MXPA02001993A

MXPA02001993A - Derivados de piperidina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.

Info

Publication number: MXPA02001993A
Application number: MXPA02001993A
Authority: MX
Inventors: Sidney Xi Liang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2002-09-18
Also published as: JP2003510321A; CA2386085A1; EP1220853A1; WO2001023380A1; AU7329700A; BR0014668A; CN1376154A; US6664274B1

Abstract

La presente invencion proporciona compuesto de la formula (I) (ver formula) y un metodo para inhibir la reabsorcion de serotonina y antagonizar el receptor de serotonina, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la f6rmula (I).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE SEROTONINA Antecedentes de la Invención Las investigaciones farmacéuticas han descubierto en años recientes, que las neuronas del cerebro que contienen monoaminas son de extrema importancia en una gran mayoria de los procesos fisiológicos que afectan fuertemente muchos procesos psicológicos y que afectan la personalidad. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) se ha encontrado que es importante en un gran número de procesos que afectan las funciones tanto fisiológicas como psicológicas. Los fármacos que influencian la función de la serotonina en el cerebro son, en consecuencia, de gran importancia y se usan ahora para un número sorprendentemente grande de terapias . Las generaciones previas de fármacos que afectan la serotonina tienden a tener una variedad de funciones fisiológicas diferentes, consideradas desde ambos puntos de vista mecánico y terapéutico. Por ejemplo, muchos de los fármacos antidepresivos triciclicos se conoce ahora que son activos como inhibidores de la serotonina y de la reabsorción de norepinefrina, y también que tienen actividad anticolinérgica, antihistaminica o anti-a-adrenérgica. Más recientemente, se ha tenido la REF 136072 posibilidad de estudiar la función de los fármacos en receptores individuales in vitro o ex vivo, y también se ha identificado que los agentes terapéuticos libres de mecanismos extraños de acción, son ventajosos para el paciente. En consecuencia, el objetivo de la investigación es ahora descubrir agentes que afecten sólo las funciones de la serotonina. La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad selectiva como antagonistas y agonistas parciales del receptor de serotonina, y actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina. Un farmacéutico bien conocido con la última eficacia es la fluoxetina, y la importancia de su uso en el tratamiento de la depresión y otras condiciones está extremadamente bien documentada y publicada. Artículos científicos recientes, por ejemplo, Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), sugieren que la eficacia de un inhibidor de la reabsorción puede reducirse por la activación de los receptores de serotonina ÍA con la reducción resultante en la relación de expulsión de neuronas de serotonina. Los compuestos que exhiben tanto actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina como actividad antagonista de 5-HT1A, se han descrito, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5,576,321, publicada el 19 de Noviembre de 1996. Además, la Solicitud de Patente Internacional WO 98/31686 publicada el 23 de julio de 1998, describe compuestos que poseen tanto la actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina como la actividad antagonista de 5-HT2A. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: formula I en donde : W representa: X representa O u S; Y representa -C (=0) -, -CH (OH) -, -CH2-, S, SO, Ó S02; representa un enlace sencillo o doble; n es 1,2,3 ó 4; . ? L Rla, Rlb, Rlc, Rld y R2 cada uno son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?~C6, alcoxi C?-C6, halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02, -NR7R8, CN o fenilo substituido con desde 1 o hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cg, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R3 representa H, OH, hidroxi (C?-C6) alquilo, alquilo Ci-Cd, ó alcoxi Ci-Cß; R4 representa a arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C6) , halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH , ó CN; ó heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R5 representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo, Ci-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (C?-C6) alquilo, halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó cicloalquilo C3-Cs substituido con alquilo C?-C4; .- Í*_ Í.J t.

Rßa y Rß son cada uno independientemente H ó alquilo C?~ c3; R7 y Re son cada uno independientemente H, alquilo arilo ó arilo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?~C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; o una 'sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un método para inhibir la reabsorción de serotonina y antagonizar el receptor de serotonina, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I. Más particularmente, la presente invención proporciona un método para aliviar los síntomas causados por el retiro ó el retiro parcial del uso de tabaco ó de la nicotina; un método para tratar la ansiedad; de un método para tratar una condición elegida del grupo que consiste de depresión, hipertensión, desórdenes cognoscitivos, psicosis, desórdenes del dormir, desórdenes gástricos de la movilidad, disfunción sexual, trauma cerebral, pérdida de memoria, desórdenes de alimentación, obesidad, abuso se sustancias, enfermedad obsesiva-compulsiva, desorden del pánico y migraña; cuyos métodos comprenden administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I . Además, la presente invención proporciona un método para potencializar la acción de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento un compuesto de la fórmula I en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina. Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula I, incluyendo los hidratos de los mismos, que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente ó excipiente. Esta invención también abarca novedosos intermediarios, y procesos para la síntesis de los compuestos de la fórmula I. De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para inhibir la reabsorción de serotonina y antagonizar el receptor de serotonina. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para inhibir la reabsorción de serotonina y antagonizar el receptor de serotonina.

Se entenderá que los compuestos de la fórmula lia: R Fórmula Ha que caen dentro del alcance de la fórmula I, los correspondientes substituyentes tienen el mismo significado como se define en la fórmula I, y además se entenderá que los compuestos de la fórmula Ha se incluyendo dentro del alcance de la presente invención. Se entenderá que los compuestos de la fórmula Hb : Fórmula Hb caen dentro del alcance de la fórmula I, los correspondientes substituyentes tienen el mismo significado como se define en la fórmula I, y además se entenderá que los compuestos de la fórmula Hb se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se entenderá que los compuestos de la fórmula He : ílí Á.? -¿í*lj_-t-*ttl -L .^ ..:ifa. caen dentro del alcance de la fórmula I, los correspondientes substituyentes tienen el mismo significado como se define en la fórmula I, y además se entenderá que los compuestos de la fórmula He se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se entenderá que los compuestos de la fórmula lid: Fórmula lid caen dentro del alcance de la fórmula I, los correspondientes substituyentes tienen el mismo significado como se define en la fórmula I, y se entenderá además que los compuestos de la fórmula lid se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, se ha descubierto que los compuestos de las fórmulas Ha-lid tienen una afinidad de enlace selectiva en receptores de serotonina particulares. De esta manera, la presente invención proporciona además un método para inhibir la reabsorción de serotonina, antagonizar el receptor 5-HT?A, antagonizar el receptor 5-HT2A, y antagonizar el receptor 5-HT?D , que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula Ha. .afc¿ .... ¿.¡. -t._ Además, la presente invención proporciona un método para inhibir la reabsorción de serotonina, antagonizar el receptor 5-HT?A, y antagonizar el receptor 5-HT2A que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula Hb. La presente invención proporciona además un método para inhibir la reabsorción de serotonina, antagonizar el receptor 5-HTiA, y antagonizar el receptor 5-HT2A que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula He. Además, la presente invención proporciona un método para inhibir la reabsorción de serotonina, y antagonizar el receptor 5-HT2A, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula lid. Como se usa en la presente, un acetal aciclico ó cíclico ó cetal se representa por lo siguiente: y corresponde por ejemplo, a los siguientes grupos: Como se usa en la presente, el término "Pg" se refiere a un grupo protector en la amina, que se emplea comúnmente para bloquear o proteger la amina mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores (Pg) usados para proteger el grupo amino y sus preparaciones, se describen por T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1981, páginas 218-287. La elección del grupo protector usado dependerá del substituyente a proteger y las condiciones que se emplearán en las etapas de reacción posteriores en donde se requiere protección, y están dentro del conocimiento del alguien con habilidad ordinaria en el arte. Los grupos protectores preferidos son t-butoxicarbonilo también conocido como grupo protector BOC, y benciloxicarbonilo. Como se usan en la presente, los términos "Halo", "Haluro" ó "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo ó flúor, salvo que se especifique lo contrario en la presente . Como se usa en la presente, el término "Me" se refiere a un grupo metilo, el término "Et" se refiere a un grupo etilo, el término "Pr" se refiere a un grupo propilo, el término "iPr" se refiere a un grupo isopropilo, "Bu" se refiere a un grupo butilo, y el . término "Ph" se refiere a un grupo fenilo. Í ..i ?.?* .,¿ »l.ii.¿¿l'.. .,...

