PL193428B1 - Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193428B1
PL193428B1 PL98342170A PL34217098A PL193428B1 PL 193428 B1 PL193428 B1 PL 193428B1 PL 98342170 A PL98342170 A PL 98342170A PL 34217098 A PL34217098 A PL 34217098A PL 193428 B1 PL193428 B1 PL 193428B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
piperazine
pharmaceutically acceptable
arylpiperazine
alkyl
Prior art date
Application number
PL98342170A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342170A1 (en
Inventor
Alexander Glenn Godfrey
Daniel Timothy Kohlman
John Cunningham O'toole
Yao-Chang Xu
Tony Yantao Zhang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL342170A1 publication Critical patent/PL342170A1/xx
Publication of PL193428B1 publication Critical patent/PL193428B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/583—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Arylopiperazyna o wzorze I w którym Ar' oznacza fenyl lub pirydyl z jednym do trzech podstawników wybranych z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, (C 1 -C 6 )alkilu, (C 1 -C 6 )alkoksylu, (C 1 -C 6 )alkilotio, (C 2 -C 6 )alkenylu, (C 2 -C 6 )alkinylu, (C 1 -C 6 )alkilochlorowco, (C 3 -C 8 )cykloalkilu, (C 3 -C 8 )cykloalkenylu lub chlorowca; R 1 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 6 )alkil, (C 1 -C 6 )alkoksyl, (C 1 -C 6 )alkilotio; R 2 oznacza (C 3 -C 12 )cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z gru- py skladajacej sie z atomu wodoru, (C 1 -C 6 )alkilu, (C 1 -C 6 )alkoksylu, (C 1 -C 6 )alkilotio, (C 2 -C 6 )alkenylu, (C 2 -C 6 )alkinylu, (C 1 -C 6 )alkilochlorowco, (C 3 -C 8 )cykloalkilu, (C 3 -C 8 )cykloalkenylu lub chlorowca; R 3 wybiera sie z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, (C 1 -C 6 )alkilu, (C 1 -C 6 )alkoksylu, (C 1 -C 6 )- -alkilotio, (C 2 -C 6 )alkenylu, (C 2 -C 6 )alkinylu, (C 1 -C 6 )alkilochlorowco, (C 3 -C 8 )cykloalkilu, (C 3 -C 8 )cyklo- alkenylu lub chlorowca; X oznacza -(C=O)-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, racemat, optyczny izomer lub solwat. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1A serotoniny, związek pośredni oraz ich zastosowanie.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny farmakologii i chemii medycznej i zapewnia nowe środki farmaceutyczne, które są użyteczne do leczenia chorób wywołanych i spowodowanych zaburzeniami układów neurologicznych na które oddziałuje serotonina, szczególnie tych związanych z receptorem 1A.
Pracownicy naukowi z dziedziny farmacji stwierdzili ostatnio, że neurony mózgu, które zawierają monoaminy są ekstremalnie ważne w większości procesów fizjologicznych, które bardzo mocno oddziałują również na wiele procesów psychologicznych i procesów oddziaływujących na osobowość. W szczególności serotonina (5-hydroksytryptamina; 5-HT) okazała się być kluczem do dużej liczby procesów, które oddziałują zarówno na fizjologiczne i psychologiczne funkcje. Lekarstwa, które oddziałują na funkcję serotoniny w mózgu są zatem wielkiej wagi i są teraz stosowane w zaskakująco dużej ilości różnych terapii.
Wczesne generacje lekarstw oddziałujących na serotoninę były pomyślane tak by miały wiele różnych fizjologicznych funkcji rozpatrywanych zarówno z punktu widzenia terapeutycznego jak i mechanizmu. Ostatnio stało się możliwe badanie działania lekarstw na indywidualnych receptorach in vitro lub ex vivo i uświadomiono sobie, że środki terapeutyczne z pojedynczym mechanizmem działania są często korzystne dla pacjenta. Zgodnie z tym teraz celem badań jest dokonanie nie tylko środków, które oddziałują jedynie na aktywność serotoniny lecz środków, które oddziałują tylko na pojedynczą funkcje serotoniny na pojedynczym receptorze, którego można zidentyfikować.
Niniejszy wynalazek zapewnia związki, które mają bardzo selektywną aktywność jako antagoniści receptora 1A serotoniny.
Niniejszy wynalazek zapewnia serię nowych związków arylopiperazynowych, zastosowanie ich do celów farmaceutycznych, kompozycje farmaceutyczne, za pomocą których związki można wygodnie podawać.
Metody antagonizowania receptora 5HT-1A i metody terapeutyczne, które są związane z oddziałaniem na receptor 5HT-1A obejmują, zwłaszcza metody łagodzenia symptomów wywołanych przez zaniechanie lub częściowe zaniechanie używania tytoniu lub nikotyny i obejmują podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia związku o wzorze I.
Wynalazek obejmuje arylopiperazynę o wzorze I
w którym
Ar' oznacza fenyl lub pirydyl z jednym do trzech podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)-alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
X oznacza -(C=O)-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, racemat, optyczny izomer lub solwat.
W innym rozwiązaniu wynalazku arylopiperazyna obejmuje związek o wzorze I, w którym Ar' oznacza fenyl.
W kolejnym korzystnym rozwiązaniu Ar' oznacza fenyl podstawiony (C1-C6)alkoksylem.
PL 193 428 B1 2
Wynalazek obejmuje zwłaszcza arylopiperazynę o wzorze I,w którym R2 oznacza (C3-C12)cykloalkil podstawiony atomem wodoru i w którym R1 oznacza korzystnie atom wodoru.
Wynalazek obejmuje zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, izomeru optycznego lub solwatu do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1A serotoniny.
W innym rozwiązaniu wynalazek obejmuje zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do łagodzenia objawów spowodowanych zaniechaniem lub częściowym zaniechaniem używania tytoniu lub nikotyny. W korzystnym rozwiązaniu zastosowanie obejmuje arylopiperazynę którą jest:
1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)propylo]piperazyna;
1-(2-pirydylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyna;
chlorowodorek 1-(2-etoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny;
szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)butylojpiperazyny;
chlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheptanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny; chlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cyklopentanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny; i szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[4-(cykloheksylo)-4-(hydroksy)-3-(fenylo)butylo]piperazyny. Dalsze zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu obejmuje wytwarzanie leku do leczenia niepokoju.
Kolejne zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu obejmuje ich wykorzystanie do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznania, psychoz, zaburzeń snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń w jedzeniu, otyłości, nadużywania substancji chemicznych, choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych lub migreny.
Kolejne wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej wyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu w kombinacji z inhibitorem wychwytu ponownego serotoniny do wytwarzania leku do wzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny we wzroście dostępności serotoniny, norepinefryny i dopaminy w mózgu.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że zawiera arylopiperazynę zdefiniowaną powyżej. Korzystnie jako inhibitor wychwytu ponownego stosuje się fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacipran, citalopram, fluwoksaminę lub paroksetynę.
Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej wyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, jego optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do pomagania pacjentowi w powstrzymaniu się lub ograniczeniu używania tytoniu lub nikotyny wchodzi w zakres niniejszego wynalazku.
W innym rozwiązaniu wynalazek obejmuje arylopiperazynę o wzorze
lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystną arylopiperazyną według wynalazku jest: (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 428 B1
Korzystnymi solami są sól dichlorowodorkowa, sól szczawianowa, sól maleinianowa, sól fosforanowa, a zwłaszcza monochlorowodorek (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje zastosowanie arylopiperazyny o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do łagodzenia objawów wywołanych zaniechaniem lub częściowym zaniechaniem używania tytoniu lub nikotyny. Stosowaną arylopiperazyną korzystnie jest (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyna.
W innym wykonaniu wynalazek obejmuje zastosowanie arylopiperazyny o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do wzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny we wzroście dostępności serotoniny, norepinefryny i dopaminy w mózgu.
W kolejnym wykonaniu wynalazek obejmuje zastosowanie inhibitora ponownego wychwytu serotoniny w kombinacji z (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku do wzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny we wzroście dostępności serotoniny, norepinefryny i dopaminy w mózgu. Jako inhibitor ponownego wychwytu serotoniny stosuje się fluoksetynę.
Korzystne wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1A serotoniny.
Dalsze korzystne wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia niepokoju.
Kolejne korzystne wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznania, psychoz, zaburzeń snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń w jedzeniu, otyłości, nadużywania substancji chemicznych, choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych lub migreny.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie arylopiperazyny o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do pomagania pacjentowi w powstrzymywaniu się lub ograniczeniu używania tytoniu lub nikotyny. Korzystnie tu stosuje się (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
Inne zastosowanie arylopiperazyny o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje zastosowanie do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1A serotoniny, przy czym korzystnie stosuje się (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
Do wytwarzania leku do leczenia niepokoju korzystnie stosuje się arylopiperazynę o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
Do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznania, psychoz, zaburzeń snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń w jedzeniu, otyłości, nadużywania substancji chemicznych, choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych lub migreny korzystnie stosuje się arylopiperazynę o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
Do wytwarzania leku do pomagania pacjentowi w powstrzymaniu się lub ograniczeniu używania tytoniu lub nikotyny korzystnie stosuje się arylopiperazynę o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
W kolejnym wykonaniu wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że zawiera arylopiperazynę o wzorze Ia lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 428 B1
Wynalazek obejmuje związek pośredni benzylowy o wzorze
w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej sięz atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
1
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze II, w którym R oznacza CH3; 23
R2 oznacza cykloheksyl; i R3 oznacza atom wodoru.
Wynalazek obejmuje także związek pośredni benzylowy o wzorze
w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca.
2
Korzystnym zwiąkiem o wzorze V jest związek, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza cykloheksyl, i R3 oznacza atom wodoru.
PL 193 428 B1
Związkiem pośrednim według wynalazku jest także związek o wzorze
w którym
Ar' oznacza fenyl lub pirydyl podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)-alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, racemat, optyczny izomer lub solwat.
Korzystnym związkiem o powyższym wzorze jest związek, w którym Ar' oznacza
1
R1 oznacza metyl 2
R2 oznacza cykloheksyl; i 3
R3 oznacza atom wodoru.
W niniejszym opisie wszystkie stężenia, ilości, stosunki i temu podobne będą wyrażone w jednostkach wagowych jeśli nie zaznaczono inaczej. Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza.
Uważa się, że powyższy opis związków jest wystarczający dla fachowca do wyjaśnienia ich natury. Odniesienie się do przykładów, które następują jest także dalszym objaśnieniem. Pewien dodatkowy opis jest niniejszym zapewniony, aby mieć pewność, że nie nastąpi żadne nieporozumienie.
W opisie wszystkie ogólne wyrażenia chemiczne są używane w ich normalnym znaczeniu. Np. małe grupy alkilowe i alkoksylowe takie jak grupa (C1-C6)alkilowa i (C1-C6)alkoksylowa obejmują w zależności od rozmiaru grup, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, pentyl, 3-metylobutyl, heksyl, i rozgałęzione grupy heksylowe i odpowiadające grupy alkoksylowe. Gdy pewna liczba grup podstawnikowych jest dopuszczona na grupie jak np. jedna do trzech grup alkilowych, alkoksylowych lub chlorowcowych na grupie Ar, czytający będzie rozumiał, że przewidziane jest tylko podstawienie, które jest elektronowo i przestrzennie wykonalne.
Wyrażenie „alkenyl” stosowane tutaj oznacza nienasyconą rozgałęzioną lub liniową grupę mającą co najmniej jedno podwójne wiązanie. Przykłady takich grup obejmują rodniki takie jak winylowy, allilowy, 2-butenylowy, 3-butenylowy, 2-pentenylowy, 3-pentenylowy, 4-pentenylowy, 2-heksenylowy, 3-heksenylowy, 4-heksenylowy, 5-heksenylowy jak również dieny i trieny o łańcuch prostym lub rozgałęzionym.
Wyrażenie „alkinyl” oznacza takie rodniki jak etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl i di -i tri-yny.
PL 193 428 B1
Wyrażenie „(C1-C6)alkilotio” określa prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający 1 do 6 atomów węgla przyłączonych do reszty cząsteczki przez atom siarki. Typowe grupy (C1-C6)alkilotio obejmują metylotio, etylotio, propylotio, bytylotio, pentylotio, heksylotio i temu podobne.
Wyrażenie „(C1-C6)alkilochlorowiec” odnosi się do podstawników alkilowych mających jeden lub więcej niezależnie wybranych atomów chlorowca przyłączonych do jednego lub większej ilości dostępnych atomów węgla. Te wyrażenia obejmują chlorometyl, bromometyl, trifluoroetyl, trifluorometyl, 3-bromopropyl, 2-bromopropyl, 3-chlorobutyl, 2,3-dichlorobutyl, 3-chloro-2-bromobutyl, trichlorometyl, dichloroetyl, 1,4-dichlorobutyl, 3-bromopentyl, 1,3-dichlorobutyl, 1,1-dichloropropyl i temu podobne. Bardziej korzystnymi grupami (C1-C6)alkilochlorowcowymi są trichlorometyl, trichloroetyl i trifluorometyl. Najkorzystniejszą grupą (C1-C6)alkilochlorowcową jest trifluorometyl.
Wyrażenie „(C3-C8)cykloalkil” obejmuje grupy takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. Wyrażenie „(C3-C8)cykloalkil” obejmuje (C3-C6)cykloalkil.
„(C3-C8)cykloalkenyl” oznacza olefinowy nienasycony pierścień mający 3 do 8 atomów węgla obejmujący grupy takie jak cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl i temu podobne. Wyrażenie „(C3-C8)cykloalkenyl” obejmuje „(C3-C6)cykloalkenyl”.
Wyrażenie „aryl” oznacza fenyl lub naftyl.
Wyrażenie „bicykliczny” oznacza albo nienasycony albo nasycony trwały 7 do 12 członowy mostkowy lub skondensowany bicykliczny pierścień węglowy. Bicykliczny pierścień może być przyłączony do każdego atomu węgla, który zapewnia trwałą strukturę. To wyrażenie obejmuje, bez ograniczania się do, naftyl, dicykloheksyl, dicykloheksenyl i temu podobne.
Wyrażenie „mono lub bicykliczny rodnik heteroarylowy” odnosi się do rodników pochodzących z monocyklicznych lub policyklicznych aromatycznych grup mających 5 do 14 atomów w pierścieniu i zawierających 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy składającej się z azotu, tlenu, lub siarki. Typowymi rodnikami heterocyklicznymi są pirolil, furanyl, tiofenyl, pirazolil, imidazolil, indolizynyl, izochinolil, benzotienyl, izoindolizynyl, oksazolil, indolil, karbazolil, norharmanyl, azaindolil, dibenzofuranyl, tianaftenyl, dibenzotiofenyl, indazolil, imidazo(1,2-A)pirydynyl, antranilyl, purynyl, pirydynyl, fenylopirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, chinolinyl.
Wyrażenie „chlorowiec” lub „halogenek” są stosowane w powyższym wzorze w odniesieniu do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Wyrażenie „rozpuszczalnik aprotyczny” dotyczy polarnych rozpuszczalników o umiarkowanie dużej stałej dielektrycznej, które nie zawierają wodoru kwasowego. Przykładami pospolitych rozpuszczalników aprotycznych są dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter metylowo-t-butylowy lub 1,2-dimetoksyetan.
Wyrażenie „rozpuszczalnik protyczny” dotyczy rozpuszczalnika zawierającego atom wodoru, który jest przyłączony do tlenu, a więc jest odpowiednio kwasowy. Pospolite rozpuszczalniki protyczne obejmują takie rozpuszczalniki jak woda, metanol, etanol, 2-propanol i 1-butanol.
Wyrażenie „obojętna atmosfera” odnosi się do warunków reakcji w których mieszanina jest pokryta warstwą obojętnego gazu takiego jak azot lub argon.
Wyrażenie „Me” odnosi się do grupy -CH3, wyrażenie „Et” odnosi się do grupy -CH2CH3 i wyrażenie „Pr” odnosi się do grupy -CH2CH2CH3.
Wyrażenie „stereoizomer” odnosi się do związku utworzonego z tych samych atomów połączonych przez te same wiązania ale mających różne struktury trójwymiarowe, które nie są zamienne. Struktury trójwymiarowe nazywa się konfiguracjami. Wyrażenie „enancjomer” dotyczy dwóch stereoizomerów, których cząsteczki są obrazami zwierciadlanymi wzajemnie się nie nakładającymi. Wyrażenie „izomer optyczny” jest równoważny wyrażeniu „enancjomer”. Wyrażenie „racemat”, „mieszanina racemiczna” lub „racemiczna modyfikacja” dotyczy mieszaniny równych części enancjomerów. Wyrażenie „centrum chiralne” dotyczy atomu węgla do którego są przyłączone różne cztery grupy.
