Grignard-reaktio paraform-aldehydin kanssa voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reaktiokomponentteja yhdessä sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimes-5 sa, kuten esim. eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa ja senkaltaisessa. Edullisimmin reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Hydroksyyliryhmän muuttaminen poistuvaksi ryhmäksi voidaan suorittaa esimerkiksi sekoittamalla alkoholi (IX) 10 sopivan halogenointi- tai sulfonylointiaineen, esim. tio-nyylikloridin, metaanisulfonyylikloridin tai senkaltaisen kanssa, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, esim. metyylibentseenissä ja senkaltaisessa.

Poistuva ryhmä W, kaavassa (X) voidaan korvata sya-15 no-ryhmällä, sekoittamalla yhdistettä (X) alkalimetalli-syanidin, esim. kaliumsyanidin ja senkaltaisen kanssa, sopivassa liuottimessa, esim. propanonissa ja senkaltaisessa.

Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan johtaa 20 sopivasti substituoidusta H-syanopiperidiinista, jolla on kaava R1

/ CN

<Λ 2 25 • 1 · 2 jossa kaavassa R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja P on sopiva suojaryhmä, seuraamalla sinänsä tunnettua menetelmää nitriilien muuttamiseksi amideiksi, karboksyyli-30 hapoiksi ja estereiksi.

Käytettävä menetelmä ja reaktiovaiheet riippuvat P:n ja R^:n luonteesta. Esimerkiksi kun P on 4-metyyli-fenyylisulfonyyli-radikaali, välituotteet (III) voidaan valmistaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla yhdis-35 tettä (XI) happamassa väliaineessa kaavan RÖH, jossa R on kuten aiemmin määritelty, mukaisen reagenssin läsnäollessa.

2 10 76562

Kun Ar on tnfluonmetyylifenyyli-radikaali, CF^-radikaa-li voi muuttua -COOR-radikaaliksi. Välituotteet (III) voidaan myös johtaa syanidista (XI), ensin hydrolysoimalla syanidi-ryhmä alkalisessa väliaineessa, ja kun R on muu 5 kuin vety, muuttamalla siten saatu karboksyylihappo halutuksi karboksyyliesteriksi ja sen jälkeen eliminoimalla suojaryhmä seuraamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä, esim. sekoittamalla välituotteet sopivassa liuottimessa tarkoituksenmukaisen tetra-alkyyliammoniumhalogenidin tai 10 seoksen, jossa on fenolia ja vetybromidia etikkahapossa, läsnäollessa.

Joissakin tapauksissa on edullista eliminoida ensin P ja sen jälkeen muuttaa CN-radikaali halutuksi esteriksi tai amidi-radikaaliksi.

15 Kaavan (IX) mukaiset lähtöaineina käytetyt välituot teet voidaan valmistaa antamalla sopivan tertiäärisen amiinin (XII), jossa P, R^ ja W ovat kuten edellä, reagoida sopivan aryyliasetonitriilin(XIII) kanssa alkalisessa väliaineessa.

20 ^^ch2-ch<^ P-N ^ ^W + Ar2-CH2-CN -> (XI) ch9-ch9-w 25 (XII) (XIII)

Mainittu reaktio suoritetaan tavanomaisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reaktiokomponentteja yhdessä so-30 pivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. vedessä; syklisessä esterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,^-dioksaanissa ja senkaltaisissa; tai sellaisten liuottimien seoksessa sopivan emäksen läsnäollessa, esim. natriumhydroksidissa, kaliumkarbonaatis-35 sa ja senkaltaisissa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut- 11 76562 sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita antihistamiinissa aineita ja sellaisina niitä voidaan käyttää arvokkaiden lääkkeiden valmistamiseksi ihmis- ja eläinterapiaan.

5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia antihistamiinissa ominaisuuksia on selitetty seuraavassa testimenetelmässä.

Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolleisuudelta 10 Yhdiste 48/80, oligomeerien seos, joka on saatu kondensoimalla p-metoksi-N-metyyli-fenyylietyyliamiini ja formaldehydi, on kuvattu tehokkaaksi histamiinia vapauttavaksi aineeksi (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958). Suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta 15 verenkiertokollapsilta näyttää olevan yksinkertainen tapa määrittää kvantitatiivisesti koeyhdisteiden antihista-miininen aktiviteetti. Urospuolisia rottia, synnynnäinen Wistar-kanta, paino 240-260 g, käytettiin kokeessa. Yli yön kestäneen paaston jälkeen rotat siirrettiin konditi-20 oituun laboratorioon (lämpöt. =21- 1°C, suhteellinen kosteus = 65 + 5 %).

Rottia käsiteltiin ihonalaisesti tai suun kautta testi-yhdisteellä tai liuottimena (NaCl liuos,0,9 %).

Tunti käsittelyn jälkeen rottiin injektoitiin laskimonsi-25 säisesti yhdistettä 48/80, juuri veteen liuotettuna, annoksella 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g ruumiinpainosta). Kont-rollikokeissa, jossa 250 liuottimena käsiteltyä eläintä injektoitiin standardiannoksella yhdistettä 48/80, korkeintaan 2,8 % elämistä oli elossa 4 tunnin kuluttua.

30 Elossaolo 4 tunnin kuluttua on siten varma arvosteluperuste lääkeannostelun suojäävästä vaikutuksesta.

Taulukot I ja II osoittavat joukolle kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ne suun kautta annettavat annokset, joilla rotat suojattiin yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolleisuut-35 ta vastaan.

Taulukoissa I ja II esitettävät arvot on tarkoitettu kuvaamaan, mutta ei rajoittamaan esilläolevaa keksintöä.

12 76562 I-1-—-—- I S5 8.8.2.S.S.S.2..S - S !

Ip_ j

I " - I

· · * ! W,M “ ___- - .

I ! e Ssi i β M C g '

I .1-11 I -- __ I

0 -—-—-; _ ' rq

Osj * ~ ! ~ai VA * = = KE2K = KSK E S,' y--7-r-i—i—j

Ä Ä «N» I I

A. ^ ^ ^ ; II ~ ! I J r: i υ ® υ s ' v>< u jt- 0 · u · u (jA-,· jn jn « \n S '« m sTw -T* w ^ '· 2 *; g/ S X K S n E «n e S rr · < K <*4 fM rg Ό u vO E ro ^ ϋ ' O u a. ο ϋ e ϋ ο ϋ N 4 !

1 - ------- __ I

- I I I I I I I

tr f *1- * ** 1 N. J° ·" ·« «η λ « «n in «λ ιλ V ! v -* *** 5 S <*.EEEES S ΓΪ ' ·< ΌνΟνΟ'Λ'ΟνΟνΟχΟ νΟ vO vO U ' _υυυυυυυ υ 4 ί

"" " I ' HI — . ... I

» I

r*i I » m rn • \0 S * H υ >o 9 · υ .

3 s' 5*0 J- > ! b :° 4 'β ’“ό "la **lo «λ "1$ ’“la “vo ' H -w S’ S’ . S S’ S’ S’ S’ υ υ ; < h fc, Ex. % Cm Cm h <j ^ 4 4 ; *CJ*-r*44444 4 41 i ____ t —1 13 76562 ' 1 G — Η Π CO « V M -i vfl m ^ ! j> :-:-:- -s :- 2** -v i -.. -. - - * he ooo o o oaoooocoooo !

•H in I

i '

"" ·Ι _ I

•d U G G G !

ro *m tm mm I

-j—> Ä ** mm I

•H I

§ o « « cu ! s J a ! H c E fi ! -1 - --. 1 0 = = = s x = = = XXXXXXsG|

' ' I o-ι I

0 0-0 , X ; *<«.' _~rp ^-C1 ^ · = , a jp -S4 jm ! - j" j« ^ Jr1 ^ Jr ^ -τ' j« >« «η «λ S u, « S Λ υ Λ j :n>G e"g =" = 1 ?f =- =- =-o, =- =- 9 =^=. : υυοϋοϋυ^υυυυχυυ^,Λϋ"%ιυ ! • » w 9 . υ ~o x ; ^ <n υ o .

MHMMta — - I

! "nS ! * Jf* J* Jf* J*1 in Jft Ui m 1Λ in ΙΛ ^ mm!

