KR100539651B1 - 세로토닌 1ａ 수용체에 활성을 갖는 아릴피페라진 - Google Patents

세로토닌 1ａ 수용체에 활성을 갖는 아릴피페라진 Download PDF

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Abstract

아릴피페라진 계열의 화합물은 세로토닌 1A 수용체에 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 상태의 치료를 위한 효과적인 의약품이고; 이 화합물은 이 수용체에 특히 효과적인 길항제이고; 니코틴 및 담배 중단의 증상을 경감시키에 특히 유용하다.

Description

세로토닌 1Ａ 수용체에 활성을 갖는 아릴피페라진 {ARYLPIPERAZINES HAVING ACTIVITY AT THE SEROTONIN 1A RECEPTOR}
본 발명은 약물학 및 의약화학의 분야에 속하고, 세로토닌에 의해 영향 받는 신경학적 시스템의 장애, 특히 1A 수용체에 관계하는 것에 의해 일어나거나 영향 받는 질병의 치료에 유용한 신규한 약물을 제공한다.
제약 연구자들은 최근 모노아민을 함유하는 뇌의 뉴론이 많은 생리학 및 성격에 영향을 미치는 과정에 매우 강하게 영향을 주는 대단히 많은 생리학적 방법에 있어서 매우 중요함을 발견하였다. 특히, 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT)은 생리학적 및 정신학적 기능 둘다에 영향을 주는 매우 많은 방법에 중요한 인자임이 알려 졌다. 뇌에서 세로토닌의 기능에 영향을 미치는 의약품은 따라서 매우 중요하고 현재 놀라울 정도로 수많은 상이한 치료법을 위해 사용된다.
세로토닌에 영향을 주는 의약품의 초기 세대는 다양한 상이한 생리학적 기능을 갖는 경향이었고, 기계적 및 치료적 관점 둘다로부터 고려되었다. 더욱 최근에, 시험관내 및 생체외에서 개별적 수용체에서의 의약품의 기능을 연구하는 것이 가능해 졌고, 또한 단일 작용 기전을 갖는 치료 제제가 흔히 환자에게 유익하다는 것이 인식되었다. 따라서, 현재 연구의 목적은 단일 동정 가능한 수용체에서, 세로토닌의 기능들에만 영향을 미치는 제제 뿐만 아니라, 세로토닌의 단일 기능에도 영향을 미치는 제제를 발견하는 것이다.
본 발명은 세로토닌 1A 수용체의 길항제로서 높은 선택적 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명은 신규한 아릴 피페라진 계열의 화합물, 제약학적 목적을 위해 이들을 사용하는 방법, 및 이 화합물들이 편리하게 투여될 수 있는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 5HT-1A 수용체 길항 방법 및 5HT-1A 수용체에 대한 이들의 효과에 관련된 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은, 특히, 담배 또는 니코틴의 금지 또는 부분적 금지로부터 유발되는 증상들을 경감시키는 방법을 포함하고, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적 허용 가능한 염, 라세메이트, 광학 이성질체 또는 이의 용매화물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
상기식에서
Ar'은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 모노- 또는 비-시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 -C(=O)-, -CHOH- 또는 -CH2-이다.
추가로, 이러한 치료 방법은 불안, 우울, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 장애, 위 운동 장애, 성 기능 장애, 뇌 손상, 기억 상실, 식사 장애 및 비만, 물질 남용, 강박성 신경 질환, 공포성 질환 및 편두통을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 추가의 치료 방법은 세로토닌 재흡수 (reuptake) 억제제의 작용을 강화시키기 위한 방법이고, 이는 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물;
또는 이의 제약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 범위내에 수용되고 그러므로 화학식 (I)을 위해 여기에 기술된 방법에 대해 유용하다. 예를 들면, 본 발명은 5HT-1A 수용체 길항 방법 및 5HT-1A 수용체에 대한 이들의 효과에 관련된 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은, 특히, 담배 또는 니코틴의 사용 금지 또는 부분적 금지에 의해 유발되는 증상들을 경감시키는 방법을 포함하고, 이는 화학식 (Ia)의 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 이러한 치료 방법은 불안, 우울, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 장애, 위 운동 장애, 성 기능 장애, 뇌 손상, 기억 상실, 식사 장애 및 비만, 물질 남용, 강박성 신경 질환, 공포성 질환 및 편두통의 치료 방법을 포함한다.
덧붙여, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제의 작용을 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이는 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 화학식 (Ia)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 환자가 담배 또는 니코틴의 사용을 중단하거나 감소시키는 것을 보조하는 방법을 제공하고 이는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물의 합성, 이들의 신규 중간체의 합성을 위한 신규한 방법을 포함하고, 추가로 신규한 중간체 자체를 포함한다.
바람직한 실시 양태의 설명
본원에서, 농도, 양, 비율 등의 모든 설명은 달리 언급되지 않는 한 중량으로 표현될 것이다. 모든 온도는 섭씨이다.
화합물
상기 화합물의 일반적 설명은 숙련자에게 이들의 성질을 설명하기에 충분한것으로 여겨지고; 하기에 따르는 실시예에 대한 주의가 또한 요구된다. 몇몇 추가적 설명이 잘못된 이해가 일어나지 않도록 제공될 것이다.
일반적인 설명에서, 일반적인 화학 용어는 모두 이들의 정상적이고 통상적인 의미로 사용된다. 예를 들면, 개별적으로 명명된 기에 의해 허용될 수 있는 바대로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시기와 같은, 작은 알킬 및 알콕시기는, 기의 크기에 따라, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 헥실, 및 분지쇄의 헥실기, 및 이에 상응하는 알콕시기를 포함한다. 수많은 가능한 치환기들이 Ar 기상에 허용되는 1개 내지 3개의 알킬, 알콕시 또는 할로기와 같은, 기 상에 허용되면, 전자적 및 입체적으로 가능한 치환만이 의도된다는 것이 독자에 의해 이해될 것이다.
여기서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 한개의 이중 결합을 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄의 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 및 직쇄 및 분지쇄의 디엔 및 트리엔과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 디- 및 트리-인과 같은 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1-C6)알킬티오"는 황 원자에 의해 분자의 나머지에 결합된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 정의한다. 전형적인 (C1-C6)알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬할로"는 한개 이상의 가능한 탄소 원자에 결합된 한개 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자를 갖는 알킬 치환기를 의미한다. 이들 용어는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 3-브로모프로필, 2-브로모프로필, 3-클로로부틸, 2,3-디클로로부틸, 3-클로로-2-브로모-부틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 1,4-디클로로부틸, 3-브로모펜틸, 1,3-디클로로부틸, 1,1-디클로로프로필 등을 포함한다. 더욱 바람직한 (C1-C6)알킬할로기는 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 및 트리플루오로메틸이다. 가장 바람직한 (C1-C6)알킬할로는 트리플루오로메틸이다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 기를 포함한다. 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 (C3-C6)시클로알킬을 포함한다.
용어 "(C3-C8)시클로알케닐"은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등과 같은 기를 포함하는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 올레핀식으로 불포화된 고리를 나타낸다. 용어 "(C3-C8)시클로알케닐"은 (C3-C6)시클로알케닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
용어 "비시클릭"은 불포화되거나 포화된 안정한 7- 내지 12-원환 교의 또는 퓨즈드 비시클릭 탄소 고리를 나타낸다. 비시클릭 고리는 안정한 구조를 이루는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 이 용어는 나프틸, 디시클로헥실, 디시클로헥세닐 등을 포함하고, 이에 국한되지는 않는다.
용어 "모노 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼"은, 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소 또는 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족 핵으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로시클릭 라디칼은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소인돌리지닐, 옥사졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 노르하마닐, 아자인돌릴, 디벤조퓨라닐, 티아나프테닐, 디벤조티오페닐, 인다졸릴, 이미다조(1.2-A)피리디닐, 안트라닐릴, 퓨리닐, 피리디닐, 페닐피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐이다.
용어 "할로" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하기 위해서 상기 화학식에 사용된다.
용어 "비양자성 용매"는 산성 수소를 함유하지 않는 적당히 높은 유전 상수의 극성 용매를 의미한다. 통상의 비양자성 용매의 예는 디메틸설폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드, 설폴란, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 또는 1,2-디메톡시에탄이다.
용어 "양자성 용매"는 산소에 결합된 수소를 함유하여, 약간 산성인 용매를 의미한다. 통상의 양자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 및 1-부탄올과 같은 용매를 포함한다.
용어 "불활성 기류"는 혼합물이 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 층으로 커버되는 반응 조건을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "Me"는 -CH3를 의미하고, 용어 "Et"는 -CH2CH3를 의미하고 용어 "Pr"은 -CH2CH2CH3를 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어졌으나 상호 교환 불가능한 상이한 3차원적 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 3차원적 구조는 컨피겨레이션 (configuration)이라 불리운다. 여기서 사용된, 용어 "거울상 이성질체"는 분자가 서로 포개어질 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 의미한다. 여기서 사용된, "광학 이성질체"는 "거울상 이성질체"와 동등하다. 용어 "라세메이트", "라세믹 혼합물", "라세믹 변형"은 거울상 이성질체들의 동등한 부분들의 혼합물을 의미한다. 용어 "부제 중심"은 4개의 상이한 기가 결합되어 있는 탄소 원자를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "에난티오메릭 엔리취먼트"는 하나의 거울상 이성질체를 그의 다른 거울상 이성질체와 비교하여 그 양에 있어서의 증가를 의미한다. 얻어진 거울상 이성질체성 풍부를 표현하는 통상적인 방법은 에난티오메릭 엑세스, 또는 "ee"의 개념이고, 이는 하기 식을 이용하여 알려진다:
여기서 E1은 제1 거울상 이성질체의 양이고 E2는 제 2 거울상 이성질체의 양이다. 그래서, 라세믹 혼합물로 존재하는 바대로, 두 거울상 이성질체의 초기 비율이 50:50이고, 50:30의 최종 비율을 생산하기에 충분한 에난티오메릭 엔리취먼트가 얻어지면, 제 1 거울상 이성질체와의 ee는 25%이다. 그러나, 최종 비율이 90:10이면, 제 1 거울상 이성질체와의 비율은 80%이다. 90% 보다 더 큰 ee가 바람직하고, 95% 보다 더 큰 ee는 가장 바람직하고 99% 보다 더 큰 ee는 특히 가장 바람직하다. 에난티오메릭 엔리취먼트는 부제 칼럼을 갖는 기체 또는 고 성능 액체 크로마토그래피과 같은, 표준 기술 및 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 거울상 이성질체의 쌍의 분리에 효과를 주기 위해 필요한 적합한 부제 칼럼, 용출제 및 조건의 선택은 이 기술 분야의 숙련자의 지식내에 있다. 덧붙여, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 거울상 이성질체는 문헌 [제이. 작크 등, "거울상 이성질체, 라세미, 및 레졸루션", 존 윌리 앤 선즈, 인크., 1981]에 기술된 것들과 같이, 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자에 의해 해결될 수 있다. 레졸루션의 예는 재결정 기술 또는 부제 크로마토그래피를 포함한다.
한 분류로서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 본 발명의 치료 방법에 대단히 활성이고, 중요하고 특히 유용하지만, 어떤 분류의 화합물들은 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 분류를 기술한다. 바람직한 분류는 치료 방법 및 본 발명의 신규한 화합물 둘다에 적용할 수 있음이 이해될 것이다.
독자는 바람직한 분류의 화합물이 바람직한 화합물의 추가적이고, 더 넓거나 더 좁은 분류를 형성하기 위해 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
a) Ar'은 페닐 또는 피리딜이고;
b) Ar'은 나프틸이고;
c) Ar'은 피라지닐, 피리미딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 퓨리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌리지닐, 벤조퓨라닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐 또는 이소인돌리지닐이고;
d) Ar'은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C2-C 6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고;
e) Ar'은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로로 임의로 치환되고;
f) R1은 수소이고;
g) R1은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
h) R1은 (C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알콕시이고;
i) R2는 페닐이고;
j) R2는 (C3-C8)시클로알킬이고;
k) R2는 (C3-C6)시클로알킬이고;
l) R2는 시클로헥실이고;
m) R3는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로이고;
n) R3는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로이고;
o) X는 -C=O이고;
p) X는 -CHOH이고; 및
q) X는 -CH2-이다.
r) 화학식 (Ia)이고
s) 메탄올에서의 [α]D 20이 (+)인 것인 화학식 (Ia)의 거울상 이성질체이다.
본 발명의 화합물이 성질에 있어서 천연적이므로, 따라서 이들은 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 수많은 무기 및 유기 산과 반응한다. 본 발명의 범위내에 모노- 및 디- 염이 포함된다. 이러한 염을 형성하기 위해 보통 사용되는 산은 염화 수소산, 브롬화 수소산, 요오도화 수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산이고, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 그래서 이러한 제약학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약학적 허용 가능한 염은 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 화학식 (I)/석시네이트 (1:1), 화학식 (Ia)/석시네이트 (1:1), 화학식 (I)/석시네이트 (2:1), 화학식 (Ia)/석시네이트 (2:1), 포스페이트, d-타르트레이트, 1-타르트레이트 또는 말레에이트이다. 유리 염기 또는 제약학적 허용 가능한 염의 수화물이 본 발명의 범위내에 포함됨은 숙련자에 의해 이해된다.
