ES2244036T3 - Arilpiperazinas con una actividad en el receptor de serotonina 1a. - Google Patents

Arilpiperazinas con una actividad en el receptor de serotonina 1a.

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ES2244036T3
ES2244036T3 ES98310223T ES98310223T ES2244036T3 ES 2244036 T3 ES2244036 T3 ES 2244036T3 ES 98310223 T ES98310223 T ES 98310223T ES 98310223 T ES98310223 T ES 98310223T ES 2244036 T3 ES2244036 T3 ES 2244036T3
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Timothy Daniel Kohlman
Yao-Chang Xu
Alexander Glenn Godfrey
John Cunningham O'toole
Tony Yantao Zhang
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

UNA SERIE DE COMPUESTOS DE ARIL-PIPERAZINA SON PRODUCTOS FARMACEUTICOS EFECTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS MORBOSOS RELACIONADOS CON, O AFECTADOS POR, EL RECEPTOR DE LA SEROTONINA 1 A ; LOS COMPUESTOS SON ANTAGONISTAS PARTICULARMENTE E FECTIVOS DE DICHO RECEPTOR, Y ESPECIALMENTE UTILES PARA ALIVIAR LOS SINTOMAS DE LA DESHABITUACION DE LA NICOTINA Y EL TABACO. LOS COMPUESTOS TIENEN LA FORMULA: EN LA QUE AR'' ES UN RADICAL MONO O BICICLICO ARILO O HETEROARILO, SUSTITUIDO CON UNO A TRES SUSTITUYENTES SELECCIONADOS EN EL GRUPO FORMADO POR HIDROGENO, ALQUILO (C 1 -C 6 ), ALCOXI(C 1 -C 6 ), ALQUILTIO(C 1 -C 6 ), ALQUENILO(C 2 -C 6 ), ALQUINI LO(C 2 -C 6 ), ALQUILHALO(C 1 -C 6 ), CICLOALQUILO(C 3 -C 8 ), CICLOALQUENILO (C 3 -C 8 ) O HALO; R 1 ES HIDROGENO, ALQUILO(C 1 -C 6 ), ALCOXI(C 1 -C 6 ), ALQUILTIO(C 1 -C 6 ): R 2 ES FENILO, NAFTILO O CICLOALQUILO(C 3 -C 12 ) SUSTITUIDO CON UNO O MAS SUSTITUYENTES SELECCIONADOS ENTRE EL GRUPO FORMADO POR EL HIDROGENO, ALQUILO(C 1 -C 6 ), ALCOXI(C 1 -C 6), ALQUILTIO(C 1 -C 6 ), ALQUENILO(C 2 -C 6 ), ALQUINILO(C 2 -C 6 ), ALQUILHALO(C 1 C 6 ), CICLOALQUILO(C 3 -C 8 ), CICLOALQUENILO(C S UB,3 -C 8 ) O HALO; R 3 SE SELECCIONA EN EL GRUPO FORMADO POR HIDROGENO, ALQUILO (C 1 -C 6 ), ALCOXI(C 1 -C 6 ), ALQUILTIO(C 1 -C 6 ), ALQUENILO(C 2 -C 6 ), ALQUINILO(C 2 -C 6 ), ALQUILHALO(C 1 C 6 ), CICLOALQUILO(C 3 -C 8 ), CICLOALQUENILO (C SUB,3 -C 8 ) O HALO; X ES -(C=O)-, -CHOH- O -CH 2 -; O UNA SAL DE RACEMATO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, ISOMERO OPTICO O SOLVATO DEL MISMO.

Description

Arilpiperazinas con una actividad en el receptor de serotonina 1_{A}.
La presente invención corresponde a los campos de la farmacología y la química medicinal, y proporciona nuevos fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades que están causadas o resultan afectadas por los trastornos de los sistemas neurológicos afectados por la serotonina, concretamente aquellos referentes al receptor 1_{A}.
Los investigadores farmacéuticos han descubierto en los últimos años que las neuronas del cerebro que contienen monoaminas tienen una importancia excepcional en la mayor parte de los procedimientos fisiológicos que afectan muy acusadamente a muchos procedimientos psicológicos y que también afectan a la personalidad. En particular, se ha descubierto que la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) es una clave para un gran número de procedimientos que afectan a las funciones tanto fisiológicas como psicológicas. Los fármacos que influyen en la función de la serotonina en el cerebro tienen por consiguiente gran importancia y se utilizan en la actualidad para un número sorprendentemente grande de terapias diferentes.
Las primeras generaciones de fármacos que afectaban a la serotonina tendían a tener una variedad de funciones fisiológicas diferentes, consideradas desde el punto de vista mecánico y terapéutico. Más recientemente, ha sido posible estudiar la función de fármacos en los receptores individuales in vitro o ex vivo, y asimismo se ha comprendido que los agentes terapéuticos con un mecanismo de acción sencillo son a menudo ventajosos para el paciente. Por consiguiente, el objetivo de la investigación ahora es descubrir no sólo agentes que afecten solamente a las funciones de la serotonina, sino agentes que afecten sólo a una función de la serotonina, en un único receptor identificable.
En GB-A-2303303 se describe un método para reducir los efectos secundarios de los inhibidores de la re-absorción de la serotonina, que se utilizan para tratar la depresión, administrando un antagonista de 5-HT_{1A} o 5-HT_{2}.
La presente invención proporciona compuestos que tienen una actividad altamente selectiva como antagonistas del receptor de serotonina 1_{A}.
La presente invención proporciona una serie de nuevos compuestos de arilpiperazina, los métodos de utilización de los mismos con fines farmacéuticos, y las composiciones farmacéuticas por medio de las cuales se pueden administrar los compuestos convenientemente.
Asimismo la invención proporciona métodos para ejercer un efecto antagónico sobre el receptor 5HT-1_{A}, y métodos terapéuticos que están relacionados con su efecto sobre el receptor 5HT-1_{A}. Entre tales métodos de tratamiento se incluyen, concretamente, los métodos para aliviar los síntomas causados por la retirada o la retirada parcial del uso del tabaco o la nicotina, que comprenden la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de un compuesto de Fórmula I
1
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, entre tales métodos terapéuticos se incluyen los métodos de tratamiento de la ansiedad, la depresión, la hipertensión, los trastornos cognitivos, la psicosis, los trastornos del sueño, los trastornos de la motilidad gástrica, la disfunción sexual, el trauma cerebral, la pérdida de memoria, los trastornos del apetito y la obesidad, el abuso de sustancias, las enfermedades obsesivo-compulsivas, los trastornos de pánico y la migraña.
Un método de tratamiento adicional proporcionado por la presente invención es un método para potenciar la acción de un inhibidor de la re-absorción de serotonina, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I combinado con un inhibidor de la re-absorción de la serotonina.
Más específicamente, la presente invención proporciona, compuestos de fórmula Ia;
2
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula Ia están abarcados en el alcance de los compuestos de Fórmula I y por lo tanto son útiles para los métodos descritos aquí para la Fórmula I. Por ejemplo, la presente invención proporciona métodos para ejercer un efecto antagónico sobre el receptor 5HT-1_{A}, y métodos terapéuticos que están relacionados con su efecto sobre el receptor 5HT-1_{A}. Entre tales métodos de tratamiento se incluyen, concretamente, métodos para aliviar los síntomas de la retirada o la retirada parcial del uso de tabaco o la nicotina, que comprenden la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ia. Adicionalmente, entre tales métodos terapéuticos se incluyen los métodos de tratamiento de la ansiedad, la depresión, la hipertensión, los trastornos cognitivos, la psicosis, los trastornos del sueño, los trastornos de la motilidad gástrica, la disfunción sexual, el trauma cerebral, la pérdida de memoria, los trastornos del apetito y la obesidad, el abuso de sustancias, las enfermedades obsesivo-compulsivas, los trastornos de pánico y la migraña.
Además, la presente invención proporciona un método para potenciar la acción de un inhibidor de la re-absorción de la serotonina, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ia combinada con el inhibidor de la re-absorción de la serotonina.
La invención proporciona adicionalmente un método para ayudar a un paciente a cesar o reducir su uso del tabaco o la nicotina que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o de Fórmula Ia.
Esta invención también abarca adicionalmente procedimientos novedosos para la síntesis de los compuestos de fórmula I y de fórmula Ia, la síntesis de intermedios novedosos de los mismos, y adicionalmente abarca los intermedios novedosos per se.
Descripción de las realizaciones preferidas
En el presente documento, todas las descripciones de las concentraciones, las cantidades, las proporciones y similares se expresarán en unidades en peso a menos que se establezca de otro modo. Todas las temperaturas son en grados Celsius.
Los compuestos
Se cree que la descripción general de los compuestos anteriores es suficiente para explicar su naturaleza al lector experto; asimismo se refuerza la atención hacia los Ejemplos que siguen. Se proporcionarán algunas descripciones adicionales para asegurarse de que no se producen malos entendidos.
En la descripción general, los términos químicos generales se utilizan todos en sus significados normales y acostumbrados. Por ejemplo, entre los grupos alquilo y alcoxi pequeños, tales como los grupos alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6} se incluyen, dependiendo del tamaño de los grupos, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, hexilo, y hexilo ramificado, y los correspondientes grupos alcoxi, que pueden permitir los grupos nombrados individualmente. Cuando se permite un número de posibles grupos sustituyentes en un grupo, tales como uno a tres grupos alquilo, alcoxi o halo permitidos en un grupo Ar, el lector entenderá que sólo se pretende una sustitución que sea electrónicamente y estéricamente factible.
El término "alquenilo" según se utiliza aquí representa un grupo ramificado o lineal insaturado que tiene al menos un doble enlace. Entre los ejemplos de tales grupos se incluyen radicales tales como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo así como dienos y trienos de cadenas lineales o ramificadas.
El término "alquinilo" indica radicales tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo así como di- y tri-inos.
El término "alquil(C_{1}-C_{6})tio" define una cadena alquílica lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono anclados al resto de la molécula por medio de un átomo de azufre. Entre los grupos alquil(C_{1}-C_{6})tio típicos se incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio y similares.
El término "alquil(C_{1}-C_{6})halo" hace referencia a sustituyentes alquílicos que tienen uno o más átomos de halógeno seleccionados independientemente anclados a uno o más átomos de carbono asequibles. Entre estos términos se incluyen clorometilo, bromoetilo, trifluoroetilo, trifluorometilo, 3-bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-clorobutilo, 2,3-diclorobutilo, 3-cloro-2-bromobutilo, triclorometilo, dicloroetilo, 1,4-diclorobutilo, 3-bromopentilo, 1,3-diclorobutilo, 1,1-dicloropropilo, y similares. Los grupos alquil(C_{1}-C_{6})halo más preferidos son triclorometilo, tricloroetilo, y trifluorometilo. El alquil(C_{1}-C_{6})halo más preferido es trifluorometilo.
En el término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En el término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se incluye cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
El término "cicloalquenilo C_{3}-C_{8} representa un anillo olefínicamente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono incluyendo grupos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y similares. En el término "cicloalquenilo C_{3}-C_{8}" se incluye cicloalquenilo C_{3}-C_{6}".
El término "arilo" representa fenilo o naftilo.
El término "bicíclico" representa anillo carbonado bicíclico unido por puentes o fusionado de 7 a 12 miembros estable insaturado o saturado. El anillo bicíclico puede estar anclado a cualquier átomo de carbono que permita una estructura estable. En el término se incluyen, pero no están limitados a, naftilo, diciclohexilo, diciclohexenilo, y similares.
El término "radical heteroarilo mono o bicíclico", hace referencia a radicales derivados de núcleos aromáticos monocíclicos o policíclicos que tienen de 5 a 14 átomos y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre. Los radicales heterocíclicos típicos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, indolizinilo, isoquinolilo, benzotienilo, isoindolizinilo, oxazolilo, indolilo, carbazolilo, norharmanilo, azaindolilo, dibenzofuranilo, tianaftenilo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo(1,2-A)piridinilo, antranililo, purinilo, piridinilo, fenilpiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo.
Los términos "halo" o "haluro" se utilizan en la fórmula anterior para hacer referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "disolvente aprótico" hace referencia a disolventes polares de constante dieléctrica moderadamente elevada que no contienen un hidrógeno ácido. Los ejemplos de disolventes apróticos comunes son dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, sulfolano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil-t-butílico, o 1,2-dimetoxietano.
El término "disolvente aprótico" hace referencia a un disolvente que contiene hidrógeno que está anclado a oxígeno, y por tanto es apreciablemente ácido. Entre los disolventes apróticos comunes se incluyen disolventes tales como agua, metanol, etanol, 2-propanol, y 1-butanol.
El término "atmósfera inerte" hace referencia a condiciones de reacción en las cuales la mezcla se cubre con una capa de gas inerte tal como nitrógeno o argón.