Wyrażenie „wzbogacenie enancjomeryczne” używane tutaj dotyczy zwiększenia ilości jednego enancjomeru w porównaniu z drugim. Wygodny sposób wyrażenia osiąganego wzbogacenia enancjomerycznego to koncepcja nadmiaru enancjomerycznego lub „ee”, wykorzystująca następujące równanie:
ee = [(E1 - E2)/(E1 +E2 )] x 100 12 w którym E1 oznacza ilość pierwszego enancjomeru i E2 oznacza ilość drugiego enancjomeru. A zatem jeśli początkowy stosunek dwóch enancjomerów wynosi 50:50 tak jak w mieszaninie racemicznej, i wzbogacenie enancjomeryczne wystarczające do wytworzenia końcowego stosunku 50:30
PL 193 428 B1 jest osiągane, ee w odniesieniu do pierwszego enancjomeru wynosi 25%. Jednak jeśli początkowy stosunek wynosi 90:10, ee w odniesieniu do pierwszego enancjomeru wynosi 80%. Ee większy niż 90% jest korzystny, ee większy niż 95% jest najkorzystniejszy, a ee większy niż 99% jest szczególnie korzystny. Wzbogacenie enancjomeryczne łatwo określi specjalista w dziedzinie stosując standardowe techniki i procedury, takie jak gazową lub ciekłą chromatografię o wysokiej rozdzielczości z kolumną chiralną. Wybór odpowiedniej kolumny chiralnej, eluentu i warunków koniecznych do efektywnego rozdzielenia pary enancjomerów są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto enancjomery związków o wzorze I i la mogą być rozdzielone przez fachowca przy użyciu standardowych technik dobrze znanych ze stanu techniki jak te opisane przez J. Jacques, et al., „Enantiomers, Racemates, and Resolution” John Wiley and Sons, Inc., 1981. Przykłady rozdzielania obejmują technikę rekrystalizacji i chromatografię chiralną.
Związki o wzorze Ii Ia jako klasa są wysoce aktywne, ważne i szczególnie użyteczne w metodach leczenia według niniejszego wynalazku, lecz pewne klasy związków są korzystne. Następujące paragrafy opisują takie korzystne klasy. Będzie zrozumiałe, że korzystne klasy odnoszą się zarówno do sposobów leczenia jak ido nowych związków niniejszego wynalazku.
Czytelnik zrozumie, że korzystne klasy związków można połączyć aby wytworzyć dodatkowe, szersze lub węższe klasy korzystnych związków.
a) Ar' oznacza fenyl lub pirydyl;
b) Ar' oznacza naftyl;
c) Ar' oznacza pirazynyl, pirymidynyl, pirolil, furyl, tienyl, indolil, purynyl, imidazolil, pirazolil, indolizynyl, benzofuranyl, izochinolil, chinolil, benzotienyl lub izoindolizynyl;
d) Ar' jest ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, chlorowcem, (C2-C6)-alkenylem lub (C2-C6)alkinylem;
e) Ar' jest ewentualnie podstawiony (C1-C4)alkilem, (C1-C4)alkoksylem lub chlorowcem;
f) R1 oznacza atom wodoru;
g)R1 oznacza (C1-C6)alkil lub (C1-C6)alkoksyl;
h)R1 oznacza (C1-C2)alkil lub (C1-C2)alkoksyl;
i) R2 oznacza fenyl;
2
j) R2 oznacza (C3-C8)cykloalkil;
k)R2 oznacza (C3-C8)cykloalkil;
l) R2 oznacza cykloheksyl;
m)R3 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl lub chlorowiec;
n)R3 oznacza (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl lub chlorowiec;
o) X oznacza -C=O;
p) X oznacza -CHOH; i
q) X oznacza -CH2;
r) wzór Ia
s) enancjomer związku o wzorze la, w którym [a]D20w metanolu oznacza (+).
Ponieważ związki tego wynalazku są zasadowe z natury,zatem reagują z dowolnąilością nieorganicznych i organicznych kwasów z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem. W zakreswynalazku włącza się mono-i di-sole. Kwasy zwykle wykorzystywane do tworzenia takich solito kwasynieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, i temu podobne i kwasy organiczne takie jak p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy itemu podobne. Przykładami takichfarmaceutycznie akceptowalnych soli są zatem siarczan, pirosiarczan,wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian,bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-1,4-dionian, heksyno-1,6-dionian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, β-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian,naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itemu podobne. Zalecane farmaceutycznie akceptowalne sole to monochlorowodorek, dichlorowodorek, monobromowodorek, dibromowodorek, wzór I/bursztynian (1:1), wzór Ia/bursztynian (1:1), wzór I/bursztynian (2:1), wzór Ia/bursztynian (2:1), fosforan, d-winian, 1-winian lub maleinian. Będzie zrozumiałe dla fachowca,
PL 193 428 B1 że hydraty wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalne sole włącza się w zakres niniejszego wynalazku.
Wiele związków o wzorze I, włączając wzór Ia są izomerami optycznymi. Np. związki mają centrum asymetrii (lub centrum chiralne) na atomie węgla do którego są przyłączone R1 i X. Jednak gdy związek według niniejszego wynalazku jest nazwany bez wskazania postaci asymetrycznej, rozumie się, że jest to każda i wszystkie możliwe asymetryczne jego postacie. Ten wynalazek nie ogranicza się do jakiegokolwiek szczególnego izomeru lecz obejmuje wszystkie możliwe pojedyncze izomery i racematy.
Związki pośrednie i końcowe produkty można wydzielić i oczyścić konwencjonalnymi technikami, takimi jak oczyszczanie chromatograficzne przy zastosowaniu żelu krzemionkowego lub rekrystalizacja wydzielaniem krystalicznym.
Fachowiec łatwo doceni, że materiały wyjściowe, które nie są opisane albo dostępne handlowo albo można je łatwo wytworzyć znanymi technikami z handlowo dostępnych materiałów wyjściowych. Wszystkie inne reagenty stosowane do wytwarzania związków w niniejszym wynalazku są handlowo dostępne.
Związki według wynalazku są głównie wytwarzane według następujących schematów.
Schemat I
(7)
PL 193 428 B1
Materiał wyjściowy (1) poddaje się działaniu zasady, korzystnie tert-butolanu potasu, następnie alkiluje się 2-bromometylo-1,3-dioksolanem. Inne odpowiednie zasady obejmują wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu, węglan cezu i temu podobne.
Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek w temperaturze 15°C do temperatury refluksu z najkorzystniejszą temperaturą 45 do 55°C i jest zasadniczo zakończona w 1do 24 godzin z wytworzeniem związku pośredniego (2).
Traktowanie związku (2) kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub p-toluenosulfonowy w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym daje aldehyd (3). Zwykle reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku protycznym takim jak mieszanina wodnego kwasu i acetonu w temperaturze od około 5 do 75°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Aldehyd (3) łączy się z pożądaną arylopiperydyną (4) przez redukcyjne aminowanie z wytworzeniem związku (5). Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze otoczenia w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak dichloroetan lub chlorku metylenu w obecności triacetoksyborowodorku sodu i zasadniczo dobiega do końca w jedną do 24 godzin. Patrz np. A.F. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61, 3849 (1996).
Redukcję związku (5) łatwo dokonać stosując środek redukujący taki jak borowodorek sodu, lub korzystnie wodorek diizobutyloglinu z wytworzeniem związku hydroksylowego (6). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu w temperaturze od -20°C do 0°C.
Dalszą redukcję (6) w celu uzyskania (7) można osiągnąć traktując środkiem redukującym takim jak trietylosilan lub trifluorek boru (gdy R2 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl) lub traktując kwasem takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas trifluoroctowy w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze otoczenia z wytworzeniem podwójnego wiązania, po czym następuje uwodornienie np. wodorem i palladem na węglu.
Materiał wyjściowy (1) jest albo dostępny handlowo albo można wytworzyć przez sprzęganie (8) [Patrz Nahm i Weinreb, Tetrahedron Lett., 22, 3815, (1981)] i (9) jak opisano poniżej na schemacie II.
Schemat II
M oznacza sól metaliczną np. halogenek litu lub magnezu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnej atmosferze, korzystnie azotu, w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze otoczenia.
Dokładniej, związki o wzorze la można wytworzyć według następującej procedury opisanej na schemacie III. Wszystkie podstawniki, chyba że wskazano inaczej, określono wcześniej. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca.
PL 193 428 B1
Na schemacie III, etap A, ester o strukturze (10) traktuje się chlorkiem benzylomagnezowym lub bromkiem benzylomagnezowym w warunkach standardowych dobrze znanych ze stanu techniki i otrzymuje się keton o strukturze (11). Dla przykładu około 1,05 do około 1,1 równoważników odpowiedniej aminy takiej jak dimetyloamina rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (ochłodzony do około -5°C) w obojętnej atmosferze. Roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej i dodaje 1,0 równoważników estru (10) z mieszaniem. Około 1,0 do 1,05 równoważników chlorku benzylomagnezowego dodaje się powoli do roztworu utrzymując w czasie dodawania temperaturę około 15-20°C za pomocą łaźni chłodzącej. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez około 1 do 2 godzin, następnie ochładza do temperatury niższej niż 0°C, a następnie traktuje odpowiednim kwasem, takim jak HCl. Po czym mieszaninę reakcyjną ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter tert-butylowo-metylowy (poniżej oznaczany jako MTBE), warstwy organiczne łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża z wytworzeniem ketonu (11). Keton (11) oczyszczono technikami dobrze znanymi ze stanu techniki, takimi jak chromatografia rzutowa (flash) na żelu krzemionkowym z odpowiednim eluentem, takim jak octan etylu/heksan z wytworzeniem oczyszczonego materiału. Alternatywnie surowy keton (11) może być poddany etapowi B. Na schemacie III, etap B, keton (11) alkiluje się acetalem dietylowym bromoacetaldehydu i następnie jodometanem w warunkach dobrze znanych ze stanu techniki z wytworzeniem związku o strukturze (12). Np. keton (11) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak sulfotlenek metylu i traktuje 1,05 do około 1,1 równoważników odpowiedniej zasady takiej jak tert-butolan potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 do 30 minut i dodaje kroplami około 1,0 do około 1,05 równoważników acetalu dietylowego bromoacetaldehydu. Fachowiec oceni łatwo, że acetal dimetylowy bromoacetaldehydu, acetal etylenowy bromoacetaldehydu i temu podobne można stosować zamiast odpowiadającego acetalu dietylowego. Następnie mieszaninę reakcyjną grzano do temperatury około 50°C w ciągu około 2
PL 193 428 B1 do 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie schłodzono w łaźni lód/woda i dodano około 2,2 równoważniki odpowiedniej zasady takiej jak tert-butolan potasu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w stanie mieszania przez około 15 do 30 minut z kontynuowaniem chłodzenia i następnie dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej około 1,5 do około 1,8 równoważników jodometanu utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 41°C, korzystnie poniżej 21°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez około 1 do 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy wodę i odpowiedni rozpuszczalnik organiczny taki jak MTBE. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem związku (12).
Na schemacie III, etap C, związek (12) hydrolizuje się w warunkach kwasowych z wytworzeniem aldehydu (13) w sposób analogiczny do sposobu opisanego na schemacie I. Dokładniej np. związek (12) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak aceton i traktuje odpowiednim kwasem takim jak kwas chlorowodorowy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim jak octan etylu lub chlorek metylenu, organiczne ekstrakty łączy się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem aldehydu (13). Aldehyd (13) można oczyszczać technikami dobrze znanymi ze stanu techniki takimi jak chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym z odpowiednim eluentem takim jak octan etylu/heksan. Alternatywnie, surowy aldehyd (13) można stosować bezpośrednio w etapie D.
Na schemacie III, etap D, aldehyd (13) redukcyjnie aminuje się w warunkach dobrze znanych ze stanu techniki piperazyną z wytworzeniem związku o wzorze Ia w sposób analogiczny do sposobu opisanego na schemacie I. Dokładniej np. aldehyd (13) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu. Do tego roztworu dodaje się około 1,1 równoważników piperazyny (14). Kwas octowy można ewentualnie dodać aby ułatwić rozpuszczenie piperazyny (14). Następnie około 1,2 do 1,3 równoważników triacetoksyborowodorku sodu dodaje się i miesza w temperaturze pokojowej przez 3 do 5 godzin. Reakcję następnie schładza się dodatkiem odpowiedniej zasady np. wodnym wodorotlenkiem sodu z wytworzeniem pH około 10 do około 12. Mieszaninę reakcyjną następnie ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim jak chlorek metylenu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem związku o wzorze Ia. Materiał następnie oczyszcza się technikami dobrze znanymi ze stanu techniki np. chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym z odpowiednim eluentem takim jak octan etylu/heksan.
Wolną zasadę o wzorze Ia można przekształcić w odpowiadającą farmaceutycznie akceptowalną sól w warunkach standardowych dobrze znanych ze stanu techniki. Np. wolną zasadę o wzorze la rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, traktuje się jednym równoważnikiem kwasu maleinowego lub szczawiowego lub dwoma równoważnikami kwasu chlorowodorowego i następnie zatęża się pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem odpowiedniej farmaceutycznie akceptowalnej soli. Pozostałość można następnie oczyścić przez rekrystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników organicznych np. metanol/eter dietylowy.
Na schemacie III, etap E, (+) enancjomer o wzorze Ia można oddzielić od (-) enancjomeru stosując techniki i procedury dobrze znane ze stanu techniki takie jak opisane przez J. Jacques, et al., „Enantiomer, Racemates, and Resolution”. John Wiley and Sons, Inc., 1981. Np. chromatografią chiralną z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim jak etanol/acetonitryl i wypełnienie Chiralpak AD, 20 mikrometrów można także stosować do dokonania rozdzielenia enancjomerów.
Na schemacie III, etap F, (+) enancjomer la przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól taką jak monochlorowodorek, dichlorowodorek, monobromowodorek, dibromowodorek, wzór Ia/bursztynian (1:1), wzór Ia/bursztynian (2:1), fosforan, d-winian, 1-winian lub maleinian w sposób analogiczny do opisanego na końcu etapu D powyżej.
Alternatywnie, związki o strukturze (5) można wytworzyć według procedury opisanej na schemacie IV. Wszystkie podstawniki, chyba że wskazano inaczej, są wcześniej zdefiniowane. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca.
PL 193 428 B1
Schemat IV
(5)
Na schemacie IV, etap A, aldehyd (15) łączy się z odpowiednim reagenten metaloorganicznym (16) w warunkach dobrze znanych ze stanu techniki z wytworzeniem alkoholu (17). Przykłady odpowiednich reagentów metaloorganicznych obejmują reagenty Grignard'a, reagenty glinowoalkilowe, reagenty cynkowoalkilowe, i temu podobne. Reagenty Grignarda są korzystne. Przykładowo typowe reagenty Grignarda przedstawiono w J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, wydanie drugie, McGraw-Hill, strony 836-841 (1977). Bardziej dokładnie aldehyd (15) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub toluen, chłodzi do około -5°C i traktuje około 1,1 do 1,2 równoważnikami reagenta Grignarda o wzorze (16), w którym M oznacza MgCl lub MgBr. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w stanie mieszania przez około 0,5 do 2 godzin, następnie schładza, i wydziela alkohol (17). Np. mieszaninę reakcyjną przelano do 1N HCl ochłodzonego lodem, następnie schłodzoną mieszaninę ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim jak toluen, organiczne ekstrakty suszono albo azeotropowo albo nad odpowiednim
PL 193 428 B1 środkiem suszącym takim jak bezwodny siarczan magnezowy, filtrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniemzwytworzeniemalkoholu(17).
Na schemacie IV, etap B alkohol (17) utlenia się w standardowych warunkach dobrze znanych ze stanu techniki jakte opisane przez J. March, „Advanced OrganicChemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, wydanie drugie, McGraw-Hill, strony 1082-1084 (1977) z wytworzeniem ketonu(1). [Keton (1) jest materiałem wyjściowym stosowanym na schemacie I powyżej].