< ^ Em 2 = = =: = = = = h - - I

ΓΛ f Λ pC° f, ,Γ° sO>O>CnÖn0s0nOnO, so no ‘ ϋϋϋ u o uuuuuouuimuu !

i I

" ............... — --- ----- - - - 1 I :i> > .- Sf<<:.=:=-·.·.·.,! Ξ '< jN? ϊ ? Ηέ=-?Κ????ί ο ^ <n * *? * V. ; u 'a u : h :. h fa j

-S N <M T· rf * *F jF - J, J< J. ^ J, J, 1 1 I

η υ υ x · 3 ο ο υ N ; E-ι I . .

I N N (M j 14 7 65 6 2

gJäP ~ ~ " I

C ti) ^ ^ mm ij* CO mm CD m \Δ »i __ A ^ t •g“ - °. «. °. - « e -« s .s iss2.ggss.3i

Il O o o o o o o o o o o c o’ O o o o o o |

-- — I

o °J

M mT* I

»· mm | d :· <; +j ^ ^ ^ ^ ^«j •H p i 1 < i

Ji 1______I

"c* ΕΞ = = == = =ΞΞ S = = = = = = SS! S~ z? --i I st 3 : 3 $ 6 . | i I S Jr 's4 & i

Λ a" J* J" χ·" a -i'J"'!*'-'»O JO | m m m m I

I =-^ 3---5 <s «*«*«=, ! UU(JUgHCJsnUG^'uru § u υ υ υ = = ; A ~ υ ο· = J ί w I I Ό -* 1 Λ <n «n U Y .

-_ CM I

--- .... ,. ,1 m ί

^ S

= - ό -r j> j* Ό -T O *-* »** *· — ,

n — V Ό Ό 2 -O

<m — u u ό υ I

ί =>: =-^ *:=:=>: =" =-=-=--^-„=:=:; o 0-« 4 dVdV^u- «V^o = „«* 0 o*! u » 0 0 0 3 i : 9 £, is c c. «A 4 ! N *

1_____ I

' " ' 1 — — - ___ I

/—n I V

§ j* ' ' Ä = ., 'v 1 > I I — t 1 I 1111,.· !

— J* J* Ί* ·# *** *t n> m> u* <<f ym — — — _, ' ' I

.£, —t. . u όΞ-ΞΞ-ΞΞ- - - - - -T , : < ><* 0-0-0-0-3 o-o-o-3-3-0-o-3-J·i 1 j is Ί 6562 q J? Ji] tn id I ^ °. -: °. * °. e. °. ® § ό « § § § § a I ° o o o o o o o o b o 6 a 6 6 <\j 0 = •d o “ |8S|§SS| G G G G G $ rfl g e s s e e g

W CO

I O ----- Ä Ä &i ^ c. w1 iJ w i g i a - c. a. 2.

gq 1 fl .

is qJ β u υ u u n C__. < a g a ΠΊ ta . *m <n en <n ro * e e e υ εεεεε-τ^^εε = υ υ υ υ s Γ4

M

M

υ

O I

tn ~ tn m tn tn

S ^ S E S =, S

SS E UN u· u° S E E u = = = = V* fi •9· *J* E - - e ό _r> *>

Ό U n· E ~ E

r > I *»· o'0 * ·<τ o

, , EE U

^l, »n En · J, Ό o i Z m *r tn m n . mfctn UU rt

< E E — ** Λ ,’ «*· I u tn i i m m U

t«i ^"^9 ; s h h = i UMUU<n<MO>_p^itjrgrjUU ^

"*· E E

U o G

__^_ri

+-> 1 1 ' ' 1 ' ' I I E t l I I I

fa -.'r ~Tr ~y ^ o Wt _tr n· rr -.

~ -. G° "'β V Go Go Go Go Go M 5 uuuuuuuou^uuuuu H b Λ h fa !s h i 'Ä fa u i, ,Λ ^

-¾ 1 1 · I I I I I I t I I I I I

16 76562 '---- ' gJ?

cg) m sO

g E in so — m

Ή I ™ o o (M

is M (fl I, o

•d -H

I 1 e

S

JH C _ _J fr*4 M N4 K ** ~ nu ^ =? ^ π * -,ο=υ < § £ £

“fS . .1 II

SJ “ & J I

Λ ΐ=*ρ ? il r-i 2 γΗ «Η O "h 2 < ΜΗ νΟ

Ν Λ ΙΛ iflU

£ 2 2 2'- <ί νο νο ό υ υ υ - tn Μ M f Φ f 9 =22 ,2 Ό νο ο 3 - υ u I < ν4 4 4 (J ·*τ π* τ-> 17 76562

Niiden käyttökelpoisen antihistamiinisen vaikutuksen johdosta yhdisteet voidaan saattaa erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostelutarkoituksia varten. Keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumuk-5 sien valmistamiseksi tehokas antihistamiininen määrä kutakin yhdistettä emäksenä tai happoadditiosuolana aktiivisena ainesosana yhdistetään seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla mitä erilaisimmissa muodoissa riippuen valmisteen 10 muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa edullisesti annostelua varten suun kautta, peräaukon kautta tai injektoimalla parenteraalisesti. Esim. valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan annosmuotoon voidaan 15 käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta, kuten esim. vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja senkaltaisia, kun on kysymys nestemäisistä valmisteista kuten suspensioista, siirapeista, eliksiireistä ja liuoksista; tai kiinteätä kantajaa ku-20 ten tärkkelyksiä, sokereja, kaoliinia, liukkaaksite-keviä aineita, sideaineita, hajottavia aineita ja senkaltaisia kun on kysymys jauheista, pillereistä, kapseleista ja tableteista. Johtuen niiden helposta annostuksesta ovat tabletit ja kapselit edullisimpia 25 suun kautta annettavia annosyksikkömuotoja, missä tapauksessa käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia koostumuksia varten kantajana on tavallisesti steriili vesi, ainakin suuressa määrässä, vaikkakin muita ainesosia esim. liukoisuuden paranta-30 miseksi voidaan lisätä. Voidaan esim. valmistaa injektoitavia liuoksia, joissa kantajana on suolaliuos, glukoosiliuos tai näiden liuoksien seos. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, jolloin voidaan käyttää sopivaa nestemäistä kantajaa, suspendoimis-35 aineita ja senkaltaisia. Happoadditiosuolat, johtuen is 76562 niiden paremmasta liukoisuudesta veteen verrattuna vastaavaan emäkseen, ovat sopivampia valmistettaessa vesipitoisia koostumuksia.

On erikoisen edullista muodostaa edellämainitut 5 farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon helpon annostelun ja annoksen yhtäläisyyden vuoksi. Yk-sikköannosmuodot selityksessä ja patenttivaatimuksissa tarkoittavat fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, joista kukin sisältää ennakoltamäärätyn määrän aktiivista 10 ainesosaa halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit (mukaanluettuna uritetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, injek-15 toivat liuokset tai suspensiot ja senkaltaiset.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sen suojapiiriä. Mikäli toisin ei ole ilmoitettu, ovat kaikki osat paino-osia.

20 Välituotteiden valmistus

Esimerkki I

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn Grignard-kompleksiin, joka on ennakolta valmistettu lähtemällä 39,7 osasta l-bromi-H-fluori-2-metyylibentseeniä 25 ja 5,1 osasta magnesiumia 225 osassa t et rahydro f uraania, lisätään annoksittain 8,4 osaa paraformaldehydiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan murskatun jään ja etikkahapon seokseen. Tuote uute-30 taan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 14 osaa (47,6 %) 4-fluori-2-metyylibentseenimetanolia; kp. 110°C (vesisuihku).

19 76562

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 4-kloori-3-(trifluorimetyyli) bents eenimetano-li; kp. 90°C paineessa 0,4 mm.

Esimerkki II

5 14,3 osaan tionyylikloridia lisätään pisaroit taan seos, jossa on 14 osaa 4-fluori-2-metyylibent-seeniä ja 0,9 osaa N,N-dimetyyliformamidia 45 osassa metyylibentseeniä, samalla jäähdyttäen jäävedessä.

Tämän jälkeen lisätään 135 osaa metyylibentseeniä ja 10 sekoittamista jatketaan 1 tunti huoneenlämmössä. Reak-tioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 17 osaa (100 %) 1-(kloorimetyyli)-4-fluori-2-metyylibentseeniä jäännöksenä.