Según se utiliza aquí, el término "Me" hace referencia a un grupo -CH_{3}, el término "Et" hace referencia a un grupo -CH_{2}CH_{3} y el término "Pr" hace referencia a un grupo -CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Según se utiliza aquí, el término "estereoisómero" hace referencia a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales son denominadas configuraciones. Según se utiliza aquí, el término "enantiómero" hace referencia a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. Según se utiliza aquí, el término "isómero óptico" es equivalente al término "enantiómero". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" hacen referencia a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "centro quiral" hace referencia a un átomo de carbono al cual están anclados cuatro grupos diferentes.
El término "enriquecimiento enantiomérico" según se utiliza aquí hace referencia al aumento de cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra utilizando la siguiente ecuación:
ee = \frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} X 100
donde E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Así, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es de 50:50, tal como está presente en la mezcla racémica, y se logra un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. No obstante, si la proporción final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%, un ee de más del 95% es lo más preferido y es especialmente preferido un ee de más del 99%. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por un experto en la técnica utilizando mecanismos y procedimientos normalizados, tales como cromatografía de gases o de líquidos de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un experto normal en la técnica. Además, los enantiómeros de los compuestos de fórmulas I o Ia pueden ser resueltos por un experto normal en la técnica utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Entre los ejemplos de las resoluciones se incluyen las técnicas de recristalización o la cromatografía quiral.
Los compuestos de Fórmula I y de Fórmula Ia, como clase son muy activos, importantes y particularmente útiles en los métodos de tratamiento de la presente invención, pero se prefieren ciertas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas. Se entenderá que las clases preferidas son aplicables tanto a los métodos de tratamiento como a los nuevos compuestos de la presente invención.
El lector comprenderá fácilmente que las clases preferidas de compuestos pueden ser combinadas para formar clases más amplias o más restringidas, adicionales de compuestos preferidos.
a)
Ar' es fenilo o piridilo;
b)
Ar' es naftilo;
c)
Ar' es pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, indolilo, purinilo, imidazolilo, pirazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotienilo o isoindolizinilo;
d)
Ar' está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6};
e)
Ar' está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo;
f)
R^{1} es hidrógeno;
g)
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
h)
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};
i)
R^{2} es fenilo;
j)
R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
k)
R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
l)
R^{2} es ciclohexilo;
m)
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halo;
n)
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo;
o)
X es -C=O;
p)
fórmula Ia
q)
el enantiómero de fórmula Ia donde [\alpha]^{D}_{20} en metanol es (+).
Puesto que los compuestos de esta invención son de naturaleza alcalina, reaccionan por consiguiente con cualquier número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Están incluidas dentro del alcance de la invención las mono- y di-sales. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son el monohidrocloruro, dihidrocloruro, monohidrobromuro, dihidrobromuro, succinato de Fórmula I (1:1), succinato de fórmula Ia (1:1), succinato de Fórmula I (2:1), succinato de fórmula Ia (2:1), fosfato, d-tartrato, 1-tartrato o maleato. Un experto normal entiende que los hidratos de la base libre o de las sales farmacéuticamente aceptables están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Muchos de los compuestos de Fórmula I, incluyendo la fórmula Ia, son isómeros ópticos. Por ejemplo, los compuestos tienen un centro asimétrico (o centro quiral) en el átomo de carbono al cual están anclados R^{1} y X. No obstante, cuando un compuesto de la presente invención se denomina sin indicación de forma asimétrica, se pretenden cada una y todas las posibles formas asimétricas. Esta invención no está limitada a cualquier isómero concreto pero incluye todos los posibles isómeros individuales y racematos.
Los productos intermedios y finales pueden ser aislados y purificados mediante mecanismos convencionales, tales como, purificación con cromatografía utilizando gel de sílice o recristalización de productos aislados cristalinos.
El artesano experto apreciará fácilmente que las sustancias de partida que no están descritas o bien son asequibles comercialmente o bien pueden ser preparadas mediante mecanismos conocidos a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente. Todos los demás reaccionantes utilizados para preparar los compuestos en la presente invención son asequibles comercialmente.
Los compuestos de la invención se preparan generalmente según los siguientes esquemas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
3
La sustancia de partida (1) se trata con una base, preferiblemente t-butóxido de potasio, seguido de alquilación con 2-bromometil-1,3-dioxolano. Entre otras bases apropiadas se incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como dimetilsulfóxido a una temperatura de 15ºC a la de reflujo, siendo la más preferida una temperatura de 45-55ºC, y se completa sustancialmente en 1 a 24 horas para preparar el intermedio (2).
El tratamiento de (2) con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente orgánico adecuado, logra el aldehído (3). Generalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico, tal como una mezcla
de ácido acuoso y acetona, a temperaturas de aproximadamente 5ºC a 75ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
El aldehído (3) es acoplado con la aril-piperidina deseada (4) mediante aminación reductiva para preparar (5). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura ambiente en un disolvente no reductivo tal como dicloroetano o cloruro de metileno en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y se completa sustancialmente en una a 24 horas. Ver, por ejemplo A.F. Abdel-Magid, y col., J. Org. Chem., 61, 3849 (1996).
La reducción de (5) se completa fácilmente utilizando un agente reductor tal como borohidruro de sodio o, preferiblemente, hidruro de diisobutilaluminio para preparar el compuesto hidroxilado (6). La reacción se lleva a cabo pre-
feriblemente en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno a temperaturas de aproximadamente -20ºC a 0ºC.
La reducción adicional de (6) para lograr el producto (7) puede ser lograda mediante tratamiento con un agente reductor tal como trietilsilano o trifluoruro de boro (cuando R^{2} es fenilo o fenilo sustituido) o mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente para formar el doble enlace, seguido de hidrogenación, por ejemplo, con hidrógeno y paladio sobre carbono.
La sustancia de partida (1) o bien es asequible comercialmente o bien puede ser preparada acoplando (8) [Ver Nahm y Weinreb, Tetrahedron Lett., 22, 3815, (1981)] y (9) como se describe en el Esquema II, más abajo.
Esquema II
4
M es una sal metálica, tal como haluro de litio o magnesio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte preferiblemente nitrógeno, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente.
Más específicamente, los compuestos de fórmula Ia pueden ser preparados siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema III. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, se definen previamente. Los reactivos y las sustancias de partida son fácilmente asequibles para un experto normal en la técnica.
Esquema III
5
En el Esquema III, etapa A, el éster de estructura (10) se trata con cloruro de bencilmagnesio o bromuro de bencilmagnesio en condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica para proporcionar la cetona de estructura (11). Por ejemplo, aproximadamente 0,5 a 1,1 equivalentes de una amina adecuada, tal como dimetilamina se disuelven en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano (enfriado a aproximadamente -5ºC) en una atmósfera inerte. La solución se templa a la temperatura ambiente y se añaden 1,0 equivalentes del éster (10) con agitación. Después se añaden lentamente a la solución aproximadamente 1,0 a 1,05 equivalentes de cloruro de bencilmagnesio, manteniendo la temperatura a aproximadamente 15-20ºC con un baño refrigerante durante la adición. Una vez completada la adición, la reacción se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 horas, después se enfría a menos de 0ºC y luego se sofoca cuidadosamente con un ácido adecuado, tal como HCl. La reacción sofocada es extraída después con un disolvente orgánico adecuado, tal como éter t-butilmetílico (referido en adelante como MTBE), las capas orgánicas son combinadas, secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, filtradas y concentradas para proporcionar la cetona (11). La cetona (11) puede ser purificada mediante mecanismos bien conocidos en la técnica, tales como la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la sustancia purificada. Alternativamente, la cetona bruta (11) puede ser llevada a la etapa B.
En el Esquema III, etapa B, la cetona (11) es alquilada con dietilacetal de bromoacetaldehído, y después yodometano, en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto de estructura (12). Por ejemplo, la cetona (11) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metilsulfóxido y tratada con aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,1 equivalentes de una base adecuada, tal como t-butóxido de potasio. La reacción se agita durante aproximadamente 15 a 30 minutos y se añaden gota a gota a la reacción aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,05 equivalentes de dietilacetal de bromoacetaldehído. Un experto normal en la técnica apreciaría fácilmente que se pueden utilizar dimetilacetal de bromoacetaldehído, etilenacetal de bromoacetaldehído y similares en lugar del correspondiente dietilacetal. La mezcla de reacción se calienta después a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 2 a 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfría después con un baño de hielo/agua y se añaden aproximadamente 2,2 equivalentes de una base adecuada, tal como t-butóxido de potasio. La reacción se agita durante aproximadamente 15 a 30 minutos con refrigeración continua y después se añaden aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,8 equivalentes de yodometano gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 41ºC, preferiblemente por debajo de 21ºC. Una vez completada la adición, la reacción se templa a la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 1 a 4 horas. La mezcla de reacción se reparte después entre agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como MTBE. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto (12).
En el esquema III, etapa C, el compuesto (12) es hidrolizado en condiciones ácidas para proporcionar el aldehído (13) de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema I. Más específicamente, por ejemplo, el compuesto (12) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetona y se trata con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1 a 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae después con un disolvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el aldehído (13). El aldehído (13) puede ser purificado mediante mecanismos bien conocidos en la técnica, tales como la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal
como acetato de etilo/hexano. Alternativamente, se puede utilizar el aldehído bruto (13) directamente en la etapa D.
En el Esquema III, etapa D, el aldehído (13) es aminado reductivamente, en condiciones bien conocidas en la técnica, con piperazina (14) para proporcionar el compuesto de fórmula Ia de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema I. Más específicamente, por ejemplo, el aldehído (13) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. A esta solución se añaden aproximadamente 1,1 equivalentes de la piperazina (14). Se puede añadir opcionalmente ácido acético para ayudar a la disolución de la piperazina (14)). Después se añaden aproximadamente 1,2 a 1,3 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 3 a 5 horas. La reacción se sofoca después mediante la adición de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso para proporcionar un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 12. La reacción sofocada se extrae después con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el compuesto de fórmula Ia. Esta sustancia puede ser purificada después mediante mecanismos bien conocidos en la técnica, tales como la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.
La base libre de fórmula Ia puede ser convertida en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables en condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la base libre de fórmula Ia se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, se trata con un equivalente de ácido oxálico o maleico por ejemplo, o dos equivalentes de ácido clorhídrico por ejemplo, y después se concentra a vacío para proporcionar la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. El residuo se puede purificar después mediante recristalización en un disolvente orgánico adecuado o una mezcla disolvente orgánica, tal como metanol/éter dietílico.
En el Esquema III, etapa E, el enantiómero de fórmula Ia puede ser separado del enantiómero (-) utilizando mecanismos y procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, cromatografía quiral con un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol/acetonitrilo y también se puede utilizar carga Chiralpack AD, 20 micras para efectuar la separación de los enantiómeros.
En el Esquema III, etapa F, el enantiómero (+) de fórmula Ia se convierte en su sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal monohidrocloruro, dihidrocloruro, monohidrobromuro, dihidrobromuro, succinato de fórmula Ia (1:1), succinato de fórmula Ia (2:1), fosfato, d-tartrato, l-tartrato, o maleato, de una manera análoga al procedimiento descrito al final de la etapa D anterior.
Alternativamente, los compuestos de estructura (5) pueden ser preparados siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema IV. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, se definen antes. Los reactivos y las sustancias de partida son fácilmente asequibles para un experto normal en la técnica.
Esquema IV
6
En el Esquema IV, etapa A, se combina el aldehído (15) con un reactivo organometálico adecuado (16) en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el alcohol (17). Entre los ejemplos de los reactivos organometálicos adecuados se incluyen los reactivos de Grignard, los reactivos de alquil litio, los reactivos de alquil cinc, y similares. Se prefieren los Reactivos de Grignard. Para los ejemplos de los Reactivos de Grignard típicos y las condiciones de reacción, ver J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2ª Edición, McGraw-Hill, páginas 836-841 (1977). Más específicamente, el aldehído (15) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno, se enfría a aproximadamente -5ºC y se trata con aproximadamente 1,1 a 1,2 equivalentes de un reactivo de Grignard de fórmula (16) donde M es MgCl o MgBr. Se agita la reacción durante aproximadamente 0,5 a 2 horas, después se sofoca, y el alcohol (17) se aísla. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vierte en HCl 1N enfriado con hielo, la mezcla sofocada se extrae con un disolvente orgánico, tal como tolueno, los extractos orgánicos se secan o bien azeotrópicamente o bien sobre un agente secante adecuado, tal como sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el alcohol (17).
En el Esquema IV, etapa B, el alcohol (17) se oxida en condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica, tales como las descritas por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2ª Edición, McGraw-Hill, páginas 1082-1084 (1977), para proporcionar la cetona (1). [La cetona (1) es la sustancia de partida utilizada en el Esquema I anterior].
Por ejemplo, el alcohol (17) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, la solución se enfría con un baño de hielo húmedo-acetona, y se trata con 2,5 a 3,0 equivalentes de dimetilsulfóxido. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se trata después con aproximadamente 1,8 equivalentes de P_{2}O_{5}. La reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos con aproximadamente 3,5 equivalentes de una amina adecuada, tal como trietilamina. El baño refrigerante se separa después y la reacción se agita durante aproximadamente 8 a 16 horas. La cetona (1) se aísla después mediante mecanismos de extracción normalizados bien conocidos en la técnica. La oxidación anterior también se realiza utilizando las condiciones de la Oxidación de Swern normalizadas que son bien conocidas por los expertos normales en la técnica.