Como se usa en la presente, el término "serotonina" es equivalente a, e intercambiable con, los términos "5-HT" ó "5-hidroxitri?tamina". Como se usa en la presente, el término "alquilo Ci-Ce" se refiere a cadenas alifáticas rectas o ramificadas, monovalentes saturadas de 1 hasta 6 átomos de carbono e incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquilo C?-C6" incluye dentro de su definición el término "alquilo C?-C4" y "alquilo C1-C3". Como se usa en la presente, el término "halo(C?~ Cß) alquilo" se refiere a una cadena recta o ramificada que tiene de 1 hasta 6 átomos de carbono, con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno enlazados a esta. Los grupos halo(C?-Cß) alquilo típicos incluyen clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2, 3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo y similares. El término "halo (C?-C6) alquilo" incluye dentro de su definición el término "halo (C?-C4) alquilo" . Como se usa en la presente, el término "hidroxi (C?~ C6) alquilo" se refiere a una cadena alquilo recta ó ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono con un grupo hidroxi enlazado a esta, tal como -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, Y similares. El término í tfá Ü> Ás-?r Í^*-Jksá.^t. "hidroxi (Ci-Ce) alquilo" incluye dentro de su definición el término "hidroxi (C1-C4) alquilo" . Como se usa en la presente, el término "alquiltio (C?-C6) " se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada desde 1 hasta 6 átomos de carbono enlazados a un átomo de azufre. Los grupos alquiltio (C?-C6) típicos incluyen -SCH3, -SCH2CH3, -S(CH2)2CH3, -S(CH2)3, -S (CH2)4CH3, -S(CH2)5CH3, y similares. El término "alquiltio (C?~C6) " incluye dentro de su definición el término "alquiltio (C?-C4)". Como se usa en la presente, el término "alcoxi (C?~ C6)" se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono enlazadas a un átomos de oxigeno. Los grupos alcoxi C?-C6 típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t- butoxi, pentoxi y similares. El término "alcoxi d-C6" incluye dentro de su definición el término "alcoxi C?-C4". Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo C3-C8" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburo saturada que contiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono. Los grupos ciclo alquilo C3-C8 típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo ó naftilo.

Ib-Lia.,». ?*L* --A-A.»*,^ ^^ ..- -....--—H-.J. . - >** - -*~~- *• " — - **M*i~L+-~* .,-*... -^í..**-* *<***. -.~^. .tl Como se usa en la presente, el término "heterociclo" se refiere a un anillo heterociclico estable monociclico de 5 hasta 7 miembros ó biciclico de 7 hasta 10 miembros que esta saturado ó no saturado, y consiste de átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno ó azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente e incluye un grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos arriba definidos se funde a un anillo de benceno. El anillo heterociclico puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporciona una estructura estable. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinnilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, oxadiazolilo, triazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares . Esta invención incluye los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico que puede reaccionar con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término 'sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de la fórmula I que son substancialmente no tóxicos para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales separadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral orgánico farmacéuticamente aceptable. Tales sales también se conocen como sales de adición acida. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición acidas son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p- ' i.iÁ.?.?..*í faAA.1 ._ "*»A- M jaMJmA&aft. -?jjú . bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfuro, bisulfuro, fosfato, monofosfato ácido, difosfato ácido, metafosfato, pirofosfato, bromohidrato, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, clorohidrato, diclorohidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin- 1,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, feni] acetato, fenil propionato, fenil butirato, citrato, lactato, ?-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propansulfonato, naftalen-1- sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhidrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maléico, ácido oxálico, y ácido metansulfónico. Se debe reconocer que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención, usualmente no es de una naturaleza critica como lo es la sal completamente farmacológicamente aceptable, y como lo Itirf.A.t J-J.,.¡HÍ¡á:: es el contraión que no contribuye en cantidades indeseables a la sal completamente. Se entenderá además que tales sales pueden existir como un hidrato. Como se usa en la presente, el término * estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales también se llaman configuración. Como se usa en la presente, el término * enantiómero" se refiere a dos estéreoisómeros cuyas moléculas son imágenes iguales no superimpuestas una de la otra. El término * centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se enlazan cuatro diferentes grupos. Como se usa en la presente, el término iaestereómero" se refiere a esteroisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diaestereómeros que tienen una configuración diferente, en el único centro quiral, se refieren en la presente como "epímeros" . Los términos * racemato", 'mezcla racémica" ó *modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros . El término 'enantioméricamente enriquecido" como se usa en la presente, se refiere a un incremento de la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico realizado es el concepto de exceso enantiomérico, ó 'ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación: ^ = E1»E2 X 100 ETE5 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30 se realiza, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10 el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Un ee de más del 90% se prefiere, es más preferido un ee de más del 95% y un ee de más de 99% es aun más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien con habilidad ordinaria en el arte usando técnicas estándar y procedimientos tales como cromatografía liquida de alto desempeño o de gas con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, eluyente y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de alguien con habilidad ordinaria en el arte. Además, los enantiómeros de compuestos de las fórmulas I ó la pueden resolverse por alguien con habilidad en el arte usando técnicas estándar conocidas en el arte, tales como aquellas descritas por J. Jacques, y colaboradores, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen 1 ó más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones esteroisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, asi como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros . Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los términos "R" y "S" se usan en la presente como se usan comúnmente en la química orgánica para significar una configuración especifica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a tal configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las manecillas del reloj de un grupo de prioridades (más alta a la segunda más baja) cuando se ve a lo largo el enlace hacia el grupo de prioridad más bajo. El término "S" (siniestro) se refiere a una configuración tal de un centro quiral en una relación en sentido contrario de las tii.A-nji.j- - .—-t*-~**. • manecillas del reloj de las prioridades de grupo (más alto al segundo más bajo) cuando se ve a lo largo de un enlace hacia el grupo de prioridad más bajo. Los grupos de prioridad se basan en su número atómico (con objeto de reducir el número atómico) una lista parcial de prioridades y una discusión de la estero química esta con tenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J. H. Fletcher, y colaboradores, eds., 1974) en la páginas 103-120. Como se usa en la presente, el término "SRI" se refiere a un inhibidor de la reabsorción de serotonina. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por técnicas y procedimientos fácilmente disponibles por alguien con habilidad ordinaria en el arte, por ejemplo siguiendo los procedimientos colocados en los siguientes esquemas de reacción. Estos esquemas de reacción no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, se definen previamente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. El esquema de reacción 1 proporciona una síntesis de los compuestos de la estructura (8) .

Esquema de Reacción I Etapa E Q representa un aciclico o acetal cíclico Pg representa un grupo protector En el esquema de reacción 1, etapa A, el compuesto de la estructura (1) se alquila con un compuesto de estructura (2) bajo condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como dimetilformamida (DMF) ó tetrahidrofurano (THF) . Los ejemplos del compuesto (1) incluyen 3-bromotiofenol, 3-bromofenol, 2, 5-diclorobencentiol, 3, 5-diclorobenzentiol y similares. Como se usa en el esquema de reacción 1, Hal representa Cl, Br ó I solamente. La solución se trata con un exceso ligero de una base apropiada, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, seguido por la adición de alrededor de 1.05 hasta alrededor de 1.20 equivalentes del compuesto (2) . Los ejemplos del compuesto (2) incluyen bromoacetaldehido dietil acetal, 2-bromometil- 1, 3-dioxolano y similares. La mezcla de reacción se agita después a temperatura ambiente hasta reflujo durante alrededor de 1 hasta 7 horas. El producto se aisla después y se purifica por técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción de diluye con agua y se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica después por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (3). En el esquema de reacción 1, etapa B, el compuesto (3) se cicliza para el compuesto de estructura 4 bajo condiciones acidas. Por ejemplo, el compuesto (3) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, como clorobenceno la solución se agrega gota a gota a una mezcla a reflujo de ácido polifosfórico y clorobenceno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante alrededor de 2 hasta 5 horas y después se enfria hasta temperatura ambiente. El compuesto (4) se aisla después y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo, la mezcla de reacción se hace ligeramente básica con hidróxido de sodio ÍN y después se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica después por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como hexano, acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (4). En el esquema de reacción 1, etapa C, el compuesto (4) experimenta una reacción de aldol con la piperidona de estructura (5) bajo condiciones estándar bien conocidas en el arte, tal como condiciones tipo Grignard (ver por ejemplo J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," 2nd Edition, McGraw-Hi]l, 1977,836-841.), para proporcionar el alcohol de la estructura (6). Por ejemplo, el compuesto (4) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como dietil éter y la solución se agrega gota a gota alrededor de 2 equivalentes de magnesio suspendido en dietil éter. Si es necesario, se agrega después alrededor de 1 5 equivalente de dibromoetano y la reacción se calienta hasta reflujo durante alrededor de 1 hasta 5 horas. La reacción se enfria después a temperatura ambiente y se agrega alrededor de 1 equivalente de piperidona (5) al reactivo de Grignard preparado. La reacción se permite 0 que repose a temperatura ambiente durante alrededor de 5 hasta 18 horas. La reacción se apaga por la adición de agua y el alcohol (6) se aisla y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo la reacción apagada se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como dietil éter, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica después por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado tal, acetato de etilo/hexano para proporcionar el alcohol (6) . En el esquema de reacción 1, etapa D, el alcohol (6) se desprotege y se deshidrata bajo condiciones estándar bien conocidas en el arte para proporcionar el 1,2,3,6- terahidropiridma de la estructura (7). Alguien con habilidad ordinaria en el arte apreciará fácilmente que la desprotección y la deshidratación pueden llevarse a cabo de una manera en etapas, en cualquier orden, o concomitantemente. Por ejemplo, la etapa D se lleva a cabo concomitantemente disolviendo el alcohol (6) en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno, y tratando la solución con un exceso de tolueno apropiado, tal como ácido p-toluensulfónico. La reacción se calienta a reflujo durante alrededor de 1 hasta 4 horas, después se enfria y la solución se hace básica con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio ÍN. La 1,2,3,6-tetrahidropiridina (7) se aisla después y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo, la solución se extrae con un solvente orgánico tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo puede después purificarse si es necesario por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la 1,2,3,6-tetrahidropipdina (7). En el esquema de reacción 1, etapa E, la 1,2,3,6-tetrahidropiridina (7) pueden hidrogenarse bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar la piperidina de la estructura (8). Por ejemplo, la 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (7) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como etanol absoluto, y se trata con un catalizador de hidrogenación apropiado, tal como paladio al 10% en carbono. La mezcla de reacción se trata después con un exceso de formiato de amonio y la reacción se calienta hasta reflujo durante alrededor de 2 hasta 4 horas. La mezcla de reacción se enfria después, se filtra para remover el catalizador y el filtrado se concentra bajo vacio para proporcionar piperidina (8). La piperidina (8) puede purificarse por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano. Alternativamente, el residuo puede convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable como la sal de oxalato disolviendo el residuo en metanol, tratando con un equivalente ácido oxálico y después concentrando la solución bajo vacio. El sólido puede purificarse después por recristalización a partir de un solvente orgánico apropiado, tal como dietil éter para proporcionar la sal de oxalato purificada de piperidina ( 8 ) . Los compuestos de la estructura (8a) pueden prepararse como se describen en el esquema de reacción la de manera análoga de los procedimientos descritos por el esquema de reacción 1 de arriba.