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 15 1-kloori-4-(kloorimetyyli)-2 -(tri fluorimetyyli)- bentseeni; kp. 100°C paineessa 10 mm.

Esimerkki III

Seos, jossa on 16 osaa l-(kloorimetyyli)-4-fluori-2-metyylibentseeniä, 7,8 osaa kaliumsyanidi-20 liuosta pienessä määrässä vettä, 0,1 osaa kaliumjodi- dia ja 240 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja paluujääh-dytetään 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suoda-25 tetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 13 osaa (87,2 %) 4-fluori-2-metyylibentseeniasetonitriiliä jäännöksenä.

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 4-kloori-2-(trifluorimetyyli)bentseeniaseto-nitriili; kp. 83°C paineessa 0,2 mm.

30 Esimerkki IV

Seos, jossa on 221 osaa 4-fluoribentseeniase-tonitriiliä, 700 osaa natriummetoksidi-liuosta (30 %) ja 900 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitetaan 5 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään pisaroittain 309 osaa me-35 tyyli-2-propenoaattia (eksoterminen reaktio: lämpötilaa 20 76562 nostetaan 65°C:seen). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön paluujäähdytys lämpötilassa. Metanoli tislataan kunnes lämpötila 110°C on saavutettu. Jäähdytyksen päätyttyä 1000 osaa 6N kloorivetyhappo-liuosta 5 lisätään pisaroittain ja sekoitetaan ja paluujäähdyte-tään 5 minuuttia. Jäähdytyksen päätyttyä kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan ja paluujäähdytetään H tuntia 500 osan kanssa etikkahappoa, 500 osan kanssa 10 vettä ja 500 osan kanssa kloorivetyhappoliuosta. Jäähdyttämisen jälkeen tuote uutetaan trikloorimetaanil-la. Uute pestään perättäin vedellä, sen jälkeen laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella ja uudelleen vedellä neutraaliin saakka, kuivataan, suodatetaan ja 15 haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 134,5 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosyk-loheksaanikarbonitriiliä; sp. 91,8°C.

Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttia määrää aryyliasetonitriiliä lähtöaineena 20 valmistetaan myös:

.CN

Xr1 25 1 _Ar__Sp. tai kp. °C_ 2-pyridinyyli sp. 90,1 2-0CH3-C6H4 kp. 170/0,03 mm Hg 2- OCHg, 5-Cl-CgHg 30 2-CH3-C6H4 3- CF3, 4C1-C6H3 21 76562 _Ar^~__sp. tai kp. °C_ 2-CH3, 5-Cl-CgH3 sp. 147,2 2- F-C6H4 3»4-(CH3)2"C6H3 5 2-CH3, 3-Cl-CgH3 4"C2H5-C6H4 3- CF3-C6H4

Esimerkki V

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, 10 jossa on 71 osaa natriumsyanidia, 99 osaa etanolia ja 85 osaa vettä, lisätään pisaroittain seos, jossa on 134 osaa 2-(kloorimetyyli)-4-fluori-l-metyylibent-seeniä 99 osassa etanolia. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatketaan ensin 6 tuntia paluujäähdytyslämpö-15 tilassa ja edelleen yli yön huoneen lämmössä. Etanoli haihdutetaan ja jäännös otetaan 4-metyyli-2-pentano-liin ja veteen. Kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan kolme kertaa 4-metyyli-2-pentanolilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti vedellä, kuivataan, 20 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 98 osaa 5-fluori-2-metyylibentseeniaseto-nitriiliä; kp. 124-128°C paineessa 10 mm.

Esimerkki VI

Sekoitettuun ja kuumaan liuokseen, jossa 25 on 8,5 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetanaminium-kloridia, 40 osaa natriumhydroksidia ja 360 osaa natriumhydroksidiliuosta (50 %), lisätään pisaroittain seos, jossa on 72,7 osaa Ν,Ν-bis(2-kloorietyyli)- 4- metyylibentseenisulfonamidia ja 45,5 osaa 2,4-di-30 klooribentseeniasetonitriiliä 90 osassa tetrahydrofu- raania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 3 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 216 osaa metyylibentseeniä ja 480 osaa vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, 22 765 62 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 28 osaa (29 %) 4-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriiliä; sp. 145°C.

5 Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttia määrää aryyliasetonitriiliä valmistetaan myös: 4-(2-fluorifenyyli)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli )-4-piperidiini-karbonitriili jäännöksenä; 10 4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-1-(4-metyylife- nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriili; 1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluori-metyyli)fenyyli/-4-piperidiinikarbonitriili; ja 4-(2-metoksifenyyli )-1-(4-metyylifenyylisulfo-15 nyyli)-4-piperidiini-karbonitriili.

Esimerkki VII

Liuosta, jossa on 29,6 osaa Ν,Ν-bis-(2-kloori-etyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia ja 14,9 osaa 4-fluori-2-metyylibentseeniasetonitriiliä 90 osassa 20 metyylibentseeniä, lisätään pisaroittain liuokseen, jossa on 5,6 osaa litiumamidia 270 osassa metyylibentseeniä noin 90°C lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sekoitetaan yli yön paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään, 25 kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 27 osaa (72,6 %) 4-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-l-(4-metyyli-fenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriiliä.

30 Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttia määrää lähtöaineita valmistetaan myös: 4-(3-kloori-2-metyylitenyyli)-1-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriili; 4-(5-fluori-2-metyylitenyyli)-1-(4-metyylife-35 nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriili; sp. 168°C; 23 76562 (B)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-metyy-lifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriili; sp. 154°C; ja (A)(+)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-me-5 tyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonitriili; 3p. 135°C.

Esimerkki VIII

Seosta, jossa on 35,8 osaa 4-(2-fluorifenyyli)- 1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonit-10 riiliä ja 50 osaa rikkihappo-liuosta (75 %), sekoitetaan 4 tuntia noin 150°C lämpötilassa. 192 osaa etanolia lisätään pisaroittain. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 5 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan murskattuun jää-15 hän. Alkalisoidaan ammoniumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetäänillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 17,2 osaa (68,4 %) etyyli-4-(2-fluorifenyyli)-4-piperidiinikarboksylaat-tia jäännöksenä.

20 Seuraamalla samaa hydrolysointimenetelmää ja lähtemällä vastaavasta karbonitriilistä valmistetaan myös: etyyli-4-(3-metyylifenyyli)-4-piperidiini-karboksylaatti-hydrokloridi; ja 25 etyyli-4-(2,4-dikloorifenyyli)-4-piperidiini- karboksylaatti-hydrokloridi.

Esimerkki IX

16,32 osaa l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-4-piperidiinikarbonit-30 rilliä lisätään annoksittain 35 osaan rikkihappoliuos-ta (75 %) ja sekoitetaan ja kuumennetaan 15 tuntia lämpötilassa 155°C. Tämän jälkeen lisätään pisaroittain 100 osaa etanolia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan yli yön paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktio-35 seos jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Alkalisoidaan 2“ 76562 ammoniumhydroksidillä ja tuote uutetaan dikloorime-taanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2,2-oksibis-propaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja 5 kuivataan, jolloin saadaan 6 osaa (43,9 %) etyyli-4-/3-(etoksikarbonyyli)-fenyyli/-4-piperidiinikarboksy-laattihydrokloridia; sp. 121°C.

Esimerkki X

Seosta, jossa on 11,3 osaa l-(4-metyylifenyy-10 lisulfonyyli)-4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-4-pipe- ridiinikarbonitriiliä, 5,6 osaa kaliumhydroksidia ja 220 osaa 1,2-etaanidiolia, sekoitetaan ja paluujääh-dytetään 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Tehdään happameksi hydrokloridihapolla 15 ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 11,8 osaa (100 %) l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluo-rimetyyli)fenyyli/-4-piperidiinikarboksyylihappoa jäännöksenä.

20 Seuraamalla samaa hydrolysointimenetelmää ja lähtemällä vastaavasta karbonitriilistä valmistetaan myös: 4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-1-(4-metyylifenyy-lisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo; 25 4-(2-metoksifenyyli)-1-(4-metyylifenyylisulfo- nyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo jäännöksenä; 4-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-l-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo; 4-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-1-(4-metyylifenyy-30 lisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo; 4-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-1-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo; sp. 157°C; (B)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-metyyli-35 fenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo; sp. 186°C; ja 25 76562 (A) -(+)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyyli-happo jäännöksenä.