Np. alkohol (17) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, roztwór chłodzi się mokrą łaźnią lodowo-acetonową, działa 2,5 do 3,0 równoważnikami sulfotlenku dimetylu. Miesza się 30 minut,po czym mieszaninę reakcyjną traktuje się około 1,8 równoważnikami P2O5. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się wstanie mieszania przez około 3 godziny i następnie korzystnie traktuje się w ciągu ponad 30 minut około 3,5równoważnikamiodpowiedniejaminy,takiejjak trietyloamina. Chłodzącą łaźnię usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza przez około 8 do 16 godzin. Następnie keton (1) wydziela się standardowymi technikami ekstrakcyjnymi dobrze znanymi ze stanu techniki. Powyższą oksydację prowadzi się także stosując standardowe warunki Swern Oxidation, które są dobrze znane fachowcom.
Na schemacie IV, etap C, keton (1) traktuje się odpowiednią zasadą, następnie dodaje się alken(18), w którym X oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą z wytworzeniem związku (19). Np. keton (1) łączy się z nadmiarem alkenu (18) w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i chłodzi mokrą łaźnią lodowo-acetonową.
Przykładami odpowiednich grup odszczepiających są Cl, Br, J, tosylan, mezylan i temu podobne. Korzystnymi grupami odszczepiającymi są Cl i Br. Około 1,1 równoważników odpowiedniej zasady dodaje się i mieszaninę reakcyjną pozostawia się w stanie mieszania przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Przykładami odpowiednich zasad są tert-butoksylan potasu (tert-butanolan potasu), wodorek sodu, NaN(Si(CH3)3)2, LDA, KN(Si(CH3)3)2, NaNH2, etanolan sodu, metanolan sodu i temu podobne. Tert-butanolan potasu jest korzystną odpowiednią zasadą. Mieszaninę reakcyjną następnie schładzasię wodnym roztworem kwasu i związek(19) wydziela się ekstrahując odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak heptan. Ekstrakty heptanowe przemywa się wodorowęglanem sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem związku (19).
Na schemacie IV, etap D, związek (19)traktuje się odpowiednim środkiem utleniającym z wytworzeniem aldehydu (3). [Aldehyd (3) wytwarza się także na schemacie I]. Przykładami odpowiednich środków utleniających są ozon, NalO4/katalizator osmu i temu podobne. Ozon jest korzystnym środkiem utleniającym. Przykłady odpowiednich środków utleniającychiwarunkiopisałJ.March,„AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages1090-1096 (1977).
Np. związek (19) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, małą ilość Sudanu IIIdodaje się i roztwór chłodzi do temperatury około -20°C.
Ozon wprowadza się pęcherzykowo do roztworu w ciągu około 4godzin aż do momentu gdy różowy kolor przejdzie w jasnożółty. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się Me2S i usuwa łaźnię chłodzącą. Zatężanie mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem daje związek pośredni acetal dimetylowy aldehydu (3).Ten acetal dimetylowy łatwo hydrolizuje w standardowych warunkach kwasowych dając aldehyd (3). Alternatywnie bezpośrednie obrabianie kwasowe surowej mieszaniny reakcyjnej zapewnia aldehyd (3).
Alternatywnie aldehyd (3) można bezpośrednio otrzymać przez ozonolizę związku (19) w rozpuszczalniku nie tworzącym acetalu, takim jak chlorek metylenu.
Na schemacie IV, etap E, aldehyd (3) redukcyjnie aminuje się w warunkach analogicznych do tych opisanych powyżej na schemacie III, etap D z wytworzeniem związku (5). [Związek (5)wytwarzasię także na schemacie I].
Schemat V zapewnia alternatywną syntezę wytwarzania związku (5). Wszystkie podstawniki, chyba że wskazano inaczej, mają znaczenia uprzednio podane. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca.
PL 193 428 B1
Na schemacie V, etap A, aldehyd (3) kondensuje z piperydyną (4) w standartowych warunkach dobrze znanych ze stanu techniki z wytworzeniem enaminy (20). Np. około 1,05 równoważników aldehydu (3) rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak octan izopropylu lub izopropanol dodaje się do słabej zasady, piperydyny (4). Dodatkowy organiczny rozpuszczalnik dodaje aby wytworzyć zawiesinę i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do 2 godzin. Następnie wyodrębnia się enaminę (20) standardowymi technikami takimi jak filtracja.
Na schemacie V, etap B, enaminę (20) uwodornia sięw warunkach dobrze znanych fachowcom z wytworzeniem związku (5). Np. enaminę (20) łączy się z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim jak alkohol izopropylowy i katalityczną ilością 5% palladu na węglu w butelce Parr. Mieszaninę umieszcza się pod ciśnieniem wodoru 0,345 MPa (50 psi) i wstrząsa przez około 2 dni w temperaturze pokojowej. Zawiesinę następnie filtruje się aby usunąć katalizator i filtrat zatęża się z wytworzeniem związku (5).
Następujące przykłady przedstawiają typowe syntezy związków o wzorze I i Ia jak opisano ogólnie powyżej. Te przykłady są tylko ilustracją i nie oznaczają ograniczenia wynalazku w żaden sposób. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca. Następujące wyrażenia mają wskazane znaczenia: „aq” oznacza wodny, „eq” oznacza równoważniki; „g” oznacza gramy; „mg” oznacza miligramy; „L” oznacza litry; „mL” oznacza mililitry; „μυ’ oznacza mikrolitry; „mol” oznacza mole; „mmol” oznacza milimole; „psi” oznacza funt na cal kwadratowy; „min” oznacza minuty; „h” oznacza godziny; „°C” oznacza stopnie Celsjusza; „TLC” oznacza chromatografię cienkowarstwową; „HPLC” oznacza chromatografię cieczową o wysokiej wydajności; „Rf” oznacza frakcję zatrzymania;
PL 193 428 B1 „Rt” oznacza czas zatrzymania; „δ” oznacza część na milion down-field z tetrametylosilanu; „THF” oznacza tetrahydrofuran; „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid; „IPA” oznacza alkohol izopropylowy; „iPrOAc” oznacza octan izopropylu; „AcOH” oznacza kwas octowy; „HMRS” oznacza spektrometrię masową o wysokiej rozdzielczości; „Et3N” oznacza trietyloaminę; „LDA” oznacza amid dizopropylowy litu; „RT” oznacza temperaturę pokojową; „SRI” oznacza inhibitor wychwytu ponownego serotoniny; „aq” oznacza wodny; i „MTBE” oznacza eter tert-butylo metylowy.
Przykład I.
Szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny
A. Wytwarzanie 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolan:
Do poddanej mieszaniu suspensji wodorku sodu (61,25 mmoli) w 150 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór dezoksybenzoiny (50,96 mmoli) w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu jednej godziny i w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodano 2-bromometylo-1,3-dioksolan (60,55 mmoli) i katalizator jodek potasu (6,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotna przez 13 godzin. Po ochłodzeniu dodano eter dietylowy (300 ml) i wodę (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (150 ml x 2). Oczyszczanie przeprowadzone chromatografią rzutową przy zastosowaniu heksanów i octanu etylu dało 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolan (8,18 g; 57%).
B. Wytwarzanie 3-benzoilo-3-fenylopropanalu
Do 100 ml acetonu dodano 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolan (8,85 mmoli) i 100 ml 2N roztworu kwasu chlorowodorowego. Po etapie mieszania w temperaturze pokojowej w czasie 7 godzin dodano 100 ml 2N wodorotlenku sodu. Aceton odparowano i pozostałość ekstrahowano eterem dietylowym i heksanami (1:1, 100 ml x 3). Połączoną warstwę organiczną suszono (siarczan sodu), filtrowano i zatężono. Pozostałość okazała się być raczej czystym 3-benzoilo-3-fenylopropanalem i dlatego stosowanym w następnym etapie.
C. Wytwarzanie 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny
Pozostałość 3-benzoilo-3-fenylopropanalu otrzymanego w etapie B, powyżej (8,85 mmoli) rozpuszczono w 110 ml chlorku metylenu. Do tego roztworu dodano 2-metoksyfenylopiperazynę (10,61 mmoli) triacetoksyboranowodorku sodu, NaBH(OAc)3, (10,61 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Wodna obróbka po której nastąpiła chromatografia rzutowa dała czysty produkt 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (3,48 g) z wydajnością 95% dla dwóch ostatnich etapów. Jeden równoważnik kwasu szczawiowego dodano do wolnej zasady rozpuszczonej w metanolu. Rozpuszczalnik odparowano i produkt wysuszono pod obniżonym ciśnieniem soli szczawianowej. Temperatura topnienia = 161-163°; MS (m/e): 414 (M+).
Przykład II.
PL 193 428 B1
Szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny
A. Wytwarzanie cykloheksylobenzyloketonu
Do poddanego mieszaniu roztworu N-metylo-N-metoksycykloheksanokarboksyamidu (7,42 mmole) w 30 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano roztwór chlorku magnezowo-benzylowego (2,0 M w tetrahydrofuranie, 4,5 ml, 9,0 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano eter dietylowy (50 ml) i wodę (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odfiltrowano i zatężono. Oczyszczanie pozostałości przy zastosowaniu chromatografii rzutowej stosując heksany i octan etylu dało cykloheksylobenzyloketon (1,05 g) w postaci oleju z wydajnością 70%.
B. Wytwarzanie 2-(2'-cykloheksanokarbonylo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolanu
W ślad za procedurą opisaną w przykładzie I, etap B, reakcja cykloheksylobenzyloketonu (5,09 mmoli) i 2-bromometylo-1,3 dioksolanu (7,63 mmole) w obecności wodorku sodu (5,60 mmoli) dała 2-(2'-cykloheksanokarbonylo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolan (0,86 g) z wydajnością 59%.
C. Wytwarzanie 3-cykloheksanokarbonylo-3-fenylopropanalu
Postępując według procedury opisanej w przykładzie I, etap B reakcja 2-(2'-cykloheksanokarbonylo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolanu (2,98 mmoli) z 1N kwasem chlorowodorowym dała 3-cykloheksanokarbonylo-3-fenylopropanal jako surowy produkt z wydajnością 100%.
D. Wytwarzanie 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I, etap C, reakcja 3-cykloheksanokarbonylo-3-fenylopropanalu (1,39 mmoli) i 2-metoksyfenylopiperazyny (1,39 mmoli) z triacetoksyboranowodorkiem dała czysty produkt 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (464 mg) z wydajnością 79%. Sól szczawianową wytworzono według powyższego opisu. Temperatura topnienia = 149-151°C; MS (m/e): 420 (M+).
Przykład III.
Szczawian 1-(2-pirydylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I, etap C, reakcja 3-cykloheksanokarbonylo-3-fenylopropanalu (1,55 mmoli) i 1-(2-pirydylo)piperazyny (1,55 mmoli) z triacetoksyboranowodorkiem sodu dała czysty produkt 1-(2-pirydylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (475 mg) z wydajnością 78%. Sól szczawianową wytworzono według powyższego opisu. Temperatura topnienia = 185-187°C; MS (m/e): 391 (M+).
Przykład IV.
Dichlorowodorek 1-(2-etoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I, etap C, reakcja 3-cykloheksanokarbonylo-3-fenylopropanalu (1,02 mmoli) i 1-(2-etoksyfenylo)piperazyny (1,13 mmoli) z triacetoksyboranowodorkiem
PL 193 428 B1 sodu (1,33 mmoli) dała czysty produkt 1-(2-etoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (270 mg) z wydajnością 52%. Do roztworu wolnej zasady w metanolu dodano wymaganą ilość roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem i produkt wysuszono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem soli kwasu dichlorowodorowego. Temperatura topnienia = 180-183°C; MS (m/e): 434 (M+).
P r z y k ł a d V.
Szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
A. Wytwarzanie 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)propylo-1,3-dioksolanu
Według procedury opisanej w przykładzie I, etap A reakcja 2-(2-benzoilo-2'-fenylo)etylo-1,3-dioksolanu (3,54 mmoli) i jodometanu (10,62 mmoli) w obecności wodorku sodu (4,25 mmoli) dała 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)propylo-1,3-dioksolan (0,60 g).
B. Wytwarzanie 3-benzoilo-3-fenylobutanalu
Według procedury opisanej w przykładzie I, etap B reakcja 2-(2'-benzoilo-2'-fenylo)propylo-1,3-dioksolanu (0,60 g) z 3N kwasem chlorowodorowym dała 3-benzoilo-3-fenylobutanal jako surowy produkt (0,32 g).
C. Wytwarzanie 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Według procedury opisanej w przykładzie I, etap C reakcja 3-benzoilo-3-fenylobutanalu (0,32 g) i 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (0,23 g) z triacetoksyboranowodorkiem sodu (0,33 g) dała czysty produkt 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę (0,12 g). Sól szczawianową wytworzono według powyższego opisu. Temperatura topnienia = 192-193°C; MS (m/e): 428 (M+).
P r z y k ł a d VI.
Dichlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheptanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny Według procedury opisanej w przykładzie I, etap C reakcja 3-cykloheptanokarbonylo-3-fenylopropanalu (2,52 mmoli) i 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (2,52 mmoli) z triacetoksyboranowodorkiem sodu (3,28 mmoli) dała czysty produkt 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheptanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (770 mg) z wydajnością 70%. Sól kwasu dichlorowodorowego wytworzono jak opisano wyżej. Temperatura topnienia = 193-194°C; MS (m/e): 434 (M+).
PL 193 428 B1
Przykład VII.
Dichlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheptanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny Według procedury opisanej w przykładzie l, etap C, reakcja 3-cyklopentanokarbonylo-3-fenylopropanalu (1,36 mmoli) i 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (1,49 mmoli) z triacetoksyboranowodorkiem sodu (1,77 mmoli) dała czysty produkt 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cyklopentanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę (370 mg) z wydajnością 67%. Sól kwasu dichlorowodorowego wytworzono w sposób opisany wyżej. Temperatura topnienia = 210-212°C; MS (m/e): 406 (M+).
Przykład VIII.
Szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[4-(cykloheksylo)-4-(hydroksy)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Do poddanego mieszaniu roztworu 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)-propylo]piperazyny (0,11 g, 0,20 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodano roztwór Dibal-HT™ (0,89 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu jednej godziny i następnie powoli ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin.
Obróbka i chromatografia rzutowa dały czystą 1-(2-metoksyfenylo)-4-[4-(cykloheksylo)-4-(hydroksy)-3-(fenylo)butylo]piperazynę (0,086 g) z wydajnością 78%. Sól szczawianową wytworzono jak opisano wyżej. Temperatura topnienia = 100-102°C; MS (m/e): 422 (M+).
Przykład IX.