Esquema de Reacción la El esquema de reacción II proporciona una síntesis alternativa del compuesto (7).

Esquema de Reacción II En el esquema de reacción II, etapa A, la piperidona protegida (5) se convierte al derivado de estaño (9) bajo condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, se disuelve la diisopropilamina en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidro furano y la solución se enfria hasta alrededor de 0°C. Se agrega un equivalente de n-butilitio y la reacción se agita durante alrededor de 15 minutos hasta 1 hora después se agrega gota a gota un equivalente de trihidruro-n-butilestaño a la solución, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora después se enfria hasta -78°C. A esta mezcla de reacción se le agrega gota a gota alrededor de 0.85 equivalente de la piperidona desprotegida (5) disuelta en tetrahidrofurano. La reacción se agita después durante alrededor de 1 hasta 5 horas a -78 °C y después se apaga con solución amortiguadora (pH 6) . La mezcla de reacción se extrae con un solvente orgánico apropiado tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar derivado de estaño (9). En el esquema de reacción II, etapa B, el derivado de estaño (9) se deshidrata para la 1,2,3,6- tetrahidropiridina (10) bajo condiciones estándar. Por ejemplo, el derivado de estaño (9) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno y la solución se enfria hasta alrededor de 0°C. Se agrega un exceso de trietilamina y alrededor de 2.0 equivalentes de cloruro de metan sulfonilo a la solución que permite que repose desde 4 hasta 20 horas. La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y se concentra bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de silice con un Ííi.¡*?Á,?A**í , ?- ¡,JCÍ.. eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (10) . En el esquema de reacción II, etapa C, la 1,2,3,6- tetrahidropiridina (10) se acopla con el compuesto (4), preparado en el esquema de reacción 1, para proporcionar el compuesto de la estructura (11) . Por ejemplo, un equivalente del compuesto (4) y un equivalente de la 1, 2, 3, 6-tetrahidropiperidina (10) se combinan en un solvente orgánico apropiado tal como tolueno. Se agrega una cantidad catalítica de 2, 6-di-tert-butil-4-metilfenol y una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante alrededor de 15 hasta 20 horas. La mezcla de reacción se enfria después, se concentra bajo vacio y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (11). En el esquema de reacción II, etapa D, el compuesto (11) se desprotege bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la estructura (7) . Por ejemplo, el compuesto (11) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno y se trata con un ácido apropiado, tal como ácido p-toluensulfónico. La reacción se calienta a reflujo durante alrededor de 1 hasta 2 horas, después se enfria hasta temperatura ÍA-?*ii.?,j -» ít?iáM í ambiente. La mezcla se diluye con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, se lava con una solución de hidróxido de sodio, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto (7) . Los compuestos de la estructura (7a) pueden prepararse como se describe en el esquema de reacción Ha de manera análoga a los procedimientos descritos por el esquema II de arriba. Esquema de Reacción lia Los compuestos de la estructura (7b) pueden prepararse como se describe en el esquema de reacción Hb l¡??kA.-fL- -*»>- - *-*-« - de manera análoga a los procedimientos descritos por el esquema de reacción II arriba. Esquema de Reacción llb El esquema de reacción III proporciona una síntesis de los aldehidos de la estructura (17). í. :?¿¿:Á ?*A. ítéaá? Esquema de Reacción lll R3 Hal (CH2)n (15) O Q O (17) (16) En el esquema de reacción III, etapa A, el compuesto de la estructura (12) se alquila con el compuesto de estructura (13) para proporcionar el compuesto de estructura (14) bajo condiciones bien conocidas en el arte. Cuando G es hidrógeno y R4 es 2-piridil, 3-piridil o 4-piridil, por ejemplo, después una base, tal como n- butillitio se usa para preparar el correspondiente anión que se hace reaccionar con el compuesto (13). Por ejemplo, el compuesto 12 se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano y se enfria hasta alrededor de -78°C. Alrededor de 1.1 equivalentes léá i. ík. át ^A^i¿É*-&aJ -k. -tt de n-butillitio se agregan a la solución enfriada que se permite después que se entibie hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vuelve a enfriar después hasta alrededor de -78°C y se trata gota a gota con alrededor de 1.05 equivalentes de un compuesto de la estructura (13) disuelto en tetrahidrofurano. Los compuestos de la estructura 13 son preparados fácilmente por alguien con habilidad ordinaria en el arte siguiendo generalmente el procedimiento descrito por Brornidge, S.M., y colaboradores, Synthetic Communications, 23(4), 487-494 (1993).]. La reacción se permite después que se entibie hasta temperatura ambiente y se agita durante alrededor de 20 hasta 40 horas. La mezcla de reacción se diluye después con agua y el ácido diluido se mantiene a un pH de alrededor de 12. La reacción apagada se extrae después con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica después por cromatografía en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (14) . Alternativamente, cuando G es Cl o Br y R4 es arilo, por ejemplo, se prepara un reactivo de Grignard, usando técnicas y procedimientos bien conocidos en el arte, a ^-^ -* ..s s ^í partir de magnesio en un solvente orgánico apropiado, tal como dietil éter o tetrahidrofurano y a reflujo como sea necesario. El reactivo de Grignard resultante se combina después con el compuesto (13) para proporcionar el 5 compuesto (14 ) . En el esquema de reacción III, etapa B, el compuesto (14) se alquila con un compuesto de la estructura (15) para proporcionar el compuesto de estructura (16) bajo condiciones bien conocidas en el arte. Para los 10 propósitos del esquema III, Hal representa Cl, Br e I . Por ejemplo, el compuesto (14) se disuelve en un solvente orgánico apropiado y se trata con una base apropiada. Los ejemplos de solventes orgánicos apropiados son tetrahidrofurano, sulfóxido de metilo, dimetilformamida, 15 sulfóxido de metilo/tetrahidrofurano, dimetilformamida/tetrahidrofurano, y similares. Los ejemplos de bases apropiadas son tert-butóxido de potasio, n-butilitio, hidruro de sodio y similares. Por ejemplo, el compuesto (14) se disuelve en 0 tetrahidrofurano, y la solución se agrega gota a gota a una suspensión enfriada (0°C) de 1.4 equivalentes de hidruro de sodio en tetrahidrofurano. La reacción se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante alrededor de 2 hasta 4 horas. Después, se agrega 5 alrededor de 1.5 equivalentes de un compuesto (15) a la ílá*A .?k.A,t..Í ***á*i.k * * .*. *. reacción que se calienta después a reflujo durante alrededor de 16 horas. La reacción se diluye después con agua, se extrae con un eluyente apropiado, tal como dietil éter, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía en gel de silice instantánea con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (16). En el esquema de reacción III, etapa C, el compuesto (16) se hidroliza bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el aldehido de la estructura (17) .