Esimerkki XI

5 Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 21 osaa 4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksyyli-happoa ja 270 osaa bentseeniä, lisätään pisaroittain 36 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 10 ja paluujäähdytetään 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös pestään kahdesti metyylibentseenil-lä, jolloin saadaan 22 osaa (100 %) 4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonyylikloridia.

15 Samalla tavalla valmistetaan myös: 4-(2-metoksifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfo-nyyli)-4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä; l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluori-metyyli)fenyyli/-4-piperidiinikarbonyylikloridi 20 jäännöksenä; 4-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli )-4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä; 4-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-l-(4-metyylife-25 nyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä; 4-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli) -4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä; 30 (A)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4- fenyyli-4-piperidiinikarbonyylikloridi; (B) -4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli )-4-piperidiinikarbonyylikloridi; (A)-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-me-35 tyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä; 26 76562 (B)-(-)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyy-li)-4-fenyyli-4-piperidiinikarbonyylikloridi; ja (B)-(+)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyy-li)-4-fenyyli-4-piperidiinikarbonyylikloridi jäännöksenä.

5 Esimerkki XII

Seosta, jossa on 36,5 osaa 4-(3-kloori-2-metyy-lifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidii-nikarbonyylikloridia ja 240 osaa etanolia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Reaktioseos käsitellään 10 aktiivihiilellä kuumassa. Viimeksimainittu suodatetaan ja tuotteen annetaan kiteytyä suodoksesta jäähdyttämällä huoneen lämpötilaan. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 33 osaa (89,1 %) etyyli-4-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-l-(4-metyylifenyylisulfo-15 nyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 134°C.

Seuraamalla samaa esteröimismenetelmää antamalla vastaavan happokloridin reagoida alkoholin kanssa, valmistetaan myös: etyyli-4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-1-(4-me-20 tyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti; etyyli-4-(2-metoksifenyyli)-1-(4-metyylifenyy-lisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti; etyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-4-piperidiinikarboksylaatti; 25 etyyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-l-(4- metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti; sp. 151°C; etyyli-4-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiinikarboksylaat-30 ti; sp. 94°C; (A) -fenyylimetyyli-3-metyyli-l-(4-metyylifenyy-lisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti; (B) -(fenyylimetyyli)-4-(2-fluoritenyyli)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiini- 35 karboksylaattia; sp. 110°C; 27 7 6 5 6 2 (A) ( + )-(fenyylimetyyli) -4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-piperidiini-karboksylaatti; (B) (+)-fenyylimetyyli-3-metyyli-l-(4-metyyli- 5 fenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy- laatti; (B)(-)-fenyylimetyyli-3-metyyli-1-(4-metyyli-fenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laatti; ja 10 (B)-fenyylimetyyli-3-metyyli-1-(4-metyylifenyy lisulfonyyli )-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti.

Esimerkki XIII

Seosta, jossa on 17 osaa etyyli-4-(5-kloori- 2-metoksifenyyli)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-pipe-15 ridiinikarboksylaattia, 7,5 osaa fenolia ja 135 osaa bromivetyhappo-liuosta etikkahapossa, sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja pestään 2,2-oksibispropaanilla. Vesipitoinen faasi alkalisoidaan natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen. 20 Tuote uutetaan trikloorimetäänillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuoläksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibispropaanissa, jolloin saadaan 7 osaa (55 %) etyyli-4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-piperidiini-25 karboksylaattihydrokloridia.

Esimerkki XIV

a. Sekoitettuun ja kiehuvaan liuokseen, jossa on 73 osaa (B)-(+)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli )- 4-f enyy li- 4-piperidiinikarboksyylihappoa 30 3200 osassa 2-propanolia, lisätään liuos, jossa on 24 osaa (-)-^-metyylibentseenimetaaniamiinia. Liuoksen annetaan kiteytyä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään jälleen kolme kertaa vastaavasti 4800,4000 ja 3200 osasta 2-propanolia, jolloin saadaan 27 osaa (27 %) 28 76562 (B)-(-)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappo-^-metyyli-bentseenimetanamiinia (1:1).

Seosta, jossa on 27 osaa (B)-(-)-3-metyyli-l-5 (4-metyylifenyylisulfonyyli)- 4-fenyyli-4-piperidiini- karboksyylihappo-*^-metyylibentseenimetanamiinia (1:1) , 60 osaa väkevöityä hydrokloridihappoa ja 1000 osaa vettä, sekoitetaan ja keitetään jonkin aikaa. Saostet-tu tuote suodatetaan, pestään vedellä ja keitetään ve-10 dessä. Tuote suodatetaan ja liuotetaan trikloorime-taaniin. Viimeksimainittu kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispro-paaniin, jolloin saadaan 18,4 osaa (94 %) (B)-(-)-3-metyyli-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-pipe-15 ridiinikarboksyylihappoa.

b. Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 100 osaa (B)-(+)-3-metyyli-l-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyyli-happoa 1600 osassa 2-propanolia, lisätään liuosta, jossa 20 on 32,5 osaa (+ )-«(^metyylibentseenimetanamiinia 400 osassa 2-propanolia. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen neljä kertaa vastaavasti 6400, 5600, 4800 ja 3200 osasta 2-propanolia. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 2400 25 osasta 2-propanolia. Suodatetaan uudelleen, jolloin saadaan 22 osaa tuotetta. Suodos haihdutetaan ja jäännös lisätään kiteytettyyn fraktioon (22 osaa), jolloin saadaan 28 osaa (21 %) (B)-(+)-3-metyyli-l-(4-metyyli-fenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyyli-30 happo-«4-metyylibentseenimetanamiinia (1:1).

Seosta, jossa on 28 osaa (B)-(+)-3-metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiini-karboksyylihappo-«4rmetyylibentseenimetanamiinia (1:1), 60 osaa väkevöityä hydrokloridihappoa ja 1000 osaa vet- 29 76562 tä, keitetään jonkin aikaa. Reaktioseos suodatetaan. Suodatuspuristuskakku pestään vedellä ja sekoitetaan kiehuvaan veteen. Tuote suodatetaan ja liuotetaan tri-kloorimetaaniin. Viimeksimainittu kuivataan, suodate-5 taan ja haihdutetaan. Jäännös keitetään 2,2'-oksibis-propaanissa, jolloin saadaan 19,7 osaa (93 %) (B)-(+)- 3- metyyli-l-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappoa.

Esimerkki XV

10 Suspensiota, jossa on 11 osaa etyyli-l-(4-me- tyylifenyylisulfonyyli)-4-/3-(trifluorimetyyli) fe-nyyli/-4-piperidiinikarboksylaattia ja 8 osaa tetra-etyyliammoniumbromidia 200 osassa etanolia, detosy-loidaan elektrolyyttisesti jännitteellä -2,15V käyttä-15 mällä Hg-katodia ja Ag:n ja AgCl:n seosta vertaus- elektrodina. Etanoli-liuos dekantoidaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin. Viimeksimainittu pestään kolmasti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridi-20 suolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibispropaanissa.

Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 6,9 osaa (85,2 %) etyyli-4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/- 4- piperidiinikarboksylaattihydrokloridia.

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 2 5 etyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-piperidiinikar- boksylaattihydrokloridi; etyyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-4-piperi-diinikarboksylaatti;jäännöksenä; etyyli-4-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-4-piperi-30 diinikarboksylaatti jäännöksenä; (B)-fenyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-pi-peridiinikarboksylaattietaanidioaatti (1:1); (A)-fenyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-pipe-ridiinikarboksylaatti jäännöksenä; 35 etyyli-4-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-4-piperidii- 30 76562 nikarboksylaattihydrokloridi; sp. 198,8°C; (B)-fenyylimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-3-me-tyyli-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridi; sp. 220°C; 5 (A) (+)-fenyylimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-3- metyyli-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaatti; (1:1); sp. 170°C; (B)-(-)-fenyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridi; ja 10 (B)-(+)-fenyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4- piperidiinikarboksylaattihydrokloridi.