1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyna
PL 193 428 B1
Wytwarzanie 2-fenylo-1-cykloheksano-etan-1-onu
Schemat III, etap A: 5 litrowe naczynie reakcyjne załadowano tetrahydrofuranem (1,05 l) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono w łaźni aceton/lód do temperatury około -5°C. Następnie przez dozującą rurkę teflonową dodano ciekłą dimetyloaminę (115,9 g, 2,57 moli). Łaźnię chłodzącą usunięto i roztworowi pozwolono na ogrzanie się do temperatury około 15-20°C. Następnie dodano cykloheksanokarboksylan metylu (341,7 g, 2,40 moli) otrzymując roztwór o zabarwieniu herbaty. Następnie powoli dodano chlorek benzylomagnezowy (2,52 l 2,0 M roztworu w THF, 246 moli) z taką szybkością by zakończyć dodawanie w około 1,8 do około 2,2 godziny. Łaźnię chłodzącą stosowano do utrzymania temperatury mieszaniny reakcyjnej około 15-20°C podczas dodawania. Po dodaniu chlorku benzylomagnezowego uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1-2 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie schłodzono do temperatury poniżej 0°C. Stężony HCl (709,7 g, 7,2 mole) połączono z wodą (3,08 l) i roztwór ochłodzono do temperatury poniżej 5°C. Rozcieńczoną mieszaninę kwasu dodano do 22 l naczynia reakcyjnego z łaźnią lodową. Powyższą schłodzoną mieszaninę reakcyjną następnie przelano powoli do schłodzonego rozcieńczonego roztworu kwasu z mieszaniem. Reakcja niezwykle egzotermiczna (należy być ostrożnym!). Szybkość dodawania mieszaniny reakcyjnej należy kontrolować aby utrzymać temperaturę schłodzonego roztworu poniżej 45°C. Po dodaniu mieszaniny reakcyjnej do rozcieńczonego roztworu kwasu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i pH nastawiono do około 6,5 do 7,5 dostateczną ilością stężonego HCl. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano MTBE (1,71 l). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto mieszaniną woda/MTBE (1,03 l/1,37 l), po czym nastąpiło drugie przemywanie mieszaniną woda/MTBE (1,03 l/1,03 l). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (683 ml), suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu (167 g), filtrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej suszono pod obniżonym ciśnieniem przez 5-16 godzin z wytworzeniem surowego 2-fenylo-1-cyklohekasano-etan-1-onu (522,3 g). Ten surowy materiał stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie 1,1-dietoksy-3-fenylo-3-cykloheksanokarbonylobutanu
Schemat III, etap B: 2-fenylo-1-cykloheksano-etan-1-on (8,26 g, 40,8 mmoli) połączono z DMSO (45 ml) w trzyszyjkowej 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w cyfrową termoparę i dodatkowy przewód. Do poddanego mieszaniu roztworu dodano tert-butylan potasu (5,04 g, 44,9 mmoli). Obserwowano wzrost temperatury o 16°C i żółty roztwór stał się brązowy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 15 minut po zakończeniu dodawania i następnie acetal dietylowy bromoacetaldehydu (8,26 g, 41,9 mmoli) dodano kroplami przez dodatkowy przewód w ciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 do 2,5 godziny podczas
PL 193 428 B1 których mieszanina reakcyjna stała się żółta. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono łaźnią woda/lód do około 9,5°C i dodano tert-butanolan potasu (10,07 g, 89,7 mmoli) co dało reakcję egzotermiczną i zmieniło kolor z żółtego na brązowy. Z łaźnią chłodzącą pozostającą nadal na miejscu mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 15 minut a następnie dodano kroplami jodometan (10,26 g, 72,3 mmole, czysty). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano równą 21°C lub niższą. Podczas dodawania jodometanu temperatura powinna być utrzymywana poniżej 41-43°C, co jest temperaturą wrzenia jodometanu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono w stanie mieszania przez 1do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy MTBE (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano próżniowo i zatężono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego 1,1-dietoksy-3-fenylo-3-cykloheksanokarbonylo-butanu (13, 6 g) w postaci żółtego oleju. Ten surowy materiał stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
CHO
Wytwarzanie 1-cykloheksylo-2-fenylo-butan-1-onu-4-alu
Schemat III, etap C: 1,1-dietoksy-3-fenylo-3-cykloheksanokarbonylo-butan (74,4 g, 224 mmoli) rozpuszczono w acetonie (800 ml) następnie dodano 3,0 N HCl (800 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono ją pod obniżonym ciśnieniem do mniej niż 1/2 jej początkowej objętości i następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (800 ml). Organiczny ekstrakt następnie przemyto solanką (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano próżniowo i zatężono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego 3-fenylo-3-cykloheksanokarbonylo-butan-1-alu (57,8 g). Alternatywnie, wysuszony i filtrowany roztwór chlorku metylenu można stosować w następnym etapie bez zatężania.
Wytwarzanie końcowego związku tytułowego, 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Schemat III, etap D: 3-fenylo-3-cykloheksanokarbonylo-butan-1-al (58,8 g, 224 mmole) rozpuszczono w chlorku metylenu (1650 ml) następnie dodano chlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (56,3 g, 246 mmoli). Kwas octowy (41 ml) można ewentualnie dodać aby przeprowadzić zawiesinę w roztwór. Do poddanego mieszaniu roztworu powoli dodano triacetoksyborowodorek sodu (60,3 g, 284 mmole). Uzyskano nieznaczny wzrost temperatury i wytworzono zawiesinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję następnie zahamowano (shłodzono) przez dodanie 2 N wodorotlenku sodu (1050 ml) wytwarzając pH około 10 dla zahamowanej (schłodzonej) mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 razy, 11 i 300 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto sukcesywnie 1,0 N HCl (600 ml), 1,0 N wodorotlenkiem sodu (600 ml), solanką (600 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem końcowego związku tytułowego w postaci gęstego oleju;
UV (MeOH): Amax= 243 nm, e247 = 7110; λΠ3χ= 281 nm, e281 = 3200
IR(CDCl3,cm-1)2937,2856,2836,1698,1499,1451,1377,1316,1242,1029 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7,75 (2H, m), 7,55 (2H, m), 6,93 (3H, m), 6,85 (2H, m), 3,75 (3H,s), 2,90 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,08 (5H, m), 1,5 (10H, m), 1,05 (3H, m) 13C NMR (300 MHz, DMSO) 214,18, 151,94, 141,25, 141,23, 128,45, 126,85, 126,74, 122,22, 120,79, 117,81, 111,97, 55,28, 54,54, 53,67, 53,13, 50,01, 45,30, 33,75, 30,44, 30,12, 25,21, 24,98, 24,93, 19,94.
PL 193 428 B1
Analiza:
Wyliczone dla C28H38N2O2: C, 77,38; H, 8,81; N, 6,45
Stwierdzone: C, 76,44; H, 8,89; N, 6,01.
Wytwarzanie maleinianu 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę (wytworzoną bezpośrednio powyżej) rozpuszczono w ciepłym metanolu (50 ml) następnie dodano kwas maleinowy (26,8 g) i MTBE (200 ml). Mieszaninę zatężono do pasty i następnie ponownie rozpuszczono przez dodanie metanolu (około 15 ml) i MTBE (200 ml). Mieszaninę zaszczepiono i dodatkową ilość MTBE (300 ml) dodano od razu jak tylko krystalizacja została zainicjowana. Mieszaninę filtrowano próżniowo, i ciało stałe przemyto MTBE i suszono pod obniżonym ciśnieniem przez 5 godzin w temperaturze 40°C z wytworzeniem tytułowego związku (122 g).
Ponadto, fachowiec mógłby wytworzyć tytułowy związek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę w sposób analogiczny do procedury opisanej wyżej z 3-cykloheksanokarbonylo)-3-fenylobutanal-1-u i 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny jak ogólnie przedstawiono na schemacie V.
Wytwarzanie 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny 2HCl
Tytułowy związek wytwarza fachowiec w sposób analogiczny do wytwarzania powyższej soli maleinianiowej z wolnej zasady i kwasu chlorowodorowego z wytworzeniem białego ciała stałego; temperatura topnienia (DSC) = 192,81°C.
Wytwarzanie (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny i (-)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Schemat III, etap E:
Materiały:
Wypełnienie kolumny Chiralpak AD, 20 mikrometrów
Acetonitryl
Alkohol 3A kolumna Prochrom 8 układ Prochrom LC-80/układ odbioru
Przygotowanie kolumny: Układ zautomatyzowany ProChem LC-80 z Kolumną Prochrom 8 x 19cm, (ProChem, 5622 West733d Street, Indianapolis, IN 46278) załadowano zawiesiną stosując około 500 g Chiralpak AD (Chiral Technologies, 730 Springdale Drive, Exton, PA 19341) w propanolu (1l). Wytworzono eluant zawierający około 5% alkoholu 3A w acetonitrylu. Szybkość przepływu przez kolumnę wynosiła 155 ml/min i detektor ustawiono przy 280 nm. Racemiczną 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(metylo)-3(fenylo)propylo]piperazynę (25 g) rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml). Odważono około 3 g tego roztworu do kolby i rozcieńczono acetonitrylem (50 ml). Ten roztwór następnie przepompowano do kolumny aby rozpocząć rozdzielanie enancjomerów (+) i (-) 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny. Frakcje następnie zebrano z enancjomerem (-) eluującym jako pierwszy. Oszacowany całkowity czas cyklu wynosił 15 minut.
Nadmiar enancjomeryczny dwóch rozdzielanych izomerów określono w następujących warunkach:
Kolumna: 46 x 15 cm Chiralcel OH-H
Eluent: 3% etanol w heptanie zawierający 0,2% dimetyloaminy
Szybkość przepływu: 0,6 ml/min
Temperatura: otoczenia uv: 280 nm %ee dla enancjomeru (-) 96,4% %ee dla enancjomeru (+) 96,6%.
Wytwarzanie dichlorowodorku (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Schemat III, etap F: (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę (15,0 g, 34,5 mmoli, wytworzoną jak wyżej) rozcieńczono metanolem (40 ml). Do tego roztworu dodano HCl (9,58 g 26,3% roztworu w metanolu, 69,0 mmoli). Mieszanina zaczęła tworzyć kryształy wyglądające galaretowato i zestaliła się w ciągu minut. Do tej mieszaniny dodano z energicznym mieszaniem eter dietylowy (100 ml). Białe ciało stałe zebrano przez próżniową filtrację i następnie suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 45°C przez dwa dni z wytworzeniem tytułowego związku (13,4 g, 76%) w postaci białego ciała stałego; temperatura topnienia (DSC) = 195,58 °C.
IR (CDCl3, cm-1) 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267, 1243, 1021;
PL 193 428 B1 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,40 (2H, m), 73,1 (3H, m), 7,03 (3H, m), 6,90 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,49 (4H, m), 3,16 (5H, m), 2,64 (1H, m), 2,40 (3H, m), 1,56 (3H, s), 1,46 (4H, m), 1,11 (5H, m), 0,86 (1H, m);
13C NMR (300 MHz, DMSO) δ 213,46, 151,84, 139,56, 138,12, 128,72, 127,37, 126,86, 124,29, 120,85, 118,71, 112,29, 55,48, 54,06, 52,20, 50,78, 50,57, 46,93, 45,14, 30,31, 30,16, 25,15, 24,91, 24,89, 19,15;
HRMS wyliczone dla C28H39N2O2 (MH+) 435,3012, stwierdzone 435,3018.
[a]D20 = +76,53° (c = 1, MeOH), ee 99,3% (Chiral HPLC).
Wytwarzanie monochlorowodorku (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Schemat III, etap F: (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę (6,05 g, 13,9 mmoli) rozpuszczono MTBE (120 ml) po czym dodano HCl (2,2 M roztwór w izopropanolu, 6,3 ml, 13,9mmoli, wytworzony z 0,80g gazowegoHCl w10ml izopropanolu). Mieszanina utworzyła mieszaninę olej/ciało stałe, któraprzy dalszym mieszaniu dała jednolity krystaliczny materiał. Mieszaninę filtrowano próżniowo i przemyto MTBE z wytworzeniem białego ciała stałego, które wysuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (5,74 g, 96,2%ee).
Monochlorowodorek (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny można wytworzyć w sposób analogiczny jak wyżej z równoważnego wodnego stężonego HCl zamiast gazowego HCl.
Alternatywne wytwarzanie 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny.
Wytwarzanie 1-cykloheksylo-2-fenylopropanolu
Schemat IV, etap A: Do roztworu chlorku cykloheksylomagnezowego (50 mmoli) w 25 ml Et2O i 40 ml THF w temperaturze -5°C dodano roztwór 2-fenylopropanalu (5,36 g, 40 mmoli) w 10 ml THF. Mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury 5°C. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 minut po czym roztwór przelano do lodowato zimnego 1N HCl, ekstrahowano toluenem, suszono nad MgSO4, i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju (6,15g, 70%);
1H NMR (d6-DMSO): δ 7,23-7,30 (m, 2H, fenyl CH), 7,15-7,22 (m, 3H, fenyl CH), 4,17-4,51 (br s, 1H, -OH), 3,23-3,33 (m, 1H, R2CHOH), 2,78 (dq, J = 7,0 Hz, J = 7,1 Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 1,23-1,83 (m, 6H, cykloheksyl CH), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH(CH3)Ph), 0,88-1,18 (m, 5H, cykloheksyl CH).
PL 193 428 B1
Wytwarzanie cykloheksylo 1-fenyloetylo ketonu
Schemat IV, etap B: DMSO (118 ml, 1,6674 mole) dodano kroplami do roztworu 126,42 g (0,579 moli) 1-cykloheksylo-2-fenylopropanolu w 1737 ml CH2Cl2 (ochłodzony w kąpieli mokrej lodowo-acetonowej). Po 29 minutach dodano P2O5, 147,93 g (1,0422 mole). Po 11 minutach usunięto kąpiel. Próbka poddana działaniu Et3N wykazywała całkowite przereagowanie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Próbkę ochłodzono w mokrej łaźni lodowo-acetonowej. Et3N (282 ml, 2,0265 moli) dodano kroplami do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej w ciągu 30 minut. Chłodzącą łaźnię usunięto i mieszaninę poddano mieszaniu w ciągu całej nocy. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami 500 ml 3N HCl (wodny) (pH=0). Po wstrząśnięciu w rozdzielaczu, fazę wodną usunięto. Fazę organiczną przemyto 500 ml 3N HCl (wodny) (pH=0), przemyto dwa razy 1 l 10% K2CO3 (wodny) (pH=12;12), przemyto 3 razy 500 ml roztworu NaOCl (wodny, przemyto 1 l wody, przemyto 1 l 25% NaCl (wodny), suszono nad MgSO4, filtrowano grawitacyjnie i zatężono pod obniżonym ciśnieniem z pułapką suchego lodu do zebrania Me2S. Otrzymano tytułowy związek w postaci oleju o kolorze bursztynu (107,01 g, 85,437%);
1H NMR (d6-DMSO): δ 7,30-7,37 (m, 2H, fenyl CH), 7,21-7,28 (m, 3H, fenyl CH), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 1H, -CH(CHs)Ph), 2,40-2,49 (m, 1H, cykloheksyl CH), 1,82-1,84 (m, 1H, cykloheksyl -CH2), 1,67-1,69 (m, 1H, cykloheksyl -CH2), 1,52-1,63 (m, 1H, cykloheksyl -CH2), 1,34-1,43 (m, 1H, cykloheksyl -CH2), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH(CH3)Ph), 1,01-1,24 (m, 4H, cykloheksyl -CH2).
O
Wytwarzanie 2-fenylo-2-metylo-4-pentenoilo cykloheksanu
Schemat IV, etap C:Roztwór 31,39 g (0,2797 moli) t-BuOK w 100 ml THF dodano kroplami do roztworu 55,00 g (0,2543 mole) cykloheksylo 1-fenyloetylo ketonu i 26,4 ml (0,3052 moli) bromku allilu w 136 ml THF (ochłodzony w łaźni mokrej lodowo acetonowej). THF do przemywania (16 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Po dodaniu łaźnię chłodzącą usunięto. Po zakończeniu reakcji (2 godziny), mieszaninę reakcyjną potraktowano 300 ml 1N HCl(pH =0) i ekstrahowano 300 ml heptanu. Ekstrakt heptanowy przemyto 10% NaHCO3 (wodny) (pH=9), wysuszono nad MgSO4, filtrowano grawitacyjnie i zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskano 59,70g (91,58%) tytułowego związku w postaci bursztynowego oleju;
1H MMR (d6-DMSO): δ 7,32-7,42 (m, 2H, fenyl CH), 7,24-7,31 (m, 3H, fenyl CH), 5,34-5,47 (m, 1H, -CH=CH2), 5,02 (dd, J = 17,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, -CH=CH-H (trans)), 4,97 (ddd, J = 10,2 Hz, J = 2,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, -CH=CH-H (cis, sprzężenie W)), 2,66 (ddd, J = 14,2 Hz, J = 6,9 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, -CH^=CH-CH2), 2,59 (ddd, J = 14,2 Hz, J = 7,3, J = 1,0 Hz, 1H, -CH2CH2=CH2), 2,38-2,49 (m, 1H, cykloheksyl CH), 1,48-1,69 (m, 4H, cykloheksyl -CH2), 1,46 (s, 3H, -CH(CHs)Ph), 1,36-1,44 (m, 1H, cykloheksyl -CH), 0,82-1,36 (m, 5H, cykloheksyl -CH2).