Por ejemplo, el compuesto (16) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como acetona y se trata con un exceso de un ácido apropiado, tal como HCl 3N. La reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 10 hasta 20 horas. Después se neutraliza con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio ÍN. La mezcla neutralizada se extrae después con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el aldehido (17). El esquema de reacción IV proporciona una síntesis de los compuestos de las fórmulas la hasta Id. Todos los tíl í. *..! J. -L . ÍL.J*.-* - *' substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, se definen previamente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Esquema de Reacción IV formula (Id) formula (Ib) Etapa D formula (le) í¡á.A.-i *. Í, ?IA?.I y. **•* *' En el esquema de reacción IV, etapa A, los compuestos de la fórmula III [por ejemplo ver compuestos (7), (7a), (8), (8a), y (31) todos los cuales caen dentro del alcance general de la fórmula II], se someten a alquilación reductiva con el compuesto (17), preparado en el esquema de reacción III de arriba, bajo condiciones bien conocidas en el arte, tales como aquellas descritas en J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 2nd Edition, McGraw-Hill, 1978, 819-820, para proporcionar el compuesto de la fórmula (la). Por ejemplo, en el esquema de reacción IV, etapa A, alrededor de un equivalente del compuesto de la fórmula III se combina con un equivalente del compuesto (17) en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. A esta solución se le agrega alrededor de 2.5 equivalentes de ácido acético y alrededor de 1.3 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 4 hasta 24 horas, y después se hace básica con hidróxido de sodio ÍN. La mezcla se extrae después con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto crudo de la fórmula la. Este material puede purificarse por técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el material crudo se purifica por cromatografía en gel de silice instantánea con un eluyente apropiado tal como acetato de etilo/hexano. El compuesto purificado de la fórmula la puede después convertirse a la sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de oxalato disolviendo en metanol y tratando con un equivalente de ácido oxálico. El solvente se remueve después bajo vacio para proporcionar la sal de oxalato de la fórmula la. La sal de oxalato puede purificarse después por recristalización a partir de solventes orgánicos apropiados, tal como cloruro de metileno y hexano. Alternativamente, el compuesto crudo de la fórmula la puede purificarse por conversión directa del crudo libre de base a la sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de oxalato, y recpstalizarse a partir del solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno y hexano. En el esquema de reacción IV, etapa B, la fórmula la se hidrogena bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la fórmula Ib. Por ejemplo, el compuesto de fórmula la se disuelve en etanol absoluto y se trata con paladio al 10% en carbono. La reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante alrededor de 1 hasta 24 horas. La reacción se filtra -Aáli..ti'**- a«a'*-?A- jd-^M^ después para remover el catalizador y el filtrado se concentra bajo vacio. El residuo se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tales como aquellas descritas en la etapa A de arriba para proporcionar el compuesto de la fórmula Ib ya sea como la base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. En el esquema de reacción IV, etapa D, la fórmula Ib se reduce además bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la fórmula le. Por ejemplo, el compuesto de fórmula Ib se disuelve en un solvente orgánico apropiado tal como cloruro de metileno, enfriado alrededor de -78°C y se trata con un agente reductor apropiado, tal como alrededor de 3 equivalentes de hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de aluminio litio. La reacción se entibia lentamente después hasta temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas, y después se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas. La reacción se diluye después con solución de tartrato de sodio potasio acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía en gel de silice instantánea con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la base libre del compuesto de fórmula le. Como se describe arriba en la etapa A, esta base libre puede después convertirse a la sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de oxalato . En el esquema de reacción IV, etapa C, el compuesto de fórmula la se reduce al compuesto de fórmula Id de manera análoga al procedimiento descrito arriba en la etapa D. Además, la base libre de fórmula Id se convierte a la sal farmacéuticamente aceptable de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A de arriba. El esquema de reacción V proporciona una síntesis del compuesto de la fórmula le. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes se definen previamente, salvo que se indique lo contrario.

Esquema de Reacción V fo'rmula (le) En el esquema de reacción V, etapa A, un compuesto de la estructura (18) se alquila con un compuesto de la estructura (19) bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la estructura (20) . Cuando G es hidóogeno y R es 2-piridil, 3-piridil o 4-piridil, por ejemplo, entonces una base, tal como n- butilitio, se usa para preparar el correspondiente anión que se hace reaccionar con un compuesto (19) . Por ejemplo, el compuesto (18) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como THF y se trata con una base apropiada, tal como n-butilitio a alrededor de -78°C. La mezcla se entibia hasta temperatura ambiente y después se enfrian nuevamente hasta -78°C y se trata con alrededor de 1.05 equivalentes de un compuesto (19), en donde para los propósitos del esquema de reacción V, Hal representa Cl, Br o I. La reacción se entibia hasta temperatura ambiente y se permite que repose durante 10 hasta 20 horas. Después se calienta a reflujo durante alrededor de 2 hasta 24 horas y después se enfria hasta temperatura ambiente. El solvente se remueve después bajo vacio, el residuo se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, seguido por la adición de agua. Las capas se separan, y la acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía en gel de silice instantánea con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (20). t¿i..Í. ií. ¡l *i- i * í¡>í .í . - Alternativamente, cuando G es Cl o Br y R4 es arilo, por ejemplo, se prepara un reactivo de Grignard, usando técnicas y procedimientos bien conocidos en el arte, a partir de magnesio en un solvente orgánico apropiado, tal como dietil éter o tetrahidrofurano y a reflujo como sea necesario. El reactivo de Grignard resultante se combina después con el compuesto (19) bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto (20) . Las condiciones adicionales para el acoplamiento de haluros de alquilo con reactivos organometálicos, puede encontrarse en J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 2nd Edition, McGraw-Hill, 1978, páginas 409-412. En el esquema de reacción V, etapa B, el compuesto (20) se alquila con un compuesto (15) de manera análoga al procedimiento descrito en el esquema de reacción III etapa B, para proporcionar el compuesto de estructura 21. Como se usa en la presente, Hal representa Cl, Br o I solamente . En el esquema de reacción V etapa C, el compuesto (21) se hidroliza bajo condiciones acidas de manera análoga al procedimiento descrito en el esquema de reacción III, etapa C para proporcionar el aldehido de la estructura 22.

En el esquema de reacción V, etapa D, el compuesto (22) se usa para alquilar reductivamente con un compuesto (7) [preparado en el esquema de reacción I o II de arriba], o el compuesto (8) [preparado en el esquema de reacción I de arriba] , de manera análoga al procedimiento descrito en el esquema de reacción IV, etapa A, para proporcionar el compuesto de la fórmula le. Los compuestos en donde X es S(=0) o S(=0)2 en la fórmula I, son fácilmente preparados por alguien con habilidad ordinaria en el arte usando técnicas bien conocidas y procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas Ia-Ie en donde X es S, pueden oxidarse bajo condiciones estándar, tal como con tratamiento con ácido m-cloroperbenzoico, para proporcionar la correspondiente sulfona [S(=0)2] o sulfóxido [S(=0)]. El aldehido intermediario de la estructura (17a) puede prepararse como se describe en el esquema de reacción VI a continuación. El aldehido (17a) se amina de manera reductiva de una forma análoga al aldehido (17) para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. í±* i-* :'i ¿~i t?u -*,. a á á Esquema de Reacción VI (17a) (28) En el esquema de reacción VI, etapa A, el aldehido 23 se combina con un reactivo organometálico apropiado 24 bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el alcohol 25. Los ejemplos de reactivos organometálicos apropiados incluyen reactivos de Grignard, reactivos de alquil litio, y similares. Se prefieren los reactivos de Grignard. Por ejemplo, para reactivos de Grignard típicos y condiciones de reacción, ver J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition, McGraw-Hill, paginas 836-841 (1977). Más específicamente, el aldehido 23 se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, se enfria hasta alrededor de -5°C y se trata con alrededor de 1.1 hasta 1.2 equivalentes de Íií L,á.-*í..*.?i I IMaii-f un reactivo de Grignard de la fórmula 24, en donde M es MgCl o MgBr. La reacción se permite que repose durante alrededor de 1 hasta 2 horas, después se apaga, y el alcohol (25) se aisla. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vacia en HCl ÍN, enfriada en hielo, la mezcla apagada se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el alcohol (25) . En el esquema de reacción VI, etapa B, el alcohol (25) se oxida bajo condiciones estándar bien conocidas en el arte, tales como aquellas descritas por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition MacGraw-Hill, páginas 1082-1084 (1977), para proporcionar la cetona (26). Por ejemplo, el alcohol (25) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, la solución se enfria con un baño de acetona- hielo húmedo, y se trata con 2.5 hasta 3.0 equivalentes de dimetil sulfóxido. Después de agitar durante alrededor de 30 minutos, la reacción se trata después con alrededor de 1.8 equivalentes de P20s. La reacción se permite que repose durante alrededor de 3 horas y después se trata durante alrededor de 30 minutos con alrededor de 3.5 equivalentes de una amina apropiada, tal como ll?jL¡i* 4-*-?í?tA. . trietilamina. El baño de enfriamiento se remueve después y la reacción se permite que repose durante alrededor de 8 hasta 16 horas. La cetona 26 se aisla después por técnicas de extracción estándar bien conocidas en el arte. En el esquema de reacción VI, etapa C, la cetona (26) se trata con una base apropiada seguido por la adición del alqueno (27) en donde X es un grupo de partida apropiado, para proporcionar el compuesto (28). Por ejemplo, la cetona (26) se combina con un exceso de alqueno (27) en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, y se enfria con un baño de acetona en hielo húmedo. Los ejemplos de grupos de partida apropiados son Cl, Br, I y similares. Los grupos de partida preferidos son Cl y Br. Se agrega alrededor de 1.1 equivalentes de una base apropiada, tal como tert-butóxido, de potasio, y la reacción se permite que repose durante alrededor de 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga después con ácido acuoso y el compuesto (28) se aisla por la extracción con heptano. Los extractos de heptano se lavan con bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto (28) .