화학식 (Ia)를 포함하는, 많은 화학식 (I)의 화합물은, 광학 이성질체이다. 예를 들면, 화합물은 R1 및 X가 결합된 탄소 원자에 부제 중심 (또는 카이럴 중심)을 갖는다. 그러나, 본 발명의 화합물이 부제 형태의 표시 없이 명명될 때, 가능한 모든 형태가 의도된다. 본 발명은 특정한 이성질체에 국한되지 않고 모든 가능한 개별적 이성질체 및 라세메이트를 포함한다.
중간체 및 최종 생성물은 실리카겔 또는 결정 분리물의 재결정을 사용하는 크로마토그래피로의 정제와 같은, 통상적인 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
기술되지 않은 출발 물질이 상업적으로 이용 가능하거나 또는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 알려진 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있음이 숙련자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 다른 반응 물질은 상업적으로 이용 가능한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 의해 제조된다.
출발 물질 (1)이 염기, 바람직하게는 포타슘 t-부톡사이드로 처리되고, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로 알킬레이션이 이어졌다. 다른 적합한 염기는 소듐 히드리드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 등을 포함한다.
반응은 바람직하게는 15oC의 온도로 디메틸 설폭사이드와 같은 용매에서 환류되고, 45-55oC의 온도가 가장 바람직하고, 1 내지 24시간 이내에 중간체 (2)를 제조하는 것이 실질적으로 완결된다.
(2)를 염산 또는 p-톨루엔-설폰산과 같은 산으로 적합한 유기 용매에서 처리하여, 알데히드 (3)을 얻었다. 일반적으로, 반응은 약 5 내지 75oC의 온도에서, 수성 산 및 아세톤과의 혼합물과 같은, 양자성 용매에서 수행된다.
알데히드 (3)은 (5)를 제조하기 위해 환원적 아민화에 의해 바람직한 아릴 피페리딘 (4)와 커플링된다. 반응은 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재하에서 디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 비-반응성 용매에서 주위 온도에서 수행되고 실질적으로 1 내지 24 시간내에 완결된다. 예를 들면, 문헌 [에이.에프. 압델-마기그 등, J. Org. Chem., 61, 3849 (1996)] 참조.
(5)의 환원은 히드록시 화합물 (6)을 제조하기 위해 소듐 히드리드 또는, 바람직하게는, 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용하여 쉽게 얻어진다. 반응은 바람직하게는 약 -20oC 내지 0oC의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매에서 수행된다.
생성물 (7)을 얻기 위한 (6)의 추가의 환원은 트리에틸실란 또는 보론 트리플루오라이드 (R2가 페닐 또는 치환된 페닐일 때)와 같은 환원제로 처리함으로써 또는 이중 결합을 형성하기 위해 주위 온도에서, 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매에서, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은, 산으로 처리함으로써, 이후 예를 들면, 수소 및 탄소상 팔라듐으로의 수소화에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 (1)은 상업적으로 이용 가능하거나 (8) [참조, 남 및 와인랩, Tetrahedron lett., 22, 3815, 1981] 및 (9)를 하기 반응식 II에 기술된 바대로 커플링함으로써 얻어질 수 있다.
M은 리튬 또는 마그네슘 할라이드와 같은, 금속 염이다. 반응은 바람직하게는 주위 온도에서, 테트라히드로퓨란과 같은, 비양자성 용매에서, 불활성 기류 바람직하게는 질소 기류하에서 수행된다.
더욱 구체적으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 반응식 III에 기술된 방법을 따라 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 치환기는, 이미 정의된 바와 같다. 반응 물질 및 출발 물질은 이 기술 분야의 숙련자에 의해 쉽게 이용 가능하다.
반응식 III, 단계 A에서, 구조 (10)의 에스테르는 구조 (11)의 케톤을 생성하기 위해 이 기술 분야에 잘 알려진 표준 조건하에서 벤질 마그네슘 클로라이드 또는 벤질마그네슘 브로마이드로 처리된다. 예를 들면, 디메틸아민과 같은, 적합한 아민의 약 1.05 내지 1.1 당량이 불활성 기류하에서 테트라히드로퓨란 (-5oC로 냉각됨)과 같은, 적합한 유기 용매에 용해된다. 용액은 실온으로 가온되고 에스테르 (10)의 1.0 당량이 교반하면서 첨가된다. 이후 대략 1.0 내지 1.05 당량의 벤질마그네슘 클로라이드가 서서히 용액에 첨가되고, 첨가하는 동안에는 냉각조로 약 15내지 20oC의 온도를 유지한다. 첨가가 끝난 후, 반응은 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반되고, 이후 0oC로 냉각되고 이후 HCl과 같은, 적합한 산으로 조심스럽게 쿠엔칭된다. 쿠엔칭된 반응은 이후 t-부틸메틸 에테르와 같은, 적합한 유기 용매로 추출되고 (이후 MTBE로서 언급됨), 유기 층이 합해지고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고 케톤 (11)을 얻기 위해 농축된다. 케톤 (11)은 정제된 물질을 생성하기 위해 에틸 아세테이트/헥산과 같은, 적합한 용출제로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피와 같은, 이 기술 분야의 기술에 의해 정제될 수 있다. 선택적으로, 조 생성물 (11)은 단계 B에서 수행될 수 있다.
반응식 III, 단계 B에서, 케톤 (11)은 구조 (12)의 화합물을 생성하기 위해 이 분야에서 잘 알려진 조건하에서 브로모아세트알데히드, 및 이후 요오도메탄으로 알킬레이트된다. 예를 들면, 케톤 (11)은 메틸 설폭사이드와 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고 포타슘 t-부톡사이드와 같은, 적합한 염기 약 1.05 내지 약 1.1 당량으로 처리된다. 반응은 약 15 내지 30분 동안 교반되고 약 1.0 내지 약 1.05 당량의 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈이 반응에 적가된다. 이 분야의 숙련자는 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈, 브로모아세트알데히드 에틸렌 아세탈 등이 상응하는 디에틸 아세탈의 대체로 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 반응 혼합물은 이후 약 2 내지 2.5 시간 동안 약 50oC로 가열된다. 반응 혼합물은 이후 얼음/물 배스로 냉각되고 포타슘 t-부톡사이드와 같은, 약 2.2 당량의 적합한 염기가 첨가된다. 반응은 계속 냉각하면서 약 15 내지 30분 동안 교반되고 이후 약 1.5 내지 1.8 당량의 요오도 메탄이 41oC 이하, 바람직하게는 21oC 이하의 혼합물의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가된다. 첨가가 끝난 후, 반응은 실온으로 가온되고 약 1 내지 4시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 이후 물 및 MTBE와 같은, 적합한 유기 용매 사이에 분배된다. 층이 분리되고 유기상은 물, 포화 식염수로 세척되고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고, 화합물 (12)를 생성하기 위해 진공하 농축되었다.
반응식 III, 단계 C에서, 화합물 (12)는 반응식 I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 알데히드 (13)을 생성하기 위해 산성 조건하에서 가수분해된다. 더욱 구체적으로, 예를 들면, 화합물 (12)는 아세톤과 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고 염산과 같은, 적합한 산으로 처리된다. 반응 혼합물은 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 이후 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드와 같은, 적합한 유기 용매로 추출되고, 유기 추출물이 혼합되고, 식염수로 세척되고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고 알데히드 (13)을 생성하기 위해 진공하 농축된다. 알데히드 (13)은 에틸아세테이트/헥산과 같은, 적합한 용출제로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피와 같은, 이 분야에 잘 알려진 기술에 의해 정제될 수 있다. 선택적으로, 조 알데히드 (13)은 단계 D에서 직접 사용될 수 있다.
반응식 III, 단계 D에서, 알데히드 (13)은 반응식 I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 화학식 Ia의 화합물을 제공하기 위해 피페라진 (14)로, 이 분야에 잘 알려진 조건하에서, 환원적으로 아민화된다. 더욱 구체적으로, 예를 들면, 알데히드 (13)은 메틸렌 클로라이드와 같은, 적합한 유기 용매에 용해된다. 이 용액에 약 1.1 당량의 피페라진 (14)가 첨가된다. 아세트산은 임의로 피페라진 (14)의 용해를 돕기 위해 첨가될 수 있다. 이후 약 1.2 내지 1.3 당량의 소듐 트리아세톡시보로히드리드가 첨가되고 반응은 실온에서 약 3 내지 5시간 동안 교반된다. 반응은 이후 약 10 내지 약 12의 pH를 생성하기 위해 수성 소듐 히드록시드와 같은, 적합한 염기의 첨가에 의해 쿠엔칭된다. 쿠엔칭된 반응은 이후 메틸렌 클로라이드와 같은, 적합한 유기 용매로 추출된다. 유기 추출물은 합해지고, 식염수로 세척되고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고 화학식 Ia의 화합물을 제공하기 위해 진공하 농축된다. 이 물질은 이후 에틸아세테이트/헥산과 같은, 적합한 용출제로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피와 같은, 이 분야에 잘 알려진 기술에 의해 정제될 수 있다.
화학식 Ia의 유리 염기는 이 분야에 잘 알려진 표준 조건하에서 상응하는 제약학적 허용 가능한 염으로 변환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ia의 유리 염기는 메탄올과 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고, 예를 들면 1 당량의 말레 또는 옥살산, 또는 예를 들면 2 당량의 염산으로 처리되고 이후 상응하는 제약학적 허용 가능한 염을 제공하기 위해 진공하 농축된다. 잔사는 이후 메탄올/디에틸 에테르와 같은, 적합한 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의해 정제될 수 있다.
반응식 III, 단계 E에서, 화학식 Ia의 (+) 거울상 이성질체는 문헌 [제이. 작크 등, "거울상 이성질체, 라세메이트, 및 레졸루션", 존 윌리 앤 선즈, 인크., 1981]에 기술된 것과 같은, 이 분야에 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 (-) 거울상 이성질체로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 에탄올/아세토니트릴과 같은, 적합한 유기 용매 및 20 마이크론의 카이럴팩 AD 충진의 카이럴 크로마토그래피가 또한 거울상 이성질체의 분리하기 위해 이용될 수 있다.
반응식 III, 단계 F에서, 화학식 (Ia)의 (+) 거울상 이성질체는 단계 D의 끝에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 디히드로브로마이드, 화학식 Ia/석시네이트 (1:1), 화학식 Ia/석시네이트 (2:1), 포스페이트, d-타르트레이트, 1-타르트레이트 또는 말리에이트 염과 같은, 이의 제약학적 허용 가능한 염으로 변환된다.
선택적으로, 구조 (5)의 화합물은 반응식 IV에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 치환체들은 이미 정의되었다. 시약 및 출발 물질은 이 분야의 숙련자에게 쉽게 이용 가능하다.
반응식 IV, 단계 A에서, 알데히드 (15)는 알코올 (17)을 생산하기 위해 이 분야에 잘 알려진 조건하에서 적합한 유기 금속 시약 (16)과 혼합된다. 적합한 유기 금속 시약의 예는 그리그냐드 시약, 알킬 리튬 시약, 알킬 아연 시약 등을 포함한다. 그리그냐드 시약이 바람직하다. 전형적인 그리그냐드 시약 및 반응 조건의 예는 문헌 [참조, 제이. 마아취, "어드밴스드 오르가닉 케미스트리; 반응 조건, 기전, 및 구조", 제 2판, 맥그로우-힐, 페이지 836-841, 1977]이다. 더욱 구체적으로, 알데히드 (15)는 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔과 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고, 약 -5oC로 냉각되고 M이 MgCl 또는 MgBr인 것인 화학식 (16)의 그리그냐드 시약의 약 1.1 내지 1.2 당량으로 처리된다. 반응은 약 0.5 내지 2시간 동안 교반되고, 이후 쿠엔칭되고, 알코올 (17)이 분리된다. 예를 들면, 반응 혼합물이 얼음 냉각된 1N HCl에 부어지고, 쿠엔칭된 혼합물은 톨루엔과 같은, 적합한 유기 용매로 추출되고, 유기 추출물은 공비적으로 또는 무수 마그네슘 설페이트와 같은, 적합한 건조제로 건조되고, 여과되고 알코올 (17)을 생성하기 위해 진공하 농축된다.
반응식 IV, 단계 B에서, 알코올 (17)은 케톤 (1)을 얻기 위해, 문헌 [제이. 마아취, "어드밴스드 오르가닉 케미스트리; 반응 조건, 기전, 및 구조", 제 2판, 맥그로우-힐, 페이지 1082-1084, 1977]에 기술된 것과 같이, 이 분야에 잘 알려진 표준 조건하에서 산화된다. [케톤 (1)은 상기 반응식 I에 사용된 출발 물질이다.]
예를 들면, 알코올 (17)은 메틸렌 클로라이드와 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고, 습한 얼음-아세톤 배스로 냉각되고, 2.5 내지 3.0 당량의 디메틸 설폭사이드로 처리된다. 약 30분 동안 교반한 후, 반응은 이후 약 1.8 당량의 P2O5로 처리된다. 반응은 약 3시간 동안 교반되고 이후, 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은, 적합한 아민의 약 3.5 당량으로 약 30분에 걸쳐 처리된다. 냉각조는 이후 제거되고 반응은 약 8 내지 16시간 동안 교반된다. 케톤 (1)은 이후 이 분야에 잘 알려진 표준 추출 기술에 의해 분리된다. 상기 산화는 이 분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 스원 (Swern) 산화 조건을 사용하여 또한 수행된다.