PL 193 428 B1
Wytwarzanie 4-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-3-fenylobutanal-1-u
Schemat IV, etap D: Ozon barbotowano przez mętny roztwór 56,50 g (0,2204 mole) 2-fenylo-2-metylo-4-pentenoilo cykloheksanu i małej ilości (~10 mg) Sudanu III w 220 ml MeOH (ochłodzony w łaźni acetonowej suchego lodu w temperaturze 20°C) przez 4 godziny aż do momentu gdy kolor różowy przeszedł w blado żółty. Po zużyciu olefiny, Me2S (50 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Łaźnię chłodzącą usunięto. Temperatura wzrosła do 38°C i mieszaninę schłodzono tak by nie wykazywała wzrostu temperatury. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez całą noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem z pułapką suchego lodu od zbierania nadmiaru Me2S i otrzymano 83,65 g surowego acetalu dimetylowego 4-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-3-fenylobutanalu w postaci różowego oleju.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7,34-7,39 (m, 2H, fenyl CH), 7,24-7,30 (m, 3H, fenyl CH), 3,99 (dd, J = 4,2 Hz, J = 5,9 Hz, 1H, CH(OCHs)2), 3,14 (s, 3H, CH(OCHs)2), 3,06 (s, 3H, CH(OCHs)2), 2,34-2,43 (m, 1H, cykloheksylo CH), 2,10-2,20 (m, 2H-CH2CH(OCHs)2), 1,55-1,67 (m, 1H, cykloheksylo -CH), 1,53 (s, 3H, R2C(CHs)Ph), 0,80-1,52 (m, 9H, cykloheksylo -CH).
Do roztworu 82,65 g (66,29 g, 0,2177 moli) acetalu dimetylowego 4-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-3-fenylobutanalu w 539 ml acetonu dodano 539 ml 3N HCl (wodny) w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji (2 godziny), mieszaninę zatężono do 426,5 g (lub do 1/3 objętości) pozostałości (temperatura pokojowa -40°C). Pozostałość zawierała w większej części wodę (pH=0) i ekstrahowano ją dwa razy 300 ml MTBE. Ekstrakt MTBE przemyto 300 ml 25% NaCl (wodny), wysuszono nad MgSO4, filtrowano grawitacyjnie i zatężono otrzymując 54,92g (97,65%) tytułowego związku w postaci różowego oleju.
1H NMR (d6-DMSO): δ 9,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H, -CHO), 7,36-7,45 (m, 2H, fenyl CH), 7,28-7,35 (m, 3H, fenyl CH), 2,95 (dd, J = 16,6 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CHICHO), 2,85 (dd, J = 16,6 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, CHICHO), 2,41-2,49 (m, 1H, cykloheksyl CH), 1,72 (s, 3H, R2C(CHs)Ph), 0,85-1,66 (m, 10H, cykloheksyl -CH2).
Wytwarzanie końcowego tytułowego związku 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny
Schemat IV, etap E: Do zawiesiny 13,72 g (0,05310 moli) 4-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-3-fenylobutanal-1-u i11,57 g (0,05058 moli) chlorowodorku 1-(2'-metoksyfenylo)piperazyny w 391 ml CH2Cl2 dodano 9,7 ml AcOH aby wytworzyć homogeniczną mieszaninę reakcyjną. Do roztworu reakcyjnegododanopowoli 14,63g (0,06904mole) NaBH(OAc)3. Po4 dniach mieszania (reakcja powinna zakończyć się w ciągu 2-5 godzin), dodano 200 ml 1N HCl (wodny) aby zahamować reakcję (pH=1). Mieszaninę ekstrahowano 200 ml CH2Cl2. Ekstrakt CH2Cl2 znowu przemyto 200 ml 1N HCl (wodny) (pH=1). Obydwa HCl z przemycia połączono i zabezpieczono. Organiczny ekstrakt przemyto 200 ml 1N NaOH (wodny) (pH=14). Utworzona emulsja została zniszczona przez dodatek 100 ml wody i 100 ml MTBE. Fazę organiczną przemyto znowu 200 ml 1N NaOH (wodny) (pH=14) i przemyto 200 ml 25% NaCl (wodny), wysuszono nad MgSO4, filtrowano grawitacyjnie i zatężono otrzymując 22,74 g surowego tytułowego związku w postaci bursztynowego oleju. Analiza HPCL w porównaniu z czystym wzorcem wskazała, że olej jako surowy produkt ma 13,66 g (61,71%) tytułowego związku.
Do połączonego z przemywania HCL dodano 28,44 g NaOH (s) z wytworzeniem zasadowej mieszaniny (pH=14). Mętną mieszaninę ekstrahowano dwa razy 100 ml CH2Cl2. Ekstrakty CH2Cl2 połączono, przemyto 25% NaCl (wodny), wysuszono nad MgSO4, filtrowano grawitacyjnie i zatężono otrzymując 1,86 g pozostałości olejowej o kolorze bursztynu, która zawierała 0,096 g (sumarycznie = 62,15%) tytułowego związku i 1,05 g (10,8% odzysku) 1-(2'-metoksyfenylo)piperazyny.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7,35-7,43 (m, 2H, fenyl CH), 7,26-7,32 (m, 3H, fenyl CH), 6,89-6,96 (m, 2H, fenyl CH), 6,83-6,88 (m, 2H, fenyl CH), 3,76 (s, 3H, OCH3), 2,80-3,03 (m, 4H, piperazyna CH), 2,34-2,49 (m, 4H, piperazyna CH), 1,91-2,24 (m, 4H), 1,52-1,62 (m, 2H, cykloheksylo CH), 1,51 (s, 3H, R2C(CHs)Ph), 1,34-1,48 (m, 2H, cykloheksylo -CH), 1,13-1,27 (m, 4H, cykloheksylo -CH), 1,00-1,10 (m, 2H, cykloheksylo -CH2), 0,83-1,00 (m, 1H, cykloheksylo -CH2).
PL 193 428 B1
Alternatywne wytwarzanie końcowego tytułowego związku
Wytwarzanie enaminy
Schemat V, etap A: Do roztworu 25,00 g chlorowodorku 1-(2'-metoksyfenylo)piperazyny w 42 ml wody dodano 14,5 ml (0,109 moli) stężonego (29,4%) NH4OH (wodny) (pH=9). Mieszaninę ekstrahowano dwa razy 250 ml układu THF/toluen 1:1 (objętość/objętość). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 filtrowano grawitacyjnie i zatężono otrzymując 20,17 g (96,00%) 1-(2'-metoksyfenylo)piperazyny w postaci jasno zielonego oleju.
1H NMR (d6-DMSO): δ 6,90-6,97 (m, 2H, fenyl CH), 6,83-6,90 (m, 3H, fenyl CH), 3,77 (s, 3H, OCH3), 2,77-2,91 (m, 8H, piperazyna CH2), 2,49-2,53 (m, 1H, NH). Roztwór 9,55 g (0,0370 moli) 4-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-3-fenylobutanalu w 10 ml iPrOAc dodano do 6,77 g (0,0352 mole) czystej 1-(2'-metoksyfenylo)piperazyny. Mieszanina stała się mętna a następnie masą ciała stałego gdy dodano 10 ml iPrOAc. Ciało stałe przekształcono w zawiesinę przy użyciu 45 ml iPrOAc. Po 1,5 godziny reakcja zaszła do końca. Ciało stałe filtrowano pod obniżonym ciśnieniem i przemyto 10 ml iPrOAc i suszono w powietrzu uzyskując 9,81 g (64,4%) czystej enaminy w postaci prawie białego proszku. Filtrat zatężono i otrzymano 6,40 g surowej enaminy.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7,31-7,43 (m, 2H, fenyl CH), 7,20-7,31 (m, 3H, fenyl CH), 6,82-7,04 (m, 4H, fenyl CH), 6,06 (d, J = 14,2 Hz, 1H, CRsCH=CHNR2 (trans)), 4,98 (d, J = 14,2 Hz, 1H CRaCH=CHNR2 (trans)), 3,80 (s, 3H, OCH3), 2,93-3,15 (m, 8H, piperazyna CH2), 2,38-2,49 (m, 1H, cykloheksyl CH), 1,59-1,72 (m, 2H, cykloheksyl CH2), 1,47-1,59 (m, 2H, cykloheksyl -CH2), 1,40 (s, 3H, R2C(CHs)Ph), 1,21-1,34 (m, 3H, cykloheksyl -CH2), 1,03-1,21 (m, 2H, cykloheksyl -CH2), 0,83-1,03 (m, 1H, cykloheksylo -CHJ
Wytwarzanie końcowego tytułowego związku.
Schemat V, etap B: Do 5,35 g (0,00101 moli) 5% Pd/C w 500 ml naczyńku wagowym ochłodzonym w łaźni lodowej dodano 8,68 g (0,0201 moli) enaminy wytworzonej wyżej. Do stałej mieszaniny dodano 40 ml IPA ochłodzonego w zamrażalniku (-22°C). H2 wprowadzono przy ciśnieniu 0,345 MPa (50 psi) i mieszaninę wstrząsano przez 2 dni w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Czarną zawiesinę filtrowano pod obniżonym ciśnieniem i zatężono uzyskując 8,70 g bezbarwnego oleju. Katalizator Pd/C przemyto 50 ml IPA z mieszaniem. Czarną zawiesinę filtrowano pod obniżonym ciśnieniem. Filtrat połączono z 8,70 g pozostałości i zatężono otrzymując 10,03 g końcowego tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Dodatkowe związki, które może wytworzyć fachowiec w sposób analogicznydosposobówopisanych wyżej są następujące:
10) dibromowodorek (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
11) monobromowodorek (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
2) bursztynian (+)-1 -(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny, 1 : 1 ;
13) bursztynian (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny, 2:1;
14) fosforan (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
15) d-winian (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
16) l-winian (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
17) maleinian(+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
PL 193 428 B1
Aktywność receptora 1A serotoniny
Związki według niniejszego wynalazku są selektywnymi antagonistami na receptorze 1A seretoniny. Wcześniej znane związki oddziaływujące na receptor 1A zwykle były niekorzystne, ponieważ posiadały inne oddziaływania na centralny układ nerwowy. Lekarze i farmaceuci dobrze rozumieją, że farmaceutyki, które mają pojedynczą aktywność fizjologiczną, lub które są znacznie bardziej aktywne w pożądanym oddziaływaniu są dużo bardziej atrakcyjne do leczenia niż związki (np. pindolol), które mają wiele oddziaływań przy tej samej dawce.
Wiele innych znanych antagonistów receptora 1A serotoniny zwykle ma również aktywność α-adrenergiczną, β-adrenergiczną lub aktywność dopaminy-2 i dlatego są nieselektywne dla oddziaływania 1A.
Siłę niniejszych związków wiążącą receptor 5-HT1A mierzono modyfikując próbę wiązania opisanąprzezTaylora i współpracowników(J. Pharmacol. Exp. Ther.,236, 118-125, 1986); i Wongai współpracowników, Pharm. Biochem. Behav., 46, 173-77 (1993). Membrany do testów wiązania wytworzonoz samców szczurów Sprague-Dawley (150-250 g). Zwierzęta zabito obcinając głowy i mózgszybko schłodzono oraz przeprowadzono sekcję w celu otrzymania hipokampu. Błony z hipokampu albo były przygotowywane tego samego dnia albo hipokamp był przechowywany w stanie zamrożenia (-70°) do dnia wytwarzania. Membrany wytworzono homogenizując tkankę w 40 objętościach ochłodzonego lodem buforu Tris-kwas chlorowodorowy (50 mM, pH 7,4 w temperaturze 22°C) stosując homogenizator przez 15 sekund, a homogenizat wirowano przy 39800 x g w ciągu 10 minut. Otrzymany placek następnie znowu zawieszono w takim samym buforze i proces wirowania i ponownego zawieszania powtórzono dodatkowo 3 razy aby wypłukać membranę. Pomiędzy drugim i trzecim myciem zawieszone membrany inkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C aby ułatwić usunięcie endogenicznych ligandów. Końcowy placek zawieszono w 67 mM Tris-kwas chlorowodorowy, pH=7,4 do stężenia 2 mg początkowej mokrej wagi tkanki/200 pi. Ten homogenizat przechowywano w stanie zamrożenia (-70°) aż do dnia próbywiązania. Każda rurka do próby wiązaniamiała końcową objętość 800 μl i zawierała co następuje: Tris-kwas chlorowodorowy (50 mM), pargilinę (10 μΜ), CaCl2 (3 mM), [3H] 8-OH-DPAT (1,0 nM), odpowiednie rozcieńczenia interesującego leku, ponowne zawieszenie membrany równoważne 2 mg mokrej początkowej tkanki, dla końcowego pH=7,4. Rurki do testów (prób) inkubowano przez albo 10minutalbo15minutwtemperaturze37° i zawartość następnie szybko filtrowano przez filtry GF/B (wytworzone z 0,5% polietylenoiminy), następnie przemywano cztery razy 1 ml porcjami buforu ochłodzonego lodem. Radioaktywność złapana przez filtry została ilościowo określona cieczową spektrometrią scyntylacyjną, a specyficzne wiązanie [3H] 8-OH-DPAT do miejsc 5-HT1A zdefiniowano jako różnicę pomiędzy związanym [3H] 8-OH-DPAT w obecności i nieobecności 10 μΜ 5-HT.
Wartość IC50 to znaczy stężenie wymagane do inhibitowania 50% wiązania określono z 12 punktów krzywej współzawodnictwa stosując nieliniową regresję (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, II). Wartość IC50 przekształcono w wartość Ki stosując równanie Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Wszystkie eksperymenty prowadzono trzykrotnie.
Dodatkowe próby wiązania niektórych obecnych związków przeprowadzono metodą badawczą, która wykorzystuje klonowaną linię komórkową, która wyraża receptor 1A serotoniny zamiast błony hipokampa. Takie klonowane linie komórki opisał Fargin i współpracownicy J. Bio. Chem., 264, 14848-14852 (1989), Aune i współpracownicy J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993) i Raymond i współpracownicy Naunyn-Schmiedeberg'ss Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Wyniki z próby linii komórkowej są zasadniczo zgodne z wynikamiz próbymembranyhipokampa.
Antagonista 5HT1a, próby in vivo a) test podskórnyantagonizmu5HT1a
Związki przebadano w zakresie różnych dawek podskórnych dla aktywności blokowania 8-OH-DPAT wywołanego zachowaniami i hipotermią. Odciągnięcie dolnej wargi (LLR) i płaskie położenie ciała (FBP) zanotowano u samców szczurów Sprague Dawley (~250 gramów z Harlam Sprague Dawley). Zarówno LLR jak i FBP mierzono w skali od 0-3 (Wolff et al, 1997). W próbie zachowania LLR „0” wskazywało normalną pozycje wargi; „1” oznaczało nieznaczne rozwarcie warg; „2” oznaczało, że wargi są otwarte z widocznymi niektórymi zębami; „3” wskazywało, że wargi są całkowicie rozwarte i są wystawione wszystkie przednie zęby. W próbie FBP wynik „0” wskazywał normalne położenie ciała; „1” wskazywała, że żołądek był na podłodze z plecami w ich normalnej zaokrąglonej pozycji; „2” wskazywało, że żołądek był na podłodze z plecami wyprostowanymi i podniesionymi od ramion do bioder; „3” wskazywało, że żołądek był przyciśnięty do podłogi i plecy były wyrównane z ramionami a nawet z biodrami. Temperaturę wewnętrzną ciała mierzono sondą odbytniczą zagłębioną 5,0 cm bezpośrednio po pomiarach zachowania. Szczurom wstrzyknięto podskórnie związek (0, 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg)
PL 193 428 B1 na 35 minut przed oceną w punktach i wstrzyknięto 8-OH-DPAT (0,1mg/kg podskórnie) na 20 minut przed oceną w punktach.
b)test podskórny agonisty 5HT1a
Związki badano także przy wysokiej dawce 10 mg/kg tylko podskórnie aby zobaczyć czy one wywołają hipotermię podobną do agonisty 5HT1a.
Silna aktywność niniejszych związków w stosunku do receptora 1A serotoniny daje im wiele farmaceutycznych i terapeutycznych zastosowań. Jednym z tych zastosowań jest sposób pomocy przy przerwaniu nałogu ludziom uzależnionym od tytoniu lub nikotyny.
Porzucenie tytoniu lub nikotyny
Dobrze wiadomo, że ciągłe podawanie nikotyny powoduje przyzwolenie i ostatecznie uzależnienie. Używanie tytoniu stało się maksymalnie szeroko rozpowszechnione we wszystkich krajach mimo dobrze znanych skutków stosowania tytoniu we wszystkich jego postaciach. A zatem jest jasne, że używanie tytoniu jest niezwykle uzależniające, jeśli nie tworzące nałóg i że jego używanie zapewnia używającemu wrażenie, które jest przyjemne i pożądane, nawet jeśli stosujący jest całkowicie świadomy drastycznych długotrwających efektów chorobowych jego stosowania.
Tym chętniej miały miejsce ostatnio energiczne kampanie przeciwko używaniu tytoniu i obecnie ogólnie wiadomo, że przerywanie palenia przynosi liczne nieprzyjemne objawy zaniechania, które obejmują nerwowość, niepokój, niesforność, brak koncentracji, uczucie zawrotu głowy, bezsenność, drżenie, zwiększenie uczucia głodu i przybieranie na wadze i oczywiście pragnienie tytoniu.