En el esquema de reacción VI, etapa D, el compuesto (28) se trata con un agente oxidante apropiado para proporcionar el aldehido (17a) . El ozono es el agente oxidante preferido. Los ejemplos de reactivos oxidantes 5 apropiados y condiciones, se describen por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition MacGraw-Hill, paginas 1090-1096 (1977) . Por ejemplo, el compuesto (28) se disuelve en un 10 solvente orgánico apropiado tal como metanol, una pequeña cantidad de Sudan III se agrega, y la solución se enfria hasta alrededor de -20°C. Se burbujea ozono en la solución durante alrededor de 4 horas hasta que el color rosa se vuelve un color amarillo pálido. Después se 15 agrega Me2S a la mezcla de reacción y se remueve el baño de enfriamiento. La concentración de la mezcla de reacción bajo vacio proporciona el dimetil acetal intermediario del aldehido (17a). Este dimetil acetal se hidroliza fácilmente bajo condiciones acidas estándar 20 para proporcionar el aldehido (17a) . Alternativamente, la preparación acida directa de la mezcla de reacción cruda proporciona el aldehido (17a) . Los compuestos de la estructura (31) pueden prepararse como se describe a continuación en el esquema 25 de reacción VII. Los reactivos y materiales de partida •"á», están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Salvo que se especifique lo contrario, los substituyentes son como se definió previamente . Esquema de Reacción Vil Etapa B En el esquema de reacción VII, etapa A, el compuesto de la estructura (29) se acopla con el compuesto (5) bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la estructura (30). Por ejemplo, el compuesto (29) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano y se enfria hasta alrededor de -78°C. La solución enfriada se trata entonces con alrededor de 1.05 equivalentes de una base apropiada, tal como n-butilitio, y la solución se permite i.l..i-t,jti.4&?¿fc.*já.?-»..tJj t^i-A tk que repose durante alrededor de 15 minutos hasta 1 hora. A esta mezcla de reacción se le agrega después un equivalente del compuesto (5) . La mezcla de reacción se entibia después hasta temperatura ambiente y se permite que repose durante alrededor de 10 hasta 20 horas. El producto (30) se aisla después por técnicas bien conocidas en el arte, tales como de extracción. Por ejemplo, la reacción se apaga con agua y se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaOH ÍN, agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacio para proporcionar el producto (30). En el esquema de reacción VII, etapa B, el compuesto (30) se desprotege después concomitantemente y se deshidrata para proporcionar el compuesto de estructura (31). Por ejemplo, el compuesto (30) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno y se trata con alrededor de 2 equivalentes de un ácido apropiado, tal como ácido p-toluensulfónico . La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante alrededor de 1 hora y después se enfria hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra después bajo vacio. El residuo se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, que se lava después con NaOH ÍN, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacio para proporcionar el compuesto de la estructura 31. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y representan la síntesis tipica de los compuestos de la fórmula I como se describe generalmente arriba. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad en el arte. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µL" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoies; "psi" se refiere a onzas por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "°C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatografía liquida de alto desempeño; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón hacia abajo de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de metilo; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "aq" se refiere a acuosa; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a alcohol de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a tert-butil metil éter; "TMEDA" se refiere a N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina; "PPA" se refiere a ácido polifosfórico; "PTSA" se refiere a ácido p-toluensulfónico; y "RT" se refiere a temperatura ambiente. Preparación 1 Preparación de N-bencil-3, 3-dimetil-4-piperidona En un matraz de 3 cuellos de 1 litro equipado con un agitador mecánico, embudo de adición y un tubo de secado de cloruro de calcio, se agregó una solución al 37% en peso de formaldehido (168.5 mL, 2.25 moles) disuelto en 500 mL de etanol absoluto. La solución resultante se enfrió en un baño de agua con hielo hasta 10°C, y se agregó bencilamina (109 mL, 1 mole) gota a gota durante un periodo de 1 hora. En un matraz de 3 cuellos de 3 litros separado equipado con 1 agitador mecánico, embudo de adición y 2 condensadores, se agregó 3-metil-2- butanona (113 ml, 1.06 mole) disuelto en 500 mL de etanol hlwiuÉ..-*..<»* .-a-i.*A-iu-t. absoluto, y cloruro de hidrógeno concentrado (92 mL, 1.11 mole) . La solución resultante se llevó a reflujo y la solución formaldehido/bencilaminas se agregó gota a gota durante un periodo de 2 horas. Esta solución se fue a reflujo durante la noche, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó diisopropiletilamina (142.2 g, 1.1 moles) y formaldehido (22.46 mL, 0.3 moles) y la solución resultante se calentó hasta reflujo durante 6 horas, y después se enfrio hasta temperatura ambiente. La solución se apagó con hidróxido de potasio (61.6 g, 1.1 mole) en 200 mL de agua, y después se extrajo con 500 mL de acetato de etilo tres veces. Los orgánicos se concentraron bajo vacio para dar 225 g de un aceite rojo. El aceite crudo se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno. Esta solución se vació cuidadosamente sobre 1 kg de gel de silice en un filtro de vidrio sinterizado. El gel de silice se lavó con 4 L de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentró bajo vacio para proporcionar 142 g de un aceite amarillo que se cristalizó en congelación durante la noche. Rendimiento = 65.4%. MS(ion atomizado)=218.3(M+l) Preparación 2 Preparación de l-ciclohexil-3- (2- (1, 3-dietilacetal) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona Esquema de reacción III, etapa B: se cargó t- butóxido de potasio (662.4 g, 5.90 moles) y 5982 mL de THF en un matraz de 3 cuellos de 22 litros equipado con un agitador de aire superior y un mango, entrada de nitrógeno y un embudo de adición grande mientras se purgaba con nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta ~5°C y una solución de l-ciclohexil-2- (2-piridil) etan-1-ona (800 g, 3.94 moles) en 1445 mL de THF se agregó del embudo de adición a la mezcla de reacción enfriada durante 50 minutos, mientras se mantenía la temperatura del recipiente debajo de 15°C. La mezcla resultante se agitó durante ~20 minutos a 5° - 10°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas antes de enfriar a ~10°C. Durante las 2 horas de agitación, el embudo de adición se cargó con una solución del bromoacetaldehido dietil acetal (888 L, 5.90 moles) en DMSO (4336 mL) . La solución se agregó gota a gota (durante 30 minutos) . a la mezcla de reacción enfriada de arriba. El baño de l-^ AAA-Ja j enfriamiento se reemplazó por una manta de calentamiento. La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno hasta reflujo suave después permitiendo estar a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C con un baño de agua. Aproximadamente la mitad de la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo externo de 22 litros y se apagó con 3 litros de agua enfriada en hielo. La mezcla resultante se extrajo con 3 L de dietil éter y la capa acuosa se extrajo con otros 2 litros de dietileter. La otra mitad de la mezcla de reacción se trató como la primera. Los extractos de éter se combinaron todos después y se lavaron con 3, 1 L de volumen de agua seguido por 5, 1.5 litros volumen de agua. La solución orgánica resultante se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo hasta 1237 g del compuesto del titulo intermediario como un aceite rojo café oscuro. Ejemplo 1 Preparación de 4- ( 6-benzo (b) tiofeno-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona ÍÁ ?* ?*?, ^ ¡ .ntíáM.i.í ^ , CÍ¿J - ? ..