반응식 IV, 단계 C에서, 케톤 (1)은 적합한 염기로 처리되고 알켄 (18)의 첨가가 이어지고, 여기서 X는 화합물 (19)를 생성하기 위해, 적합한 이탈기이다. 예를 들면, 케톤 (1)은 테트라히드로퓨란과 같은, 적합한 유기 용매에서 과량의 알켄 (18)과 합해지고, 습한 아이스 아세톤 배스로 냉각된다. 적합한 이탈기의 예는 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 바람직한 이탈기는 염소 및 브롬이다. 약 1.1 당량의 적합한 염기가 첨가되고 반응은 실온에서 2시간 동안 교반된다. 적합한 염기의 예는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 히드리드, NaN(Si(CH3)3)2, LDA, KN(Si(CH3)3)2, NaNH2, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드 등이다. 포타슘 t-부톡사이드가 바람직한 적합한 염기이다. 반응은 이후 수성 산으로 쿠엔칭되고 화합물 (19)는 헵탄과 같은, 적합한 유기 용매로 추출에 의해 분리된다. 헵탄 추출물은 소듐 비카보네이트로 세척되고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고 화합물 (19)를 생성하기 위해 진공하 농축된다.
반응식 IV, 단계 D에서, 화합물 (19)는 알데히드 (3)을 생성하기 위해 적합한 산화제로 처리된다. [알데히드 (3)은 또한 반응식 (I)에서 제조된다.] 적합한 산화제의 예는 오존, NaIO4/오스뮴 촉매 등이다. 오존이 바람직한 산화제이다. 적합한 산화제 및 조건은 예를 들어, 문헌 [제이. 마아취, "어드밴스드 오르가닉 케미스트리; 반응 조건, 기전, 및 구조", 제 2판, 맥그로우-힐, 페이지 1090-1096, 1977]에 기술된다.
예를 들면, 화합물 (19)는 메탄올과 같은, 적합한 유기 용매에 용해되고, 적은량의 수단 III가 첨가되고, 용액은 약 -20oC로 냉각된다. 오존은 분홍색이 미색으로 변할 때 까지 약 4시간 동안 용액에 버블링된다. 이후 Me2S가 반응 혼합물에 첨가되고 냉각조는 제거된다. 진공하 반응 혼합물의 농축은 알데히드 (3)의 중간체 디메틸 아세탈을 제공한다. 이 디메틸 아세탈은 알데히드 (3)을 제공하기 위해 표준 산성 조건하에서 쉽게 가수분해된다. 별법으로, 조 반응 혼합물의 직접적 산성 워크-업 (work-up)은 알데히드 (3)을 제공한다. 별법으로, 알데히드 (3)은 메틸렌 클로라이드와 같은, 비-아세탈 형성 용매에서 (19)의 오존 첨가 분해에 의해 직접 얻어질 수 있다.
반응식 IV, 단계 E에서, 알데히드 (3)은 화합물 (5)를 생성하기 위해, 반응식 III, 단계 D에서 상기 기술된 것들과 유사한 조건하에서 환원적으로 아민화된다. [화합물 (5)는 또한 반응식 I에서 제조된다.]
반응식 V는 화합물 (5)의 제조를 위한 선택적인 합성을 제공한다. 달리 지적되지 않는 한, 모든 치환체는 이미 정의되었다. 시약 및 출발 물질은 이 분야의 숙련자에게 쉽게 이용 가능하다.
반응식 V, 단계 A에서, 알데히드 (3)은 에나민 (20)을 생성하기 위해 이 분야에 잘 알려진 표준 조건하에서 피페리딘 (4)와 응축된다. 예를 들면, 이소프로필 아세테이트 또는 이소프로파놀과 같은, 적합한 유기 용매에 용해된 알데히드 (3)의 약 1.05 당량이, 유리 염기인, 페페라진 (4)에 원 상태로 첨가된다. 슬러리를 생성하기 위해 추가의 유기 용매가 첨가되고, 반응은 1 내지 2시간 동안 교반된다. 에나민 (20)은 이후 여과에 의한 수집과 같은, 표준 방법에 의해 분리된다.
반응식 V, 단계 B에서, 에나민 (20)은 화합물 (5)를 생성하기 위해 이 분야의 숙련자에 의해 잘 알려진 조건하에서 수소화된다. 예를 들면, 에나민 (20)은 이소프로필 알콜과 같은, 적합한 유기 용매 및 파르 병에서 탄소상 5% 팔라듐의 촉매량과 혼합된다. 혼합물은 50psi의 수소 압력하에 있게 되고 실온에서 2시간 동안 교반된다. 슬러리는 이후 촉매를 제거하기 위해 여과되고 여액은 화합물 (5)를 생성하기 위해 농축된다.
하기 실시예는 상기 일반적으로 기술된 바대로 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 오직 설명을 위한 것이지 어떤 식으로도 본 발명을 제한하기 위해 의도되지 않는다. 시약 및 출발 물질은 이 분야의 숙련자에게 쉽게 이용 가능하다. 여기서 사용된, 하기 용어들은 지적된 의미들을 갖는다: "aq"는 수성을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하고; "g"는 그램을 의미하고; "mg"은 밀리그램을 의미하고; "L"은 리터를 의미하고; "mL"은 밀리리터를 의미하고; "μL"는 마이크로리터를 의미하고; "mol"은 몰을 의미하고; "mmol"은 밀리몰을 의미하고; "psi"는 세제곱 인치당 파운드를 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "oC"는 섭씨 온도를 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "Rf"는 유지 인자를 의미하고; "Rt"는 유지 시간을 의미하고; "δ"는 테트라메틸실란으로부터 다운-필드로 백만분율을 의미하고; "THF"는 테트라히드로퓨란을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "IPA"는 이소프로필 알콜을 의미하고; "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하고; "HRMS"는 하이 레졸루션 질량 스펙트로스코피를 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필 아미드를 의미하고; "RT"는 실온을 의미하고; "SRI"는 세로토닌 재흡수 억제제를 의미하고; "aq"는 수성을 의미하고; "MTBE"는 t-부틸 메틸 에테르를 의미한다.
실시예 1
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)프로필]피페라진 옥살레이트
A. 2-(2'-벤조일-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란의 제조
질소하 0oC에서 디메틸포름아미드 150 mL중 소듐 히드리드 (61.25 mmol)의 교반되는 현탁액에 테트라히드로퓨란 150 mL중 데옥시벤조인 (50.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0oC에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 (60.55 mmol) 및 촉매 포타슘 요오다이드 (6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 디에틸 에테르 (300 mL) 및 물 (300 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물 (150 mL x 2)로 세척하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2'-벤조일-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란 (8.18 g; 57%)을 얻었다.
B. 3-벤조일-3-페닐프로피온알데히드의 제조
아세톤 100 mL에 2-(2'-벤조일-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란 (8.85 mmol) 및 2N 염산 용액 100 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 2N 소듐 히드록사이드 100 mL를 첨가하였다. 아세톤을 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르 및 헥산 (1:1, 100 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조 (소듐 설페이트), 여과 및 농축하였다. 잔사는 순수한 물질 3-벤조일-3-페닐프로피온알데히드인 것으로 알려졌고 그리하여 다음 단계를 위해 사용되었다.
C. 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)프로필]피페라진의 제조
상기, 단계 B에서 얻어진 3-벤조일-3-페닐프로피온알데히드 잔사 (~8.85 mmol)을 메틸렌 클로라이드 110 mL에 용해시켰다. 이 용액에 2-메톡시페닐피페라진 (10.61 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보란히드리드, NaBH(OAc)3, (10.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 워크-업 이후 플래쉬 크로마토그래피하여 최종 2 단계에 대해 95% 수율로 순수한 생성물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)프로필]피페라진 (3.48 g)을 얻었다. 1 당량의 옥살산을 메탄올에 녹인 유리 염기에 첨가하였다. 용매를 증발시켰고 생성물을 옥살레이트 염을 형성하기 위해 진공하에서 건조하였다.
m.p. = 161-163oC;
MS (m/e): 414 (M+).
실시예 2
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 옥살레이트
A. 시클로헥실 벤질 케톤의 제조
질소하 0oC에서 테트라히드로퓨란 30 mL중 N-메틸-N-메톡시시클로헥산카복사미드 (7.42 mmol)의 교반되는 용액에 벤질 마그네슘 클로라이드의 용액 (테트라히드로퓨란 중의 2M, 4.5 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0oC에서 30분 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 mL) 및 물 (20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 70% 수율로 오일상의 시클로헥실 벤질 케톤 (1.05 g)을 얻었다.
B. 2-(2'-시클로헥산카보닐-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란의 제조
실시예 1, 단계 A에 기술된 방법에 따라, 소듐 히드리드 (5.60 mmol) 존재하에서 시클로헥실 벤질 케톤 (5.09 mmol) 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 (7.63 mmol)을 반응시켜 2-(2'-시클로헥산카보닐-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란 (0.86 g)을 59% 수율로 얻었다.
C. 3-시클로헥산카보닐-3-페닐프로피온알데히드의 제조
실시예 1, 단계 B에 기술된 방법에 따라, 2-(2'-시클로헥산카보닐-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란 (2.98 mmol)을 1N 염산과 반응시켜 조 생성물 3-시클로헥산카보닐-3-페닐프로피온알데히드를 100% 수율로 얻었다.
D. 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진의 제조
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-시클로헥산카보닐-3-페닐프로피온알데히드 (1.39 mmol) 및 2-메톡시페닐피페라진 (1.39 mmol)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (1.80 mmol)과 반응시켜, 순수한 생성물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (464 mg)을 79% 수율로 얻었다. 옥살레이트 염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 149-151oC;
MS (m/e): 420 (M+).
실시예 3
1-(2-피리딜)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 옥살레이트
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-시클로헥산카보닐-3-페닐프로피온알데히드 (1.55 mmol) 및 1-(2-피리딜)피페라진 (1.55 mol)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (2.0 mmol)와 반응시켜, 순수한 생성물 1-(2-피리딜)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (475 mg)을 78% 수율로 얻었다. 옥살레이트 염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 185-187oC;
MS (m/e): 391 (M+).
실시예 4
1-(2-에톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 디히드로클로라이드
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-시클로헥산카보닐-3-페닐프로피온알데히드 (1.02 mmol) 및 1-(2-에톡시페닐)피페라진 (1.13 mmol)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (1.33 mmol)와 반응시켜 순수한 생성물 1-(2-에톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (270 mg)을 52% 수율로 얻었다. 메탄올 중 유리 염기의 용액에 디에틸 에테르중 염산 용액의 필요한 양을 첨가하였다. 용매를 감압에 의해 제거하였고, 생성물을 디히드로클로라이드 염을 얻기 위해 진공하에서 전조하였다.
m.p. = 180-183oC;
MS (m/e): 434 (M+).
실시예 5
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)부틸]피페라진 옥살레이트
A. 2-(2'-벤조일-2'-페닐)프로필-1,3-디옥솔란의 제조
실시예 1, 단계 A에 기술된 방법에 따라, 2-(2'-벤조일-2'-페닐)에틸-1,3-디옥솔란 (3.54 mmol) 및 요오도메탄 (10.62 mmol)을 소듐 히드리드 (4.25 mmol) 존재하에서 반응시켜 2-(2'-벤조일-2'-페닐)프로필-1,3-디옥솔란 (0.60 g)을 얻었다.
B. 3-벤조일-3-페닐부티랄데히드의 제조
실시예 1, 단계 B에 기술된 방법에 따라, 2-(2'-벤조일-2'-페닐)프로필-1,3-디옥솔란 (0.60 g)을 3N 염산으로 반응시켜 조생성물로서 3-벤조일-3-페닐부티랄데히드 (0.32 g)을 얻었다.
C. 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)부틸]피페라진의 제조
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-벤조일-3-페닐부티랄데히드 (0.32 g) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (0.23 g)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (0.33 g)와 반응시켜 순수한 생성물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(벤조일)-3-(페닐)부틸]피페라진 (0.12 g)을 얻었다. 옥살레이트 염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 192-193oC;
MS (m/e): 428 (M+).
실시예 6
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헵탄카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 디히드로클로라이드
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-시클로헵탄카보닐-3-페닐프로피온알데히드 (2.52 mmol) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (2.52 mmol)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (3.28 mmol)와 반응시켜 순수한 생성물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헵탄카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (770 mg)을 70% 수율로 얻었다. 디-염산 염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 193-194oC;
MS (m/e): 434 (M+).
실시예 7
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로펜탄카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 디히드로클로라이드
실시예 1, 단계 C에 기술된 방법에 따라, 3-시클로펜탄카보닐-3-페닐프로피온알데히드 (1.36 mmol) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.49 mmol)을 소듐 트리아세톡시보란히드리드 (1.77 mmol)와 반응시켜 순수한 생성물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로펜탄카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (370 mg)을 67% 수율로 얻었다. 디-염산 염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 210-212oC;
MS (m/e): 406 (M+).
실시예 8
1-(2-메톡시페닐)-4-[4-(시클로헥실)-4-(히드록시)-3-(페닐)부틸]피페라진 옥살레이트
질소하 -78oC에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)프로필]피페라진 (0.11 g, 0.20 mmol)의 교반되는 용액에 다이발-H™ 용액 (0.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78oC에서 1시간 동안 교반하였고 서서히 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 워크업 이후 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1-(2-메톡시페닐)-4-[4-(시클로헥실)-4-(히드록시)-3-(페닐)부틸]피페라진 (0.086 g)을 78% 수율로 얻었다. 옥살레이트염을 상기 기술된 바대로 제조하였다.
m.p. = 100-102oC;
MS (m/e): 422 (M+).