Esimerkki XVI

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 14 osaa 4-fenyyli-4-piperidiinikarbonyyliklo-15 ridihydrokloridia ja 130 osaa metyylibentseeniä, lisätään pisaroittain 6,9 osaa 1-piperidiinipropanolia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan yli yön paluu-jäähdytyslämpötilassa. Metyylibentseeni-faasi dekan-toidaan ja jäljellä oleva öljy keitetään 2,2’-oksibis-20 propaanin ja etanolin seoksessa. Saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 14 osaa 3-(l-piperidinyyli)-propyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarbok-sylaattidihydrokloridimonohydraattia; sp. 176,1°C.

Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-25 valenttia määrää lähtöaineita valmistetaan myös: 2- (dimetyyliamino)etyyli-4-fenyyli-4-piperidii-nikarboksylaatti-dihydrokloridi; sp. 230°C; 3- (dimetyyliamino)propyyli-4-fenyyli-4-piperi-diinikarboksylaatti-dihydrokloridi; sp. 150°C; 30 2-(1-pyrrolidinyylietyyli-4-fenyyli-4-piperidii- nikarboksylaatti-dihydrokloridi; sp. 185°C; ja 2-(4-morfolinyyli)etyyli-4-fenyyli-4-piperidii-nikarboksylaatti-etaanidioaatti (1:1); sp. 210°C.

31 76562

Esimerkki XVII

Seosta, jossa on 4,5 osaa 4-okso-l-(2-pyridi-nyyli)sykloheksaanikarbonitriiliä, 5,2 osaa etyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia, 1 osa 4-metyyli-5 bentseenisulfonihappoa ja 225 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön käyttämällä vesiseparaattoria. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 4,5 osaa (45 %) etyyli-l-/4-syano-4-(2-pyridinyyli)-l-syklo-10 heksenyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 160°C.

Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttia määrää substituotuja sykloheksanoneja ja piperidiinejä, valmistetaan myös: 15 etyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-l-syklo- heksen-l-yyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti jäännöksenä; etyyli-1-(4-syano-4-fenyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti jäännöksenä; 20 etyyli-1-/4-syano-4-(4-metoksifenyyli)-l-syk- loheksen-l-yyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatii jäännöksenä; etyyli-1-/4-(4-kloorifenyyli)-4-syano-l-syklo-heksen-l-yyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatii 25 jäännöksenä; ja 1-/1-(4-syano-4-fenyyli-l-sykloheksen-l-yyli)- 4-fenyyli-4-piperidiinikarbonyyli/piperidiini jäännöksenä.

B. Loppuyhdisteiden valmistus 30 Esimerkki XVIII

Sekoitettuun seokseen, jossa on 4,5 osaa etyyli-1-/ 4-syano-4-(2-pyridinyyli)-l-sykloheksenyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia ja 80 osaa etanolia, lisätään annoksittain 0,4 osaa natriumboori-35 hydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensin yli yön huoneen lämmössä ja edelleen 30 minuuttia 32 76562 paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanil-la. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 2 osaa 5 (35 %) etyyli-1-/4-syano-4-(2-pyridinyyli)syklohek- syyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 157,1°C.

Seuraamalla samaa menetelmää valmistetaan myös: etyyli-1-( 4-syano-4-fenyylisykloheksyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti; sp. 130,5°C; 10 etyyli-1-/4-syano-4-(4-metoksifenyyli)syklo- heksyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti; sp. 122°C; etyyli-1-/4-(4-kloorifenyyli)-4-syanosyklohek-syyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatt i; 15 sp. 155°C; ja l-fenyyli-4-/4-fenyyli-4-(1-piperidinyylikarbo-nyyli)-l-piperidinyyli/-sykloheksaanikarbonitriili-hydrokloridi; sp. 283,2°C.

Esimerkki XIX

20 1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä HO

osassa etanolia, lisätään 4,7 osaa l-(4-fluori-2-me-tyylifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 5,4 osaa etyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridia, 2 osaa natriumasetaattia ja 120 osaa 25 etanolia. Hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan käyttäen Hyfloa ja suodos haihdutetaan. Jäännöksestä vapautetaan vapaa emäs 30 tavanomaisesti ammoniumhydroksidillä ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja etanolin seosta (98,5:1,5 tilavuuden mukaan) eluant-35 tina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista, jolloin 33 7 6 5 6 2 saadaan 3 osaa (33,4 %) etyyli-1-/4-syano-4-(4-fluori- 2-metyylifenyyli)sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperidii-nikarboksylaattia; sp. 135,2°C.

3, 76562 Q) ; i .¾ ! .¾ ^ - " ^ Ό v <m ·η* oo <n r«. oo.. c- ! CD i o° d 7, 2 ^ ® “i ® «n cn to* C O 00 ! g ^ — — — — fM — -« -« *o -> — — _ _ | ^ ' 1 * d "S 'Sj !

P - -μ . I

> ·- ._ I

i ' i

J I

CM CM ! S « £*>-" , i I ό M jää ~« : i *=%:< sf 3 >9 .9 § : ? Lj T « - - 9 : s x ΰ J-O >9 9 s" ! 1 r^S V* Κ«^ J? _. ^ υ aT sT « «« >« «λ *1 vr !

> I ϋ s! -Γ Η! ο υ υ * s s E .J*» E J

I 0 i 0*0 od ii J. u1 ο1 o' o~ Ö o" :

s g -* I

§ * <-----—-1 I * j a s sf ,

cd jj ό I

Γ £ s" J" -- -- -- -- ..- - 9 jn _<> _.» «.: -H UUUUUUUU^m-UUUU' 4-> 1 I j

itjn I

**lo I

υ ^ (rt »M S M 1 Ά n ό ό ' d "u J* ^ J* * j* j* _* * O rr <J ! S ^ ΌΌΌνΟ. OnOvOvO'O'C'^vOCM, g yUUU^OOOOUU~Qn> S !*c fa h ^ U h h h h S O ; ; 'Μ·Μ·Μ·Μ·(ΜΜ·’Τ'Τ^·μ·(Μ««<ΙΜ·(Μ ! L* ' — -1 ------------ — ί 35 76562 I--—---1

I I

I I

I t I f

I I

I Q) I

: ti ! ' p, λ. [».Ά. ifl. im. Ό . . Ό.. «m. in a 09 t c* ' • (/) ······ ···* « « · « ,·* 1 ·η eneoeeoraaOrtcooDin^C'tn^^oco—« r- a* 1 ' b Λυ —«'^«rm'fltnOTH'q'fnpnOparOforgM — —<ττ !

J ^ 0 "ix^NNNNrtetrt-iN m (M m ««—«m^4 J

! 3 ’ ; ' * "*' ’ ——— 1 - . .1 I I ..... 1., fcl

I (d I

I d -·-«.·* I—I I

I g ^ U U CJ (J .w .w ^ ^ ^ ^ ω ^ ω j ! —..... - *

I I

I I

ί '.

1 (M m rvj ·

1 Μ (Μ · M . pj m-C* mm* ·Η I

: = = = £ JM n >, ! : ϋϋϋ υ = V g ; • t f I I <M ^ y N 1 • 000 *T* = *** = ~ ! : %*,*, > s~ :?=, sf·! : • ουυ = υ υ u υ *g · I III u I I I I "J 1

! · —Λ J** J*1 i -0 2 <"i 2 p . J

• j j j q , *m23 (14 μ p- 1 ! U U U tri in I in m m m m Π m m m m ""1, 5 = | : 0 0 0 S = ~Λ= = K B = S 0 = S' = = s F n" · I I I I N N w P4 nJ Ό fM <M M , rJ fM PJ <U A, ^ ' • <ΜηίΛυϋϋυυυυυϋ^υυυυϋΰ^· ; I I '

• — CM._I

I ....... ' ""' - I

I I

I Ί* 1 '. « *<-·* ! : =, ο -¾ : I PJ fj 'p, U 1 • μ *· «ft «ft m m m m m m , m tn m m m 1 mmm'

I % *** _ M tM »A* M M4 H* »M £b »** X HM Μ* Μ f } Γ ^ A I

ΌΌ>Ο>0>Ο>4ΌΌΌ| O >0 Ο nO nO , , >C Ό Ό i 1 υυυυυυυυϋ<Μυυυυυ^^υυυ *

I I

I_ I

I 11 ------ - -- - ------- - - -1-

I I

I <*> I

I 2 I

I ^ mm I

: s> 6° :

I J, t t " , ir I

I O = = ^ pj iS -r 1 ! ml* mF -1* I ^ 'β ϋ "V *· «“v rr ·ί« Ό ~ τ τ· ·* τ !