W obecnych czasach, prawdopodobnie najszerzej stosowana terapia polega na pomaganiu w przerwaniu używania tytoniu przez zastąpienie nikotyny nikotynowymi gumami dożucia lub plasterkami przezskórnymi zapewniającymi nikotynę. Powszechnie wiadomo jednak, że zastąpienie nikotyny jest mniej efektywne bez leczenia i treningu psychologicznego modyfikującego przyzwyczajenia.
Sposób według niniejszego wynalazku jest szeroko użyteczny w pomaganiu osobom, które chcą przestać lub zmniejszyć używanie tytoniu lub nikotyny. Najbardziej rozpowszechnioną formą używania tytoniu jest palenie, najczęściej palenie papierosów. Niniejszy wynalazek jest jednak także pomocny przy zaniechaniu nałogu palenia wszystkich rodzajów tytoniu jak i używania tabaki, żucia tytoniu i temu podobne. Niniejszy sposób jest także użyteczny dla tych, którzy zastąpili lub częściowo zastąpili używanie tytoniu zastępczą terapią nikotynową. A zatem takim pacjentom można pomóc zmniejszyć a nawet wyeliminować całkowicie ich uzależnienie od nikotyny we wszystkich postaciach.
Zrozumiałym będzie, że obecny wynalazek jest użytecznyw zapobieganiu lub złagodzeniu objawów zaniechania, które gnębią pacjentów, którzy próbują wyeliminować lubzmniejszyć używanie tytoniu lub nikotyny. Pospolitymi objawami zaniechania u takich ludzi sąco najmniej nerwowość, niepokój, niepokój zwłaszcza ruchowy, brak koncentracji, bezsenność, drżenie nerwowe, wzrost głodu i przybieranie na wadze, uczucie zawrotu głowy oraz pragnienie tytoniu i nikotyny. Zapobieganie lub łagodzenie tych objawów, które są spowodowane lub występują w związku z porzuceniem lub zmniejszeniem używania tytoniu lub nikotyny jest pożądanym rezultatem niniejszego wynalazku iważnym jego aspektem.
Podaje się skuteczną ilości związku o wzorze I lub wzorze Ia pacjentowi, który tego potrzebuje lub dokonuje zmniejszenia lub zaniechania używania tytoniu lub nikotyny.
Wyrażenie „pacjent” odnosi się do ciepłokrwistego zwierzęcia np. do ssaka. Wyrażenie „pacjent” obejmuje ludzi, psy, szczury, myszy i temu podobne. Rozumie się że korzystnym pacjentem jest człowiek.
Skuteczna ilość związku o wzorze Ilub wzorze Ia jest ilością lub dawką związku, który zapewnia pożądany efekt u pacjenta wdiagnozie lub leczeniu. Dawka związku o wzorze Ilub wzorze la, która mabyć podawana jest skuteczna wszerokim zakresie dawki, zwykle dawka wynosi od około 1 do około 200 mg/dzień; zwykle dzienną dawkę można podawać w pojedynczej dużej dawce lub w podzielonych dawkach w zależności od oceny lekarza i ciężkości przypadku. Bardziej korzystnym zakresem dawek jest zakres od około 5 do około 100 mg/dzień; innym zakresem dawki, który może być korzystny w pewnych warunkach jest zakres od około 10 do około 50 mg/dzień; od około 5 do około 50 mg/dzień; od około 10 do około 25 mg/dzień; a szczególnie korzystny zakres wynosi od około 20 do około 25 mg/dzień. Będzie zrozumiałe, że dawka dla danego pacjenta jest zawsze ustalona przez lekarza i dawkę modyfikuje się w oparciu o wielkość pacjenta, szczupłość lub otyłość, charakterystykę szczególnego wybranego związku, intensywność nałogu tytoniowego, intensywność objawów zaniechania i czynników psychologicznych, które mogą oddziaływać na odpowiedzi fizjologiczne.
Rezultaty łagodzenia przez związki objawów zaniechania nikotyny określano u szczurów w teście zastraszenia słuchowego, który przeprowadzono następująco.
PL 193 428 B1
Procedura badań zaniechania nikotyny
Zwierzęta: Samce szczurów Long Evans pojedynczo umieszczono w kontrolowanym otoczeniu na 12 godzinny cykl światło-ciemność i dano im swobodne dojście do pożywienia (Purina Rodent Chow) i wody. Wszystkie leczone grupy obejmowały 8-10 szczurów.
Przewlekłe traktowanie nikotyną: Szczury uśpiono chlorowcoetanem i minipompę osmotyczną Alzet™ (Alza Corporation, Palto Alto, CA, Model 2ML2) wszczepiono podskórnie. Diwinian nikotyny rozpuszczono w solance fizjologicznej. Pompy napełniono albo diwinianem nikotyny (6 mg/kg bazy/dzień) albo solą fizjologiczną 12 dni po wszczepieniu pomp szczury uśpiono chlorowcoetanem i usunięto pompy.
Odpowiedź na wstrząs słuchowy: Reakcje czuciowe [odpowiedź na wstrząs słuchowy (amplituda piku Vmax) pojedynczych szczurów notowano stosując wstrząsowe komory San Diego Instruments (San Diego, CA). Sesje wstrząsowe składały się z 5 minutowych okresów adaptacyjnych przy podstawowym poziomie hałasu 70±3 dBA bezpośrednio po czym nastąpiło 25 prezentacji bodźców słuchowych (chałas 120±2 dBA, trwanie 50 ms) zaprezentowane w 8 sekundowych przedziałach. Amplitudy pików wstrząsowych następnie uśredniono dla wszystkich 25 prezentacji bodźców dla każdej sesji. Odpowiedź na wstrząs słuchowy oznaczono codziennie w 24 godzinnych odstępach w dniach 1-4 po zaniechaniu nikotyny.
Kombinacja z inhibitorami wychwytu ponownego
Dalsze zastosowanie związków o wzorze Ilub wzorze Ia to ich zastosowanie w kombinacji z inhibitorem wychwytu ponownego serotoniny do dalszego wzmocnienia działania tych leków przez wzrost dostępności serotoniny jak również norepinefryny i dopaminy w mózgu pacjentów którym kombinacja lekarstwa jest podawana. Typowymi i odpowiednimi inhibitorami wychwytu ponownego serotoniny (SRI) są fluoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, milnaclpran, citalopram, fluwoksamina i paroksetyna. Zgodnie z tym, można zapewnić sposób wzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny, zwłaszcza jednego z grupy składającej się z fluoksetyny, duloksetyny, wenlafalsyny, milnacipranu, citalopramu, fluwoksaminy i paroksetyny, we wzroście dostępności serotoniny, norepinefryny i dopaminy w mózgu obejmujący podawanie wspomnianego inhibitora wychwytu ponownego serotoniny w kombinacji ze związkiem o wzorze Ii Ia. Wynalazek także zapewnia kompozycje farmaceutyczne, które zawierają inhibitor wychwytu ponownego serotoniny w kombinacji ze związkiem o wzorze Ilub wzorze Ia oraz zastosowanie kompozycji do leczenia stanu patologicznego, który powstał przez lub jest zależny od zmniejszenia dostępności serotoniny, dopaminy lub norepidefryny, przez stosowanie samego leczenia wspomagającego.
Fluoksetyna, N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina jest sprzedawana w postaci soli chlorowodorkowej i jako mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów. Opis patentowy St. Zjedn. Am.nr 4 314 081 jest wczesnym odniesieniem do tego związku. Robertson, i współpracownicy J. Med. Chem., 31, 1412 (1988) ujawnili rozdzielanie R i S enancjomerów fluoksetyny i pokazali, że ich aktywność jako inhibitorów wychwytu ponownego serotoniny jest podobna. W tym dokumencie słowo „fluoksetyna” będzie stosowana w znaczeniu każdej addycyjnej soli kwasu lub wolnej zasady i będzie obejmować albo mieszaninę racemiczną albo oba enancjomery S i R.
Duloksetyna, N-metylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanamina zwykle jest podawana jako sól chlorowodorkowa i jest (+) enancjomerem. Po raz pierwszy ujawniono ją w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 956 388, który wskazał jej dużą siłę. Słowo „duloksetyna” będzie odnosić się do dowolnej soli addycyjnej kwasu lub wolnej zasady cząsteczki.
Wenlafaksyna znana jest w literaturze, a sposób jej otrzymywania oraz jej działanie jako inhibitora ponownego wychwytu serotoniny i norepinefryny jest ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am.nr 4 761 501. Wenlafaksyna jest zdefiniowana jako związek A w tym patencie.
Milnacipran (N,N-dietylo-2-aminometylo-1-fenylocyklopropanokarboksyamid) ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 478 836 w przykładzie 4. Patent opisuje jego związki jako przeciwdepresyjne. Moret i współpracownicy Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985), opisuje jego działania farmakologiczne.
Citalopram 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl ujawniony został w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 136 193 jako inhibitor wychwytu ponownego serotoniny. Jego farmakologię ujawnił Christensen i współpracownicy w Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977), i raporty o jego klinicznej skuteczności w depresji można znaleźć w publikacji Dufour, et al., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225 (1987), i Timmermana et. al., ibid., 239.
PL 193 428 B1
Fluwoksamina, O-(2-aminoetylo)oksym 5-metoksy-1-[4-trifluorometylo)fenylo]-1-pentanonu została ujawniona w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 085 225. Naukowe artykuły o leku opublikował Claassen, et al., Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); i De Wilde, et. al., J. Affective Disord., 4, 249 (1982); i Benfield, et. al., Drugs, 32, 313 (1986).
Paroksetynę,trans-(-)-3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksy)metylo]-4-(4-fluorofenylo)piperydynę można znaleźć w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 912 743 i 4 007 196. Raporty o aktywności leku opublikował Lassen, Eur.J. Pharmacol., 47, 351 (1978); Hassan, et al., Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); Laursen, et al., Acta Psychiat. Scand., 71, 249 (1985); i Battegay, et al., Neuropsychobiology, 13, 31 (1985).
Wszystkie patenty St. Zjedn. Am.o których wspomniano tu w związku ze związkami stosowanymi w niniejszym wynalazku włącza się tu jako odniesienie.
Zwykle, kombinacje i sposoby leczenia wykorzystujące fluoksetynę lub duloksetynę jako SRIsą korzystne.
Będzie zrozumiałe dla fachowca, że wszystkie związki stosowane w niniejszym wynalazku są zdolne do tworzenia soli i że farmaceutyki w postaci soli są powszechnie stosowane, często z tego powodu, że łatwiej krystalizują i łatwiej dają się oczyścić niż w postaci wolnych zasad. We wszystkich przypadkach stosowanie farmaceutyków opisanych powyżej w postaci soli jest brane pod uwagę w niniejszym opisie i często są one korzystne, a farmaceutycznie dopuszczalne sole wszystkich związków włącza się.
Dawki leków stosowane w niniejszej kombinacji muszą w końcowej ocenie być ustalone przez lekarza opiekującego się danym przypadkiem i uwzględniającego wiedzę na temat leku, jego właściwości w kombinacji jak określono w próbach klinicznych oraz charakterystykę pacjenta w tym choroby inne niż ta którą leczy lekarz. Są podane ogólne wskazania dawek i niektóre korzystne dawki.
Wskaźnik dawek niektórych leków najpierw podamy oddzielnie: aby stworzyć wskaźnik dla dowolnej pożądanejkombinacjiwybranowskaźnikdlakażdegoskładnikaleku oddzielnie.
Fluoksetyna: od około 1do około 80 mg raz/dzień; korzystnie od około 10 do około 40 mgraz/dzień; korzystnie dla bulimii i choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych od około 20 do około80 mgraz/dzień;
Duloksetyna: od około 1 do około 30 mg raz/dzień; korzystnie od około 5 do około 20 mg raz/dzień;
Venlafaksyna: około 10 do około 150 mg jeden do trzy razy/dzień; korzystnie od około 25 do około 125 mg trzy razy/dzień;
Milnacipran: od około 10 do około 100 mg raz-dwa razy/dzień; korzystnie od około 25 do około50 mgdwa razy/dzień;
Citalopram: od około 5 do około 50 mg raz/dzień; korzystnie od około 10 do około 30 mg raz/dzień;
Fluwoksamina: od około 20 do około 500 mg raz/dzień; korzystnie od około 50 do około 300 mg raz/dzień;
Paroksetyna: od około 5 do około 100 mg raz/dzień; korzystnie od około 50 do około 300 mg raz/dzień.
Ogólnie można stworzyć kombinację według niniejszego wynalazku wybierając dawkę SRI zgodnie z duchem powyższego wskaźnika i wybierając dawkę związku o wzorze Ii Ia w zakresach wyżej podanych.
Leczenie wspomagające według niniejszego wynalazku przeprowadza się przez podanie SRI razem ze związkiem o wzorze Ii Ia w dowolny sposób, który zapewnia skuteczne poziomy dwóch związków w ciele w tym samym czasie. Wszystkie rozważane związki są dostępne przez podawanie doustne i zwykle są podawane doustnie. I tak doustne podawanie kompozycji wspomagającej jest korzystne. One mogą być podawane razem, w postaci pojedynczej dawki lub mogą być podawane oddzielnie.
Jednak podawanie doustne nie jest jedyną drogą lubnawet jedyną korzystną drogą. Na przykład podawanie przezskórę może być bardzo pożądane dla pacjentów, którzy są zapominalscy lub są rozdrażnieni z powodu brania lekudoustnie. Jeden z leków można podawać jedna drogą np.doustnie, a inny można podawać w szczególnychokolicznościach przez skórę, przez nienaruszoną skórę,dożylnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, lub wewnątrzodbytniczo. Drogę podawania można zmienić w dowolny sposób uwarunkowany fizycznymi właściwościami leków iwygodą pacjenta i opiekuna.
PL 193 428 B1
Szczególnie korzystne jest jednak w przypadku kombinacji wspomagającej aby była ona podawana jako pojedyncza kompozycja farmaceutyczna i takie kompozycje zawierające zarówno SRI jak i związek o wzorze I lub o wzorze Ia są ważnym urzeczywistnieniem niniejszego wynalazku. Takie kompozycje mogą przybierać każdą postać fizyczną, która jest farmaceutycznie dopuszczalna, lecz kompozycje farmaceutyczne, które mogą być podawane doustnie są szczególnie korzystne.
Takie wspomagające kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczne ilości każdego ze składników. Ta skuteczna ilość jest związana z dzienną dawką podawanych związków. Każda wspomagająca dawka jednostkowa może zawierać dzienne dawki obydwu związków lub może zawierać część dziennych dawek, np 1/3 dawek. Alternatywnie każda dawka jednostkowa może zawierać całkowitą dawkę jednego związku i część dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent brałby dziennie jedną z dawek jednostkowych i jedną lub więcej jednostek zawierających tylko drugi związek. Ilość każdego leku zawartego w każdej dawce jednostkowej zależy od identyczności leków wybranych do leczenia i innych czynników takich jak wskazanie do czego leczenie wspomagające jest ustalone.
Jak wskazano wyżej korzyścią leczenia wspomagającego jest jego zdolność powiększenia wzrostu dostępności serotoniny, norepidefryny i dopaminy spowodowanej przez związki SRI, co daje wzrost aktywności w leczeniu różnych stanów opisanych poniżej szczegółowo. Wzrost dostępności serotoniny jest szczególnie ważny i jest korzyścią wynikającą z wynalazku. Ponadto zapewnione jest szybsze rozpoczęcie działania w porównaniu ze zwykle stosowanym leczeniem samym SRI.
Patologiczne stany, które mają być leczone metodą leczenia wspomagającego korzystnie obejmują depresję, bulimię, chorobę natręctwa myślowego i czynności przymusowych oraz otyłość.
Innym odpowiednim stanem bardziej specyficznym w stosunku do kombinacji obejmującej korzystnie duloksetynę lecz także wenlafaksynę i milnacipran jest nietrzymanie moczu.