실시예 9
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진
2-페닐-1-시클로헥산-에탄-1-온의 제조
반응식 III, 단계 A: 질소 기류하에서 테트라히드로퓨란 (1.05 L)을 5 L 반응 용기에 넣었다. 용액을 약 -5oC로 아세톤/얼음조로 냉각하였다. 액체 디메틸아민 (115.9 g, 2.57 mol)을 테플론 첨가 관을 통해 첨가하였다. 냉각조를 제거하였고 용액을 약 15-20oC로 가온시켰다. 메틸 시클로헥산카복실레이트 (341.7 g, 2.40 mol)을 이후 첨가하였고 차-색 용액을 얻었다. 이후 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M 용액의 2.52 L, 246 mol)를 약 1.8 내지 약 2.2 시간내에 첨가를 끝내는 속도로 서서히 첨가하였다. 냉각조는 첨가중 약 15-20oC에서 반응 혼합물의 온도를 유지하기 위해 사용하였다. 벤질마그네슘 클로라이드 용액을 첨가한 후, 결과의 슬러리를 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 이후 0oC 미만으로 냉각하였다. 진한 염산 (709.7 g, 7.2 mol)을 물 (3.08 L)과 합하고 용액을 5oC 미만으로 냉각하였다. 묽은 산 혼합물은 용기에 장착된 얼음조가 있는 22 L 반응 용기에 첨가하였다. 상기-차가운 반응 혼합물은 이후 교반하면서 차가운 묽은 산 용액에 서서히 부었다. 격렬한 발열 반응이 일어났다 (주의요!). 반응 혼합물의 첨가 속도는 45oC 미만의 쿠엔칭 용액의 온도를 유지하기 위해 조절되어야 한다. 반응 혼합물을 묽은 산 용액에 첨가한 후, 쿠엔칭된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 충분한 양의 진한 염산으로 pH를 약 6.5 내지 7.5로 조절하였다. 쿠엔칭된 반응 혼합물을 MTBE (1.71 L)로 추출하였다. 층을 분리하였고 유기층을 물/MTBE 혼합물 (1.03 L/1.37 L)로 세척하였고, 물/MTBE (1.03 L/1.03 L)로 2차 세척하였다. 유기층을 혼합하였고, 염수로 세척하고 (683 mL), 무수 마그네슘 설페이트 (167 g)로 건조, 여과하였고 진공하 농축하였다. 조오일을 5-16시간 동안 하우스 진공하에서 건조시켜 조 생성물 2-페닐-1-시클로헥산-에탄-1-온 (522.3 g)을 얻었다. 이 조 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1,1-디에톡시-3-페닐-3-시클로헥산카보닐-부탄의 제조
반응식 III, 단계 B: 2-페닐-1-시클로헥산-에탄-1-온 (8.26 g, 40.8 mmol)을 자성 교반 바, 터모커플-디지탈 온도계 (thermocouple-digital thermometer) 단위 및 첨가 깔때기가 장착된 3구, 250 mL 둥근바닥 플라스크에서 DMSO (45 mL)과 혼합하였다. 교반되는 용액에 포타슘 t-부톡사이드 (5.04 g, 44.9 mmol)를 첨가하였다. 16oC 발열을 관찰하였고 노란색 용액이 어두운 갈색이 되었다. 반응 혼합물은 첨가가 끝난 후 15분 더 교반하였고, 이후 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (8.26 g, 41.9 mmol)을 대략 10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 반응 혼합물이 노란색이 되는 동안 50oC에서 2-2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 얼음/물 배스로 약 9.5oC로 냉각하였고 포타슘 t-부톡사이드 (10.07 g, 89.7 mmol)를 첨가하여 발열 반응 및 노란색에서 갈색으로 변화를 초래하였다. 그 곳에서 여전히 냉각 배스를 사용하면서, 반응 혼합물을 추가로 15분 더 교반하였고 이어 요오도메탄 (10.26 g, 72.3 mmol, 용매 없이)을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 21oC 이하로 유지하였다. 요오도메탄을 첨가하는 동안 발열은 41-43oC이하로 유지되어야 하고, 이는 요오도메탄의 비등점이다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 MTBE (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(3 x 50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 감압 여과하였고 진공하 농축하여 노란색 오일인 조 생성물 1,1-디에톡시-3-페닐-3-시클로헥산카보닐-부탄 (13.6 g)을 얻었다. 이 조물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-시클로헥실-2-페닐-부탄-1-온-4-알의 제조
반응식 III, 단계 C에서; 1,1-디에톡시-3-페닐-3-시클로헥산카보닐-부탄 (74.4 g, 224 mmol)을 아세톤 (800 mL)에 용해시키고 이어 3.0 N HCl (800 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 원래 용량의 1/2 보다 적은 용량으로 줄이기 위해 진공하에서 농축했고 이후 메틸렌 클로라이드 (800 mL)로 추출하였다. 유기 추출물은 이후 염수 (300 mL)로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 감압 여과하였고 진공하에서 농축시켜 조생성물 3-페닐-3-시클로헥산카보닐-부탄-1-알 (57.8 g)을 얻었다. 별법으로, 건조되고 여과된 메틸렌 클로라이드 용액을 농축 없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
최종 표제 화합물, 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진의 제조
반응식 III, 단계 D에서; 3-페닐-3-시클로헥산카보닐-부탄-1-알 (57.8 g, 224 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1650 mL)에 용해시키고 이어 1-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 (56.3 g, 246 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 용액으로 바꾸기 위해 임의로 아세트산 (41 mL)을 첨가할 수 있다. 교반되는 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (60.3 g, 284 mmol)을 서서히 첨가하였다. 약간의 발열이 있었고 슬러리가 생성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 더 교반하였다. 반응을 이후 2.0 N 소듐 히드록사이드 (1050 mL)를 첨가하여 쿠엔칭하였고 쿠엔칭된 반응 혼합물의 pH는 약 10이었다. 혼합물을 이후 메틸렌 클로라이드 (2번, 1L 및 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1.0 N HCl (600 mL), 1.0 N 소듐 히드록사이드 (600 mL), 염수 (600 mL)로 차례로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고 진공하에서 농축하여 진한 오일인 최종 표제 화합물을 얻었다;
UV (MeOH): λmax = 243 nm, ε243 = 710; λmax = 281 nm, ε281 = 3200;
IR (CDCl3, cm-1) 2937, 2856, 2836, 1698, 1499, 1451, 1377, 1316, 1242, 1029;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.75 (2H, m), 7.55 (2H, m), 6.93 (3H, m), 6.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 2.90 (4H, s), 2.43 (4H, m), 2.08 (5H, m), 1.5 (10H, m), 1.05 (3H, m);
13C NMR (300 MHz, DMSO) δ 214.18, 151.94, 141.25, 141.23, 128.45, 126.85, 126.74, 122.22, 120.79, 117.81, 111.97, 55.28, 54.54, 53.67, 53.13, 50.01, 45.30, 33.75, 30.44, 30.12, 25.21, 24.98, 24.93, 19.94;
원소 분석 C28H38N2O2 계산치: C, 77.38; H, 8.81; N, 6.45;
실측치: C, 76.44; H, 8.89; N, 6.01.
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 말레에이트의 제조
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 (상기 직접 제조됨)을 따뜻한 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 이어 말레산 (26.8 g) 및 MTBE (200 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 페이스트로 농축하였고 이후 메탄올 (대략 15 mL) 및 MTBE (200 mL)를 첨가하여 다시 용해시켰다. 혼합물을 시딩하였고 일단 결정화가 시작되면 추가량의 MTBE (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 여과하였고, 고체를 MTBE로 헹구고 40oC에서 5시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 (122 g)을 얻었다.
덧붙여, 이 분야의 숙련자는 반응식 V에 일반적으로 기술된 바대로 3-시클로헥산카보닐-3-페닐부티랄데히드 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진으로부터, 상기 기술된 방법과 유사한 방식으로, 표제 화합물, 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진을 제조할 수 있다.
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 2HCl의 제조
표제 화합물은 유리 염기 및 염산으로부터 백색 고체를 얻기 위해, 상기 말레에이트 염의 제조와 유사한 방식으로, 이 분야의 숙련자에 의해 제조했다; mp (DSC) = 192.81oC.
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 및 (-)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진의 제조
반응식 III, 단계 E:
물질:
카이럴팩 AD 벌크 팩킹, 20 마이크론
아세토니트릴
3A 알콜
프로크롬 8 cm 컬럼
프로크롬 LC-80 시스템/ 수집 시스템
컬럼 제조: 8 x 19 cm 프로크롬 컬럼 (프로켐, 5622 웨스트 73번가, 인디애나폴리스, 인디애나 46728)을 갖는 프로켐 LC-800 자동화 시스템은 프로파놀 (1L) 중 대략 500 g의 카이럴팩 AD (카이럴 테크놀로지, 730 스프링데일 드라이브, 엑스톤, 펜실베니아 19341)을 사용하여 슬러리 충진된다. 아세토니트릴중 대략 5% 3A 알콜을 함유하는 용출제가 제조되었다. 컬럼 유동율은 155 mL/min이었고 검출기는 280 nm에 맞추어 졌다. 라세미 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(메틸)-3-(페닐)프로필]피페라진 (25 g)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액 대략 3 g을 플라스크에 재고 아세토니트릴 (50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 이후 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체의 분리를 시작하기 위해 컬럼으로 펌프하였다. 이후 분액을 먼저 용출되는 (-) 거울상 이성질체로 수집하였다. 대략 전체 주기 시간은 15분이었다.
2개의 분리된 이성질체의 에난티오메릭 엑세스를 하기 조건하에서 결정하였다:
컬럼: 46 x 15 cm 카이럴셀 OH-H
용출액: 0.2%의 디메틸아민을 함유하는 헵탄 중 3% 에탄올
유동율: 0.6 mL/min
온도: 주위
uv: 280 nm
(-) 거울상 이성질체의 %ee: 96.4%
(+) 거울상 이성질체의 %ee: 96.6%
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 디히드로클로라이드의 제조
반응식 III, 단계 F: (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 (15.0 g, 34.5 mmol, 상기 제조됨)을 메탄올 (40 mL)로 희석하였다. 이 용액에 HCl (메탄올중 26.3% 용액의 9.58 g, 69.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 젤라틴 같이 보이는 결정을 형성하기 시작하였고 수분내에 고체가 생겼다. 이 혼합물에 격렬히 교반하면서 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 백색 고체를 감압 여과에 의해 수집하였고 이후 이틀 동안 45oC에서 진공하 건조하여 표제 화합물 (13.4 g, 76%)을 백색 고체로서 얻었다;
mp (DSC) = 195.58oC;
IR (CDCl3, cm-1) 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267, 1243, 1021;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.40 (2H, m), 7.31 (3H, m), 7.03 (3H, m), 6.90 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.49 (4H, m), 3.16 (5H, m), 2.64 (1H, m), 2.40 (3H, m), 1.56 (3H, s), 1.46 (4H, m), 1.11 (5H, m), 0.86 (1H, m);
13C NMR (300 MHz, DMSO) δ 213.46, 151.84, 139.56, 138.12, 128.72, 127.37, 126.86, 124.29, 120.85, 118.71, 112.29, 55.48, 54.06, 52.20, 50.78, 50.57, 46.93, 45.14, 30.31, 30.16, 25.15, 24.91, 24.89, 19.15;
HRMS C28H39N2O2 (MH+) 계산치 435.3012, 실측치 435.3018.
[α]25 D = +76.53o (c = 1, MeOH), ee 99.3% (카이럴 HPLC).
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 모노히드로클로라이드의 제조
반응식 III, 단계 F: (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 (6.05 g, 13.9 mmol)을 MTBE (120 mL)로 희석하였고 이어 HCl (이소프로파놀 중 2.2 M 용액, 6.3 mL, 13.9 mmol, 이소프로파놀 10 mL중 HCl 기체 0.80 g으로부터 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물은 오일/고체 혼합물을 형성하였고 추가의 교반은 균일한 결정성 물질을 생산하였다. 혼합물을 감압 여과하고 MTBE로 헹구고 45oC에서 진공하에서 건조하여 백색 고체 (5.74 g, 96.2% ee)를 얻었다.
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 모노히드로클로라이드는 기체성 HCl 대신에 당량의 진한 수성 HCl로부터 상기와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진의 별법 제조
1-시클로헥실-2-페닐프로파놀의 제조
반응식 IV, 단계 A: -5oC에서 Et2O 25 mL 및 THF 40 mL 중 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (50 mmol)의 용액에 THF 10mL 중 2-페닐프로판알데히드 (5.36 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 5oC로 발열하였다. 실온에서 75분 동안 교반한 후, 용액을 얼음 냉각 1N HCl에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 무색 오일상 표제 화합물을 얻었다 (6.15 g, 70%): 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.23-7.30 (m, 2H, 페닐 CH), 7.15-7.22 (m, 3H, 페닐 CH), 4.17-4.51 (br s, 1H, -OH), 3.23-3.33 (m, 1H, R2CHOH), 2.78 (dq, J = 7.0 Hz, J = 7.1 Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 1.23-1.83 (m, 6H, 시클로헥실 CH), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H, -CH(CH 3)Ph), 0.88-1.18 (m, 5H, 시클로헥실 CH).