Preparación de intermediarios ÍA y IB, (1A) (1B) Esquema de reacción I, etapas A y B: Se agitó una mezcla de 3-bromotiofenol (25 g, 132 mmol, 1 eq.), bromoacetaldehido dietil acetal (25.5 g, 129 mmol, 0.98 eq.) y K2C03 (27 g, 198 mmol, 1.5 eq. ) en 200 mL de DMF a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ÍN, agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 30 g de un residuo como un aceite. Se disolvieron 15 g del residuo en diclorometano (100 mL) y la solución se agregó gota a gota en una solución hervida de 35 g de PPA en 800 ml de dicloroetano. La reacción se mantuvo a reflujo durante otra hora. La solución se vació del residuo y se agregó dicloroetano al residuo, se agitó y se decantó. La solución en los extractos se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con 10% de Na2C03 (acuoso) , agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 9 g de los intermediarios ÍA y IB como un aceite. Preparación del intermediario 1C: Esquema de reacción I, etapa C: A una solución de los intermediarios ÍA y IB (241 g, 113 mmol, 1 eq. ) y magnesio (5.5 g, 226 mmol, 2 eq. ) en 100 mL de éter, se le agregó BrCHCHBr (9.7 mL, 113 mmol, 1 eq.) gota a gota durante 30 minutos. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo suavemente durante 2 horas. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se agregó 1- (t-butoxicarbonil) -4-piperidona (27 g, 136 mmol, 1.2 eq. ) en 200 mL de THF en la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se seco con Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice eluyendo con tJ tA i.jt- ,-»-iaM * . una mezcla de acetato de etilo y hexano (EtOAc : Hexano = 1 : 4). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 11 g del intermediario 1C. Preparación del intermediario ID: Esquema de reacción I, etapa D: El intermediario 1C (1.2 g, 3.6 mmol, 1 eq) se disolvió en 100 mL de tolueno. Se agregó PTSA (1.36 g, 7.2 mmol, 2 eq. ) a la solución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas (con una manta Dean Stark) . La reacción se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con NaOH ÍN 4 veces, agua y salmuera, se seco con Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 0.7 g del intermediario ID como un aceite. Preparación de l-ciclohexil-2- (2-piridil) etan-1-ona lüí^í . : ¿iÁI i Esquema de reacción III, etapa A: ün matraz de fondo redondo de 100 mL se cargo con 2-picolina (1.09 mL, 11.02 mmol) y THF anhidro (15 mL) . La solución se enfrió a - 78°C y se agregó n-butilitio (7.6 mL de una solución 1.6 M en THF, 12.12 mmmol) gota a gota a la solución enfriada. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se entibio hasta temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió nuevamente hasta - 78°C. Se agregó N-metoxi-N-metil ciclohexil amida (2.0 g, 11.68 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. Después de que la adición se completó, la reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante 1 hora y después se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se trató después con agua y HCl ÍN (manteniendo el pH a aproximadamente 12) . La mezcla de reacción se extrajo después con cloruro de metileno (3 X 20 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio para proporcionar un aceite naranja que se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexano, 3:7, gel de silice) para proporcionar la 1- ciclohexil-2- (2-piridil) etano-1-ona (2.06 g) . Preparación de l-ciclohexil-3- (2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2- pipdil) propan-1-ona . Í..?-Í-.Í ,i *¿*:¡* _ L,.?,u?^ Esquema de reacción III, etapa B: Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con DMF anhidro (30 mL) e hidruro de sodio (0.56 g de una dispersión al 60%, 14.0 mmol) . La suspensión se enfrió hasta 0°C y 1-ciclohexil- 2-(2-piridil)etan-l-ona (2.03 g, 10 mmol) en THF (30 mL) gota a gota a la suspensión. Después de que la adición se completó, la reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Después se agregó 2-bromometil-l, 3- dioxolano (1.55 mL, 15 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó después con agua y se extrajo con dietil éter (4 X 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro se filtraron y se concentraron bajo vacio. EL residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano 3:7 gel de silice) para proporcionar la l-ciclohexil-3- (2- (1, 2- dioxolan) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona (1.79 g, 62%) como un aceite amarillo. Preparación de l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4- al.

Esquema de reacción III, etapa C: se disolvió 1- ciclohexil-3- (2- (1, 3-dioxolane) ) -2- (2-piridil) propan-1- ona (0.40g, 1.38 mmol, preparada arriba) en acetona (lOml), se trató con HCL 3N (lOmL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN (pH=8-9) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se filtraron bajo vacio para proporcionar el 1- ciclohexil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: a una solución del intermediario ID (400mg, 3.26 mmol, 1 eq. ) y 1- ciclohexil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (800mg, 3.26 mmol, 1.76 eq. ) en 20 ml de cloruro de metileno, se le agregó ácido acético (0.4 ml, 6.96 mmol, 3.76 eq. ) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (690.9 mg, 3.26 mmol, 1.76 eq. ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NaOH (ÍN acuoso) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los t* Aat,A- -*m**..- « &.^,^^Í-¿^^^r,^^^^^^-J^£^^^^á £^í JEMA» fefcÉfcáii extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 529 mg del compuesto del titulo final. El compuesto del titulo final se convirtió a su sal de oxalato con 1 equivalente de ácido oxálico; MS=445 (M+l); pf 164-169°C (oxalato) . Ejemplo 2. Preparación de 4- (6-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butan-1-ol .

Esquema de reacción IV, etapa C: a una suspensión de LiAIH (71 mg, 1.87 mmol, 5 eq. ) en 20 ml de dietil éter, se el agregó 4- ( 6-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona (200 mg, 0.374 mmol, 1 eq. ) en porciones a temperatura ambiente. Se agregó 5 ml de THF después de 1 hora. La reacción se permitió reposar a temperatura ambiente £* *** *? .A fcaáte-i.i. durante 2 horas antes de apagarla por la adición de Na2SO4»10 H20 a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró después y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que tenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 59.4 mg del compuesto del titulo. El compuesto del titulo se convirtió después a su sal de oxalato con 1 equivalente de ácido oxálico; (MS=447 (m+l); pf=94-98°C (sal de oxalato). Ejemplo 3 Preparación de la 4- (6-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-1- ona .

Preparación de N-metoxi-N-metil cicloheptil amida Se disolvió ácido cicloheptancarboxilico (25.0 g, 0.176 mol) en cloruro de metileno (100 ml) y se agregó W^ ** . cloruro oxálico (23 ml, 0.264 mol) gota a gota a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A temperatura ambiente y después se concentró bajo vacio para proporcionar el cloruro de ácido cicloheptancarboxilico como un aceite amarillo. Se suspendió clorohidrato de N,0- dimetilhidroxilamina (18.03 g, 0.185 mol) en cloruro de metileno (200 ml) y se trató con trietilamina (49.1 ml, 0.35 mol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió hasta 0°C. El cloruro ácido formado arriba de ácido cicloheptancarboxilico se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) y se agregó gota a gota a la solución enfriada. Después de que la adición se completo, la mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se permitió que reposara durante 17 horas. La mezcla se vació después en agua (200 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar la N-metoxi-N- metil cicloheptil amida. Preparación de l-cicloheptil-2- (2-piridil) etan-1-ona. i-? &(&. - . j . a?. * *** Esquema de reacción III, etapa A: se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-picolina (2.52 ml, 25.5 mmol) y THF anhidro (30 ml) . La solución se enfrió hasta -78 °C y se agregó N-butilitio (17.5 ml de una solución 1.6 M en THF, 28.05 mmol) gota a gota a la solución. Después de que la solución se completó, la reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió nuevamente a -78°C. Se agregó N- metoxi-N-metil cicloheptil amida (5.0 g, 27.03 mmol, formada arriba) a la reacción. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se apagó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexano, 3:7, gel de silice) para proporcionar la l-cicloheptil-2- (2-piridil) etan-1- ona (5.03 g, 91%) . Preparación de la l-cicloheptil-3- (2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona. ?há + A* ^ -itjáaáf-t « Esquema de reacción III, etapa B: se disolvió la 1- cicloheptil-2- (2-piridil) etan-1-ona (5.0 g, 23.0 mmol, preparada arriba en el esquema de reacción III, etapa A) en THF anhidro (50ml) y se agregó gota a gota una suspensión de hidruro de sodio (1.29 g, de una dispersión al 60%, 32.2 mmol) en DMF anhidro enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se entibió después a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, se agregó 2-bromometil-l, 3-dioxalan (3.58 ml, 34.5 mmol) y yoduro de potasio (0.5 g, en trozos) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano, 3/7, gel de silice), para proporcionar la l-cicloheptil-3- (2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2- piridil) propan-1-ona (4.52 g, 65%). Preparación del l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4- al l-taá.sá.A j. a*-»-t-A ..

Esquema de reacción III, etapa C; se disolvió la 1-cicloheptil-3- (2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona (0.51 g, 1.68 mmol) en acetona (lOml) , tratada con HCl 3N (lOml), y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio ÍN (30ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio para proporcionar el l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-ona-4-al. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: se combinó el 1-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.31 g, 1.19 mmol, preparado en el esquema de reacción III, etapa C de arriba), con el intermediario ID (1.19 mmol, preparado en el ejemplo 1) en cloruro de metileno (lOml) con ácido acético (0.17 ml, 2.98 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.33 g, 1.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo puede purificarse por cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 1:1, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final . Ejemplo 4 Preparación de 4- (6-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclopentil-2- (2-piridil) butan-1-ona Preparación de l-ciclopentil-2- (2-piridil) etan-1-ona , Esquema de reacción III, etapa A: un matraz de forma redonda de lOOml se cargó con 2-p?colina (2.97 ml, 30.05 mmol) y THF anhidro (30ml) . La solución se enfrió hasta -78°C y se agregó gota a gota n-butilitio (20.7 ml de una solución 1.6 M en THF, 33.1 mmol) la mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después nuevamente hasta -78 °C y se agregó N-metoxi-N-metil-ciclopentil amida (5.0 g, 31.85 mmol). La ?.?...I ?J mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche con agitación, y después se apagó con HCl 0.1N hasta un pH 9. La mezcla se extrajo después con cloruro de metileno, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 3:7, gel de silice) para proporcionar la l-ciclopentil-2- (2-piridil) etan-1-ona (4.35 g, 77%) . Preparación de l-ciclopentil-3- (2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2- piridil ) propan-1-ona .