En el Esquema IV, etapa C, se trata la cetona (1) con una base adecuada seguido de la adición del alqueno (18), donde X es un grupo eliminable adecuado, para proporcionar el compuesto (19). Por ejemplo, la cetona (1) se combina con un exceso de alqueno (18) en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, y se enfría con un baño de hielo húmedo-acetona. Los ejemplos de los grupos eliminables adecuados son Cl, Br, I, tosilato, mesilato, y similares. Los grupos eliminables preferidos son Cl y Br. Se añaden aproximadamente 1,1 equivalentes de una base adecuada y la reacción se agita durante aproximadamente 2 horas a la temperatura ambiente. Los ejemplos de las bases adecuadas son t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, NaN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, LDA KN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, NaNH_{2}, etóxido de sodio, metóxido de sodio y similares. El t-butóxido de potasio es la base adecuada preferida. La reacción se sofoca después con ácido acuoso y se aísla el compuesto (19) mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado, tal como heptano. Los extractos de heptano se lavan con bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el compuesto
(19).
En el Esquema IV, etapa D, se trata el compuesto (19) con un agente oxidante adecuado para proporcionar el aldehído (3). [El aldehído (3) también se prepara en el Esquema I]. Los ejemplos de los agentes oxidantes adecuados son ozono, catalizador de NaIO_{4}/Osmio, y similares. El ozono es el agente oxidante preferido. Los ejemplos de los reactivos oxidantes adecuados y las condiciones son descritos por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2ª Edición, McGraw-Hill, páginas 1090-1096 (1977).
Por ejemplo, el compuesto (19) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, se añade una pequeña cantidad de Sudán III, y la solución se enfría a aproximadamente -20ºC. Se hace burbujear ozono en la solución durante aproximadamente 4 horas hasta que el color rosa vira a un color amarillo pálido. Después, se añade Me_{2}S a la mezcla de reacción y el baño refrigerante se separa. La concentración de la mezcla de reacción a vacío proporciona el dimetilacetal del aldehído (3) intermedio. Este dimetilacetal es fácilmente hidrolizado en condiciones ácidas normalizadas para proporcionar el aldehído (3). Alternativamente, el tratamiento ácido directo de la mezcla de reacción bruta proporciona el aldehído (3). Alternativamente, el aldehído (3) puede ser obtenido directamente mediante ozonolisis de (19) en un disolvente no formador de acetal, tal como cloruro de
metileno.
En el Esquema IV, etapa E, el aldehído (3) es aminado reductivamente en condiciones análogas a las descritas antes en el Esquema III, etapa D, para proporcionar el compuesto (5). [El compuesto (5) también es preparado en el Esquema I].
El Esquema V proporciona una síntesis alternativa para la preparación del compuesto (5). Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, se han definido previamente. Los reactivos y las sustancias de partida son fácilmente asequibles para un experto normal en la técnica.
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Esquema V
7
En el Esquema V, etapa A, el aldehído (3) es condensado con la piperidina (4) en condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica para proporcionar la enamina (20). Por ejemplo, se añaden aproximadamente 1,05 equivalentes de aldehído (3) disuelto en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de isopropilo o isopropanol, a la piperazina (4) pura, base libre. Se añade disolvente orgánico adicional para producir una suspensión y la reacción se agita durante aproximadamente 1 a 2 horas. La enamina (20) es aislada después mediante mecanismos normalizados, tales como la recogida por filtración.
En el Esquema V, etapa B, la enamina (20) es hidrogenada en condiciones bien conocidas por un experto normal en la técnica para proporcionar el compuesto (5). Por ejemplo, la enamina (20) es combinada con un disolvente orgánico adecuado, tal como alcohol isopropílico y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5% en una botella Parr. La mezcla se coloca a 3,4 atm (50 psi) de hidrógeno y se sacude durante aproximadamente 2 días a la temperatura ambiente. Después la suspensión se filtra para separar el catalizador y el producto filtrado se concentra para proporcionar el compuesto (5).
Los siguientes ejemplos representan síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I y de Fórmula Ia como se ha descrito generalmente antes. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que limiten la invención en modo alguno. Los reactivos y las sustancias de partida son fácilmente asequibles para un experto normal en la técnica. Según se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "ac." hace referencia a acuoso; "eq." hace referencia a equivalentes; "g" hace referencia a gramos; "mg" hace referencia a miligramos; "L" hace referencia a litros; "mL" hace referencia a mililitros; "\muL" hace referencia a microlitros; "mol" hace referencia a moles; "mmol" hace referencia a milimoles; "atm" hace referencia a atmósferas (0,0680 atm = 1 psi, "psi" hace referencia a libras por pulgada cuadrada); " min" hace referencia a minutos; "h" hace referencia a horas; "ºC" hace referencia a grados Celsius; "TLC" hace referencia a cromatografía en capa fina; "HPLC" hace referencia a cromatografía de líquidos de alta resolución; "R_{f}" hace referencia a factor de retención; "R_{t}" hace referencia a tiempo de retención; "\delta" hace referencia a partes por millón bajo campo de tetrametilsilano; "THF" hace referencia a tetrahidrofurano; "DMF" hace referencia a N,N-dimetilformamida; "IPA" hace referencia a alcohol isopropílico; "iPrOAc" hace referencia a acetato de isopropilo; "AcOH" hace referencia a ácido acético; "HRMS" hace referencia a espectrometría de masas de alta resolución; "Et_{3}N" hace referencia a trietilamina; "LDA" hace referencia a diisopropilamiduro de litio; "RT" hace referencia a temperatura ambiente; "SRI" hace referencia al inhibidor de la re-absorción de serotonina; "ac" hace referencia a acuoso; y "MTBE" hace referencia a éter t-butilmetílico.
Ejemplo 1
8
Oxalato de 1-(2-metoxifenil)-4-][3-(benzoil)-3-(fenil)propil]piperazina
A. Preparación de 2-(2'-benzoil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (61,25 mmoles) en 150 ml de dimetilformamida a 0ºC en nitrógeno se añadió gota a gota una solución de desoxibenzoína (50,96 mmoles) en 150 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla se añadieron 2-bromometil-1,3-dioxolano (60,55 mmoles) y yoduro de potasio catalizador (6,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 13 horas. Después de enfriar, se añadieron éter dietílico (300 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (150 ml x 2). La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos y acetato de etilo dio 2-(2'-benzoil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano (8,18 g, 57%).
B. Preparación de 3-benzoil-3-fenilpropionaldehído
A 100 ml de acetona se añadió 2-(2'-benzoil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano (8,85 mmoles) y 100 ml de solución de ácido clorhídrico 2N. Una vez que la mezcla se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 7 horas, se añadieron 100 ml de hidróxido de sodio 2N. La acetona se evaporó y el residuo se extrajo con éter dietílico y hexanos (1:1, 100 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. Se encontró que el residuo era una sustancia bastante pura (3-benzoil-3-fenilpropionaldehído) y por lo tanto se utilizó para la siguiente etapa.
C. Preparación de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)propil]piperazina
El residuo de (3-benzoil-3-fenilpropionaldehído) obtenido a partir de la Etapa B, anterior, (^{\sim} 8,85 mmoles) se disolvió en 110 ml de cloruro de metileno. A esta solución se añadió 2-metoxifenilpiperazina (10,61 mmoles) y triacetoxiboranohidruro de sodio, NaBH(OAc)_{3}, (10,61 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El tratamiento acuoso seguido de cromatografía instantánea dio la 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)propil]piperazina producto pura (3,48 g) con un rendimiento del 95% para las dos últimas etapas. Se añadió 1 equivalentes de ácido oxálico a la base libre disuelta en metanol. El disolvente se evaporó y el producto se secó a vacío para formar la sal oxalato.
p.f. = 161-163ºC;
MS (m/e): 414 (M^{+}).
Ejemplo 2
9
Oxalato de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
A. Preparación de ciclohexilbencilcetona
A una solución agitada de N-metil-N-metoxi-ciclohexanocarboxamida (7,42 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en nitrógeno se añadió una solución de cloruro de bencilmagnesio (2,0 Mm en tetrahidrofurano, 4,5 ml, 9,0 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron éter dietílico (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos y acetato de etilo dio ciclohexilbencilcetona (1,05 g) con un rendimiento del 70% en forma de aceite.
B. Preparación de 2-(2'-ciclohexanocarbonil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa A, la reacción de ciclohexilbencilcetona (5,09 mmoles) y 2-bromometil-1,3-dioxolano (7,63 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (5,60 mmoles) dio 2-(2'-ciclohexanocarbonil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano (0,86 g) con un rendimiento del 59%.
C. Preparación de 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilpropionaldehído
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa B, la reacción de 2-(2'-ciclohexanocarbonil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano (2,98 g) con ácido clorhídrico 1N dio 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilpropionaldehído en forma de un producto bruto con un rendimiento del 100%.
D. Preparación de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilpropionaldehído (1,39 mmoles) y 2-metoxifenilpiperazina (1,39 mmoles) con triacetoxiboranohidruro de sodio (1,80 mmoles) dio el producto puro 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)propil]piperazina (464 mg) con un rendimiento del 79%. La sal oxalato fue preparada como se ha descrito antes.
p.f. = 149-151ºC;
MS (m/e): 420 (M^{+}).
Ejemplo 3
10
Oxalato de 1-(2-piridil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilpropionaldehído (1,55 mmoles) y 1-(2-piridil)-piperazina (1,55 mmoles) con triacetoxiborano anhídrido de sodio (2,0 mmoles) dio el producto puro 1-(2-piridil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina (475 mg) con un rendimiento del 78%. La sal oxalato fue preparada como se ha descrito antes.
p.f. = 185-187ºC;
MS (m/e): 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4
11
Dihidrocloruro de 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilpropionaldehído (1,02 mmoles) y 1-(2-etoxifenil)piperazina (1,13 mmoles) con triacetoxiboranohidruro de sodio (1,13 mmoles) dio el producto bruto 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina (270 mg) con un rendimiento del 52%. A una solución de la base libre en metanol se añadió la cantidad requerida de solución de ácido clorhídrico en éter dietílico. Los disolventes se separaron a presión reducida, y el producto se secó a vacío para dar la sal de ácido clorhídrico.
p.f. = 180-183ºC;
MS (m/e): 434 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5
12
Oxalato de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)butil]piperazina
A. Preparación de 2-(2'-benzoil-2'-fenil)propil-1,3-dioxolano
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa A, la reacción de 2-(2'-benzoil-2'-fenil)etil-1,3-dioxolano (3,54 mmoles) y yodometano (10,62 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (4,25 mmoles) dio 2-(2'-benzoil-2'-fenil)propil-1,3-dioxolano (0,60 g).
B. Preparación de 3-benzoil-3-fenilbutiraldehído
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa B, la reacción de 2-(2'-benzoil-2'-fenil)propil-1,3-dioxolano (0,60 g) con ácido clorhídrico 3N dio 3-benzoil-3-fenilbutiraldehído en forma de un producto bruto (0,32 g).
C. Preparación de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)butil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-benzoil-3-fenilbutiraldehído (0,32 g) y 1-(2-metoxifenil)piperazina (0,23 g) con triacetoxiboranohidruro de sodio (0,33 g) dio el producto bruto 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)butil]piperazina (0,12 g). La sal oxalato fue preparada como se ha descrito antes.
p.f.: =192-193ºC;
MS (m/e): 428 (M)^{+}.
Ejemplo 6
13
Dihidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(cicloheptanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-cicloheptanocarbonil-3-fenilpropionaldehído (2,52 mmoles) y 1-(2-metoxifenil)piperazina (2,52 mmoles) con triacetoxiboranohidruro de sodio (3,28 mmoles) dio el producto bruto 1-(2-metoxifenil)propil]piperazina (770 mg) con un rendimiento del 70%. La sal de ácido diclorhídrico fue preparada como se ha descrito antes.
p.f.: = 193-194ºC;
MS (m/e): 434 (M)^{+}.
Ejemplo 7 
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14
Dihidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclopentanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa C, la reacción de 3-ciclopentanocarbonil-3-fenilpropionaldehído (1,36 mmoles) y 1-(2-metoxifenil)-piperazina (1,49 mmoles) con triacetoxiboranohidruro de sodio (1,77 mmoles) dio el producto bruto 1-(2-metoxifenil)-4-([3-(ciclopentano-carbonil)-3-(fenil)-propil]piperazina (370 mg) con un rendimiento del 67%. La sal de ácido dihidroclorhídrico fue preparada como se ha descrito antes.
p.f.: = 210-212ºC;
MS (m/e): 406 (M)^{+}.