시클로헥실-1-페닐에틸 케톤의 제조
반응식 IV, 단계 B: DMSO (118 mL, 1.6674 mol)을 CH2Cl2 1737 mL (얼음 아세톤 배스에서 냉각됨) 중 1-시클로헥실-2-페닐프로파놀 (126.42 g, 0.579 mol)의 용액에 적가하였다. 29분 후에, P2O5 (147.93 g, 1.0422 mol)을 첨가하였다. 11분 후, 냉각 배스를 제거하였다. Et3N으로 쿠엔칭된 부분은 실온에서 3시간내에 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 습한 얼음 아세톤 배스에서 냉각하였다. Et3N (282 mL, 2.0265 mol)을 30분간에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 3 N HCl (수성) (pH=0) 500mL를 적가하여 쿠엔칭하였다. 분별 깔때기에서 교반한 후, 수성상을 제거하였다. 유기상을 3 N HCl (수성) (pH=0) 500 mL로 세척하고, 10% K2CO3 (수성) (pH=12;12) 1L로 2번 세척하고, NaOCl (수성) 용액 500 mL로 3번 세척하고, 물 1L로 세척하고, 25% NaCl (수성) 1L로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 중력 여과하고 진공하 드라이 아이스 트랩으로 농축하여 Me2S를 모았다. 황갈색의 표제 화합물 (107.01 g, 85.437%)을 얻었다:
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.30-7.37 (m, 2H, 페닐 CH), 7.21-7.28 (m, 3H, 페닐 CH), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 2.40-2.49 (m, 1H, 시클로헥실 CH), 1.82-1.84 (m, 1H, 시클로헥실, -CH2), 1.67-1.69 (m, 1H, 시클로헥실 -CH2), 1.52-1.63 (m, 1H, 시클로헥실 -CH2), 1.34-1.43 (m, 1H, 시클로헥실 -CH2), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H, -CH(CH 3)Ph), 1.01-1.24 (m, 4H, 시클로헥실 -CH2).
2-페닐-2-메틸-4-펜테노일 시클로헥산의 제조
반응식 IV, 단계 C: THF 100 mL 중 t-BuOK (31.39 g, 0.2797 mol)의 용액을 THF 136 mL (습한 얼음 아세톤 배스에서 냉각됨) 중 알릴 브로마이드 (26.4 mL, 0.3052 mol) 및 시클로헥실-1-페닐에틸 케톤 (55.00 g, 0.2543 mol)의 용액에 적가하였다. THF 세척액 (16 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 냉각 배스를 첨가후 제거하였다. 반응이 완결된 후 (2시간), 반응 혼합물을 1 N HCl (pH=0) 300 mL로 쿠엔칭하고 헵탄 300 mL로 추출하였다. 헵탄 추출물을 10% NaHCO3 (수성) (pH=9)로 세척, MgSO4로 건조, 중력 여과하고 진공하에서 농축하여 황갈색 오일상의 표제 화합물 59.70 g (91.58%)을 얻었다: 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.32-7.42 (m, 2H, 페닐 CH), 7.24-7.31 (m, 3H, 페닐 CH), 5.34-5.47 (m, 1H, -CH=CH2), 5.02 (dd, J = 17.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, -CH=CH-H (트랜스)), 4.97 (ddd, J = 10.2 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, -CH=CH-H (시스, W-커플링)), 2.66 (ddd, J = 14.2 Hz, J = 7.3 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, -CH 2CH=CH2), 2.59 (ddd, J = 14.2 Hz, J = 7.3 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, -CH 2CH=CH2), 2.38-2.49 (m, 1H, 시클로헥실 CH), 1.48-1.69 (m, 4H, 시클로헥실 -CH 2), 1.46 (s, 3H, -CH(CH 3)Ph), 1.36-1.44 (m, 1H, 시클로헥실 -CH 2), 0.82-1.36 (m, 5H, 시클로헥실 -CH 2).
4-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-3-페닐부티랄데히드의 제조
반응식 IV, 단계 D: 오존을 분홍색이 미색으로 변할 때 까지 4시간 동안 MeOH 220 mL (-20oC에서 드라이 아이스 아세톤 배스에서 냉각됨) 중 2-페닐-2-메틸-4-펜테노일 시클로헥산 (56.50 g, 0.2204 mol) 및 적은 양의 수단 III (~10 mg)의 뿌연 혼합물을 통해 버블링시켰다. 올레핀이 모두 소비된 후, Me2S (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하였다. 발열이 38oC로 상승하였고 혼합물을 발열이 없을 때 까지 냉각 배스에서 냉각하였다. 이후 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 드라이 아이스 트랩으로 진공하에서 농축하여 과잉의 Me2S를 모으고 분홍색 오일상의 조생성물 4-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-3-페닐부티랄데히드 디메틸 아세탈 83.65 g을 얻었다: 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.34-7.39 (m, 2H, 페닐 CH), 7.24-7.30 (m, 3H, 페닐 3H), 3.99 (dd, J = 4.2 Hz, J = 5.9 Hz, 1H, CH(OCH3)2), 3.14 (s, 3H, CH(OCH 3) 2), 3.06 (s, 3H, CH(OCH 3)2), 2.34-2.43 (m, 1H, 시클로헥실 CH), 2.10-2.20 (m, 2H, -CH 2CH(OCH 3)2), 1.55-1.67 (m, 1H, 시클로헥실 -CH 2), 1.53 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 0.80-1.52 (m, 9H, 시클로헥실 -CH 2).
아세톤 539 mL 중 4-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-3-페닐부티랄데히드 디메틸 아세탈 (82.65 g, 0.2177 mol)의 용액에 3 N HCl (수성) 539 mL를 실온에서 첨가하였다. 반응이 완결된 후 (2시간), 혼합물을 426.5 g (또는 1/3의 용량)의 잔사로 농축하였다 (실온-40oC). 잔사는 대부분 물 (pH=0)을 함유하고 MTBE 300 mL로 2번 추출하였다. MTBE 추출물을 25% NaCl (수성) 300 mL로 세척, MgSO4로 건조, 중력 여과하고 농축하여 분홍색 오일상의 표제 화합물 54.92 g (97.65%)을 얻었다: 1H NMR (d6-DMSO): δ 9.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H, -CHO), 7.36-7.45 (m, 2H, 페닐 CH), 7.28-7.35 (m, 3H, 페닐 CH), 2.95 (dd, J = 16.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, CH 2CHO), 2.85 (dd, J = 16.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H, CH 2CHO), 2.41-2.49 (m, 1H, 시클로헥실 CH), 1.72 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 0.85-1.66 (m, 10H, 시클로헥실 -CH 2).
최종 표제 화합물 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진의 제조
반응식 IV, 단계 E: CH2Cl2 391 mL 중 4-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-3-페닐부티랄데히드 13.72 g (0.05310 mol) 및 1-(2'-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 11.57 g (0.05058 mol)의 슬러리에 AcOH 9.7 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 균일하게 만들었다. 반응 용액에 NaBH(OAc)3 14.63 g (0.06904 mol)을 서서히 첨가하였다. 4일 동안 교반한 후 (반응은 2-5시간내에 완결될 것임), 1 N HCl (수성) 200 mL를 반응 혼합물을 쿠엔칭하기 위해 첨가하였다 (pH=1). 혼합물을 CH2Cl2 200 mL로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 1N HCl (수성) (pH=1) 200 mL로 다시 세척하였다. HCl (수성) 세척액 둘을 합하고 저장하였다. 유기 추출물을 1N NaOH (수성) (pH=14) 200 mL로 세척하였다. 형성된 에멀젼을 물 100 mL 및 MTBE 100 mL를 첨가하여 분해하였다. 유기상을 1N NaOH (수성) (pH=14) 200 mL로 다시 세척하고 25% NaCl (수성) 200 mL로 세척하였고, 중력 여과하고 농축하여 황갈색 오일상의 조 표제 화합물 22.74 g을 얻었다. 순수한 표준품에 대한 HPLC 분석은 조생성물 오일이 표제 화합물 13.66 g (61.71%)를 가짐을 보여 주었다.
합해진 HCl 세척액에 혼합물을 염기성 (pH=14)으로 만들기 위해 NaOH (고체) 28.44 g을 첨가하였다. 뿌연 혼합물을 CH2Cl2 100 mL로 2번 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 합하고, 25% NaCl (수성)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 중력 여과하고 농축하여 표제 화합물 0.096 g (전체 = 62.15%) 및 1-(2'-메톡시페닐)피페라진 1.05 g (10.8% 수율)을 함유하는 황갈색 오일상의 잔사 1.86 g을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.35-7.43 (m, 2H, 페닐 CH), 7.26-7.32 (m, 3H, 페닐 CH), 6.89-6.96 (m, 2H, 페닐 CH), 6.83-6.88 (m, 2H, 페닐 CH), 3.76 (s, 3H, OCH 3), 2.80-3.03 (m, 4H, 피페라진 CH 2), 2.34-2.49 (m, 4H, 피페라진 CH 2), 1.91-2.24 (m, 4H), 1.52-1.62 (m, 2H, 시클로헥실 CH 2), 1.51 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 1.34-1.48 (m, 2H, 시클로헥실 -CH 2), 1.13-1.27 (m, 4H, 시클로헥실 -CH 2), 1.00-1.10 (m, 2H, 시클로헥실 -CH 2), 0.830-1.00 (m, 1H, 시클로헥실 -CH 2).
최종 표제 화합물의 별법 제조
에나민의 제조
반응식 V, 단계 A: 물 42 mL 중 1-(2'-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 25.00 g (0.1093 mol)의 용액에 진한 (29.4%) NH4OH (수성) (pH=9) 14.5 mL (0.109 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 THF:톨루엔 (1:1, v/v) 250 mL로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조, 중력 여과하고 농축하여 옅은 녹색 오일상의 1-(2'-메톡시페닐)피페라진 20.17 g (96.00%)을 얻었다: 1H NMR (d6-DMSO): δ 6.90-6.97 (m, 2H, 페닐 CH), 6.83-6.90 (m, 3H, 페닐 CH), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.77-2.91 (m, 8H, 피페라진 CH 2), 2.49-2.53 (m, 1H, NH). iPROAc 10 mL 중 4-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-3-페닐부티랄데히드 9.55 g (0.0370 mol)을 용매 없는 1-(2'-메톡시페닐)피페라진 6.77 g (0.0352 mol)에 첨가하였다. 흐려진 혼합물은 이후 iPrOAc 10 mL를 첨가할 때 고체 덩어리로 변하였다. 고체는 iPrOAc 45 mL로 슬러리가 되었다. 1.5시간 후에, 반응이 완결되었다. 고체를 진공 여과하였고 iPrOAc 45 mL로 세척하였고 공기 건조하여 회색빛 분말로서 순수한 에나민 9.81 g (64.4%)을 얻었다. 여액을 농축하여 조 에나민 6.40 g을 얻었다;
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.31-7.43 (m, 2H, 페닐 CH), 7.20-7.31 (m, 3H, 페닐 CH), 6.82-7.04 (m, 4H, 페닐 CH), 6.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H, CR3CH=CHNR 2(트랜스)), 4.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H, CR3CH=CHNR2 (트랜스)), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 2.93-3.15 (m, 8H, 피페라진 CH 2), 2.38-2.49 (m, 1H, 시클로헥실 CH), 1.59-1.72 (m, 2H, 시클로헥실 CH 2), 1.47-1.59 (m, 2H, 시클로헥실 -CH 2), 1.40 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 1.21-1.34 (m, 3H, 시클로헥실 -CH 2), 1.03-1.21 (m, 2H, 시클로헥실 -CH 2), 0.83-1.03 (m, 1H, 시클로헥실 -CH 2).
최종 표제 화합물의 제조
반응식 V, 단계 B: 얼음 배스에서 냉각된 500 mL 파르 병에 있는 5% Pd/C 5.35 g (0.00101 mol)에 상기-형성된 에나민 8.68 g (0.0201 mol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 냉장고에서 (-22oC) 냉각된 IPA 40 mL를 첨가하였다. 수소를 50 psi로 도입하고 혼합물을 반응을 완결시키기 위해 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 검은색 슬러리를 진공 여과하고 농축하여 무색 오일 8.70 g을 얻었다. Pd/C 촉매를 교반하면서 IPA 50 mL로 세척하였다. 검은색 슬러리를 진공 여과하였다. 여액을 8.70 g의 잔사와 합하고 농축하여 무색 오일상의 최종 표제 화합물 10.03 g을 얻었다.
본 발명의 범위에 포함되는 추가의 화합물이 하기와 같고, 이는 상기 기술된 방법과 유사한 방식으로 이 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다:
10) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 디히드로브로마이드;
11) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 모노히드로브로마이드;
12) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 석시네이트, 1:1;
13) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 석시네이트, 2:1;
14) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 포스페이트;
15) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 d-타르트레이트;
16) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 1-타르트레이트;
17) (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 말레에이트.
세로토닌 1A 수용체 활성
본 발명의 화합물은 세로토닌 1A 수용체에 선택적인 길항제이다. 전형적으로 1A 수용체 활성을 갖는 이미 알려진 화합물은 마찬가지로 다른 중추 신경계 활성을 갖는 불리함을 갖는다. 현재 단일 생리학적 활성을 갖거나, 또는 이들의 다른 활성에서 보다 바람직한 활성에서 더욱 더 활성인 의약품이, 동일한 투약양으로 다중의 활성을 갖는 화합물 (예를 들면 핀돌롤) 보다 치료에 더욱 더 바람직함은 약물학자 및 의사에 의해 잘 이해된다.
많은 다른 알려진 세로토닌 수용체 1A 길항제는 대체로 α-아드레날린성 또는 마찬가지로 도파민-2-활성을 갖고, 그리하여 1A 활성에 비선택적이다.