I ι w« «« <Λ >τ· r λ ~ - Μ Μ «— ·.· I

I ►*· “** m» <*"l «N U ' Μ Μ >τ· M M U ΌμμΜΜΜ I

.mm NO sfl νΟ . ι νβ ι Ό Ό w Ό νΟ ι q Ό Ό m3 sQ νΟ , I * U U U ^ ^ υ Λ*. U υ U U U «.^ι U ϋ u U U ι

Ι<{ ' ' I « ^ I f*4 U I I , I W I I I I ι I

« tnC*4C*4UUC**OOfaC*4^fct=4Ufl&ufeisi!=4^ !

1 III I I I I I I . I I ( I , ! , , I

------—_I

36 76562 1 I ' " ! <-> !

Jo J

I Q) t ! ^ ! ’& 1 ! .3 t t t £ « ·· «· Λ..«Λ . vo n >0 M ^ ! 1¾ SoSiSainlil ® l*),lC'f>'',>'NNNin'OC'1 SS32Si2Sil22!5JSSg25|.

» · i I ^ ^ i ! a o· I w O'

—_______ __ 'w' I

Π ~ I

! —C4 S ·η I

! =" 1=1 I i I u £ υ & j ö 6 S ό η ’ i s· I*- πΤ ! : 1 V I > ο I j ι «n ’rf Κ ’ ι Q ®^ι ! S Λ1 Χ τ* ν'* ϊ υ J* ιΛ «λ S <ο «1 ιλ m m νη * · !_ οΝ J1 J1 ή o* o" I o" u~° o1 A o" Tr g- O" UN J “·! I ^ i . | ! jn =o 5? -P : •S O .> «n ' to ! 1 n »-S* — H. K _-r * cj ι 1 ι “*λ _« U . U m rp S t 1 1 »n. "ö »J* ι λ U Ό 2 %o v rt ! : 5 -S O *^“1 § λ υ “«ου Ε-οθ : ! * .* SuT *" 3~-”“ 1 ' ϊ s" ϋ" s'" § X s" s"ΐ" 0Ν ε" 2 X «Ν^Ο B^hTjo *. <? ί ®βΤ Ο υ o o u Β : . "U^OnNOOUO^oil^^^^Au:

π—Τ"—I

: =Γ ^ ^ ^ J* J* U* ^ J* ^ JT ^ jr j* rr « *J

! * υ ^ r * “ο *to “to to 'm “to "to ti to to to to to to to! ; < ^ '^^^^υυϊϋυυυυυυυυυ1

1 - 1 I

76562 37

I O

I _ O

I 0) ·* ~ <T· P Φ — ** . ω 1Λ TJ« vO P · ; ^ο°' : : J s ? I CO — — <\J — g, ! 3 1

i CO

t" I _____ ___ * \ $ 3 ' . 9 “} :¾ H «} 3 I \ g .^0 W w — — I ' t

1 ä N

I I u ·Η > ! s" *",*.« 0=»^ - If

’ « ο" o" o'* Q =5 ^ I

U— o Lii- : =-=:="=: s ί

• , —> 1 _ rM

I pj, tt υ h u f,4 s > - I'll ^ „o 1 <! ♦ ΙΊ ΙΛ (fl ^ (j I ro m r-» po * I *·· *·* *f* — ^ . ►**·-« — — ιΓι *“· . υ υ υ υ - π

1 ' 1 1 «oV

I ΡΊ r\l <M <vj (J ^ i~m I ' ! --

I I I

! *·*·**· --

• S X 2 I

!- S> S> S> w - u° u° • ; < «V * *r s? < * h ; ^ ; 38 76562

Esimerkki XX

Sekoitettuun seokseen, jossa on 11,7 osaa etyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-1-sykloheksen-l-yyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia, 1 osa 5 natriummetoksidi-liuosta (30 %) ja 320 osaa metanolia, lisätään annoksittain 1 osa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, 10 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 5,9 osaa 1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-1-sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperi-diinikarboksylaattia; sp. 145,8°C.

2 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 15 osassa etanolia, lisätään 27 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 34 osaa etyyli-4-fe-nyyli-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridia, 15 osaa natriumasetaattia ja 400 osaa etanolia. Hydrataan normaalipaineessa huoneen lämmössä käyttäen katalyytti-20 nä (10 %) 5 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan käyttäen Hyfloa ja suodos haihdutetaan. Jäännöksestä vapautetaan vapaa emäs tavanomaisesti ammoniumhydroksi-dilla ja uutetaan dikloorimetäänillä. Uute kuivataan, 25 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan osaksi (9,6 osaa) pyiväskromatografisesti silikageelillä, käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muute-30 taan hydrokloridisuoläksi 2-propanolilla. Epäpuhtaat fraktiot suodatetaan ja suodos käsitellään aktiivihiilellä. Viimeksimainittu suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 4,8 osaa (A)-etyyli-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperi-35 diinikarboksylaatti-monohydrokloridi-monohydraattia; sp. 210,7°C.

39 76562

Esimerkki XXI

1 osaa liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia,lisätään 5,3 osaan l-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 5 5,4 osaan etyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaat- tihydrokloridia, 3 osaan natriumasetaattia ja 200 osaan etanolia. Hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 50°C katalyyttinä (10 %) 2 osaa platinaa hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti 10 suodatetaan ja pestään etikkahapon ja etanolin seoksella. Suodos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään vettä. Alkalisoidaan natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 15 pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen tri- kloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuuden mukaan) eluenttina.

Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-20 oksobispropaanista, jolloin saadaan 0,8 osaa (8 %) (A)-etyyli-l-/4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-syanosyklo-heksyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 165,5°C. Toinen fraktio (B-isomeeri) otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'— 25 oksobispropaanista, jolloin saadaan 1,2 osaa (12 %) (B)-etyyli-l-/4-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-syano-sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 131,8°C.

Esimerkki XXII

30 2 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 4,4 osaa l-(4-fluorifenyy-li)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 5 osaa (B)-etyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaat-tia, 3 osaa natriumasetaattia ja 160 osaa etanolia.

35 Hydrataan normaalissa paineessa ja lämpötilassa 50°C

“O 76562 käyttäen katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskrotografisesti silikageelillä käyttäen 5 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksobispropaanista, jolloin saadaan 3,3 osaa (37 %) (Bc-Bp)-etyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)syklo-10 heksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia; sp. 133,3°C.

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 4,4 osaa 1-(4-fluorife-nyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 5 osaa (A)-15 etyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaat-tia ja 160 osaa etanolia. Hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan.

20 Jäännös kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,6 osaa (28 %) (Bc-Ap)-etyyli-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia; sp. 125,9°C.

Esimerkki XXIII

25 1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 4,4 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 4 osaa 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksamidia ja 120 osaa metanolia. Hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen 30 katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografisesti käyttämällä silikageeliä:

Eluoitaessa trikloorimetaanin ja metanolin seoksel-35 la ( 99:1) tilavuuden mukaan, saadaan A-isomeeri, joka 41 76562 kiteytetään 2,21-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 0,5 osaa (6 %) (A)-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyy-li)sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksami-5 dia; sp. 171,4°C.

Eluoitaessa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (97:3 tilavuuden mukaan) saadaan B-isomeeri, joka kiteytetään 2,2’-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin 10 saadaan 1 osa (12 %) (B)-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyy-li) sykloheksyy li/--f enyy li-4-piperidiinikarboks amidia; sp. 243,1°C.

Esimerkki XXIV

Seosta, jossa on 4,3 osaa 1- ( 4-f luorif enyyli)-15 4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 5,3 osaa 4-(4-kloo-rifenyyli)-N,N-dimetyyli-4-piperidiinikarboksamidia ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalissa paineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyyttinä (5 %) 2 osaa platinaa hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, 20 katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskrotografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 25 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan (emäliuos pannaan syrjään) ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa (A + B)-4-(4-kloorifenyyli)-l-/4-syano-4-(4-fluoriheksyyli)sykloheksyyli/-N,N-di-metyyli-4-piperidiinikarboksamidia; sp. 184,4°C.