Ejemplo 8
(No es parte de la invención)
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15
Oxalato de 1-(2-metoxifenil)-4-[4-(ciclohexil)-4-(hidroxi)-3-(fenil)butil]piperazina
A una solución agitada de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina (0,11 g, 0,20 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a -78ºC en nitrógeno se añadió una solución de Dibal-H® (0,89 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se calentó lentamente a la temperatura ambiente durante 16 horas. El tratamiento seguido de la purificación mediante cromatografía instantánea dio 1-(2-metoxifenil)-4-[4-(ciclohexil)-4-(hidroxi)-3-(fenil)butil]piperazina pura (0,086 g) con un rendimiento del 78%. La sal oxalato fue preparada como se ha descrito antes.
p.f. = 100-102ºC;
MS (m/e): 422 (M^{+}).
Ejemplo 9
16
1-(2-Metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina
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17
Preparación de 2-fenil-1-ciclohexano-etan-1-ona
Esquema III, etapa A: Un recipiente de reacción de 5 L se cargó con tetrahidrofurano (1,05 L) en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió con un baño de acetona/hielo a aproximadamente -5ºC. Después se añadió dimetilamina líquida (115,9 g, 2,57 mmoles) por medio de un tubo de adición de teflón. El baño refrigerante se separó y la solución se templó a aproximadamente 15-20ºC. Después se añadió ciclohexanocarboxilato de metilo (341,7 g, 2,40 moles) dando como resultado una solución de color de té. Luego se añadió lentamente cloruro de bencilmagnesio (2,52 L de una solución 2,0 M en THF, 246 moles) a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2 horas. Se aplicó un baño refrigerante para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 15-20ºC durante la adición. Una vez añadida la solución decloruro de bencilmagnesio, la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1-2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a menos de 0ºC. Se combinó HCl concentrado (709,7 g, 7,2 mmoles) con agua (3,08 L) y la solución se enfrió a menos de 5ºC. La mezcla de ácido diluida se añadió a un recipiente de reacción de 22 L con un baño de hielo aplicado al recipiente. La mezcla de reacción enfriada anterior se vertió después lentamente en la solución de ácido diluido enfriada con agitación. Se produce una exotermia extrema (¡Precaución!). La velocidad de adición de la mezcla de reacción debe ser controlada para mantener la temperatura de la solución sofocada por debajo de 45ºC. Tras la adición de la mezcla de reacción a la solución de ácido diluido, la mezcla de reacción sofocada se enfrió a la temperatura ambiente y el pH se ajustó a aproximadamente 6,5 a 7,5 con una cantidad suficiente de HCl concentrado. La mezcla de reacción sofocada se extrajo con MTBE (1,71 L). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua/MTBE (1,03 L/1,37 L) seguido de un segundo lavado con una mezcla de agua/MTBE (1,03 L/1,03 L). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (683 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (167 g), se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite bruto se secó a vacío doméstico durante 5-16 horas para proporcionar 2-fenil-1-ciclohexano-etan-1-ona (522,3 g). Esta sustancia bruta se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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18
Preparación de 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciclohexanocarbonil-butano
Esquema III, etapa B: Se combinó 2-fenil-1-ciclohexano-etan-1-ona (8,26 g, 40,8 mmoles) con DMSO (45 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 mL de tres cuellos equipado con una varilla de agitación magnética, unidad de termopar-termómetro digital y un embudo de adición. A la solución agitada se añadió t-butóxido de potasio(5,04 g, 44,9 mmoles). Se observó una exotermia de 16ºC y la solución de color amarillo se volvió de color pardo oscuro. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más una vez completada la adición, y después se añadió dietilacetal de bromoacetaldehído (8,26 g, 41,9 mmoles) gota a gota por medio de un embudo de adición a lo largo de aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó después a 50ºC durante 2 a 2,5 horas durante las cuales la mezcla de reacción se volvió amarilla. La mezcla de reacción se enfrió después con un baño de hielo/agua a aproximadamente 9,5ºC y se añadió t-butóxido de potasio (10,07 g, 89,7 mmoles) dando como resultado una reacción exotérmica y un cambio de color de amarillo a pardo. Con el baño refrigerante en su sitio, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más seguido de la adición gota a gota de yodometano (10,26 g, 72,3 mmoles, neto). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo en 21ºC o por debajo. Cualquier exotermia durante la adición de yodometano debe ser mantenida por debajo de 41-43ºC, que es el punto de ebullición del yodometano. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 a 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió después entre MTBE (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), salmuera (50 ml),se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró por succión y se concentró a vacío para proporcionar 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciclohexanocarbonil-butano (13,6 g) en forma de un aceite de color amarillo. Esta sustancia bruta se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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19
Preparación de 1-ciclohexil-2-fenil-butan-1-on-4-al
Esquema III, etapa C: Se disolvió 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciclohexanocarbonil-butano (74,4 g, 224 mmoles) en acetona (800 ml) seguido de la adición de HCl 3,0 N (800 mL). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Después se concentró a vacío hasta menos de 1/2 de su volumen original y después se extrajo con cloruro de metileno (800 ml). El extracto orgánico se lavó después con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró por succión y se concentró a vacío para proporcionar 3-fenil-3-ciclohexanocarbonil-butan-1-al bruto (57,8 g). Alternativamente, la solución de cloruro de metileno seca y filtrada puede ser utilizada directamente en la siguiente etapa sin concentración.
Preparación del compuesto del título final, 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina
Esquema III, etapa D: Se disolvió 3-fenil-3-ciclohexanocarbonil-butan-1-al (57,8 g, 224 mmoles) en cloruro de metileno (1650 mL) seguido de la adición de hidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)piperazina (56,3 g, 246 mmoles). Opcionalmente se puede añadir ácido acético (41 mL) para transformar la suspensión en una solución. A la solución agitada, se añadió lentamente triacetoxi-borohidruro de sodio (60,3 g, 284 mmoles). Tuvo lugar una ligera exotermia y se produjo una suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más a la temperatura ambiente. Después la reacción se sofocó mediante la adición de hidróxido de sodio 2,0 N (1050 mL) produciendo un pH de aproximadamente 10 para la mezcla de reacción sofocada. La mezcla se extrajo después con cloruro de metileno (2 veces, 1L y 300 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con HCl 1,0 N (600 mL), hidróxido de sodio 1,0 N (600 mL), salmuera (600 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título final en forma de un aceite espeso;
UV (MeOH): \lambda_{max} = 243 nm, \varepsilon_{243} = 7110; \lambda_{max} = 281 nm, \varepsilon_{281} = 3200
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}) 2937, 2856, 2836, 1698, 1499, 1451, 1377, 1316, 1242, 1029
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO) \delta 7,75 (2H, m), 7,55 (2H, m), 6,93 (3H,m), 6,85 (2H, m), 3,75 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,08 (5H, m), 1,5 (10H, m), 1,05 (3H, m)
RMN C^{13} (300 MHz, DMSO) \delta 214,18, 151,94, 141,25, 141,23, 128,45, 126,85, 126,74, 122,22, 120,79, 117,81, 111,97, 55,28, 54,54, 53,67, 53,67, 53,13, 50,01, 45,30, 33,75, 30,44, 30,12, 25,21, 24,98, 24,93, 19,94.
Análisis Calculado para C_{28}H_{38}N_{2}O_{2}: C, 77,38; H, 8,81; N, 6,45. Encontrado: C, 76,44; H, 8,89; N, 6,01.
Preparación de maleato de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina
Se disolvió 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina (preparado directamente antes) en metanol caliente (50 mL) seguido de la adición de ácido maleico (26,8 g) y MTBE (200 mL). Esta mezcla se concentró hasta una pasta y después se redisolvió mediante la adición de metanol (aproximadamente 15 mL) y MTBE (200 mL). La mezcla se sembró y se añadió una cantidad adicional de MTBE (300 mL) una vez se había iniciado la cristalización. La mezcla se filtró por succión, y el sólido se enjuagó con MTBE y se secó a vacío durante 5 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título (122 g).
Además, un experto normal en la técnica podría preparar el compuesto del título, 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohe-
xanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina, de una manera análoga a los procedimientos descritos antes, a partir de 3-ciclohexanocarbonil-3-fenilbutiraldehído y 1-(2-metoxifenil)piperazina como se describe generalmente en el Esquema V.
Preparación de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina 2HCl
El compuesto del título es preparado por un experto normal en la técnica, de una manera análoga a la preparación de la sal maleato anterior, a partir de la base libre y el ácido clorhídrico para proporcionar un sólido de color blanco; p.f. (DSC) = 192,81ºC
Preparación de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina y (-)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina
Esquema III, Etapa E:
Materiales:
Chiralpack AD Bulk packing, 20 micras
Acetonitrilo
Alcohol 3A
Columna Prochrom 8 cm
Sistema Prochrom LC-80/sistema de recolección
Preparación de la columna: Un sistema automatizado ProChem LC-80 con una columna Prochrom de 8 X 19 (ProChem, 5622 West 73º Street, Indianápolis, IN 46278) es cargado en suspensión utilizando aproximadamente 500 g de Chiralpack AF (Chiral Technologies, 730 Sprindale Drive, Exton, PA 19341) en propanol (1L). Se preparó un eluyente que contenía aproximadamente un 5% de alcohol 3A en acetonitrilo. La velocidad de flujo de la columna era de 155 mL/min y el detector fue ajustado a 280 nm. La 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(metil)-3-(fenil)propil]piperazina racémica (25 g) se disolvió en acetonitrilo (50 mL). Se pesaron aproximadamente 3 g de esta solución en un matraz y se diluyeron con acetonitrilo (50 mL). Esta solución fue bombeada después sobre la columna para comenzar la separación de los enantiómeros (+) y (-) de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(metil)-3-(fenil)propil]-piperazina. Las fracciones fueron recogidas después eluyendo primero el enantiómero (-). El tiempo del ciclo total aproximado es de 15 minutos.
El exceso enantiomérico de los dos isómeros separados fue determinado en las siguientes condiciones:
Columna: Chiralcel OH-H 46 X 15 cm
Eluyente: etanol en Heptano al 3% conteniendo dimetilamina al 0,2%
Velocidad de Flujo; 0,6 mL/min
Temperatura: ambiente
uv: 280 nm
ee% para el enantiómero (-) 96,4%
ee% para el enantiómero (+) 96,6%
Preparación de dihidrocloruro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina
Esquema III, etapa F: Se diluyó (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina (15,0 g, 34,5 mmoles, preparada antes) con metanol (40 mL). A esta solución se añadió HCl (9,58 g de solución en metanol al 26,3%, 69,0 mmoles). La mezcla comenzó a formar cristales de apariencia gelatinosa y se volvió sólida en minutos. A esta mezcla se añadió con agitación vigorosa, éter dietílico (100 mL). El sólido de color blanco se recogió mediante filtración por succión y después se secó a vacío a 45ºC durante 2 días para proporcionar el compuesto del título (13,4 g, 76%) en forma de un sólido de color blanco; p.f. (DSC) = 195,58ºC
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}) 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267, 1243, 1021
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO) \delta 7,40 (2H, m), 73,1 (3H, m), 7,03 (3H, m), 6,90 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,49 (4H, m), 3,16 (5H, m), 2,64 (1H, m), 2,40 (3H, m), 1,56 (3H, s), 1,46 (4H, m), 1,11 (5H, m), 0,86 (1H, m);
RMN C^{13} (300 MHz, DMSO) \delta 213,46, 151,84, 139,56, 138,12, 128,72, 127,37, 126,86, 124,29, 120,85, 118,71, 112,29, 55,48, 54,06, 52,20, 50,78, 50,57, 46,93, 45,14, 30,31, 30,16, 25,15, 24,91, 24,89, 19,15.
HRMS calculado para C_{28}H_{39}N_{2}O_{2} (MH^{+}) 435,3012, encontrado 435,3018.
[\alpha]^{25}_{D} = +76,53º (c = 1, MeOH), ee 99,3% (Chiral HPLC).
Preparación de monohidrocloruro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina
Esquema III, etapa F: Se diluyó (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina (6,05 g, 13,9 mmoles) con MTBE (120 mL) seguido de la adición de HCl (solución en isopropanol 2,2 M, 6,3 mL, 13,9 mmoles, preparada a partir de 0,80 g de has HCl en 10 mL de isopropanol). La mezcla formó una mezcla aceite/sólido que después de agitar rindió una sustancia uniformemente cristalina. La mezcla fue filtrada por succión y enjuagada con MTBE para proporcionar un sólido de color blanco que se secó a vacío a 45ºC (5,74 g, ee del 96,2%).
Se puede preparar monohidrocloruro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina de una manera análoga a la anterior a partir de un equivalente de HCl acuoso concentrado en lugar de HCl gaseoso.
Preparación alternativa de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina
20
Preparación de 1-ciclohexil-2-fenilpropanol
Esquema IV, etapa A: A una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio (50 mmoles) en 25 mL de Et_{2}O y 40 mL de THF a -5ºC se añadió una solución de 2-fenilpropionaldehído (5,36 g, 40 mmoles) en 10 mL de THF. La mezcla de reacción experimentaba exotermia a 5ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 75 minutos, la solución se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo, se extrajo con tolueno, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,15 g, 70%):
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,23-7,30 (m, 2H, CH fenílico), 7,15-7,22 (m, 3H, CH fenílico), 4,17-4,51 (s ancho, 1H, OH), 3,23-3,33 (m, 1H, R_{2}CHOH), 2,78 (cd, J=7,0 Hz, J=7,1 Hz, 1H, -CH(CH_{3})Ph), 1,23-1,83 (m, 6H, CH ciclohexílico), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 3H, -CH(CH_{3})Ph), 0,88-1,18 (m, 5H, CH ciclohexílico).