Depresja w jej wielu odmianach ostatnio stała się bardziej widoczna i rozpowszechniona wśród ludzi. Obecnie rozpoznano ją jako ekstremalne zaburzenie szkodzące i które gnębi zaskakująco dużą część populacji. Samobójstwo jest najbardziej ekstremalnym symptomem depresji lecz miliony ludzi nie całkowicie tak drastycznie gnębione (dotknięte nieszczęściem) żyją w nędzy i częściowej lub całkowitej bezużyteczności, dręcząc również rodziny swoimi nieszczęściami. Wprowadzenie fluoksetyny jest wyłomem w leczeniu depresji, a przyczyny depresji są teraz z większym prawdopodobieństwem rozpoznawane i leczone niż były zaledwie dziesięć lat wcześniej. Duloksetyna jest w klinicznych próbach przeznaczona do leczenia depresji.
Depresja jest często związana z innymi chorobami i stanami lub wywołana przez takie inne stany. Np., jest związana z chorobą Parkinsona; z HIV; z chorobą Alzheimera; i nadużywaniem steroidów anabolicznych. Depresja może także być związana z nadużywaniem dowolnej substancji chemicznej, lub może być związana z problemami wywodzącymi się z zachowań wynikającymi z lub występującymi w kombinacji ze skaleczeniami głowy, opóźnieniem umysłowym lub udarem. Depresja w jej wszystkich odmianach jest odpowiednią chorobą, którą leczy się niniejszą metodą leczenia wspomagającego i kompozycjami.
Choroba natręctwa myślowego i czynności przymusowych przejawia się w wielu różnorodnych stopniach i objawach, zwykle związanych z nie podlegającymi kontroli pobudkami do wykonywania niepotrzebnych rzeczy, rytualistycznych działań. Działania zdobywania, porządkowania, czyszczenia i temu podobne, poza racjonalną potrzebą lub racją bytu, są zewnętrzną cechą choroby. Dotkliwie gnębiony (dotknięty nieszczęściem) pacjent może być niezdolny do robienia czegokolwiek, lecz jest zdolny do przeprowadzenia rytuałów nakazywanych przez chorobę. W St. Zjedn. Am i innych krajach udowodniono, że fluoksetyna jest przeznaczona do leczenia choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych i stwierdzono że jest ona skuteczna.
Otyłość jest częstym stanem wśród populacji amerykanów. Stwierdzono, że fluoksetyna spowoduje, że pacjent dotknięty natręctwem straci na wadze z korzyścią dla krążenia i serca pacjenta a także ogólnej kondycji i energii.
Nietrzymanie moczu kwalifikuje się powszechnie jako stres lub nastawienie do nietrzymania, zależnie od tego czy źródłem jest niezdolność mięśnia zwieracza do kontroli czy nadmierna aktywność mięśni pęcherza. Duloksetyna kontroluje obydwa rodzaje nietrzymania, lub obydwa rodzaje jednocześnie, a więc jest ważna dla wielu ludzi, którzy cierpią z powodu kłopotliwego i dyskwalifikującego zaburzenia.
Niniejsza kombinacja jest użyteczna do leczenia wielu innych chorób, zaburzeń jak również stanów przedstawionych poniżej. W wielu przypadkach, wymienione tu choroby są sklasyfikowane w Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, edycja 9 (ICD) lub w podręczniku Diagnostyki i Statystyki Zaburzeń Psychicznych (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), wydanie 3 poprawione
PL 193 428 B1 opublikowane przez Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne (DSM). W takich przypadkach liczby kodowe ICD i DSM są dostarczone poniżej dla wygody czytelnika.
depresja, ICD 296,2 i 296,3, DSM 296, 294,80, 293,81, 293,82, 293,83, 310,10, 318,00, 317,00 migrena ból, szczególnie neuropatyczny ból bulimia,ICD307,51,DSM307,51 syndrom przedmenstruacyjny lub syndrom późnej lutealnej fazy,
DSM 307,90 alkoholizm, ICD 305,0, DSM 305,00 i 303,90 nadużywanie tytoniu, ICD 305,1, DSM 305,10 i 292,00 zaburzenia paniczne, ICD 300,01, DSM 300,01 i 300,21 n iepo kój, ICD 300,02, DSM 300,00 syndrom pourazowy, DSM 309,89 utrata pamięci, DSM 294,00 otępieniezwiązanezwiekiem, ICD 290 fobia społeczna, ICD 300,23, DSM 300,23 zaburzenia nadczynności i brakukoncentracji,ICD314,0 zaburzenia zachowań rozrywających, ICD 312 zaburzenia opanowania pobudliwości, ICD 312, DSM 312,39 i 312,34 graniczne zaburzenia osobowości, ICD 301,83, DSM 301,83 syndrom chronicznego zmęczenia przedwczesny wytrysk, DSM 302,72 trudności erekcji DSM 302,72 jadłowstręt psychiczny, ICD 307,1, DSM 307,10 zaburzenia snu, ICD 307,4 autyzm mutyzm nawyk wyrywania sobie włosów
Dodatkowo związki o wzorze I lub wzorze Ia są szczególnie użyteczne w złagodzeniu symptomów zaprzestania palenia lub zaniechania nikotyny gdy podawane są w kombinacji z inhibitorem wychwytu ponownego serotoniny. SRI stosowane zazwyczaj w tej metodzie leczenia i sposoby podawania oraz preparaty do podawania są jak opisano powyżej. Stosowanie niniejszych związków z SRI u pacjentów usiłujących zaniechać używania tytoniu lub nikotyny zapewnia niespodziewanie całkowicie złagodzenie zwykłego bólu i szkodzących objawów włączając nerwowość, pobudliwość, żądzę, nadmierny apetyt, n i epo kój, depresję w wielupostaciach, niemożliwość koncentracji i temupodobne.
Zastosowanialecznicze
Związki o wzorze I i Ia są użyteczne dla innych ważnych celów terapeutycznych a także w kombinacji z SRIi w przypadkach zaniechania nikotyny i zaprzestania palenia. W szczególności związki są użyteczne dla antagonizmu na receptorze serotoniny 1A i w związku z tym są użyteczne do leczenia lub zapobiegania stanom wywołanym przez lub na które ma wpływ nadmiar aktywności tego receptora.
Dokładniej związki o wzorze I i Ia są użyteczne w leczeniu niepokoju, depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznawczych, psychoz, zaburzenia snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń apetytu i otyłości, nadużywania substancji, choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych i migreny.
Niepokój i często towarzyszące mu zaburzenie paniczne może być zwłaszcza wymienione w związku z niniejszymi związkami. Zagadnienie starannie wyjaśniono w podręczniku Diagnostyki i Statystyki Zaburzeń Psychicznych (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), wydanym przez Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne, który klasyfikuje niepokój według kategorii 300,02. Dalszym szczególnie zauważanym zaburzeniem jest depresja i grupa zaburzeń związanych z depresją, które omówionowyżej w dyskusji leczenia wspomagającego z zastosowaniem SRI.
Kompozycjefarmaceutyczne
Jest zwyczajem formułowanie farmaceutyków do podawania aby zapewnić kontrolę dawki i stabilność produktu w czasie wysyłki i przechowywania i zwykłe metody formułowania można w zupełności stosować do związków o wzorze l i Ia. Takie kompozycje zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, są cenne i nowe, ponieważ zawierają związki o wzorze I i Ia. Mimo tego, że chemicy zajmujący się farmaceutykami znają wiele skutecznych sposobów formułowania farmaceutyków
PL 193 428 B1 i wiedzą która technologia może być stosowna do niniejszych związków, pewne omówienie tematu będzie tutaj podane dla wygody czytelnika.
Zwyczajne metody formułowania stosowane w dziedzinie farmaceutycznej i zwyczajne rodzaje kompozycji można stosować włączając tabletki, tabletki do żucia, kapsułki, roztwory, roztwory macierzyste, proszki lub spreje do nosa, pastylki, czopki, plastry działające przez skórę i zawiesiny. Zazwyczaj kompozycje zawierają od około 0,5% do około 50% związku w całości, zależnie od pożądanej dawki i rodzaju używanej kompozycji. Ilość związku o wzorze I i Ia jednak jest najlepiej zdefiniowana jako skuteczna ilość, to znaczy ilość związku, który zapewnia pożądaną dawkę pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia. Aktywność związku nie zależy od rodzaju kompozycji, tak więc kompozycje wybiera się i formułuje jedynie ze względu na wygodę i koszty. Każdy związek można formułować w każdą pożądaną postać kompozycji. Będzie podane pewne omówienie różnych kompozycji a także niektóre rodzaje preparatów.
Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie związku z odpowiednim rozcieńczalnikiem i napełnienie kapsułek odpowiednią ilością mieszaniny. Zwyczajne rozcieńczalniki obejmują obojętne substancje sproszkowane takie jak skrobia różnego rodzaju, sproszkowana celuloza, zwłaszcza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry takie jak fruktoza,mannitol i sacharoza, mąki zbóż i podobne jadalne proszki.
Tabletki wytwarza się przez bezpośrednie prasowanie, suche i mokre granulowanie. Preparaty zwykle obejmują rozcieńczalniki, substancje wiążące, smary i dezintegratory a także związek. Typowe rozcieńczalniki obejmują na przykład różne rodzaje skrobi, laktozę, mannitol, kaolin, fosforan lub siarczan wapnia, sole nieorganiczne takie jak chlorek sodu i sproszkowany cukier. Sproszkowane pochodne celulozy są także użyteczne. Typowymi substancjami wiążącymi w tabletkach są substancje, takie jak skrobia, żelatyna i cukry takie jak laktoza, fruktoza, glukoza i temu podobne. Naturalne i syntetyczne gumy są także wygodne włączając akację, alginiany, metylocelulozę, poliwinylopirolidon i temu podobne. Glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski mogą także nadawać się jako substancje wiążące.
Środek smarujący jest konieczny w preparatach tabletkowych aby zapobiec przyklejaniu się tabletki i stempli do matrycy. Środek smarujący wybiera się z takich ciał stałych poślizgowych jak talk, stearynian magnezu i wapnia, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.
Disintegratory tabletki są substancjami, które gdy zwilżone pęcznieją, rozrywają tabletkę i uwalniają związek. Obejmują one skrobie, gliny, celulozy, alginiany i żywice. Bardziej korzystnie skrobie zbożowe i ziemniaczane, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę drzewną, sproszkowane naturalne tworzywa gąbczaste, żywice kationowo-wymienne, kwas alginowy, gumę guarową, pulpę cytrusową i karboksymetylocelulozę, np. można stosować również siarczan sodowo-laurylowy.
Preparaty jelitowe stosuje się często aby ochronić składnik aktywny przed składnikami mocno kwaśnymi znajdującymi się w żołądku. Takie preparaty tworzy się przez pokrywanie postaci dawki ciała stałego błonką z polimeru, który jest nierozpuszczalny w środowisku kwaśnym i rozpuszczalny w środowisku zasadowym. Przykładowymi błonkami są ftalan octanu celulozy, ftalan octanu poliwinylu,ftalanhydroksypropylometylocelulozyi bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy.
Tabletki często pokrywa się cukrem jako dodatkiem smakowym i masą uszczelniająca lub środkami chroniącymi tworzącymi błonkę w celu zmodyfikowania właściwości rozpuszczania tabletki. Związki można także formułować jako tabletki do ssania stosując dużą ilość substancji smakowo przyjemnych takich jak mannitol w preparacie według dobrze obecnie utrwalonego zwyczaju. Preparaty typu natychmiast rozpuszczających się tabletek są teraz często stosowane aby mieć pewność, że pacjent zażył dawkę i zapobiec trudnościom przy połykaniu stałych obiektów, co napawa trwogą niektórych pacjentów.
Gdy pożądane jest podawanie kombinacji w postaci czopków, zwyczajne bazy można stosować. Masło kakaowe jest tradycyjną bazą czopka, którą można modyfikować przez dodanie wosków w celu nieznacznego podwyższenia temperatury topnienia. Szeroko stosowane są także mieszające się z wodą bazy czopkowe obejmujące szczególnie glikolepolietylenowe o różnej masie cząsteczkowej.
Plastry przezskórne stają się ostatnio popularne. Zwykle one obejmują kompozycje żywiczne, w których lekarstwo będzie rozpuszczać się lub częściowo rozpuszczać się, które będą stykać się ze skórą przez błonkę chroniącą kompozycję. W tej dziedzinie ukazało się ostatnio dużo patentów. Inne bardziej skomplikowane kompozycje plastrowe są także stosowane, zwłaszcza te mające membranę przebitą niepoliczalną ilością porów przez które lekarstwa są pompowane dzięki aktywności osmotycznej.
Następujące typowe preparaty podano dla informacji i ciekawości naukowców w dziedzinie farmaceutycznej.
PL 193 428 B1
Preparat1
Kapsułki żelatynowe twarde są wytworzone przy wykorzystaniu następujących składników:
Ilość (mg/kapsułka)
Przykład1 20mg
Skrobia,wysuszona 200mg
Stearynian magnezu 10 mg
Całość 230 mg
Preparat2
Tabletkę wytworzono stosując poniższe składniki:
Ilość (mg/kapsułka)
Przykład2 10mg
Celulozamikrokrystaliczna 400mg
Dwutlenekkrzemu,orozdrobnieniukoloidalnym 10mg
Kwas stearynowy 5 mg
Całość 425 mg
Składniki zmieszano i sprasowano w celu uformowania tabletek każda o wadze 425 mg.
Preparat3
Tabletki każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego są wytworzone w następujący sposób:
Przykład3 10,0mg
Skrobia 45,0mg
Celulozamikrokrystaliczna 35,0mg
Poliwinylopirolidon(jako10%roztwórwwodzie) 4,0mg
Skrobia sodowa karboksymetylowa 4,5mg
Stearynian magnezu 0,5mg
Talk 1,0 mg
Całość 100,0 mg
Składnik aktywny, skrobię i celulozę przepuszczono przez sito U.S. Nr 45 i mieszano energicznie. Roztwór wodny zawierający poliwinylopirolidon zmieszano z otrzymanym proszkiem i następnie mieszaninę przepuszczono przez sito U.S. Nr 14. Tak wytworzony granulat suszono w temperaturze 50°C i przepuszczono przez sito U.S. Nr 18 mesh. Skrobia karboksymetylowa sodowa, stearynian magnezu italk,uprzednioprzepuszczoneprzezsitoU.S.Nr60mesh,dodanodogranulatu,którypowymieszaniu został poddany ściskaniu w maszynie tabletkującej zwytworzeniem tabletek o wadze 100 mg każda.
Preparat4
Kapsułki każda o wadze 30 mg składnika aktywnego zostały wytworzone następująco:
Przykład4 30mg
Skrobia 59mg
Celulozamikrokrystaliczna 59mg
Stearynian magnezu 2 mg
Całość 150 mg
Składnik aktywny, celulozę, skrobię i stearynian magnezu zmieszano, przepuszczono przez sito U.S. Nr 45 mesh i napełniono kapsułki żelatynowe twarde 150 mg.
PL 193 428 B1
Preparat 5
Czopki każdy zawierający 5 mg składnika aktywnego każdy wytworzono następująco:
Przykład 5 5mg
Glicerydy nasyconego kwasu tłuszczowego 2000 mg
Całość 2005 mg
Składnik aktywny przepuszczono przez sito U.S. Nr 60 meshi zawieszono w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych uprzednio stopionych przy zastosowaniu minimalnego koniecznego ciepła. Mieszaninę następnie przelano do formy czopka o nominalnej pojemności 2g i pozostawiono do ochłodzenia.
Preparat 6
Zawiesinykażdazawierająca10mgskładnikaaktywnegona5mldawkęwytworzononastępująco:
Przykład6 10,00mg
Celuloza sodowa karboksymetylowa 50,00mg
Syrop 1,25ml
Roztwór kwasu bemzoesowego 0,10ml
Składnik smakowy. q.v.
Składnik koloryzujący q.v.
Oczyszczona woda do całości 5,00ml
Składnik aktywny przepuszczono przez sito U.S. Nr 45 mesh i mieszano z karboksymetylocelulozą sodową i syropem do utworzenia gładkiej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, środek zapachowy i barwiący rozcieńczono częścią wody i dodano z mieszaniem. Następnie dodano dostateczną ilość wody aby wytworzyć żądaną objętość.
Preparat 7
Preparat dożylny można wytworzyć następująco: Przykład7 10mg
Izotoniczny roztwór soli 1000ml
Preparat 8
Kapsułki żelatynowe twarde wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania preparatu 1 stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułka) (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynaHCl 20mg
Skrobia,suszona 200mg
Stearynian magnezu 10 mg
230 mg
Preparat 9
Tabletkę wytworzono stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułka) (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynaHCl 10mg
Celuloza,mikrokrystaliczna 400mg
Dwutlenekkrzemu,koloidalny(ang.fumed) 10mg
Kwas stearynowy 5 mg
Całość 425 mg
PL 193 428 B1
Składniki zmieszano i ściśnięto z wytworzeniem tabletek każda o wadze 425 mg, w sposób analogicznydopreparatu2.