30 Emäliuoksesta (katso edellä) kiteytetään toinen fraktio, jolloin saadaan 1,5 osaa (A)-4-(4-kloorifenyyli)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-N,N-di-metyyli-4-piperidiinikarboksamidia; sp. 212,2°C.

76562 ij.2

Esimerkki XXV

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 1,2 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 2 osaa (A)-etyyli-3-5 metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-4-piperidiinikarboksy- laattietaanidioaattia (1:1), 2 osaa natriumasetaattia ja 120 osaa etanolia. Hydrataan normaalissa paineessa ja huoneenlämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulu-10 nut, katalyytti suodatetaan käyttäen Hyfloa ja pestään etikkahapolla. Suodos haihdutetaan. Jäännöksestä vapautetaan vapaa emäs tavanomaisesti ammoniumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväs-15 kromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloori- metaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluanttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja elu-entti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuo-laksi etanolilla ja 2-propanolilla. Suola suodatetaan 20 ja kuivataan, jolloin saadaan 0,6 osaa (21,6 %) (Bc-Ap)-etyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-syklo-heksyyli/-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-4-piperidii-nikarboksylaatti-monohydrokloridia; sp. 24,9°C.

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 25 osassa etanolia, lisätään 13 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 18,4 osaa (A)-fe-nyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia ja 200 osaa 2-propanolia. Hydrataan normaalissa paineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyyt-30 tinä (5 %) 2 osaa platinaa hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskroma- . tografisestisilikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluent-35 tina. Ensimmäinen fraktio otetaan talteen ja eluentti • 43 765 6 2 haihdutetaan. Jäännöksestä erotetaan Ac-Ap-fraktio HPLCrllä käyttäen heksaanin, trikloorimetaanin ja metanolin seosta (100:100:0,5 tilavuuden mukaan) elu-enttina. Puhdas fraktio otetaan talteen ja elu ntti 5 haihdutetaan, jolloin saadaan 1,5 osaa (5 %) (Ac-Ap)-(fenyylimetyyli)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)syklo-heksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia.

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 10 osassa etanolia, lisätään 3,5 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 6 osaa (B)-(fe-nyylimetyyli)-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperi-diinikarboksylaattihydrokloridia, 4 osaa kaliumase-taattia ja 160 osaa 2-propanolia. Hydrataan normaali-15 paineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyyttinä (5 %) 2 osaa platinaa hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan trikloorimetääniin. Viimeksimainittu pestään vedellä epäorgaanisen materiaalin 20 poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafisestisilikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluent-tina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haih-25 dutetaan. Bc-Bp-fraktio erotetaan HPLC:llä käyttäen trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (100:100:0,5 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhdas fraktio otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa.

30 Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4,4 osaa (Bc-Βρ) - (fenyylimetyyli )-1-/ 4-syano-4 - ( 4-f luorif enyyli) -sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperi-diinikarboksylaatti-monohydrokloridia; sp. 239,4°C.

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 35 osassa etanolia, lisätään 13 osaa 1-(4-fluorifenyyli)- 44 76562 4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 18,4 osaa (A)-fe-nyylimetyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia ja 160 osaa 2-propanolia. Hydrataan normaali-paineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyytti-5 nä (5 %) 2 osaa platinaa hiilellä. Kun arvioitu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluenttina.

10 Puhdas Bc-Ap fraktio otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 8,4 osaa (Bc-Ap)-fenyylimetyyli-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-15 piperidiinikarboksylaatti-monohydrokloridia; sp. 223,6°C.

1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia lisätään 6,6 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 10,5 osaa (B)-fenyyli-metyyli-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-20 laattihydrokloridia, 6 osaa kaliumasetaattia ja 200 osaa 2-propanolia. Hydrataan normaalissa paineessa ja lämpötilassa 50°C käyttäen katalyyttinä (5 %) 4 osaa platinaa hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja pestään etikkahapolla. Suodos 25 haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Alkalisoidaan natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaa-nilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja 30 metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännöksestä erotetaan Ac-Bp-fraktio HPCL:llä käyttäen heksaanin, trikloorimetaanin ja metanolin seosta (100:100:0,5 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhdas 35 fraktio otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin 1,5 76562 saadaan 0,8 osaa (5 %) (Ac-Bp)-fenyylimetyyli-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia.

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: 5 (Bc-Bp)-fenyylimetyyli-1-/4-syano-4-(4-fluori- fenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperi-diinikarboksylaatti; sp. 131°C; (Ac-Bp)-fenyylimetyyli-1-/4-syano-4-(4-fluo-rifenyyli)sykloheksyyli/-4-( 2-fluorifenyyli)-3-metyy-10 li-4-piperidiinikarboksylaatti; (Bc-Ap)(+)-fenyylimetyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyliniinet yy li- 4-piperidiinikarboksylaatti-monohydroklori-di; sp. 213,1°C; 15 (Ac-Ap)(+)-fenyylimetyyli-1-/4-syano-4-(4-fluo- rifenyyli) sykloheksyyli/-4-( 2-f luorif enyyli) -3-metyy-li-4-piperidiinikarboksylaatti; (Bc-Bp)(+)-fenyylimetyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-2 0 piperidiinikarboksylaatti·, ja (Bc-Bp)(-)-fenyylimetyyli-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaatti.

Esimerkki XXVI

25 Seosta, jossa on 10,9 osaa etyyli-l-/4-syano- 4-(4-fluorifenyyli)-l-sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-pipe-ridiinikarboksylaattia, 11,2 osaa kaliumhydroksi-dia, 50 osaa vettä ja 96 osaa 2-propanolia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 4 tuntia. Reaktioseos suoda-30 tetaan kuumana käyttäen Hyfloa ja suodos kaadetaan 300 osaan vettä. Neutralisoidaan etikkahapolla kunnes pH on 6-7. Saostunut tuote suodatetaan, pestään kolmasti vedellä ja muutetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja suspendoidaan 35 liuokseen, jossa on 1,4 osaa kaliumhydroksidia 150 osassa vettä. Vapaa emäs uutetaan 4 kertaa 70 osalla 1,1'- .6 76562 oksibisetäänia. Vesipitoinen faasi erotetaan ja sekoitetaan jonkin aikaa kiertohaihduttimessa oksibisetaa-nin poistamiseksi. Kirkas vesipitoinen faasi tehdään happamaksi etikkahappoliuoksella (10 %) kunnes pH 5 on 6. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan yli yön lämpötilassa 105°C, jolloin saadaan 5,4 osaa (66,4 %) 1-/4-syano-4-(4-fluorifenyy-li)sykloheksyyli/-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyy-lihappoa; sp. 281,1°C.

10 Seuraamalla samaa menetelmää valmistetaan myös:

Xx&r 20 | ----~

i , . Qnäs suola Sp. C

Ar Ar Rl 4-F-C6H4 C6H5 H HCl +300 25 4-F-C6H4 3-Cl-C6H4 H HC1.H20 284.7 4-F-C6H4 4-F-C6H4 H HC1 1/2H20 281.2 2-CH3-C6H4 C6Hs H HCl +300 4-F-C6H4 2-OCH3-C6H4 H KC1.K20 241.8 4-F-C6H4 3-OCH3-C6H4 H HCl.I^O 281.8 30 4-F-C6H4 2-F-C6H4 H HCl +3 00 *7. 76562

Esimerkki XXVII

Seosta, jossa on 1,2 osaa (B)-fenyylimetyyli-l-/ 4-syano-4- (4-f luorif enyyli) sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia 80 osassa 2-pro-5 panolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 1 osaa palladiumia hiilellä. Kun arvioitu määrä vetyä on kulunut, lisätään kaliumhydroksidi-liuosta, kunnes saostettu tuote liukenee liuokseen. Katalyytti suodatetaan ja 2-pro-10 panoli haihdutetaan. Vesipitoinen faasi pestään 2,2*— oksibispropaanilla ja neutralisoidaan etikkahappo-liuoksella (10 %). Saostunut tuote suodatetaan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Raakasuo-la kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 0,8 osaa 15 (73 %) Bc-Bp)-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)syklohek- syyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyyli-happo monohydrokloridia; sp. +300°C.