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Preparación de ciclohexil 1-feniletilcetona
Esquema IV, Etapa B: Se añadió DMSO (118 mL, 1,6674 moles) gota a gota a una solución de 26,42 g (0,579 moles) de 1-ciclohexil-2-fenilpropanol en 1737 mL de CH_{2}Cl_{2} (enfriado en un baño de hielo húmedo-acetona). Al cabo de 29 minutos, se añadieron 147,93 g (1,0422 moles) de P_{2}O_{5}. Al cabo de 11 minutos, el baño refrigerante se separó. Una alícuota sofocada con Et_{3}N mostraba una reacción completa en 3 horas a la RT. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo-acetona. Se añadió gota a gota Et_{3}N (282 mL, 2,0265 moles) a la mezcla de reacción enfriada a lo largo de un período de 30 minutos. El baño refrigerante se separó y la mezcla se agitó durante la noche a la RT. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de 500 mL de HCl 3N (ac.) (pH =0). Después de sacudir en un embudo separador, la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con 500 mL de HCl (ac.) 3N (pH = 0), se lavó dos veces con 1 L de K_{2}CO_{3} al 10% (ac.) (pH = 12;12), se lavó tres veces con 500 mL de solución de NaOCl (ac.), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró por gravedad y se concentró a vacío con una trampa de hielo seco para recoger Me_{2}S. Se obtuvo un aceite de color ámbar del compuesto del título (107,01 g, 85,437%);
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,30-7,37 (m, 2H, CH fenílico), 7,21-7,28 (m, 3H, CH fenílico), 4,08 (c, J=6,9 Hz, 1H, -CH(CH_{3})Ph), 2,40-2,49 (m, 1H, CH ciclohexílico), 1,82-1,84 (m, 1H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,67-1,69 (m, 1H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,52-1,63 (m, 1H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,34-1,43 (m, 1H, CH_{\underline{2}} ciclohexílico), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 3H, -CH(CH_{3})Ph), 1,01-1,24 (m, 4H, CH_{\underline{2}} ciclohexílico).
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Preparación de 2-fenil-2-metil-4-pentenoilciclohexano
Esquema IV, etapa C; Una solución de 31,39 g (0,2797 moles) de t-BiOK en 100 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de 55,00 g (0,2543 moles) de ciclohexil-1-feniletilcetona y 26,4 mL (0,3052 moles) de bromuro de alilo en 136 mL de THF (enfriado en un baño de hielo húmedo-acetona). Los lavados de THF (16 mL) se añadieron a la mezcla de reacción. El baño refrigerante se separó tras la adición. Una vez completada la adición (2h), la mezcla de reacción se sofocó con 300 mL de HCl 1N (pH = 0) y se extrajo con 300 mL de heptano. El extracto de heptano se lavó con NaHCO_{3} al 10% /ac.) (pH = 9), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró por gravedad y se concentró a vacío para proporcionar 59,70 g (91,58%) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar;
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,32-7,42 (m, 2H, CH fenílico), 7,24-7,31 (m, 3H, CH fenílico), 5,34-5,47 (m, 1H,
-CH=CH_{2}), 5,02 (dd, J=17,1 Hz, J=2,1 Hz, 1H, -CH=CH-H (trans)), 4,97 (ddd, J=10,2 Hz, J=2,2 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH=CH-H (cis, acoplamiento W)), 2,66 (ddd, J=14,2 Hz, J=6,9 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH_{2}CH=CH_{2}), 2,59 (ddd, J=14,2 Hz, J=7,3 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH_{2}CH=CH_{2}), 2,38-2,49 (m, 1H, CH ciclohexílico), 1,48-1,69 (m, 4H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,46 (s, 3H, -CH(CH_{3})Ph), 1,36-1,44 (m, 1H, -CH_{2} ciclohexílico), 0,82-1,36 (m, 5H, -CH_{2} ciclohexílico).
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Preparación de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-Fenilbutiraldehído
Esquema IV, etapa D: Se hizo burbujear ozono a través de una mezcla turbia de 56,50 g (0,2204 moles) de 2-fenil-2-metil-4-pentenoilhexano y una pequeña cantidad (^{\sim}10 mg) de Sudan III en 220 mL de MeOH (enfriado en un baño de hielo seco-acetona a -20ºC durante 4 h hasta que el color rosa se tornaba color amarillo pálido. Una vez que se hubo consumido toda la olefina, se añadió Me_{2}S (50 mL) a la mezcla de reacción. El baño refrigerante se separó. La exotermia subió a 38ºC y la mezcla se enfrió en un baño refrigerante hasta que no hubo exotermia. Después el baño refrigerante se separó y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró a vacío con una trampa de hielo seco para recoger el exceso de Me_{2}S para proporcionar 83,65 g de dimetilacetal de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutiraldehído en forma de un aceite de color rosa;
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,34-7,39 (m, 2H, CH fenílico), 7,24-7,30 (m, 3H, CH fenílico), 3,99 (dd, J=4,2 Hz, J=5,9 Hz, 1H, CH(OCH_{3})_{2}), 3,14 (s, 3H, CH(OCH_{3})_{2}), 3,06 (s, 3H, CH(OCH_{3})_{2}), 2,34-2,43 (m, 1H, CH ciclohexílico), 2,10-2,20 (m, 2H, -CH_{2}CH(OCH_{3})_{2}), 1,55-1,67 (m, 1H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,53 (s, 3H, R_{2}C(CH_{3})Ph), 0,80-1,52 (m, 9H, -CH_{2} ciclohexílico).
A una solución de 82,65 g (66,29 g, 0,2177 moles) de dimetilacetal de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenil-butiraldehído en 539 mL de acetona se añadieron 539 mL de HCl 3N (ac.) a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (2 h), la mezcla se concentró a 426,5 g (o 1/3 del volumen) del residuo (RT-40ºC). El residuo contenía principalmente agua (pH = 0) y se extrajo con 300 mL de MTBE. El extracto de MTBE se lavó con 300 mL de NaCl al 25% (ac.), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró por gravedad y se concentró para proporcionar 54,92 g (97,65%) del compuesto del título en forma de un aceite de color rosa:
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 9,54 (t, J=2,0 Hz, 1H, -CHO), 7,36-7,45 (m, 2H, CH fenílico), 7,28-7,35 (m, 3H, CH fenílico), 2,95 (dd, J=16,6 Hz, J=1,9 Hz, 1H, CH_{2}CHO), 2,85 (dd, J=16,6 Hz, J=1,7 Hz, 1H, CH_{2}CHO), 2,41-2,49 (m, 1H, CH ciclohexílico), 1,72 (s, 3H, R_{2}C(CH_{3})Ph), 0,85-1,66 (m, 10H, -CH_{\underline{2}} ciclohexílico).
Preparación del compuesto del título final 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]-piperazina
Esquema IV, etapa E: A una suspensión de 13,72 g (0,05310 moles) de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutiraldehído y 11,57 g (0,05058 moles) de hidrocloruro de 1-(2'-metoxifenil)piperazina en 391 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 9,7 mL de AcOH para hacer homogénea la mezcla de reacción. A la solución de reacción se añadieron lentamente 14,63 g (0,09604 moles) de NaBH(OAc)_{3}. Después de agitar a lo largo de 4 días (la reacción debe completarse en 2-5 h), se añadieron 200 mL de HCl 1N (ac.) para sofocar la mezcla de reacción (pH = 1). La mezcla se extrajo con 200 mL de CH_{2}Cl_{2}. El extracto de CH_{2}Cl_{2} se lavó de nuevo con 200 mL de HCl 1N (ac.) (pH = 1). Ambos lavados con HCl (ac.) se combinaron y se reservaron. El extracto orgánico se lavó con 200 mL de NaOH 1N (pH = 14). Se formó una emulsión y se deshizo mediante la adición 100 mL de agua y 100 mL de MTBE. La fase orgánica se lavó de nuevo con 200 mL de NaOH (ac.) (pH = 14) y se lavó con 200 mL de NaCl al 25% (ac.), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró por gravedad y se concentró para proporcionar 22,74 g del compuesto del título bruto en forma de un aceite de color ámbar. El análisis mediante HPLC frente a un patrón puro mostró que el aceite producto bruto tiene 13,66 g (61,71%) del compuesto del título.
Al lavado de HCl combinado se añadieron 28,44 g de NaOH (s) para volver alcalina la mezcla (pH = 14). La mezcla turbia se extrajo dos veces con 100 mL de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de CH_{2}Cl_{2} se combinaron, se lavaron con NaCl al 25% (ac.), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron por gravedad y se concentraron para proporcionar 1,86 g de resto oleoso de color ámbar que contenía 0,096 g (total = 62,15%) del compuesto del título y 1,05 g (recuperación 10,8%) de 1-(2'-metoxifenil)piperazina.
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,35-7,43 (m, 2H, CH fenílico), 7,26-7,32 (m, 3H, CH fenílico), 6,89-6,96 (m, 2H, CH fenílico), 6,83-6,88 (m, 2H, CH fenílico), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 2,80-3,03 (m, 4H, CH_{2} piperazina), 2,34-2,49 (m, 4H, CH_{\underline{2}} piperazina), 1,91-2,24 (m, 4H), 1,52-1,62 (m, 2H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,51 (s, 3H, R_{2}C(CH_{3})Ph), 1,34-1,48 (m, 2H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,13-1,27 (m, 4H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,00-1,10 (m, 2H, CH_{2} ciclohexílico), 0,83-1,00 (m, 1H, CH_{\underline{2}} ciclohexílico).
Preparación alternativa del compuesto del título final
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Preparación de enamina
Esquema V, etapa A: A una solución de 25,00 g (0,1093 moles) de hidrocloruro de 1-(2'-metoxifenil)piperazina en 42 mL de agua se añadieron 14,5 mL (0,109 moles) de NH_{4}OH concentrado (29,4%) (ac.) (pH = 9). La mezcla se extrajo dos veces con 250 mL de THF:tolueno 1:1 (v/v). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron por gravedad y se concentraron para proporcionar 20,17 g (96,00%) de 1-(2'-metoxifenil)piperazina en forma de un aceite de color verde pálido; RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 6,90-6,97 (m, 2H, CH fenílico), 6,83-6,90 (m, 3H, CH fenílico), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 2,77-2,91 (m, 8H, CH_{2} piperazina), 2,49-2,53 (m, 1H, NH). Una solución de 9,55 g (0,0370 moles) de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutiraldehído en 10 mL de iPrOAc se añadió a 6,77 g (0,0352 moles) de 1-(2'-metoxifenil)piperazina neta. La mezcla se volvió turbia, y después se convirtió en una masa sólida cuando se añadieron 10 mL de iPrOAc. El sólido se suspendió con 45 mL de iPrOAc. Al cabo de 1,5 horas, la reacción se había completado. El sólido se filtró a vacío y se lavó con 10 mL de iPrOAc y se secó al aire para proporcionar 9,81 g (64,4%) de enamina pura en forma de un polvo de color blanquecino. El producto filtrado se concentró para proporcionar 6,40 g de enamina bruta;
RMN H^{1} (d^{6}-DMSO): \delta 7,31-7,43 (m, 2H, CH fenílico), 7,20-7,31 (m, 3H, CH fenílico), 6,82-7,04 (m, 4H, CH fenílico), 6,06 (d, J=14,2 Hz, 1H, CR_{3}CH=CH NR_{2} (trans)), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 2,93-3,15 (m, 8H, CH_{2} piperazina), 2,38-2,49 (m, 1H, CH ciclohexílico), 1,59-1,72 (m, 2H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,47-1,59 (m, 2H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,40 (s, 3H, R_{2}C(CH_{3})Ph), 1,21-1,34 (m, 3H, -CH_{2} ciclohexílico), 1,03-1,21 (m, 2H, CH_{\underline{2}} ciclohexílico), 0,83-1,03 (m, 1H, CH_{\underline{2}} ciclohexílico).
Preparación del compuesto del título final
Esquema V, etapa B: A 5,35 g (0,00101 moles) de Pd/C al 5% en una botella Parr de 500 mL enfriada en un baño de hielo se añadieron 8,68 g (0,0201 moles) de la enamina formada antes. A la mezcla sólida se añadieron 40 mL de IPA enfriada en un congelador (-22ºC). Se introdujo H_{2} a 50 psi y la mezcla se sacudió durante 2 días a la RT hasta completar la reacción. La suspensión de color negro se filtró a vacío y se concentró para proporcionar 8,70 g de un aceite incoloro. El catalizador de Pd/C se lavó con 50 mL de IPA con agitación. La suspensión de color negro se filtró a vacío. El producto filtrado se combinó con 8,70 g de residuo y se concentró para proporcionar 10,03 g del compuesto del título final en forma de un aceite incoloro.