본 화합물의 5-HT1A 수용체 결합 강도는 문헌 [테일러 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 236, 118-125, 1986; 웡 등, Pharm. Biochem. Behav ., 46, 173-77 (1993)]에 기술된 결합 분석의 변형에 의해 측정되었다. 결합 분석을 위한 막은 수컷 스프라그-달리 쥐 (150-250 g)으로부터 제조되었다. 동물은 참수에 의해 죽여졌고, 뇌는 재빨리 냉각되고 해마 (hippocampi)를 얻기 위해 분할되었다. 해마로부터의 막은 그날 제조되거나, 또는 제조하는 날 까지 동결 (-70oC) 저장되었다. 막은 15초 동안 균질기를 사용하여 아이스-콜드 트리스-염산 완충액 (50 mM, 22o에서 pH 7.4)의 40 용량으로 조직을 균질화함으로써 제조되었고, 균질액은 10분 동안 39800xg에서 원심 분리되었다. 결과의 펠렛 (pellet)은 동일한 완충액에 이후 재현탁되었고, 원심 분리 및 재현택 과정이 막을 세척하기 위해 추가로 3번 더 반복되었다. 제 2 및 제 3 세척 사이에 재현탁된 막은 내인성 리간드의 제거를 용이하게 하기 위해 37o에서 10분 동안 배양되었다. 최종 펠렛은 pH 7.4의 67 nM 트리스-염산에서 200 μl 당 조직의 원래 젖은 무게 2 mg의 농도로 재현탁되었다. 이 균질액은 결합 분석 일자 까지 동결 (-70o) 저장되었다. 결합 분석을 위한 각각의 시험관은 800 μl의 최종 용량을 갖고 하기를 함유하였다: 트리스-염산 (50 mM), 파르질린 (10 μM), CaCl2 (3 mM), [3H]8-OH-DPAT (1.0 nM), 흥미있는 의약품의 적합한 희석액, 및 최종 pH 7.4를 위해, 원래 조직의 젖은 중량 2 mg에 동등한 막 재현탁액. 분석 시험관은 37o에서 10 또는 15분 동안 배양되었고, 내용물은 이후 GF/B 여과기를 통해 신속하게 여과되었고, 이어서 아이스-콜드 완충액으로 41-ml 세척하였다. 여과기에 의해 나타난 방사능 활성은 액체 진동 스펙트로메트리에 의해 정량화되었고, 5-HT1A 부위에 결합하는 특정한 [3H]8-OH-DPAT는 10 μM 5-HT가 존재할 때 및 존재하지 않을 때 결합된 [3H]8-OH-DPAT 사이의 차이점으로서 정의되었다.
IC50, 즉, 결합의 50%를 억제하기 위해 요구되는 농도는, 비선형 회귀 (시스타트 (SYSTAT), 인크., 에반스콘, 일리노이)를 사용한 12-포인트 경쟁 곡선으로부터 결정되었다. IC50 값은 쳉-프루소프 등식 (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973))을 사용하여 Ki 값으로 변환되었다. 모든 실험은 3번씩 수행되었다.
몇몇 본 화합물의 추가적 결합 분석은 해마 막이 아닌, 세로토닌 1A 수용체를 발현하는 클로닝된 세포 계통을 사용하는 분석 방법에 의해 수행되었다. 이러한 클로닝된 세포 계통은 문헌 [파르진 등, J. Bio. Chem ., 264, 14848-14852 (1989), 오네 등, J. Immunology , 151, 1175-1183 (1993), 및 레이몬드 등, Naun-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol ., 346, 127-137 (1992)]에 기술되었다. 세포 계통 분석으로부터의 결과는 해마 막 분석으로부터의 결과와 실질적으로 일치한다.
5HT1a 길항제, 생체내 시험
a) 5HT1a 길항작용 피하 시험
화합물은 8-OH-DPAT에 의해 유도된 행동 및 저체온증을 차단함에 있어서의 활성을 위한 피하 투약량의 범위에 걸쳐 시험되었다. 아랫 입술 수축 (LLR) 및 평평한 신체 자세 (FBP)가 수컷 스프라그-달리 쥐 (할란 스프라그 달리로부터 ~250 g)에서 기록되었다. LLR 및 FBP 둘다가 0-3 (울프 등, 1997)의 눈금상에 측정되었다. LLR 작용 분석에서, "0"은 정상적인 입술 위치를 표시하였고; "1"은 입술의 약간의 분리를 표시하였고; "2"는 입술이 약간의 치아가 보이도록 열린 것을 표시하였고; "3"은 입술이 모든 앞 치아가 노출되도록 완전히 열린 것을 표시하였다. FBP 분석에서, "0"의 값은 정상적인 신체 자세를 표시하였고; "1"은 위가 그의 정상적인 둥근 위치에서 등을 갖는 플로어상에 있는 것을 표시하였고; "2"는 위가 곧고 어깨로부터 엉덩이 까지 올라오는 등을 갖는 플로어상에 있는 것을 표시하였고; "3"은 위가 플로어로 압착되고 등이 어깨 및 심지어 엉덩이와 함께 평평해진 것을 표시하였다. 심부 체온은 작용 측정 이후 즉시 5.0 cm로 삽입된 항문 침에 의해 기록되었다. 쥐는 스코어링 35분 전에 화합물 (0, 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg)로 피하에 주입되었고 8-OH-DPAT (0.1 mg/kg 피하)는 스코어링 20분 전에 주입되었다.
b) 5HT1a 작용제 피하 시험
화합물은 또한 이들이 5HT1a 작용제-유사 저체온층을 유발했는 지를 보기 위해 단독으로 피하에 10 mg/kg의 높은 투약량으로 시험되었다.
본 화합물의 강력한 세로토닌 1A 수용체 활성은 이들에게 수많은 의약품 및 치료적 응용을 준다. 이들 응용중 하나는 담배 또는 니코틴의 사용에 의존적인 사람들이 이 습관을 중단하는 것을 돕는 방법이다.
담배 또는 니코틴 금지
니코틴의 만성적 투여가 내성 및, 사실상, 의존성을 초래한다는 것은 잘 알려져 있다. 모든 형태로의 담배의 사용의 부작용이 잘 알려져 있음에도 불구하고, 담배의 사용은 모든 나라에 대단히 넓게 퍼져 있다. 그래서, 사용자가 장기간의 질병 효과에 대해 완전히 알고 있음에도 불구하고, 담배 사용이 탐닉이 아니라면, 대단한 습관을 형성하고 그 사용이 사용자에게 유쾌하고 환영 받는 감동을 제공하는 것은 사실이다.
근래에, 담배 사용에 대한 강한 캠페인이 일어나고, 흡연 중단이 수많은 불유쾌한 중단 증상을 초래한다는 것은 현재 보편적인 지식이고, 이는 성급함, 불안, 불안감, 집중력 결핍, 경솔함, 불면증, 떨림, 배고픔 증가 및 체중 증가, 및 물론, 담배에 대한 갈망을 포함한다.
현재, 아마도 담배 사용의 중단을 돕기 위해 가장 광범위하게 사용되는 치료법은 니코틴 츄잉 검 또는 니코팅을 공급하는 경피 패취의 사용에 의한, 니코틴 대체법이다. 그러나, 니코틴 대체법이 습관을 변화시키는 생리학적 치료 및 훈련 없이는 덜 효과적임이 널리 알려진다.
본 발명의 방법은 담배 또는 니코틴의 이들의 사용을 중단하거나 감소시키기 원하는 사람들을 돕는 데에 널리 유용하다. 가장 보편적으로, 담배 사용의 형태는 흡연이고, 가장 보편적으로 궐련의 흡연이다. 본 발명은 또한 그러나, 모든 형태의 담배 흡연, 및 코 담배의 사용, 씹는 담배 등의 습관을 중단하는 것을 돕는 데에 유용하다. 본 발명은 또한 이들의 담배 사용을 니코틴 대체 요법으로 대체하거나, 또는 부분적으로 대체한 사람들에게 유용하다. 그래서, 이러한 환자는 모든 형태의 니코틴에 대한 이들의 의존성을 감소시키거나 심지어 전적으로 제거하는 것에 도움이 될 수 있다.
본 발명이 담배 또는 니코틴의 이들의 사용을 제거하거나 또는 감소시키고자 시도하는 환자를 괴롭히는 금단 현상을 막거나 경감시키기 위해 유용함이 이해될 것이다. 이러한 사람들의 보통의 금단 증상들은, 적어도, 성급한, 불안, 불안감, 집중력 결핍, 불면증, 신경적 떨림, 배고픔 증가 및 체중 증가, 현기증, 및 담배 또는 니코틴에 대한 갈망을 포함한다. 이들이 환자의 담배 또는 니코틴의 사용을 중단하거나 감소시키는 것과 연결하여 야기되거나 일어날 때, 이러한 증상들의 억제 또는 경감은 본 발명의 바람직한 결과이고 이의 중요한 면이다.
본 발명은 담배 또는 니코틴 사용의 감소 또는 중단을 수행하거나 필요가 있는 환자에게 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 유효량을 투여함으로써 수행된다.
여기서 사용된, 용어 "환자"는 포유 동물과 같은, 온혈 동물을 의미한다. 용어 "환자" 내에는 인간, 개, 쥐, 생쥐 등이 포함된다. 바람직한 환자는 인간임이 이해된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 유효량은, 진단 또는 치료받는 환자에게 바람직한 효과를 제공하는 화합물의 양, 또는 투약량이다. 투여되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 투약량은, 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적이고, 일반적으로, 이는 약 1 내지 약 200 mg/day이다; 통상적으로, 1일 투약량은 경우에 따라 의사의 판단에 의존하여, 단일 환제, 또는 분할 투약으로 투여될 수 있다. 더욱 바람직한 투약량의 범위는 약 5 내지 약 100 mg/day이고; 특정한 환경에서 바람직할 수 있는 다른 투약량의 범위는 약 10 내지 약 50 mg/day; 약 5 내지 약 50 mg/day; 약 10 내지 약 25 mg/day이고; 특히 바람직한 범위는 약 20 내지 약 25 mg/day이다. 주어진 환자를 위한 투약량이 참여하는 의사의 판단에 의해 항상 정해지고 그 투약량은 환자의 체격, 환자의 마른 또는 비만한 성질, 선택된 특정 화합물의 성질, 환자의 담배 습관의 강도, 환자의 금단 증상의 강도, 및 환자의 생리학적 반응에 영향을 미칠 수 있는 생리학적 인자에 기초하여 변화될 수 있음이 이해될 것이다.
니코틴 중단의 증상을 경감시키는 화합물의 효과는 오디토리 스타틀 시험 (auditory startle test)에 의해 쥐에서 평가되었고, 이는 하기와 같이 수행되었다.
니코틴 금단 현상 연구의 방법
동물: 수컷 롱 에반스 쥐가 12시간 명-암 주기상의 조절된 환경에서 개별적으로 수용되었고 음식 (퓨리나 로덴트 초우) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있게 두었다. 모든 처치군은 8-19 마리의 쥐를 함유하였다.
만성 니코틴 처치: 쥐는 할로탄으로 마취되었고 알제트™ 삼투성 미니펌프 (알자 코포레이션, 팔로 알토, 캘리포니아, 모델 2ML2)가 피하로 이식되었다. 니코틴 디타르트레이트는 생리 식염수에 용해되었다. 펌프는 니코틴 디타르트레이트 (6 mg/kg base/day) 또는 생리 식염수로 채워 졌다. 펌프를 이식한 12일 후, 위는 할로탄으로 마취되었고 펌프는 제거되었다.
오디토리 스타틀 반응: 각각의 쥐의 감각 모터 반응 [오디토리 스타틀 반응 (피크 폭 Vmax)]이 샌 디에고 인스트루먼트 스타틀 쳄버 (샌 디에고, 캘리포니아)를 사용하여 기록되었다. 스타틀 세션은 70±3 dBA의 기초 노이즈 레벨에서 50분간의 적응 기간으로 구성되고 즉시 8초 간격으로 나타나는 청각 자극 (120±2 dBA 노이즈, 50 ms 기간)의 25개 프리젠테이션이 이어졌다. 피크 스타틀 폭은 이후 각각의 세션에 대한 자극의 모든 25개의 프레젠테이션에 대해 평균화되었다. 청각 스타틀 반응은 니코틴 중단후 1-4일에 24시간 간격으로 매일 평가되었다.
재흡수 억제제와의 조합
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 추가적 응용은 의약품 조합물이 투여되는 환자의 뇌에서, 세로토닌의 이용성을 증가시킴으로써 이들 의약품의 작용을 추가로 강화시키기 위한 세로토닌 재흡수 억제제와의 조합으로의 이들의 이용이다. 전형적이고 적합한 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)는 플루옥세틴, 덜록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루옥세틴 및 파록세틴이다. 따라서, 본 발명은 뇌에서 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 증가시키는 데 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 덜록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루옥세틴 및 파록세틴으로 구성된 군의 하나의 작용을 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물과 조합하여 상기 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물과 조합하여 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 세로토닌의 감소된 이용성에 의해 일어나거나 이에 의존하는 병태학적 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 동일한 보조적 치료법을 적용시키는 것을 포함한다.
플루옥세틴, N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은, 염산염, 및 이의 두 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물로서 구매된다. 미국 특허 제 4,314,081호는 이 화합물에 대한 초기 참고 자료이다. 문헌 [로버트슨 등, J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)]은, 플루옥세틴의 R 및 S 거울상 이성질체의 분리를 개시하고 세로토닌 흡수 억제제로서의 이들의 활성이 서로 유사함을 보여 주었다. 이 문헌에서, 용어 "플루옥세틴"은 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하고, 라세믹 혼합물 또는 R 및 S 거울상 이성질체를 포함하기 위해 사용될 것이다.