Esquema de reacción III, etapa B: un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con hidruro de sodio al 60% y DMF anhidro (50ml) . La suspensión se enfrió hasta 0°C y la l-ciclopentil-2-(2-piridil)etan-l-ona (4.30 g, 22.8 mmol, preparada arriba en el esquema de reacción III, etapa A) disuelta en THF anhidro (50ml), se agregó gota a gota a la suspensión. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 l h* Mfc,.i-.¿&i-^ fe- il¿-hora. Después, se agregó 2-bromometil-l, 3-dioxalan (354 ml, 34.2 mmol) y yoduro de potasio (0.2 g, molido) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 3:7, gel de silice) para proporcionar la l-ciclopnetil-3- (2- (1, 3-dioxalan) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona (1.43 g) . Preparación de la l-ciclopentil-2~ (2-piridil) butan-1-ona-4-al.

Esquema de reacción III, etapa C: l-ciclopentil-3-(2- (1, 3-dioxolan) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona (0.48 g, 1.75 mmol, preparado arriba en el esquema de reacción III, etapa B) se combinó con HCl 3N (lOml) y acetona (lOml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó después con hidróxido de sodio ÍN (30ml) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio para proporcionar el l-ciclopentil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.165 g) . Preparación del compuesto del titulo final Esquema de reacción IV, etapa A: el l-ciclopentil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.38 g, 1.64 mmol, preparado en el esquema de reacción III, etapa C de arriba) se combinó con el intermediario ID (1.64 mmol, preparado en el ejemplo 1) en cloruro de metileno (20ml) con ácido acético (0.23 ml, 4.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.45 g, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno (20ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo puede después purificarse por cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexano, 6:4, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final . Ejemplo 5 Preparación de tAAáaj.i^-i ^ ^ -. a-.... ... ...

Preparación de la 6-benzo (b) tiofen-piperidina , Esquema de reacción I, etapa E: se disolvió el intermediario ID (3.5 mmol, preparado en el ejemplo 1) en etanol (25ml) . Se agregó paladio en carbono al 10% (2.25 g) y la reacción se agitó sobre hidrógeno a 60 psi (4.2 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar la 6-benzo (b) tiofen-piridina . Preparación del compuesto del titulo final Esquema de reacción IV, etapa A; se combinó el 1- c?clohex?l-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.20g, 0.83 mmol, preparado en el ejemplo 1) con la 6-benzo (b) tiofen- piridina (0.60 mmol) en cloruro de metileno (lOml) con ácido acético (0.09 ml, 1.5 mmol) y triacetoxioborohidruro de sodio (0.17 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo puede después purificarse por cromatografía instantánea (metanol al 2%/ acetato de etilo, en gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final. Ejemplo 6 Preparación de 4- (6-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butano.

Preparación de 2-piridil-l-ciclohexiletano.

Esquema de ?reaccoión V, etapa A: se disolvió 2-picolina (5 g, 54 mmol) en THF (lOOml) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó N-butilitio (40ml de una solución 1.6 M en THF, 64.3 mmol), a la solución durante 10 minutos. La mezcla de reacción se entibió después hasta temperatura -,,4 -» *-t*¿**-, .i~Á*u*.-i ambiente durante 5 minutos y después se enfrió nuevamente hasta -78 °C. Se agregó entonces bromuro de ciclohexilmetilo (lOg, 57 mmol) , la reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se permitió que reposara durante la noche. La reacción se calentó después a reflujo durante 6 horas y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacio y se agregó después agua y acetato de etilo al residuo. Las capas se separaron, y la acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el 2-piridil-l-c?clohexiletano (9 g, 89%).

Preparación de 2-piridil-3-ciclohexil-butiraldehido dietil acetal.

Esquema de reacción V, etapa B: se disolvió 2-piridil-1-ciclohexiletano (2g, 11.6 mmol, preparado arriba) en THF (20ml) , y se enfrió a -78°C. Se agregó N-butilitio (13ml de una solución 1.6 M en THF, 21.2 mmol) a la solución enfriada. Después de agitar durante 10 minutos, el baño de enfriamiento se removió por 10 minutos, cuando la reacción alcanzó temperatura ambiente, se volvió a enfriar hasta -78°C. Se agregó después bromoacetaldehido dietil acetal (2.1 g, 10.6 mmol) y después de una hora el baño de enfriamiento se removió. Después de 1.5 horas, se agregó n-Bu4NBr y la reacción se agitó después durante la noche. Se agregó entonces agua y la reacción apagada se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 2-piridil-3- ciclohexil-butiraldehido dietil acetal (1.5 g, 46%). Preparación de 4-ciclohexil-3- (2-piridil) -butiraldehido .

Esquema de reacción V, etapa C: se disolvió 2- piridil-3-ciclohexil-butiraldehido dietil acetal (650 mg) en acetona (lOml), tratado con HCl (una solución de 2.5 ml de HCl concentrado y 7.5 ml de agua), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Í?A. -ri.Ji.j .«ui^Íj después hidróxido de sodio ÍN (30ml) y la mezcla de reacción se neutralizó, se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio para proporcionar el 4- ciclohexil-3- (2-piridil) -butaraldehido (480 mg) como un aceite . Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción V, etapa D: se combinaron el intermediario ID (0.82 mmol), 4-ciclohexil-3- (2-piridl) - butiraldehido (201 mg, 0.82 mmol), ácido acético (0.14 ml, 2.46 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (226 mg, 1.067 mmol) y cloruro de metileno (10 ml) de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, esquema de reacción IV, etapa A, para proporcionar el compuesto del titulo final. Ejemplo 7 Preparación de 4- ( 6-benzo (b) tiof en-1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridil ) -l-ciclohexil-2-metil-2-f enil -but an-1- ona . ñi?A ¿í. a i:-, ., i. id rtf ,. í Preparación de 1-ciclohexil—2-fenilpropanol .

Esquema de reacción VI, etapa A: a una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio (50 mmol) en 25ml de Et20 y 40 ml de THF a -5°C, se le agregó una solución de 2-fenilpropanaldehido (5.36 g, 40 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se hizo exotérmica a 5°C. después de agitar a temperatura ambiente durante 75 minutos, la solución se vació en HCl ÍN enfriado en hielo, se extrajo con tolueno, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (3.15 g, 70%): XH RMN (d6-DMS0) : d 7.23-7.30 (m, 2H, fenilo CH) , 7.15-7.22 (m, 3H, fenilo CH) , 4.17-4.51 (br s, 1H, -OH), 3.23-3.33 (m, 1H, R2CHOH) , 2.78 (dq, L= 7.0 Hz, J= 7.1 Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 1.23-1.83 (m, 6H, ciciohexilo CH) , 1.20 (d, J= 6.9 Hz, 3H, -CH (CH3) Ph) , 0.88-1.18 (m, 5H, ciciohexilo CH) . Preparación de ciclohexil 1-feniletil cetona. ljia. . ,^ma..S a.Al Esquema de reacción VI, etapa B: se agregó DMSO (118 ml, 1.6674 mol) gota a gota a una solución de 126.42 g (0.579 mol) de l-ciclohexil-2-fenilpropanol en 1737 ml de CH2C12 (enfriada en un baño de acetona con hielo húmedo) . Después de 29 minutos, se agregó 147.93 g (1.0422mol) de P205. Después de 11 minutos, el baño de enfriamiento se removió. Una alícuota apagada con Et3N mostró que la reacción se habla concretado dentro de 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de acetona y hielo húmedo. Se agregó Et3N (282 ml, 2.0265 mol) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada durante un periodo de 30 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó por la adición gota a gota de 500 ml de HCl 3N (acuoso) (pH=0) . Después de agitar en un embudo de separación, la fase acuosa se removió. La fase orgánica se lavó con 500 de HCl 3N (acuoso) (pH=0) . Se lavó dos veces con 1 litro de K2C03 al 10% (acuoso) (pH=12;12), se lavó 3 veces con 500 ml de una solución de NaOCl (acuoso) , se lavó con 1 litro de agua, se lavó con 1 litro NaCl al 25% (acuoso) , se secó sobre MgS04, se filtró por gravedad y se concentró bajo vacio con una trampa de hielo seco para recolectar el Me2S. Se obtiene un aceite color ámbar del compuesto del titulo (107.01 g, 85.437%) ; XH NMR (d6-DMSO) : d 7.30-7.37 (m, 2H, fenilo CH) , 7.21- 7.28 (m, 3H, fenilo, CH) , 4.80 (q, J=6.9 Hz, 1H, - CH(CH3)Ph), 2.40-2.49 (m, 1H, ciciohexilo CH) , 1.82-1.84 (m, 1H, ciclohexilo-CH2) , 1.67-1.69 (m, 1H, ciclohexil- CH2) , 1.52-1.63 (m, 1H, ciclohexil-CH2) , 1.34-1.43(m, 1H, ciclohexil-CH2) , 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H, -CH(CH3)Ph), 1.01- 1.24 (m, 4H, ciclohexil-CH2) . Preparación de 2-fenil-2-metil-4-pentenoil ciciohexano.