Los compuestos adicionales incluidos dentro del alcance de la presente invención, que pueden ser preparados por un experto normal en la técnica de una manera análoga a los procedimientos descritos antes, son los siguientes:
(10) dihidrobromuro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
(11) monohidrobromuro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
(12) succinato de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina, 1:1;
(13) succinato de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina, 2:1;
(14) fosfato de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
(15) d-tartrato de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
(16) l-tartrato (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
(17) maleato de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3- (fenil)butil]piperazina;
Actividad del receptor de serotonina 1_{A}
Los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos del receptor de serotonina 1_{A}. Los compuestos conocidos previamente con actividad de receptor 1_{A} tienen típicamente la desventaja de poseer también otras actividades del sistema nervioso central. Es bien sabido ahora por los farmacéuticos y médicos que los fármacos que tienen una única actividad fisiológica, o que son mucho más activos en la actividad deseada que en otras actividades, son mucho más deseables para la terapia que los compuestos (pindolol por ejemplo) que tienen múltiples actividades a aproximadamente la misma dosis.
Muchos otros antagonistas del receptor 1_{A} de serotonina conocidos tienen también típicamente actividad \alpha-adrenérgica, \beta-adrenérgica o de dopamina-2, y por lo tanto no son selectivos para la actividad 1_{A}.
La potencia de unión al receptor 5-HT_{1A} de los presentes compuestos ha sido medida mediante una modificación del análisis de unión descrito por Taylor, y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125, 1986); y Wong, y col., Pharm. Biochem. Behav., 46, 173-77 (1993). Se prepararon membranas para el análisis de unión a partir de ratas Sprague Dawley macho (150-250 g). Los animales fueron sacrificados por decapitación, y los cerebros fueron enfriados rápidamente y diseccionados para obtener los hipocampos. Las membranas de los hipocampos fueron almacenadas congeladas (-70ºC) hasta el día de la preparación. Las membranas fueron preparadas homogeneizando el tejido en 40 volúmenes de tampón Tris-Acido clorhídrico enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4 a 22ºC) utilizando un homogeneizador durante 15 segundos, y el producto homogeneizado fue centrifugado a 39.800 x g durante 10 minutos. El sedimento resultante fue resuspendido después en el mismo tampón, y se repitió el procedimiento de centrifugación y resuspensión tres veces más para lavar las membranas. Entre el segundo y el tercer lavados las membranas resuspendidas fueron incubadas durante 10 minutos a 37º para facilitar la eliminación de los ligandos endógenos. El sedimento final fue resuspendido en Tris-Acido clorhídrico 67 mM, pH 7,4, a una concentración de 2 mg de peso húmedo original de tejido/200 \mul. Este producto homogeneizado fue almacenado congelado (-70ºC) hasta el día del análisis de unión. Cada tubo para el análisis de unión tenía un volumen final de 800 \mul y contenía lo siguiente: Tris-Acido clorhídrico (50 mM), pargilina (10 \muM), CaCl_{2} (3 mM), [H^{3}]8-OH-DPAT (1,0 nM), diluciones apropiadas de los fármacos de interés, y resuspensión de membrana equivalente a 2 mg de peso húmedo de tejido original, para un pH final de 7,4. Los tubos de análisis fueron incubados o bien durante 10 minutos o bien durante 15 minutos a 37ºC, y los contenidos fueron filtrados rápidamente a través de filtros GF/B (pretratados con polietilenimina al 0,5%), seguido de cuatro lavados de 1 ml con tampón enfriado con hielo. La radiactividad atrapada por los filtros fue cuantificada mediante espectrometría de centelleo en líquido, y la unión de [H^{3}]8-OH-DPAT específica a los sitios 5-HT_{1A} fue definida como la diferencia entre [H^{3}]8-OH-DPAT unido en presencia y ausencia de 5-HT 10 \muM.
Los valores de CI_{50}, es decir, la concentración requerida para inhibir el 50% de la unión, fueron determinados a partir de curvas de competición de 12 puntos utilizando la regresión no lineal (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, Il). Los valores de CI_{50} fueron convertidos en valores de K_{i} utilizando la ecuación de Chen-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Todos los experimentos fueron realizados por triplicado.
Se han llevado a cabo análisis de unión adicionales de algunos de los presentes compuestos mediante un método de análisis en el que se utiliza una línea celular clonada que expresa el receptor de serotonina 1A, en lugar de las membranas del hipocampo. Semejantes líneas celulares clonadas han sido descritas por Fargin, y col., J. Bio. Chem. 264, 14848-14852 (1989), Aune, y col., J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993), y Raymond, y col., Naunyn-Schmiderberg's Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Los resultados del análisis de la línea celular coinciden sustancialmente con los resultados del análisis de membrana del hipocampo.
Antagonista de 5HT_{1a}, ensayos in vivo a) Ensayo subcutáneo de antagonismo de 5HT_{1a}
Los compuestos fueron sometidos a ensayo a lo largo de un intervalo de dosis subcutáneas para la actividad en el bloqueo de los comportamientos inducidos por 8-OH-DPAT y la hipotermia. La retracción del labio inferior (LLR) y la postura corporal plana (FBP) en ratas Sprague Dawley macho (^{\sim}250 gramos de Harlan Sprague Dawley). Tanto LLR como FBP fueron medidos en una escala de 0 a 3 (Wolff y col., 1997). En el análisis de comportamiento LLR, "0" indicaba una posición del labio normal; "1" indicaba una ligera separación de los labios; "2" indicaba que los labios se abrían dejando algunos dientes visibles; "3" indicaba que los labios estaban completamente abiertos con todos los dientes expuestos. En el análisis FBP, una puntuación de "0" indicaba una postura corporal normal; "1" indicaba que el estómago estaba sobre el suelo con el dorso en su posición redondeada normal; "2" indicaba que el estómago estaba sobre el suelo con el dorso erguido y levantado desde los hombros a las caderas; "3" indicaba que el estómago estaba presionado contra el suelo y el dorso plano con los hombros y las caderas al mismo nivel. La puntuación de la temperatura corporal fue registrada mediante una sonda rectal insertada 5,0 cm inmediatamente después de las medidas de comportamiento. Se inyectó subcutáneamente el compuesto (a 0, 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg) 35 minutos antes de la puntuación y se inyectó 8-OH-DPAT (0,1 mg/kg subcutáneamente) 20 minutos antes de la puntuación.
b) Ensayo subcutáneo del agonista de 5HT_{1a}
Los compuestos también fueron sometidos a ensayo a una dosis elevada de 10 mg/kg subcutáneamente sólo para ver si inducían una hipotermina como agonistas de 5HT_{1a}.
La potente actividad del receptor de serotonina 1_{A} de los presentes compuestos les proporciona numerosas aplicaciones farmacéuticas y terapéuticas. Una de esas aplicaciones es un método para ayudar a la gente que depende del uso de tabaco o la nicotina a romper con el hábito.
Retirada del tabaco o la nicotina
Es bien sabido que la administración crónica de nicotina produce tolerancia y, eventualmente, dependencia. El uso de tabaco se ha extendido extremadamente en todos los países, a pesar de los efectos adversos bien conocidos de uso de tabaco en todas sus formas. Así, está claro que el uso del tabaco crea hábito, si no es adictivo, y que su uso proporciona sensaciones al usuario que son placenteras y agradables, incluso aunque el usuario sea totalmente consciente de los drásticos efectos nocivos a largo plazo de su uso.
Bastante recientemente, han tenido lugar campañas enérgicas contra el uso del tabaco, y es ahora que dejar de fumar conlleva numerosos síntomas de abstinencia desagradables, que incluyen irritabilidad, ansiedad, desasosiego, falta de concentración, mareos, insomnio, temblor, aumento de apetito y ganancia de peso, y por supuesto, ansia por el tabaco.
En la actualidad, probablemente la terapia más ampliamente utilizada para ayudar al cese en el uso del tabaco es la sustitución de la nicotina, mediante el uso de chicles de nicotina o parches transdérmicos que proporcionan nicotina. Es ampliamente sabido, sin embargo, que la sustitución de la nicotina es menos eficaz sin un tratamiento psicológico modificador del hábito y un entrenamiento.
El método de la presente invención es muy útil para ayudar a las personas que quieren dejar o reducir el uso del tabaco o la nicotina. Muy comúnmente, la forma de uso del tabaco es fumando, muy comúnmente fumando cigarrillos. La presente invención también es provechosa ayudando a romper el hábito de todas las formas de fumar tabaco, así como el uso de rapé, tabaco de mascar, etc. El presente método también es útil para aquellos que han remplazado, o han remplazado parcialmente, su uso del tabaco por el uso de otra terapia de sustitución con nicotina. Así, tales pacientes pueden ser ayudados a reducir e incluso eliminar completamente su dependencia de la nicotina en todas sus formas.
Se entenderá que la presente invención es útil para prevenir o aliviar los síntomas de abstinencia que afectan a los pacientes que están intentando eliminar o reducir su uso del tabaco o la nicotina. Entre los síntomas de abstinencia comunes de semejantes personas se incluyen, como mínimo, irritabilidad, ansiedad, desasosiego, falta de concentración, insomnio, temblor nervioso, aumento de apetito y ganancia de peso, mareos, y ansia por el tabaco o la nicotina. La prevención o el alivio de tales síntomas, cuando están causados por o se producen junto con el cese o la reducción del uso de tabaco o la nicotina por el paciente es el resultado deseado de la presente invención y un importante aspecto de la misma.
La presente invención se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o de Fórmula Ia a un paciente que necesita llevar a cabo la reducción o el cese del uso del tabaco o la nicotina.
Según se utiliza aquí, el término "paciente" hace referencia a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero. Están incluidos en el término "paciente" humanos, perros, ratas, ratones y similares. Se entiende que el paciente preferido es un humano.
Una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia, es la cantidad, o dosis, del compuesto que proporciona el efecto deseado en el paciente tras la diagnosis y el tratamiento. La dosis de compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia que se va a administrar, es eficaz a lo largo de un amplio intervalo de dosificación, en general, es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día; como es habitual, la dosis diaria puede ser administrada en un único bolo, o en dosis divididas, dependiendo del criterio del médico a cargo del caso. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/día; otros intervalos de dosificación que se pueden preferir en ciertas circunstancias son de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/día; de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día; de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día; y un intervalo particularmente preferido es de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/día. Se entenderá que la dosis para un paciente dado siempre debe ser ajustada por medio del criterio del médico que atienda, y que la dosis está sujeta a modificación basándose en el tamaño del paciente, la naturaleza delgada o gruesa del paciente, las características del compuesto concreto seleccionado, la intensidad del hábito de tabaco del paciente, la intensidad del síndrome de abstinencia del paciente, y de los factores psicológicos que pueden afectar a las respuestas fisiológicas del paciente.
El efecto de los compuestos en el alivio de los síntomas de la abstinencia de la nicotina fue evaluado en ratas mediante un ensayo de alarma auditiva, que se llevó a cabo como sigue.
Procedimientos para los Estudios de Retirada de la Nicotina
Animales: Se alojaron individualmente ratas Long Evans macho en un entorno controlado con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y se les dejó libre acceso al alimento (Purina Rodent Chow) y al agua. Todos los grupos de tratamiento contenían 8-10 ratas.
Tratamiento con Nicotina Crónico: Las ratas fueron anestesiadas con halotano y se implantaron subcutáneamente minibombas osmóticas Alzet® (Alza Corporation, Palo Alto, CA, Modelo 2ML2). Se disolvió ditartrato de nicotina en solución salina fisiológica. Las bombas se llenaron o bien con ditartrato de nicotina (6 mg/kg base/día) o bien con solución salina fisiológica. Doce días después de la implantación de las bombas, las ratas fueron anestesiadas con halotano y las bombas fueron retiradas.
Respuesta de Alarma Auditiva: Las reacciones motoras sensoriales [respuesta de alarma auditiva (pico de amplitud Vmax)] de las ratas individuales fueron registradas utilizando cámaras de alarma de San Diego Instruments (San Diego, CA). Las sesiones de alarma constaban de un período de adaptación de 5 minutos a un nivel de ruido de fondo de 70\pm3 dBA inmediatamente seguido de 25 presentaciones de estímulos auditivos (ruido de 120\pm2 dBA, 50 ms de duración) presentados a intervalos de 8 segundos. Las amplitudes de la alarma pico fueron promediadas después para las 25 presentaciones de estímulos para cada sesión. La respuesta a la alarma auditiva fue evaluada diariamente a intervalos de 24 horas los días 1-4 después de la retirada de la nicotina.
Combinación con inhibidores de la reabsorción
Una aplicación adicional de los compuestos de Fórmula I o fórmula Ia es su uso combinado con un inhibidor de la reabsorción de serotonina para potenciar adicionalmente la acción de aquellos fármacos aumentando la disponibilidad de serotonina, así como norepinefrina y dopamina, en el cerebro de pacientes a los cuales se administra la combinación de fármacos. Los inhibidores de la reabsorción de serotonina (SRI) típicos y apropiados son fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipram, citalopram, fluvoxamina y paroxetina. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para potenciar la acción de un inhibidor de serotonina, concretamente uno del grupo formado por fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipram, citalopram, fluvoxamina y paroxetina, al aumentar la disponibilidad de serotonina, norepinefrina y dopamina en el cerebro, que comprende administrar dicho inhibidor de la reabsorción de serotonina combinado con un compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la reabsorción de serotonina combinado con un compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia, y un método de tratamiento de una afección patológica que se crea por o depende de una disminución de disponibilidad de serotonina, dopamina o norepinefrina, cuyo método comprende administrar la misma terapia conjunta a un paciente que necesite semejante tratamiento.
La fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometil)fenoxi)-3-fenilpropilamina, es comercializada en forma de la sal hidrocloruro, y es la mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La Patente de los Estados Unidos 4.314.081 es una primera referencia del compuesto. Robertson, y col., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988), ilustró la separación de los enantiómeros R y S de la fluoxetina y demostró que su actividad como inhibidores de la absorción de serotonina es similar entre ellos. En este documento, la palabra "fluoxetina" se utilizará para representar cualquier sal de adición de ácido o la base libre, y para incluir cualquier mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros R y S.
La duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, es administrada normalmente en forma de la sal hidrocloruro y es el enantiómero (+). Fue ilustrada por primera vez en la Patente de los Estados Unidos 4.956.388, que muestra su elevada potencia. La palabra "duloxetina" se utilizará aquí para hacer referencia a cualquier sal de adición de ácido o a la base libre de la molécula.
La venlafaxina es conocida en la literatura, y su método de síntesis y su actividad como inhibidor de la absorción de la serotonina y la norepinefrina son ilustradas en la Patente de los Estados Unidos 4.761.501. La venlafaxina es identificada como compuesto A en aquella patente.
El milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenil-ciclopropanocarboxamida) es ilustrado en la Patente de los Estados Unidos 4.478.836, que prepara milnacipran en su Ejemplo 4. En la patente se describen sus compuestos como antidepresivos. Moret y col., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985), describen sus actividades farmacológicas.
El citalopram, 1-[3-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, es descrito en la Patente de los Estados Unidos 4.136.193 como inhibidor de la reabsorción de serotonina. Su farmacología es descrita por Christensen, y col., Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977), y se pueden encontrar informes sobre su eficacia clínica en la depresión en Dufour, y col., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225 (1987), y Timmerman, y col., ídem., 239.
La fluvoxamina, O-(2-aminoetil)oxima de 5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona, es ilustrada por la Patente de los Estados Unidos 4.085.225. Han sido publicados artículos científicos sobre el fármaco por Claassen, y col., Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); y De Wilde, y col., J. Affective Dissord., 4, 249 (1982); y Benfield, y col., Drugs, 32, 313 (1986).
La paroxetina, trans(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina, puede ser encontrada en las Patentes de los Estados Unidos 3.912.743 y 4.007.196. Hay informes de la actividad del fármaco en Lassen, Eur. J. Pharmacol., 47, 351 (1978); Hassan, y col., Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); Laursen, y col., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); y Battegay, y col., Neuropsychobiology, 13, 31 (1985).
En general, se prefieren combinaciones y métodos de tratamiento utilizando fluoxetina o duloxetina como SRI.
El lector experto entenderá que todos los compuestos utilizados en la presente invención son capaces de formar sales, y que las formas salinas de los fármacos son utilizadas comúnmente, a menudo debido a que son cristalizadas y purificadas más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los fármacos descritos antes en forma de sales es contemplado en la presente descripción, y a menudo se prefiere, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos están incluidas en los nombres de los mismos.
Las dosificaciones de los fármacos utilizados en la presente combinación deben, en el análisis final, ser ajustadas por el médico a cargo del caso, utilizando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos combinados como se determina en pruebas clínicas, y las características del paciente, incluyendo enfermedades distintas de aquella por la cual el médico está tratando al paciente. Se proporcionan los perfiles generales de las dosificaciones, y algunas dosificaciones preferidas. Las pautas de dosificación para algunos de los fármacos se darán primero por separado; con el fin de crear una pauta para cualquier combinación deseada, se debe seleccionar la pauta para cada uno de los fármacos componentes.
Fluoxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, una vez/día; preferido, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg una vez/día; preferido para la bulimia y la enfermedad obsesivo-compulsiva, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg una vez/día;
Duloxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg, una vez/día; preferido, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg una vez/día;
Venlafaxina: de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg, una-tres veces/día; preferido, de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 mg tres veces/día;
Milnacipran: de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg, una-dos veces/día; preferido, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg dos veces/día;
Citalopram: de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, una vez/día; preferido, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez/día;
Fluvoxamina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg, una vez/día; preferido, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg una vez/día;
Paroxetina: de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, una vez/día; preferido, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg una vez/día.
En términos más generales, se podría crear una combinación de la presente invención seleccionando una dosificación de SRI según el espíritu de las pautas anteriores, y seleccionando una dosificación del compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia en los intervalos ilustrados antes.
La terapia conjunta de la presente invención se lleva a cabo administrando un SRI junto con un compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia de cualquier manera que proporcione niveles eficaces de los dos compuestos en el organismo al mismo tiempo. Todos los compuestos involucrados son asequibles oralmente y se administran normalmente oralmente, y por tanto se prefiere la administración oral de la combinación conjunta. Se pueden administrar juntos, o en una forma de dosificación individual, o se pueden administrar por separado.
Sin embargo, la administración oral no es la única ruta ni siquiera la ruta preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para pacientes que son olvidadizos o quisquilloso para tomar medicinas oralmente. Uno de los fármacos puede ser administrado por una ruta, por ejemplo oral, y el otro puede ser administrado por vía transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal, en circunstancias concretas. La ruta de administración puede ser variada de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la conveniencia del paciente y del cuidador.
Sin embargo, es particularmente preferido administrar la combinación conjunta en forma de una única composición farmacéutica, y por tanto las composiciones farmacéuticas que incorporan tanto un SRI como un compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia son importantes realizaciones de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero son particularmente preferidas las composiciones farmacéuticas utilizables oralmente. Tales composiciones farmacéuticas conjuntas contienen una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos, cuya cantidad eficaz está relacionada con la dosis diaria de los compuestos que se van a administrar. Cada unidad de dosificación conjunta puede contener las dosis diarias de ambos compuestos, o puede contener una fracción de las dosis diarias, por ejemplo un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de dosificación puede contener la dosis completa de uno de los compuestos, y una fracción de la dosis del otro compuesto. En tal caso, el paciente tomaría diariamente una de las unidades de dosificación de la combinación, y una o más unidades que contienen sólo el otro compuesto. Las cantidades de cada fármaco que van a estar contenidas en cada unidad de dosificación dependen de la identidad de los fármacos seleccionados para la terapia, y de otros factores tales como la indicación para la cual se está administrando la terapia con-
junta.
Como se ha establecido antes, el beneficio de la terapia conjunta es su capacidad para aumentar el incremento de disponibilidad de serotonina, norepinefrina y dopamina causado por los compuestos SRI, dando como resultado una mejora de la actividad en el tratamiento de las diferentes afecciones descritas más abajo con detalle. El incremento de disponibilidad de serotonina es particularmente importante y es un aspecto preferido de la invención. Adicionalmente, la invención proporciona un comienzo más rápido de la acción que el proporcionado normalmente por el tratamiento con SRI solo.
Entre las afecciones patológicas preferidas que van a ser tratadas mediante el presente método de terapia conjunta se incluyen la depresión, la bulimia, la enfermedad obsesivo compulsiva y la obesidad. Otra afección preferida más específica para las combinaciones que incluyen preferiblemente duloxetina pero también venlafaxina y milnacipran es la incontinencia urinaria.
La depresión en sus muchas variaciones se ha vuelto recientemente mucho más visible para el público en general de lo que había sido previamente. Se ha reconocido como una alteración extremadamente lesiva, y que afecta a una fracción sorprendentemente grande de la población. El suicidio es el síntoma más extremo de la depresión, pero millones de personas, no tan drásticamente afectadas, viven en la miseria y la inutilidad parcial o completa, y afectan también a sus familias por su aflicción. La introducción de fluoxetina fue un avance en el tratamiento de la depresión, y es mucho más probable ahora que los depresivos sean diagnosticados y tratados de lo que eran hace solo una década. La duloxetina está en pruebas clínicas para el tratamiento de la depresión.
A menudo la depresión está asociada con otras enfermedades y afecciones, o está causada por tales afecciones. Por ejemplo, está asociada con la enfermedad de Parkinson; con el VIH; con la enfermedad de Alzheimer; y con el abuso de esteroides anabolizantes. La depresión también puede estar asociada con el abuso de cualquier sustancia, o puede estar asociada con problemas de comportamiento resultantes de o que se producen combinados con lesiones de la cabeza, retraso mental o apoplejía. La depresión en todas sus variantes es una diana preferida de tratamiento con el presente método y composiciones de terapia conjunta.
La enfermedad obsesivo-compulsiva aparece en una gran variedad de grados y síntomas, generalmente ligados a la urgencia incontrolable del paciente de realizar actos rituales, innecesarios. Actos de aprendizaje, ordenamiento, limpieza y similares, más allá de cualquier necesidad racional o lógica, son las características externas de la enfermedad. Un paciente aquejado severamente puede ser incapaz de hacer nada más que llevar a cabo los rituales requeridos por la enfermedad. La fluoxetina está aprobada en los Estados Unidos y otros países para el tratamiento la enfermedad obsesivo-compulsiva y se ha descubierto que es eficaz.
La obesidad es una afección frecuente en la población Americana. Se ha descubierto que la fluoxetina permite a un paciente obeso perder peso, con el consiguiente beneficio para la circulación del paciente y el estado del corazón, así como para el bienestar general y la energía.
La incontinencia urinaria se clasifica generalmente en incontinencia por estrés o urgencia, dependiendo de si su causa fundamental es la incapacidad de los músculos del esfínter para mantener el control, o la sobreactividad de los músculos de la vejiga. La duloxetina controla ambos tipos de incontinencia, o ambos tipos a la vez, y por lo tanto es importante para la mucha gente afectada que padece esta embarazosa e incapacitante alteración.
La presente combinación es útil para el tratamiento de muchas otras enfermedades, alteraciones y también condiciones, como se expone más abajo. En muchos casos, las enfermedades que se van a mencionar aquí se clasifican en la International Classification of Diseases, 9ª Edición (ICD), o en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª Versión Revisada, publicado por la American Psychiatric Association (DSM). En tales casos, se suministran los números del código ICD o DSM más abajo por conveniencia para el lector.
depresión, ICD 296.2 y 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00
migraña
dolor, concretamente dolor neuropático
bulimia, ICD 307.51, DSM 307.51
síndrome premenstrual o síndrome de la fase luteínica tardía, DSM 307.90
alcoholismo, ICD 305.0, DSM 305.00 y 303.90
abuso del tabaco, ICD 305.1, DSM 305.10 y 292.00
trastorno de pánico, ICD 300.01, DSM 300, 01 y 300.21
ansiedad, ICD 300.02, DSM 300.00
síndrome post-traumático, DSM 309.89
pérdida de memoria, DSM 294.00
demencia senil, ICD 290
fobia social, ICD 300.23, DSM 300.23
trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ICD 314.0
trastorno de comportamiento disruptivo, ICD 312,
trastornos de control de impulsos, ICD 312, DSM 312.39 y 312.34
trastorno de personalidad "borderline", ICD 301.83, DSM 301.83
síndrome de fatiga crónica
eyaculación precoz, DSM 302.75
dificultad eréctil, DSM 302.72
anorexia nerviosa, ICD 307.1, DSM 307.10
alteraciones del sueño, ICD 307.4
autismo
mutismo
tricotilomania
Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I o de fórmula Ia son particularmente útiles para aliviar los síntomas del cese de la acción de fumar o de la retirada de la nicotina cuando se administran combinados con un inhibidor de la reabsorción de serotonina. Los SRI que se van a utilizar en este método de tratamiento, y los métodos de administración y las formulaciones, se describen como antes. El uso de los presentes compuestos con SRI en pacientes que se afanan por detener el uso del tabaco o la nicotina proporciona un sorprendente alivio completo de los síntomas desagradables y perjudiciales habituales de tales pacientes, incluyendo nerviosismo, ansia, apetito excesivo, ansiedad, depresión de muchas formas, incapacidad para concentrarse, y similares.
Aplicaciones terapéuticas
Los compuestos de Fórmula I o de fórmula Ia son útiles para otros fines terapéuticos importantes, así como combinados con SRI y en los casos de retirada de la nicotina o cese del hábito de fumar. En particular, los compuestos son útiles para el antagonismo sobre el receptor de serotonina 1A y por consiguiente se utilizan para el tratamiento o la prevención de las afecciones causadas por o afectadas por una actividad excesiva de ese receptor.
Más concretamente, los compuestos de Fórmula I o fórmula Ia son útiles en el tratamiento de la ansiedad, la depresión, la hipertensión, las alteraciones cognitivas, la psicosis, las alteraciones del sueño, las alteraciones de la motilidad gástrica, la disfunción sexual, el trauma cerebral, la pérdida de memoria, las alteraciones del apetito y la obesidad, el abuso de sustancias, las enfermedades obsesivo-compulsivas, los trastornos por pánico y la migraña.