덜로옥세틴, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민은, 보통 염산염으로서 투여되고 (+) 거울상 이성질체이다. 이는 미국 특허 제 4,956,388호에 의해 개시되었고, 이는 높은 강도를 보여준다. 용어 "덜로옥세틴"은 분자의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하기 위해 여기에 사용될 것이다.
벤라팍신은 문헌에 알려지고, 이의 합성 방법 및 세로토닌 및 노로에피네프린 흡수의 억제제로서의 이의 활성이 미국 특허 제 4,761,501호에 개시된다. 벤라팍신은 이 특허에서 화합물 A로서 정의된다.
밀나시프란 (N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카복사미드)은 미국 특허 제 4,478,836호에 개시되고, 이는 이의 실시예 4로서 밀나시프란을 제조하였다. 이 특허는 항우울제로서 이의 화합물을 기술한다. 문헌 [모렛 등, Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985)]은, 이의 약물학적 활성을 기술한다.
시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카보니트릴은, 세로토닌 재흡수 억제제로서 미국 특허 제 4,136,193호에 개시된다. 이의 약물학은 문헌 [크리스텐센 등, Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977)]에 개시되었고, 우울증에 대한 이의 임상적 효능은 문헌 [듀퍼 등, Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225 (1987), 및 티머만 등, 동일 문헌, 239]에서 찾을 수 있다.
플루복사민, 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심은, 미국 특허 제 4,085,225호에 개시된다. 이 의약품에 대한 과학적 문헌이 클라센 등에 의해, Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); 및 드 윌드 등에 의해, J. Affective Disord., 4, 249 (1982); 및 벤필드 등에 의해, Drugs, 32, 313 (1986)에 출판되었다.
파록세틴, 트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘]은, 미국 특허 제 3,912,743호 및 제 4,007,196호에서 찾을 수 있다. 이 의약품의 활성에 대한 보고는 문헌 [라센, Eur. J. Pharmacol., 47, 351, (1978); 하산 등, Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); 라우르센 등, Acta Psychiat. Scand., 71, 249 (1985); 및 바테가이 등, Neuropsychobiology, 13, 31, (1985)]에 있다.
본 발명에 사용된 화합물과 연관되어 상기 언급된 모든 미국 특허들은 참고로 여기에 인용된다.
일반적으로, SRI로서 플루옥세틴 또는 덜로섹틴을 사용하는 치료의 조합 및 방법이 바람직하다.
본 발명에 사용된 모든 화합물이 염을 형성할 수 있고, 이들이 유리 염기 보다 더욱 쉽게 결정화되고 정제되기 때문에 흔히, 의약품의 염 형성이 보통으로 사용됨은 숙련자에 의해 이해될 것이다. 모든 경우에서, 염으로서 상기 기술된 의약품의 용도는 본원 설명에서 이해되고, 흔히 바람직하고, 모든 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 이들의 명칭내에 포함된다.
본 발명에 사용된 의약품의 투약량은, 최종 분석에서, 의약품의 지식, 임상 실험에서 결정된 바대로 조합한 의약품의 성질, 및 의사가 환자를 치료하고 있는 질병 이외의 질병을 포함하는, 환자의 특성을 사용하여, 경우에 따라 의사에 의해 정해져야 한다. 투약량의 일반적인 설계, 및 몇몇 바람직한 투약량이, 공급된다. 몇몇 의약품의 투약량 안내는 우선 바람직한 조합을 위한 안내를 하기 위해 분리적으로 주어질 것이고, 사람들은 각각의 성분 의약품을 위한 안내를 선택할 것이다.
플루옥세틴: 약 1 내지 약 80 mg, 1회/1일; 바람직하게는, 약 10 내지 약 40 mg, 1회/1일; 바람직하게는 대식증 및 강박성 신경증 질환을 위해, 약 20 내지 약 80 mg, 1회/1일;
덜로섹틴: 약 1 내지 약 30 mg, 1회/1일; 바람직하게는, 약 5 내지 약 20 mg, 1회/1일;
벤라팍신: 약 10 내지 약 150 mg, 1 내지 3회/1일; 바람직하게는, 약 25 내지 125 mg, 3회/1일;
밀나시프란: 약 10 내지 약 100 mg, 1 내지 2회/1일; 바람직하게는, 약 25 내지 약 50 mg, 2회/1일;
시탈로프람: 약 5 내지 약 50 mg, 1회/1일; 바람직하게는, 약 10 내지 약 30 mg, 1회/1일;
플루옥세틴: 약 20 내지 약 500 mg, 1회/1일; 바람직하게는, 약 50 내지 약 300 mg, 1회/1일;
파록세틴: 약 5 내지 약 100 mg, 1회/1일; 바람직하게는, 약 50 내지 약 300 mg, 1회/1일.
더욱 일반적인 용어로, 상기 안내의 정신에 따라 SRI의 투약량을 선택함으로써, 및 상기 개시된 범위에서 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 투약량을 선택함으로써 본 발명의 조합을 창조할 것이다.
본 발명의 보조적 치료법은 신체에 2개의 화합물의 효과적인 양을 동시에 공급하는 방식으로 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물과 함께 SRI를 투여함으로써 수행된다. 관련되는 모든 화합물은 경구로 이용 가능하고 정상적으로 경구로 투여되고, 그래서 보조적 조합의 경구 투여가 바람직하다. 이들은 단일 투약 형태로, 함께 투여될 수 있거나, 또는 분리되어 투여될 수 있다.
그러나, 경구 투여는 유일한 경로 또는 바람직한 유일한 경로는 아니다. 예를 들면, 경피 투여가 경구 의약품을 먹는 것에 대해 잘 잊거나 까다로운 환자를 위해 바람직할 수 있다. 의약품들 중 하나는 경구와 같은, 하나의 경로에 의해 투여될 수 있고, 다른 하나는 특수한 환경에서, 경피, 경피, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 항문내 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 어떤 식으로든 다양할 수 있고, 의약품의 물리적 성질 및 환자 및 케어기버 (caregiver)의 편리에 의해 제한된다.
그러나, 단일 의약품 조성물로서 투여되는 것이 보조적인 조합을 위해 특히 바람직하고, SRI 및 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 둘다를 혼입하는 제약학적 조성물은 본 발명의 중요한 실시 양태이다. 이러한 조성물은 제약학적으로 허용 가능한 물리적 형태를 취할 수 있으나, 경구 이용 가능한 제약학적 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 보조적 제약학적 조성물은 각각의 화합물의 유효량을 함유하고, 이 유효량은 투여될 화합물의 1일 용량에 관련된다. 각각의 보조적 투약량 단위는 2개의 화합물의 1일 용량을 함유할 수 있거나, 또는 용량의 1/3과 같이, 1일 용량의 분할량을 함유할 수 있다. 선택적으로, 각각의 투약 단위는 한 화합물의 전체량, 및 다른 화합물의 용량의 분할량을 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 환자는 한개의 조합 투약 단위, 및 다른 화합물만을 함유하는 한개 이상의 단위를 매일 취할 것이다. 각각의 투약 단위에 함유된 각 의약품의 양은 치료법을 위해 선택된 의약품의 성질, 및 보조적 치료가 주어지고 있는 표시와 같은 다른 인자에 의존한다.
상기 언급된 바대로, 보조적 치료법의 잇점은 SRI 화합물에 의해 야기되는 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성의 증가를 증대시키는 능력이고, 이는 하기에 상세히 기술된 다양한 상태를 치료함에 있어서 개선된 활성을 초래한다. 세로토닌의 이용성 증가는 특히 중요하고 본 발명의 바람직한 면이다. 추가로, 본 발명은 일반적으로 SRI 단독으로 치료하여 공급되는 것 보다 더욱 빠른 작용의 발현을 공급한다.
보조적 치료법의 본 방법에 의해 치료되는 바람직한 병태학적 상태는 우울증, 대식증, 강박성 신경증 질환 및 비만을 포함한다. 바람직하게는 덜로섹틴 및 벤라팍신 및 밀나시프란을 포함하는 조합에 더욱 특정한 또다른 바람직한 상태는 요실금이다.
많은 변이에서 우울증은 최근에 이미 이루어진 것 보다 일반 대중에게 더욱 더 가시적이 되었다. 이는 대단히 손상을 주는 질병, 이제 놀라울 정도로 많은 인구를 괴롭히는 것으로 인식된다. 자살은 가장 극심한 우울증의 증상이고, 그렇게 대단히 시달리지는 않으나, 수백만의 사람들이, 공포 및 부분적 또는 완전히 쓸모 없이 살고, 이들의 괴로움에 의해 이들의 가족도 역시 괴롭힘을 당한다. 플루옥세틴의 도입은 우울증의 치료에 돌파구였고, 우울증은 이제 단지 10년 전 보다 더욱 더 진단되고 치료되어야 할 것 같다. 덜록세틴은 우울증의 치료를 위한 임상 실험 중에 있다.
우울증은 흔히 다른 질병 및 상태와 관련되거나 ,또는 이러한 다른 상태에 의해 야기된다. 예를 들면, 이는 파킨슨 질병; 알츠하이머 질병; 및 아나볼릭 스테로이드의 남용과 관련된다. 우울증은 또한 어떤 물질의 남용과 관련될 수 있거나, 또는 머리 손상, 정신 지체 또는 발작과 관련하여 초래되거나 발생되는 행동 문제와 관련될 수 있다. 모든 이런 변이에서 우울증은 현재의 보조적 치료법 및 조성물로 치료하는 바람직한 표적이다.
강박성 신경증 질병은 불필요한 의식적 행동을 수행하려는 환자의 조절 불가능한 욕망에 의해 일반적으로 연결된 대단히 다양한 정도 및 증상에서 나타난다. 합리적 필요 또는 이론적 근거를 넘어, 습득, 지시, 세정 등의 행동은, 질병의 외부적 특징이다. 심하게 시달린 환자는 무엇도 할 수 없고 질병에 의해 요구되는 의식을 수행할 수 있다. 플루옥세틴은 강박성 신경증 질병의 치료를 위해 미국 및 다른 나라에서 승인되고 효과적임이 밝혀 졌다.
비만은 미국 인구의 흔한 상태이다. 플루옥세틴이 환자의 순환 및 심장 상태, 및 일반적 생활 및 에너지에 잇점을 초래하여, 비만한 환자가 체중을 줄일 수 있을 것임이 알려 졌다.
요실금은 이의 근본적인 이유가 조절을 유지하는 괄약근의 무능력인지, 또는 방광근육의 과다 활성인지에 따라, 일반적으로 스트레스 또는 요실금으로 분류된다. 덜록세틴은 2개 형태의 실금, 또는 2개 형태를 한번에 조절하고, 그래서 이런 당황감 및 불능 질환을 앓는 많은사람들에게 중요하다.
본 조합은 하기 지정한 바대로, 많은 다른 질병, 마찬가지로 질환 및 상태를 치료하는 데 유용하다. 많은 경우에서, 여기 언급된 질병은 미국 정신학회 (DSM)에 의해 출판된, 문헌 [질병의 국제 분류, 제 9 판 (ICD), 또는 정신 질환의 진단 및 통계적 매뉴얼, 제 3 교정판]에 분류된다. 이러한 경우에, ICD 또는 DSM 코드 숫자는 독자의 편의를 위해 하기 공급된다.
우울증, ICD 296.2 및 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.00, 317.00
편두통
통증, 특히 신경병 통증
대식증, ICD 307.51, DSM 307.51
생리전 증후 또는 늦은 황체기 증후, DSM 307.90
알콜 중독증, ICD 305.0, DSM 305.00 및 303.90
담배 남용, ICD 305.1, DSM 305.10 및 292.00
공포 질환, ICD 300.01, DSM 300.01 및 300.21
불안, ICD 300.02, DSM 300.00
외상-후 증상, DSM 309.89
기억 상실, DSM 294.00
노화 치매, ICD 290
사회적 공포, ICD 300.23, DSM 300.23
집중력 부족 과활성 질환, ICD 314.0
분열성 행동 질환, ICD 312
충격 조절 질환, ICD 312, DSM 312.39 및 312.34
경계선 성격 질환, ICD 301.83, DSM 301.83
만성 피로 질환
미숙 사정, DSM 302.75
발기 부전, DSM 302.72
식욕 부진 신경증, ICD 307.1, DSM 307.10
수면 장애, ICD 307.4
자폐증
무언증
트리코틸로매니아 (trichotillomania)
추가로, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 특히 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 투여될 때 흡연 중단 또는 니코틴 중단의 증상을 경감시키는 데 유용하다. 이 치료 방법에 사용되는 SRI, 및 투여 방법 및 제제는 상기 기술된다. 담배 또는 니코틴의 사용을 중단하기를 갈망하는 환자에서의 SRI와 본 발명의 화합물은 놀랍게도 신경 쇠약, 성급함, 욕심, 과잉 식욕, 불안, 많은 형태의 우울증, 집중 불능 등을 포함하여, 이러한 환자의 보통의 고통스럽고 손상적인 증상의 완전한 경감을 제공한다.
치료적 응용
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 다른 중요한 치료적 목적을 위해, 또한 SRI와 조합하여 그리고 니코틴 중단 또는 흡연 중단 경우에서, 중요하다. 특히, 화합물은 세로토닌 1A 수용체에서 길항 작용을 위해 유용하고 따라서 이 수용체의 과잉 활성에 의해 야기되거나 영향을 받는 상태의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
더욱 구체적으로, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 불안, 우울증, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 장애, 위 운동 장애, 성 기능 장애, 뇌 손상, 기억 상실, 식욕 장애 및 비만, 물질 남용, 강박성-신경증 질환, 공포 질환 및 편두통의 치료에 유용하다.