Preparat 10
Tabletki, każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego sporządzono następująco: (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynaHCl 10,0mg
Skrobia 45,0mg
Celulozamikrokrystaliczna 35,0mg
Poliwinylopirolidon (10% roztwórwwodzie) 4,0mg
Karboksymetylowana skrobia sodowa 4,5mg
Stearynian magnezu 0,5mg
Talk 1,0 mg
Całość 100,0 mg
Składnik aktywny, skrobię i celulozę przepuszczono przez sito U.S. Nr 45 mesh i mieszano energicznie. Roztwór wodny zawierający poliwinylopirolidonmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę następnie przepuszczono przez sito U.S. Nr 14 mesh. Granulat tak wytworzony suszono w temperaturze 50°C i przepuszczono przez sito U.S. Nr 18 mesh. Karboksymetylowaną skrobię sodową, siarczanmagnezui talk uprzednio przepuszczone przez sito U.S.Nr60mesh dodanodogranulatu, który po zmieszaniu sprasowano w maszynie tabletkującej i otrzymano tabletki każda o masie 1 00 mg.
Preparat 11
Kapsułki, każda zawierająca 30 mgskładnikaaktywnego wytworzono w sposób analogicznyjak preparat 4:
(+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynaHCl 30 mg
Skrobia 59 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 59 mg
Stearynian magnezu 2 mg
Całość 150 mg

Claims (46)

1-(2-pirydylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę;
chlorowodorek 1-(2-etoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny;
szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny;
chlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheptanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny; chlorowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cyklopentanokarbonylo)-3-(fenylo)propylo]piperazyny; i szczawian 1-(2-metoksyfenylo)-4-[4-(cykloheksylo)-4-(hydroksy)-3-(fenylo)butylo]piperazyny.
1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(benzoilo)-3-(fenylo)propylo]piperazynę;
1. ArylopiperazynaowzorzeI w którym
Ar' oznacza fenyl lub pirydyl z jednym do trzech podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)-alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl,(C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
PL 193 428 B1 3
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
X oznacza -(C=O)-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, racemat, optyczny izomer lub solwat.
2. Arylopiperazyna według zastrz. 1, w którym Ar' oznacza fenyl.
3. Arylopiperazyna według zastrz. 2, w którym Ar' oznacza fenyl podstawiony (C1-C6)alkoksylem.
4. Arylopiperazyna według zastrz. 3, w którym R2 oznacza (C3-C12)cykloalkil podstawiony atomem wodoru.
1
5. Arylopiperazyna według zastrz. 4, w którym R1 oznacza atom wodoru.
6. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, izomeru optycznego lub solwatu do wytwarzania leku do antagonizowania receptora 1A serotoniny.
7. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do łagodzenia objawów spowodowanych zaniechaniem lub częściowym zaniechaniem używania tytoniu lub nikotyny.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym arylopiperazyna oznacza
9. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia niepokoju.
10. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznania, psychoz, zaburzeń snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń w jedzeniu, otyłości, nadużywania substancji chemicznych, choroby natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych lub migreny.
11. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, optycznego izomeru lub solwatu w kombinacji z inhibitorem wychwytu ponownego serotoniny do wytwarzania leku do wzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny we wzroście dostępności serotoniny, norepinefryny i dopaminy w mózgu.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera arylopiperazynę zdefiniowaną w zastrzeżeniu 1.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że jako inhibitor wychwytu ponownego stosuje się fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacipran, citalopram, fluwoksaminę lub paroksetynę.
14. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, racematu, jego optycznego izomeru lub solwatu do wytwarzania leku do pomagania pacjentowi w powstrzymaniu się lub ograniczeniu używania tytoniu lub nikotyny.
15. Arylopiperazyna o wzorze lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 428 B1
16. Arylopiperazyna którą jest (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynaijejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
17. Arylopiperazyna według zastrz. 16, którą jest sól dichlorowodorkowa jako farmaceutycznie dopuszczalnasól.
18. Arylopiperazyna według zastrz. 16, którą jest sól szczawianowa jako farmaceutycznie dopuszczalnasól.
19. Arylopiperazyna według zastrz. 16, którą jest sól maleinianowa jako farmaceutycznie dopuszczalnasól.
20. Arylopiperazyna według zastrz. 16, którą jest sól fosforanowa jako farmaceutycznie dopuszczalnasól.
21. Arylopiperazyna według zastrz. 16, którą jest monochlorowodorek (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazyny.
22. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do łagodzenia objawów wywołanych zaniechaniem lub częściowym zaniechaniemużywaniatytoniulubnikotyny.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że arylopiperazyna oznacza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
24. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnejsolidowytwarzanialekudowzmocnieniadziałaniainhibitorawychwytuponownegoserotoniny wewzrościedostępnościserotoniny,norepinefrynyidopaminywmózgu.
25. Zastosowanie inhibitora ponownego wychwytu serotoniny w kombinacji z arylopiperazyną zdefiniowaną w zastrz. 16lubjej farmaceutyczniedopuszczalnej solidowytwarzanialekudowzmocnienia działania inhibitora wychwytu ponownego serotoniny we wzroście dostępności serotoniny, norepinefrynyidopaminywmózgu.
26. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym,żejakoainhibitorponownego wychwytu serotoniny stosuje się fluoksetynę.
27. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosuje się arylopiperazynę zdefiniowanąw zastrz. 18lubjejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
28. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosuje się arylopiperazynę zdefiniowanąw zastrz. 16lubjejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
29. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stosuje się arylopiperazynę zdefiniowanąw zastrz. 16lubjejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
30. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się arylopiperazynę zdefiniowanąw zastrz. 15lubjejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
31. Zastosowanie według zastrz. 30, znamienne tym, że stosuje się arylopiperazynę zdefiniowanąw zastrz. 16lubjejfarmaceutyczniedopuszczalnesole.
32. Zastosowanie arylopiperazyny określonej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnychsolidowytwarzanialekudoantagonizowaniareceptora1Aserotoniny.
33. Zastosowanie według zastrz. 32, wktórym arylopiperazyna oznacza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
34. Zastosowanie arylopiperazyny określonej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia niepokoju.
35. Zastosowanie według zastrz. 34, wktórym arylopiperazyna oznacza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
36. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadciśnienia, zaburzeń poznania, psychoz, zaburzeń snu, zaburzeń ruchliwości żołądka, zaburzeń czynności seksualnych, urazu mózgu, utraty pamięci, zaburzeń w jedzeniu, otyłości, nadużywaniasubstancji chemicznych, chorobynatręctwamyślowegoiczynnościprzymusowych,zaburzeńpanicznychlubmigreny.
37. Zastosowanie według zastrz. 36, wktórym arylopiperazyna oznacza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
38. Zastosowanie arylopiperazyny zdefiniowanej w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do pomagania pacjentowi w powstrzymaniu się lub ograniczeniu używaniatytoniulubnikotyny.
39. Zastosowanie według zastrz. 38, wktórym arylopiperazyna oznacza (+)-1-(2-metoksyfenylo)-4-[3-(cykloheksanokarbonylo)-3-(fenylo)butylo]piperazynę.
PL 193 428 B1
40. Kompozycjafarmaceutycznazawierającafarmaceutyczniedopuszczalnynośnik, znamienna tym, że zawiera arylopiperazynę zdefiniowaną w zastrz. 15 lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
41. Związekpośrednibenzylowyowzorze w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca.
42. Związekwedługzastrz.41,wktórym
R1 oznaczaCH3;
2
R2 oznaczacykloheksyl;i 3
R3 oznaczaatomwodoru.
43. Związekpośrednibenzylowyowzorze w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca.
44.Związekwedługzastrz.41,wktórym
R1 oznaczametyl, 2
R2 oznaczacykloheksyl;i 3
R3 oznaczaatomwodoru.
PL 193 428 B1
45. Związek pośredni o wzorze w którym
Ar' oznacza fenyl lub pirydyl podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)-alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilotio;
2
R2 oznacza fenyl, naftyl lub (C3-C12)cykloalkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilotio, (C2-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
R3 wybiera się z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)-alkilotio, (C1-C6)alkenylu, (C2-C6)alkinylu, (C1-C6)alkilochlorowco, (C3-C8)cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkenylu lub chlorowca;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, racemat, optyczny izomer lub solwat.
46. Związek według zastrz. 45, wktórymAr' oznacza
PL98342170A 1997-12-16 1998-12-08 Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL193428B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6972297P 1997-12-16 1997-12-16
US6979197P 1997-12-16 1997-12-16
US8958998P 1998-06-17 1998-06-17
PCT/US1998/026008 WO1999031077A1 (en) 1997-12-16 1998-12-08 Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342170A1 PL342170A1 (en) 2001-05-21
PL193428B1 true PL193428B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=27371593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98342170A PL193428B1 (pl) 1997-12-16 1998-12-08 Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (9) US6239135B1 (pl)
EP (2) EP0924205B1 (pl)
JP (2) JP2002508364A (pl)
KR (1) KR100539651B1 (pl)
CN (2) CN1227241C (pl)
AR (1) AR017864A1 (pl)
AT (1) ATE296296T1 (pl)
AU (1) AU747040B2 (pl)
BR (1) BR9814280A (pl)
CA (2) CA2506802A1 (pl)
CO (1) CO4980859A1 (pl)
DE (1) DE69830297T2 (pl)
DK (1) DK0924205T3 (pl)
EA (1) EA003703B1 (pl)
EG (1) EG23983A (pl)
ES (1) ES2244036T3 (pl)
HK (2) HK1020732A1 (pl)
HR (1) HRP20000406B1 (pl)
HU (1) HU226409B1 (pl)
ID (1) ID26930A (pl)
IL (3) IL136723A0 (pl)
MY (1) MY125868A (pl)
NO (1) NO317098B1 (pl)
NZ (1) NZ505220A (pl)
PE (1) PE20000134A1 (pl)
PL (1) PL193428B1 (pl)
PT (1) PT924205E (pl)
SV (1) SV1998000148A (pl)
TR (1) TR200001727T2 (pl)
TW (1) TW520366B (pl)
UA (1) UA66370C2 (pl)
WO (1) WO1999031077A1 (pl)
ZA (1) ZA9811473B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
IL148159A0 (en) 1999-09-03 2002-09-12 Lilly Co Eli Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives
US6713479B2 (en) 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10205721A1 (de) * 2002-02-12 2003-08-21 Biotronik Mess & Therapieg Führungsdraht und implantierbare Elektrodenleitung
US20030189215A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Jong-Lam Lee Method of fabricating vertical structure leds
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
ITMI20021329A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US7071197B2 (en) 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
ITMI20021328A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Ind Chimica E Farma Nuove piperazine 1,4 - disostituite
WO2004019892A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
KR20050084271A (ko) * 2002-12-12 2005-08-26 아방티 파르마 소시에테 아노님 아미노인다졸 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도
GB0317370D0 (en) * 2003-07-24 2003-08-27 Synaptics Uk Ltd Magnetic calibration array
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9132135B2 (en) * 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
JP5710092B2 (ja) * 2004-09-24 2015-04-30 ユニヴァーシティ オヴ メリーランド、バルティモア 有機リン中毒を治療する方法
CN101384259A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为预防来自心肺外科手术的并发症的凝血酶受体拮抗剂
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
CN102300550B (zh) * 2008-12-01 2014-04-23 宝洁公司 香料体系
ES2533128T3 (es) * 2009-11-06 2015-04-07 Aerpio Therapeutics Inc. Inhibidores de la prolilhidroxilasa
DK3144394T3 (da) 2010-12-08 2019-05-13 Expression Pathology Inc SRM/MRM-test for trunkeret HER2
CN110713442A (zh) * 2018-07-11 2020-01-21 程先波 一种邻硝基苯甲醛的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB230303A (pl) * 1900-01-01
US1013907A (en) * 1910-08-22 1912-01-09 David M Neuberger Engine.
BE637389A (pl) 1962-09-13
GB1013907A (en) * 1962-09-13 1965-12-22 Ici Ltd Alkene derivatives
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5340812A (en) 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5382583A (en) 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB2248499A (en) 1990-10-05 1992-04-08 Richard Branson Seismic data interpretation digitising scanner
IL101722A (en) 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW224974B (pl) 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
CN1036395C (zh) 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
GB9306103D0 (en) 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH06293803A (ja) 1993-11-26 1994-10-21 Loctite Corp 光硬化性組成物
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT924205E (pt) 2005-09-30
CA2315227A1 (en) 1999-06-24
US20050282817A1 (en) 2005-12-22
US7309702B2 (en) 2007-12-18
ATE296296T1 (de) 2005-06-15
BR9814280A (pt) 2001-10-30
US20040049083A1 (en) 2004-03-11
EA003703B1 (ru) 2003-08-28
EP0924205B1 (en) 2005-05-25
EP0924205A1 (en) 1999-06-23
NO20003082D0 (no) 2000-06-15
TR200001727T2 (tr) 2000-10-23
HUP0004596A2 (hu) 2001-11-28
JP2002508364A (ja) 2002-03-19
US6645967B2 (en) 2003-11-11
AU747040B2 (en) 2002-05-09
JP2008266337A (ja) 2008-11-06
US6514976B2 (en) 2003-02-04
WO1999031077A1 (en) 1999-06-24
US20060009464A1 (en) 2006-01-12
US20010003749A1 (en) 2001-06-14
CA2315227C (en) 2007-03-13
HUP0004596A3 (en) 2001-12-28
ID26930A (id) 2001-02-22
US7001908B2 (en) 2006-02-21
DE69830297D1 (de) 2005-06-30
ES2244036T3 (es) 2005-12-01
US20020169170A1 (en) 2002-11-14
PE20000134A1 (es) 2000-03-04
EP1514559A1 (en) 2005-03-16
US20030008879A1 (en) 2003-01-09
CN1743302A (zh) 2006-03-08
CA2506802A1 (en) 1999-06-24
KR20010033143A (ko) 2001-04-25
SV1998000148A (es) 1999-08-18
CN1290258A (zh) 2001-04-04
PL342170A1 (en) 2001-05-21
US6660859B2 (en) 2003-12-09
CN100355714C (zh) 2007-12-19
HU226409B1 (en) 2008-11-28
NZ505220A (en) 2002-11-26
TW520366B (en) 2003-02-11
IL136723A0 (en) 2001-06-14
NO317098B1 (no) 2004-08-09
UA66370C2 (en) 2004-05-17
CO4980859A1 (es) 2000-11-27
AR017864A1 (es) 2001-10-24
DK0924205T3 (da) 2005-09-26
MY125868A (en) 2006-08-30
US20040044009A1 (en) 2004-03-04
IL136723A (en) 2006-07-05
US6946579B2 (en) 2005-09-20
ZA9811473B (en) 2000-06-14
AU1808399A (en) 1999-07-05
US6239135B1 (en) 2001-05-29
HRP20000406A2 (en) 2000-12-31
EA200000659A1 (ru) 2001-02-26
HK1020732A1 (en) 2000-05-19
NO20003082L (no) 2000-08-02
EG23983A (en) 2008-02-27
HRP20000406B1 (en) 2006-05-31
CN1227241C (zh) 2005-11-16
DE69830297T2 (de) 2006-02-02
HK1034712A1 (en) 2001-11-02
IL174074A0 (en) 2006-08-01
KR100539651B1 (ko) 2005-12-29
US6358958B2 (en) 2002-03-19
US20030027831A1 (en) 2003-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193428B1 (pl) Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US8912220B2 (en) Compounds and methods of use thereof
EP0814084A1 (en) Indole derivatives as 5-HT1A antagonists and as inhibitors of serotonine reuptake
IE911963A1 (en) Derivatives of hexahydroazepines, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP3902751B2 (ja) ２−（４−アルキル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒドおよびベンジリデニル化合物の製造方法
CZ20002027A3 (cs) Arylpiperaziny mající účinek na receptor IA .serotoninu
JP4566749B2 (ja) ３−（シクロペンテン−１−イル）−ベンジル−または３−（シクロペンテン−１−イル）−ヘテロアリールメチルアミン誘導体および統合失調症を治療するための医薬としてのそれらの使用
US6664274B1 (en) Piperidine derivatives as serotonine reuptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091208