Seosta, jossa on 0,8 osaa Ac-Bp)-fenyylimetyy-li-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-20 metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 1 osa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdu-25 tetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa ja 2,2’-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,5 osaa (68 %) (Ac-Bp)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyy-li-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappoa monohydro-30 kloridia; sp. 209,2°C.

Seosta, jossa on 3,4 osaa Bc-Bp)-(fenyylime-tyyli)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan nor-35 maalissa paineessa ja huoneen lämmössä käyttäen kata- te 76562 lyyttiä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja pestään ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla. Suo-dos haihdutetaan ja jäännös otetaan kaliumhydroksidin 5 ja veden seokseen. Pestään trikloorimetaanilla. Alkaa-linen vesipitoinen faasi neutralisoidaan etikkahappo-liuoksella (10 %). Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin 10 saadaan 2 osaa (66 %) (Bc-Bp)-l-/4-syano-4-(4-fluori-fenyyli)sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli- 4-piperidiinikarboksyylihappo monohydrokloridia; sp. 300,6°C.

Seosta, jossa on 7 osaa Bc-Ap)-fenyylimetyyli-15 1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyy li- 4-f enyyli- 4-piperidiinikarboksylaatt ia ja 270 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on ku-20 lunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksessa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa (16 %) (Bc-Ap)-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-25 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappo monohydroklo-ridi-monohydraattia; sp. 291,8°C.

Seosta, jossa on 1,5 osaa Ac-Ap)-(fenyylime-tyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia ja 90 30 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 1 osa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja kaliumhydroksidiin. Pestään 35 trikloorimetaanilla. Alkaalinen vesipitoinen faasi neutralisoidaan etikkahappoliuoksella (10 %). Saostunut 1,9 76562 tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa, jolloin saadaan 0,6 osaa (42 %) (Ac-Ap)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-5 3-metyyli-H-fenyyli4-piperidiinikarboksyylihappo monohydrokloridimonohydraattia; sp. 261,6°C.

Seosta, jossa on 0,9 osaa (Ac-Bp)-fenyylime-tyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperidiinikarboksylaat-10 tia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyyttinä (10 %) 1 osa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja pestään ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla. Suodos 15 haihdutetaan ja jäännös otetaan veden ja kaliumhydrok-sidin seokseen. Pestään trikloorimetaanilla. Alkaalinen vesipitoinen faasi neutralisoidaan etikkahappoliuok-sella (10 %). Saostunut tuote suodatetaan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolissa ja 2,2'-oksi-20 bispropaanissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,3 osaa (37 %) (Ac-Bp)-l-/4-syano-4-(4-fluo-rifenyyli)sykloheksyyli/-4-(2-fluorif enyyli)-3-metyyli- 4-piperidiinikarboksyylihappo monohydrokloridi monohydraattia; sp. 242,2-244,4°C.

25 Esimerkki XXVIII

Seosta, jossa on 0,7 osaa Ac-Ap)(+)-fenyyli-metyyli-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia ja 90 osaa tetrahydrofuraania hydrataan normaa-30 lipaineessa ja huoneen lämmössä, käyttäen katalyyttiä (10 %) 1 osa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan. Suodatuspu-ristekakku pestään ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen 50 76562 ja kaliumhydroksidiin. Pestiin trikloorimetaanilla. Alkaalinen vesipitoinen faasi alkalisoidaan etikka-happoliuoksella (10 %). Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja muutetaan hydrokloridisuo-5 läksi metanolissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,3 osaa (49 %) (Ac-Ap)(+)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-sykloheksyyli/-4-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-pipe-ridiinikarboksyylihappo monohydrokloridia; sp. 282,7°C. 10 Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: (Bc-Ap)(+)-1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)syklo-heksyyli/-H-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperidiini-karboksyylihappomonohydrokloridi; sp. 288,8°C.

Esimerkki XXIX

15 Seosta, jossa on (Bc-Bp)(-)-fenyylimetyyli- 1-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-3-metyy-li-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattia ja 225 osaa ja 225 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämmössä käyttäen katalyytti-20 nä (10 %) 2 osaa palladiumia hiilellä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan ja pestään ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla. Suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuoläksi metanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin 25 saadaan 3 osaa (82 %) (Bc-Bp)-(-)-l-/4-syano-4-(4-fluo-rifenyyli) sykloheksyyli/- 3-metyyli-4-f enyyli-4-piperi-diinikarboksyylihappo-monohydrokloridia; sp. 298,1°C. Vastaavalla tavalla valmistetaan myös: (Bc-Bp)-(+)-l-/4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-30 sykloheksyyli/-3-metyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarbok-syylihappomonohydrokloridi; sp. 298,9°C.

Claims (5)

1. Ar on aryyli tai pyridinyyli; ja Ar on aryyli; 1 2 jolloin aryyli substituenttien R, Ar ja Ar määritelmissä 25 on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa substituoidussa fenyylissä on 1-2 substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, halogeeni, karboksyyli, alempi-alkyylioksi-karbonyyli, tai tri-fluorimetyyli, tunnettu siitä, että 30 a) annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen NC /-\ ArA_>° 35 52 7 6 5 6 2 reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, R1 5 "ÖC 2 1 2 jossa R, R ja Ar merkitsevät samaa kuten edellä, jolloin mainittu reaktio suoritetaan katalyyttisesti hyd-rogenoimalla sekoitettua ja kuumennettua reaktiokomponent-10 tien seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa vetyatmosfäärissä ja sopivan katalyytin, kuten palladium/hiilen tai platina/hiilen läsnäollessa; tai vaihtoehtoisesti yhdisteen (II) annetaan reagoida yhdisteen (III) kanssa ja sen jälkeen pelkistetään 15 kaavan (IV) mukainen enamiini, joka muodostuu välituotteena ja jolla on kaava jolloin mainittu enamiinin valmistusreaktio suoritetaan sekoittamalla reaktiokomponentteja yhdessä suhteellisen 25 vahvan hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa, ja jolloin kaavan (IV) mukaisen enamiinin pelkistäminen suoritetaan sekoittamalla enamii-30 ni (IV) sopivasti liuottimessa, sopivan pelkistysaineen, kuten metallihydridi-kompleksin läsnäollessa, korotetuissa lämpötiloissa, tai b) kaavan (I-a) mukainen yhdiste 53 76562 Jx>6C - hydrolysoidaan kaavan (I-b) mukaisesta yhdisteestä xx$b jolloin mainittu hydrolyysireaktio suoritetaan sekoitta-15 maila kaavan (I-b) mukaista yhdistettä vesipitoisessa alkaalisessa tai happamassa väliaineessa, tai tapauksessa, jossa R on fenyylimetoksi- radikaali, hydrolyysi voidaan korvata hydrogenolyysimenetelmällä, esim. katalyyttises-ti hydrogenoimalla lähtöaineyhdistettä (I-b) sopivan ka-20 talyytin kuten palladium/hiilen tai platina/hiilen läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-myrkylliseksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla ja edelleen haluttaessa valmistetaan kaavan (I) mukaisen 25 yhdisteen stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(sykloheksyyli)-4-aryyli-4-piperidiinikarboksyyli-5 happojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomee-risten muotojen valmistamiseksi, · Yv^V'' Ari jossa kaavassa:

15 R^ on vety tai alempi alkyyli; R on hydroksi, alempi alkyylioksi, aryyli-alempi-alkyylioksi, aryylioksi-alempi-alkyylioksi, alempi alkyy-lioksi-alempi-alkyylioksi, mono- tai di(alempi-alkyyli) -amino-alempi-alkyylioksi, (1-pyrrolidinyyli)-, (1-piperi-20 dinyyli)- tai (4-morfolinyyli)-alempi-alkyylioksi, amino, mono- tai di(alempi-alkyyli)-amino, 1-pyrrolidinyyli, 1- piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; ja

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-^4-syano-4-(4-fluorifenyyli)-sykloheksyyli7-3-metyyli-4-fe-nyyli-4-piperidiinikarboksyylihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemial-30 lisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrataan fenyylimetyyli-l-£4-sya-no-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli7-4-2-fluorifenyyli- 3-metyyli-4-piperidiinikarboksylaatti katalyytin palla-dium/hiili läsnäollessa ja haluttaessa valmistetaan sen 35 farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja. 54 7 6 5 6 2