불안 및 이의 빈번히 수반되는, 공포 질환은, 본 화합물과 연결하여 특히 언급될 수 있다. 이 주제는 미국 정신학회에 의해 출판된, 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼에 의해 신중히 설명되고, 이는 이의 범주 300.02 아래 불안을 분류시킨다. 특히 추가로 언급된 질환은 우울증 및 우울증-관련 질환이고, 이는 SRI로의 보조적 치료법의 논의에서 상기 토의될 것이다.
제약학적 조성물
투약량의 조절 및 운송 및 저장에서의 생산물의 안정성을 제공하기 위해, 투여용 의약품을 제제화하는 것은 통상적이고, 제제화의 통상적인 방법은 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물에 전적으로 응용 가능하다. 적어도 한개의 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 이러한 조성물은, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 존재 때문에 가치있고 신규하다. 제약학자들은 의약품을 제제화하기 위한 많은 효과적인 방법들을 잘 알고 있고, 이 기술은 본 화합물에 응용 가능하고, 이 주제에 대한 몇몇 논의가 독자의 편의를 위해 여기에 주어질 것이다.
제약학에서 사용되는 제제화의 통상적인 방법 및 조성물의 통상적인 형태가 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 비강내 스프레이 또는 분말, 트로키, 좌제, 경피 패취 및 현탁액을 포함하여, 사용될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 사용될 조성물의 바람직한 용량 및 형태에 의존하여, 전체로 화합물의 약 0.5% 내지 약 50%를 함유한다. 그러나, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 양은, 유효량, 즉, 이러한 치료의 필요에서 환자에게 바람직한 용량을 제공하는 화합물의 양으로 가장 잘 정의된다. 화합물의 활성은 조성물의 성질에 의존하지 않고, 그래서 조성물은 편리성 및 경제성을 위해 단독으로 선택되고 제제화된다. 화합물은 바람직한 형태의 조성물로 제제화될 수 있다. 상이한 조성물에 대한 몇몇 논의가 제공될 것이고, 몇몇 전형적인 제제가 이어진다.
캡슐은 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 캡슐에 이 혼합물의 적합한 양을 채움으로써 제조된다. 보통의 희석제는 많은 상이한 종류의 전분, 분말 물질과 같은, 불활성 분말 물질, 특히 결정 및 미세 결정 셀룰로즈, 과당, 만니톨 및 설탕과 같은, 당, 곡식 가루 및 유사한 먹을 수 있는 분말을 포함한다.
정제는 직접 압착에 의해, 습윤 과립화에 의해, 또는 건조 과립화에 의해 제조된다. 이들의 제제는 보통 희석제, 결합제, 윤활제 및 분해제 및 화합물을 혼입한다. 전형적인 희석제는, 예를 들면, 다양한 형태의 전분, 젖당, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 소듐 클로라이드 및 분말 당과 같은 무기 염을 포함한다. 분말 셀룰로즈 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제의 결합제는 전분, 젤라틴 및 젖당, 과당, 글루코스 등과 같은 당과 같은 물질이다. 천연 및 합성 검은 또한 편리하고, 이는 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스를 또한 결합제로서 사용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀취가 틀에 접착하는 것을 막기 위해 정제 제형에 필요하다. 윤활제는 탈크와 같은 미끄러운 고체, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성 기름으로부터 선택된다.
정제 분해제는 정제를 부수고 화합물을 방출시키기 위해 습윤될 때 부풀어 오르는 물질이다. 이들은 전분, 클레이, 셀룰로즈, 알긴 및 검을 포함한다. 더욱 구체적으로, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 나무 셀룰로즈, 분말 천연 스폰지, 앙이온-교환수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸셀룰로즈 및 소듐 라우릴 설페이트가, 예를 들면, 사용될 수 있다.
장 제제는 흔히 위의 강한 산성 내용물로부터 활성 성분을 보호하기 위해 사용된다. 이러한 제제는 산성 환경에서 불용성이고, 염기성 환경에서 용해하는 중합체의 막으로 고체 투약 형태를 코팅함으로써 만들어진다. 전형적인 막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트이다.
정제는 흔히 향신료 및 봉합제로서 당으로, 또는 정제의 용해적 성질을 변화시키기 위해 막-형성 보호 제제로 코팅된다. 화합물은 또한 지금 잘 확립된 실제대로, 제형에서 만니톨과 같은 기분 좋은 맛을 내는 대량의 물질을 사용함으로써, 씹을 수 있는 정제로서 제제화될 수 있다. 즉각 용해하는 정제류 제제는 또한 지금 환자가 투약 형태를 소비하고, 몇몇 환자를 괴롭히는 고체 물질을 삼키는 데 어려움을 피하는 것을 확실히 하기 위해 흔히 사용된다.
좌제로서 조합물을 투여하는 것이 바람직할 때, 통상의 기제가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제의 기제이고, 이는 녹는 점을 약간 상승시키기 위해 왁스를 첨가함으로써 변화될 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 물과 혼합할 수 있는 좌제 기제는 또한, 광범위한 용도에 있다.
경피 패취는 최근 인기가 있다. 대체로 이들은 의약품이 용해하거나, 또는 부분적으로 녹을 수 있는 지성 조성물을 포함하고, 이는 조성물을 보호하는 막에 의해 피부와 접촉한다. 많은 특허가 최근 이 분야에 나타났다. 다른, 더욱 복잡한 패취 조성물, 특히 의약품이 삼투 작용에 의해 수많은 구멍으로 뚫린 막을 갖는 것들이 또한 사용된다.
하기 전형적인 제제가 제약학자의 관심 및 정보를 위해 제공된다.
제제 1
단단한 젤라틴 캡슐이 하기 성분을 사용하여 제조된다:
함량 (mg/캡슐)
실시예 1 20 mg
건조 전분 200 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
전체 230 mg
제제 2 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
함량 (mg/캡슐)
실시예 2 10 mg
미세 결정 셀룰로즈 400 mg
연성 실리콘 디옥사이드 10 mg
스테아르산 5 mg
전체 425 mg
성분들은 혼합되고 각각 425 mg 무게의 정제를 형성하기 위해 압착된다.
제제 3
활성 성분을 각각 10 mg 함유하는, 정제가 하기와 같이 만들어진다:
실시예 3 10 mg
전분 45 mg
미세 결정 셀룰로즈 35 mg
폴리비닐피롤리돈
(수중 10% 용액으로서) 4 mg
소듐 카복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1 mg
전체 100 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈가 45번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과되고 완전히 혼합된다. 폴리비닐-피롤리돈을 함유하는 수성 용액은 결과의 분말과 혼합되고, 혼합물은 이후 14번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과된다. 이렇게 생산된 과립은 50oC에서 건조되고 18번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과된다. 60번 메쉬 U.S 시브를 통해 이미 통과된, 소듐 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크는, 혼합후, 각각 100 mg의 무게의 정제를 생산하기 위해 정제 기계상에 압착되는 과립으로 이후 첨가된다.
제제 4
활성 성분을 각각 30 mg 함유하는, 캡슐이 하기와 같이 만들어진다:
실시예 4 30 mg
전분 59 mg
미세 결정 셀룰로즈 59 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
전체 150 mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트는 혼합되고, 45번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과되고, 150 mg 중량으로 단단한 젤라틴 캡슐에 채워진다.
제제 5
활성 성분을 각각 5 mg 함유하는, 좌제가 하기와 같이, 만들어진다:
실시예 5 5 mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg
전체 2,005 mg
활성 성분이 60번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과되고 필요한 최소 열을 사용하여 이미 녹여진 포화 지방산 글리세라이드에 현탁된다. 혼합물은 이후 공칭 2 g 능의 좌제 몰드로 부어지고 냉각된다.
제제 6
활성 성분을 각각 5 ml 당 10 mg 함유하는, 현탁액이 하기와 같이 만들어진다:
실시예 6 10 mg
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 50 mg
시럽 1.25 ml
벤조산 용액 0.10 ml
향신료 적당량
착색제 적당량
정제수/전체 5 ml
활성 성분이 45번 메쉬 US. 시브를 통해 통과되고 부드러운 페이스트를 형성하기 위해 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합된다. 벤조산 용액, 향신료 및 착색제는 물 부분으로 희석되고 교반하면서, 첨가된다. 충분한 물이 이후 필요한 용량을 생산하기 위해 첨가된다.
제제 7
정맥내 제제가 하기와 같이 제조될 수 있다:
실시예 7 10 mg
등장 식염수 1,000 mg 제제 8
삭제
단단한 젤라틴 캡슐이 하기 성분들을 사용하여 제제 1과 유사한 방법으로 제조된다:
함량 (mg/캡슐)
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-
(시클로헥산카보닐)-3-(페닐) 20 mg
부틸]피페라진 HCl
건조 전분 200 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
전체 230 mg
제제 9
정제가 하기 성분들을 사용하여 제조된다:
함량 (mg/캡슐)
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-
(시클로헥산카보닐)-3-(페닐) 10 mg
부틸]피페라진 HCl
미세 결정 셀룰로즈 400 mg
연성 실리콘 디옥사이드 10 mg
스테아르산 5 mg
전체 425 mg
성분이 혼합되고 제제 2와 유사한 방법으로 각각 425 mg의 무게의 정제를 형성하기 위해 압착된다.
제제 10
활성 성분을 각각 10 mg을 함유하는, 정제가 하기와 같이 만들어진다:
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-
(시클로헥산카보닐)-3-(페닐) 10 mg
부틸]피페라진 HCl
전분 45 mg
미세 결정 셀룰로즈 35 mg
폴리비닐피롤리돈
(수중 10% 용액으로서) 4 mg
소듐 카복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1 mg
전체 100 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈는 45번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과되고 왼전히 혼합된다. 폴리비닐-피롤리돈을 함유하는 수성 용액이 결과의 분말과 혼합되고, 혼합물은 이후 14번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과된다. 이렇게 생산된 과립은 50 oC에서 건조되고 18번 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과된다. 60번 메쉬 U.S 시브를 통해 이미 통과된, 소듐 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크는, 혼합후, 각각 100 mg의 무게의 정제를 형성하기 위해 정제 기계상에 압착된 과립에 이후 첨가된다.
제제 11
활성 성분을 각각 30 mg을 함유하는, 캡슐이 제제 4 와 유사한 방법으로 하기와 같이 만들어진다:
(+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-
(시클로헥산카보닐)-3-(페닐) 30 mg
부틸]피페라진 HCl
전분 59 mg
미세 결정 셀룰로즈 59 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
전체 150 mg
본원은 1997년 12월 16일 제출된 미국 가출원 제 60/069,722호, 1997년 12월 16일 제출된 제 60/069,791호, 및 1998년 6월 17일 제출된 제 60/089,589호의 특권을 청구한다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트, 광학 이성질체 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    상기식에서
    Ar'은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 모노 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 -(C=O)-이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar'이 페닐 또는 피리딘인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Ar'이 (C1-C6)알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R2가 페닐 또는 (C3-C12)시클로알킬인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
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  17. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  18. (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 제약학적으로 허용 가능한 염이 디히드로클로라이드 염인 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, 제약학적으로 허용 가능한 염이 옥살레이트 염인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, 제약학적으로 허용 가능한 염이 말레에이트 염인 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, 제약학적으로 허용 가능한 염이 포스페이트 염인 화합물.
  23. (+)-1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(시클로헥산카보닐)-3-(페닐)부틸]피페라진 모노히드로클로라이드인 화합물.
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  35. 하기 화학식 (III)의 화합물을 적합한 염기 및 하기 화학식 (IV)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하고, 이 화학식 (V)의 화합물을 적합한 산화제로 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (상기식에서
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    R3는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택됨)
    <화학식 III>
    (상기식에서 R1, R2 및 R3는 상기 기술된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    (상기식에서 X는 적합한 이탈기임)
    <화학식 V>
  36. 제 35항에 있어서 R1이 CH3; R2가 시클로헥실; 및 R3가 수소인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, X가 Br 또는 Cl인 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 적합한 산화제가 오존인 방법.
  39. 제 38항에 있어서 적합한 염기가 포타슘 tert-부톡사이드인 방법.
  40. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    R3는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고; 단
    R1이 수소이고 R2가 페닐인 경우, R3은 수소가 아니다.
  41. 제 40항에 있어서, R1이 CH3; R2가 시클로헥실; 및 R3가 수소인 화합물.
  42. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    R3는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고; 단
    (i) R2가 페닐이고 R3가 수소인 경우, R1은 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시 또는 n-부톡시가 아니고;
    (ii) R1 및 R3가 모두 수소인 경우, R2는 페닐 또는 4-메톡시페닐이 아니고;
    (iii) R1이 수소이고 R3가 4-메톡시페닐인 경우, R2는 4-메톡시페닐이 아니고;
    (iv) R1이 메톡시이고 R3가 수소인 경우, R2는 2,3-디에톡시-1-나프탈레닐이 아니다.
  43. 제 42항에 있어서, R1이 메틸; R2가 시클로헥실; 및 R3가 수소인 화합물.
  44. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트, 광학 이성질체 또는 용매화물:
    상기식에서
    Ar'은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 모노 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할로, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된다.
  45. 제 44항에 있어서 Ar'이
    이고,
    R1이 메틸; R2가 시클로헥실; 및 R3가 수소인 화합물.
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
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