La ansiedad y su frecuente trastorno por pánico concomitante, pueden ser mencionados particularmente en relación con los presentes compuestos. La cuestión es explicada cuidadosamente por medio del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, publicado por la American Psychiatric Association, que clasifica la ansiedad en su categoría 300.02. Un trastorno adicional particularmente observado es la depresión y el grupo de trastornos relacionados con la depresión, que se han estudiado antes en el resumen de la terapia conjunta con SRI.
Composiciones farmacéuticas
Es habitual para formular fármacos para su administración, proporcionar un control de la dosificación y una estabilidad del producto en el transporte y el almacenamiento, y los métodos habituales de formulación son totalmente aplicables a los compuestos de Fórmula I y de fórmula Ia. Tales composiciones, que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable, son valiosos y novedosos debido a la presencia de los compuestos de Fórmula I o de fórmula Ia en ellas. Aunque los químicos farmacéuticos conocen muchas maneras eficaces de formular fármacos, cuya tecnología es aplicable a los presentes compuestos, aquí se proporcionará cierto estudio de la cuestión por conveniencia para el lector.
Se pueden utilizar los métodos habituales de formulación utilizados en la ciencia farmacéutica y los tipos habituales de composiciones, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pulverizaciones o polvos intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 50% del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y del tipo de composición que se vaya a utilizar. La cantidad de compuesto de Fórmula I o de fórmula Ia, sin embargo, se define mejor como la cantidad eficaz, esto es, la cantidad del compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita semejante tratamiento. La actividad de los compuestos no depende de la naturaleza de la composición, de manera que las composiciones se seleccionan y se formulan solamente por conveniencia y economía. Cualquier compuesto puede ser formulado de cualquier forma de composición deseada. Se proporcionará cierto estudio de las diferentes composiciones, seguido de algunas formulaciones
típicas.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y cargando la cantidad adecuada de la mezcla en cápsulas. Entre los diluyentes habituales se incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Las tabletas se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan normalmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Entre los diluyentes típicos se incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de tabletas típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Los cauchos naturales y sintéticos también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Es necesario un lubricante en una formulación para tabletas para evitar que la tableta y los troqueles se peguen al punzón. El lubricante se selecciona entre sólidos lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de tabletas son sustancias que se embeben cuando se mojan para romper la tableta y liberar el compuesto. Entre ellos se incluyen almidones, arcillas, celulosa, alginas y cauchos. Más concretamente, se pueden utilizar almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural pulverizada, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de limón y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio.
Las formulaciones entéricas se utilizan a menudo para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que sea insoluble en entornos ácidos, y soluble en entornos alcalinos. Las películas ejemplares son acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
A menudo se revisten las tabletas con azúcar como aroma y sellador, o con agentes protectores de la formación de película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Los compuestos también pueden ser formulados en forma de tabletas masticables, utilizando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como es ahora una práctica bien establecida. Actualmente también se utilizan ahora frecuentemente formulaciones de tipo tableta de disolución instantánea para asegurarse de que el paciente consume la forma de dosificación, y para evitar la dificultad de deglutir objetos sólidos que molesta a algunos pacientes.
Cuando se desea administrar la combinación en forma de supositorio, se pueden utilizar las bases habituales. La manteca de cacao es la base para supositorios tradicional, que puede ser modificada mediante la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Asimismo se utilizan ampliamente bases para supositorios miscibles con agua que comprenden, concretamente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
Recientemente se han hecho populares los parches transdérmicos. Típicamente comprenden una composición resinosa en la cual se disolverán los fármacos, o se disolverán parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel por medio de una película que protege la composición. Recientemente han aparecido muchas patentes en el campo. También se utilizan otras composiciones de parche más complicadas, concretamente aquellas que tienen una membrana con innumerables poros que la atraviesan a través de los cuales se bombean los fármacos mediante acción
osmótica.
Las siguientes fórmulas típicas se proporcionan por el interés y la información del científico farmacéutico.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 1 20 mg
Almidón, seco 200 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Total \overline{230 \ mg}
Formulación 2
Se prepara una tableta utilizando los ingredientes de más abajo:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 2 20 mg
Celulosa microcristalina 400 mg
Dióxido de silicio, ahumado 10 mg
Acido esteárico 5 mg
Total \overline{425 \ mg}
Los componentes se combinan y se comprimen para formar tabletas pesando cada una 425 mg.
Formulación 3
Se preparan tabletas, conteniendo cada una 10 mg, como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 3 10,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución en agua al 10%) 4,0 mg
Sal de sodio carboximetilalmidón 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{100,0 \ mg}
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 45 y se mezclan cuidadosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se hacen pasar a través de un Tamiz U.S. de malla Núm. 18. La sal de sodio de carboximetilalmidón, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 60, se añaden después a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen sobre una máquina de tabletas para rendir tabletas pesando cada una 100 mg.
Formulación 4
Se elaboran cápsulas conteniendo cada una 30 mg de ingrediente activo como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 4 20 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{150 \ mg}
Se combinan el ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 45, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Formulación 5
Se elaboran supositorios, conteniendo cada uno 5 mg de ingrediente activo como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 5 20 mg
Glicéridos de ácidos grasos Saturados 2.000 mg
Total \overline{2.005 \ mg}
Se hace pasar el ingrediente activo a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente reblandecidos utilizando el mínimo calor necesario. Después la mezcla se vierte en un molde para supositorios de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación 6
Se elaboran suspensiones, conteniendo cada una 10 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 6 10 mg
Sal de sodio de carboximetil-Celulosa 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta el total 5 ml
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla Núm. 45 y se mezcla con la sal de sodio de carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la solución de ácido benzoico, aroma y color con una porción del agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 7
Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ejemplo 7 10 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
Formulación 8
Se preparan cápsulas de gelatina dura de una manera análoga a la formulación 1 utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
(+)-1-(2-Metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-
(fenil)butil]piperazina HCl 20 mg
Almidón, seco 200 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Total \overline{230 \ mg}
Formulación 9
Se prepara una tableta utilizando los ingredientes de más abajo:
Cantidad
(mg/cápsula)
(+)-1-(2-Metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-
(fenil)butil]piperazina HCl 10 mg
Celulosa microcristalina 400 mg
Dióxido de silicio, ahumado 10 mg
Acido esteárico 5 mg
Total \overline{425 \ mg}
Se combinan los componentes y se comprimen para formar tabletas pesando cada una 425 mg de una manera análoga a la formulación 2.
Formulación 10
Se elaboran tabletas, conteniendo cada una 10 mg de ingrediente activo, como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
(+)-1-(2-Metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]
piperazina HCl 10,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de solución en agua al 10%) 4,0 mg
Sal de sodio de carboximetilalmidón 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{100,0 \ mg}
Se hacen pasar el ingrediente activo, almidón y celulosa a través de un tamiz U.S. malla Núm. 45 y se mezclan cuidadosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y después la mezcla se hace pasar a través de un tamiz U.S. malla Núm. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. malla Núm. 18. Después se añaden la sal de sodio de carboximetilalmidón, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. malla Núm. 60, a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para rendir tabletas pesando cada una 100 mg.
Formulación 11
Se elaboran cápsulas que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo, como sigue de una manera análoga a la formulación 4:
Cantidad
(mg/cápsula)
(+)-1-(2-Metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]
piperazina HCl 30 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{150 \ mg}

Claims (44)

1. Un compuesto de fórmula
25
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Ar' es fenilo o piridina.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2, donde Ar' es fenilo sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}).
4. Un compuesto de la Reivindicación 3, donde R^{2} es fenilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12}.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4, donde R^{1} es hidrógeno.
6. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal, racemato, isómero óptico o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para ejercer un efecto antagónico sobre el receptor 1_{A} de serotonina en un paciente.
7. El uso de un compuesto de fórmula
26
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para aliviar los síntomas causados por la retirada o la retirada parcial del uso del tabaco o la nicotina.
8. El uso de la Reivindicación 7, donde el compuesto es 1-(2-metoxifenil)-4-(3-(benzoil)-3-(fenil)propil]-piperazina; 1-(2-piridil)-4-[3-(ciclo-hexanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina; hidrocloruro de 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(ciclo-
hexanocarbonil)-3-(fenil)propil]-piperazina; oxalato de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)butil]piperazina; hidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(cicloheptanocarbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazina; e hidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclopentanocarbonil)-3-(fenil)propil]piperazina.
9. El uso de un compuesto de fórmula
27
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad.
10. El uso de un compuesto de fórmula
28
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión, la hipertensión, los trastornos cognitivos, la psicosis, los trastornos del sueño, los trastornos de la motilidad gástrica, la disfunción sexual, el trauma cerebral, la pérdida de memoria, los trastornos del apetito, la obesidad, el abuso de sustancias, las enfermedades obsesivo-compulsivas, los trastornos por pánico, o migraña.
11. El uso de un inhibidor de la reabsorción de serotonina combinado con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
29
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para potenciar la acción de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina al aumentar la disponibilidad de serotonina, norepinefrina y dopamina en el cerebro.
12. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
13. El uso de la Reivindicación 8, donde el medicamento comprende adicionalmente un inhibidor de la reabsorción de serotonina.
14. El uso de la Reivindicación 13, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina es fluoxetina, diloxetina, venlafaxina, milnacipram, citalopram, fluvoxamina o paroxetina.
15. El uso de un compuesto de fórmula
30
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para ayudar a un paciente a dejar o reducir el uso de tabaco o nicotina.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
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31
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal dihidrocloruro.
19. Un compuesto según la reivindicación 17, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal oxalato.
20. Un compuesto según la reivindicación 17, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal maleato.
21. Un compuesto según la reivindicación 17, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal fosfato.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, que es monohidrocloruro de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-
carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina.
23. El uso según la reivindicación 7, donde el compuesto es de fórmula:
32
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El uso según la reivindicación 7, donde el compuesto es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
25. El uso según la reivindicación 11, donde el compuesto de fórmula I es:
33
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. El uso según la reivindicación 11, donde el compuesto de fórmula I es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-
carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
27. El uso según la reivindicación 26, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina es la fluoxetina.
28. El uso de (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para la fabricación de un medicamento para ejercer un efecto antagónico sobre el receptor de serotonina 1_{A}.
29. El uso según la reivindicación 9, donde el compuesto es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
30. El uso según la reivindicación 10, donde el compuesto es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
31. El uso según la reivindicación 15, donde el compuesto es de fórmula
34
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
32. El uso según la reivindicación 15, donde el compuesto es (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexano-carbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
33. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y (+)-1-(2-metoxifenil)-4-[3-(ciclohexanocarbonil)-3-(fenil)butil]piperazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
34. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
35
donde R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo, siempre que cuando R^{1} sea hidrógeno y R^{2} sea fenilo, R^{3} no sea hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
36
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} se describen como antes, con una base adecuada y un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es un grupo eliminable adecuado, para proporcionar el compuesto de fórmula V
38
y oxidar el compuesto de fórmula V con un agente oxidante adecuado para proporcionar el compuesto de fórmula II.
35. Un procedimiento según la reivindicación 34, donde
R^{1} es CH_{3};
R^{2} es ciclohexilo; y
R^{3} es hidrógeno.
36. Un procedimiento según la reivindicación 35, donde X es Br o Cl.
37. Un procedimiento según la reivindicación 37, donde el agente oxidante adecuado es ozono.
38. Un procedimiento según la reivindicación 37, donde la base adecuada es t-butóxido de potasio.
39. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
39
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo, siempre que cuando R^{1} sea hidrógeno y R^{2} sea fenilo, R^{3} no sea hidrógeno.
40. Un compuesto según la reivindicación 39, donde
R^{1} es CH_{3};
R^{2} es ciclohexilo; y
R^{3} es hidrógeno.
41. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
40
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo, siempre que:
(i)
cuando R^{2} sea fenilo y R^{3} sea hidrógeno, R^{1} no sea metoxi, etoxi, iso-propoxi o n-butoxi;
(ii)
cuando R^{1} y R^{2} sean ambos hidrógeno, R^{2} no sea fenilo o 4-metoxifenilo;
(iii)
cuando R^{1} sea hidrógeno y R^{3} sea 4-metoxifenilo, R^{2} no sea 4-metoxifenilo; y
(iv)
cuando R^{1} sea metoxi y R^{3} sea hidrógeno, R^{2} no sea 2,3-dietoxi-1-naftalenilo.
42. Un compuesto según la reivindicación 41, donde
R^{1} es metilo;
R^{2} es ciclohexilo; y
R^{3} es hidrógeno.
43. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
41
donde
Ar' es un radical arilo o heteroarilo mono- o bi-cíclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio;
R^{2} es fenilo, naftilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})halo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} o halo;
X es -C(=O)-;
o una sal, racemato, isómero óptico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
44. Un compuesto según la reivindicación 43, donde Ar' es
42
R^{1} es metilo
R^{2} es ciclohexilo; y
R^{3} hidrógeno.
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