Esquema de reacción VI, etapa C; una solución de 31.39 g (0.2797 mol) de t-BuOK en 100 ml de THF, se agregó gota a gota a una solución de 55.00 g (0.2543 mol) de ciclohexil 1-feniletil cetona y 26.4 ml (0.3052 mol) de bromuro de arilo en 136 ml de THF (enfriado en un baño de acetona con hielo húmedo). Los THF lavados (16ml) se agregaron a la mezcla de reacción. El baño de enfriamiento se removió después de la adición. Después de que se completó la reacción (2 horas) , la mezcla de reacción se apagó con 300 ml de HCl ÍN (pH=0) y se tÉÍ-jli.jA-¿-A.i-ai-«á..i ... extrajo con 300 ml de heptano. El extracto de heptano se lavó con NaHCO al 10% (acuoso) (pH=9) , se secó sobre MgS04, se filtró por gravedad y se concentró bajo vacio para proporcionar 59.70g (91.58%) del compuesto del titulo como un aceite color ámbar: 1ti RMN (d6-DMSO) : d 7.32-7.42 (m, 2H, fenilo CH) , 7.24-7.31 (m, 3H, fenilo CH) , 5.34-5.47 (m, 1H, -CH=CH2) , 5.02 (dd, J=17.1 HZ, J=2.1 HZ, 1H, -CH=CH-H (trans) ) , 4.97 (ddd, J=10.2 Hz, J=2.2 Hz, J=1.0 Hz, 1H, -CH=CH-H (cis, W-acoplamiento) ) , 2.66 (ddd, J=14.2 Hz, J=6.9 Hz, J=l .0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 2.59 (ddd, J=14.2 HZ, J=7.3 Hz, J=1.0 HZ, 1H, -CH2CH=CH2) , 2.38-2.49 (m, 1H, ciciohexilo CH) , 1.48-1.69 (m, 4H, ciclohexil -CH2) , 1.46 (s,, ciciohexilo -CH2) . Preparación de 4-c?clohexil-3-metil-4-oxo-3- fenilbutilraldehido.

Esquema de reacción VI, etapa D: se burbujeó ozono a través de una mezcla nebulosa de 56.50 g (0.2204 mol) de 2-fenil-2-metil-4-pentenoil ciciohexano y una pequeña cantidad (~10mg) de Sudan III en 220ml de MeOH (en un baño de acetona con hielo seco a -20°C) durante 4 horas j tí.-.i J.ai «..t ^ ?t? l.í .. hasta que el color rosa se volvió un color amarillo pálido. Después de que toda la olefina se consumió, se agregó Me2S (50ml) a la mezcla de reacción. El baño de enfriamiento se removió. El exotérmico alcanzó los 38 °C y la mezcla se enfrió en un baño de enfriamiento hasta que no hubo exotérmico. Después el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo vacio con una trampa de hielo seco para colectar el exceso de Me2S para proporcionar 83.65g del 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutilraldehido dimetil acetal crudo como un aceite rosa: XH RMN (d6-DMSO) : d 7.34-7.39 (m, 2H, fenilo CH) , 7.24-7.30 (m, 3H, fenilo CH) , 3.99 (dd, J=4.2 Hz, 5.9Hz, 1H, CH(OCH3)2), 3.14 (s, 3H, CH(OCH3)2), 3.06 (s, 3H, CH(OCH3)2), 2.34-2.43 (m, 1H, ciciohexilo CH) , 2.10-2.20 (m, 2H, -CH2CH(OCH3)2) , 1.55-1.67 (m, 1H, ciciohexilo -CH2), 1.53 (s, 3H, R2C(CH3)Pn), 0.80-1.52 (m, 9H, ciclohexilo-CH2) . A una solución de 82.65g (66.29 g, 0.2177 mol) de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutiraldehido dimetil acetal en 539 ml de acetona, se le agregó 539 ml de HCl 3N (acuoso) a temperatura ambiente. Después de que se completó la reacción (2 horas), la mezcla se concentró hasta 426.5 g (1/3 de su volumen) del residuo (temperatura ambiente -40°C) . El residuo contenia la l*A,A?.* ..LAl*«,. mayoría del agua (pH=0) y se extrajo dos veces con 300 ml de MTBE. El extracto de MTBE se lavó con 300 ml de NaCl al 25% (acuoso) , se secó sobre MgS04, se filtró por gravedad y se concentró para proporcionar 54.92 g (97.65%) del compuesto del titulo de un aceite rosa: 1H NMR (d6-DMSO) : d 8.54 (t, J=2.0 Hz, 1H, -CHO), 7.36-7.45 (m, 2H, fenilo CH) , 7.28-7.35 (m, 3H, fenilo CH) , 2.95 (dd, J=16.6 Hz, J= 1.9 Hz, 1H, CH2CHO) , 2.85 (dd, J=16.6 Hz, J=1.7 Hz, 1H, CH2CHO) , 2.41-2.49 (m, 1H, ciciohexilo CH) , 1.72 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 0.85-1.66 (m, 10H, ciciohexilo -CH2) . Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: el intermediario ID (0.82 mmol), 4-ciclohexil-3-met?l-4-oxo-3-fenilobutiraldehido (0.82mmol), ácido acético (0.14 ml , 2.46 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (226 mg, 1.067 mmol) y cloruro de metileno (lOml) se combinaron de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del titulo final. Ejemplo 8 Preparación de 4- (6-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2- (2-piridil) -butan-1-ona .

Preparación de 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3- (2-piridil) butiraldehido.

Esquema de reacción VI, Etapas A-D: el 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3- (2-piridil) butiraldehido se preparó a partir del 2- (2-piridil) -propanaldehidio de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 7 para la preparación del 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3-fenilbutiraldehido. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: el intermediario ID (0.82 mmol), 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3- (2-piridil) butiraldehido (0.82 mmol), ácido acético (0.14 ml, 2.46 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (226 mg, 1.067 mmol) y cloruro de metileno (lOml), se combinaron ?.-?. L—***°M . A*HA-* . de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, para proporcionar el titulo del compuesto final. Ejemplo 9 Preparación de: El siguiente aldehido: (0.20 g, 0.69 mmol) se combinó con el intermediario ID (0.76 mmol, preparado en el ejemplo 1) en cloruro de metileno (20ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató después con ácido acético (O.Odml, 1.04 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.19 g, 0.90 mmol) y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó después con hidróxido de sodio ÍN se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo puede laat-t.ti.jl-J.» después purificarse por cromatografía instantánea (gel de silice, acetato de etilo al 50%/hexano) para proporcionar el titulo. Ejemplo 10 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butan-1-ona.

Preparación del intermediario ÍA. (1E) Esquema de reacción I, etapas A y B: una mezcla de 4-bromot?ofenol (lOg, 53mmol, 1 eq.), 2-bromometil-l, 3-dioxalano (11 g, 58 mmol, 1.1 eq. ) y K2C03 (11 g, 80 mmol, 1.5 eq. ) en 100 ml de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 2 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH ÍN, agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en clorobenceno y la solución se agregó gota a gota en una solución hirviendo de 40g de PPA en clorobenceno. La reacción se mantuvo a reflujo durante 8 horas. La solución se decantó del residuo y se agregó tolueno y el residuo se agitó y se decantó. La solución y los extractos de combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la solución se lavó con 10% de Na2C03 (acuoso) , agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con hexano. La fracciones que contenían productos se combinaron y entraron bajo presión reducida para proporcionar 6g del intermediario 1E como un aceite que se solidificó después como un sólido amarillo. Preparación de intermediario 1F: (1F) Esquema de reacción I, etapa C: una solución del intermediario 1E (3 g, 14.1 mmol, 1 eq. ) y Mg (0.69g, 28.2 mmol, 2eq. ) en 100 ml de éter, se le agregó BrCH2CH2Br (1.2 ml, 14.1 mmol, 1 eq. ) gota a gota. Después de 30 minutos de la adición, la reacción se calentó a ¡?AA.- .-?-**- *--it*--».. reflujo suavemente durante 2 horas. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se agregó 1- (t-butoxicarbonil) -4-piperidona (3.1 g, 15.5 mmol, 1.1 eq.) en éter a la solución. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante otras 2 horas antes de que se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 1F. Preparación del intermediario 1G. (1G) Esquema de reacción I, etapa D: el intermediario 1F (3.6 g, 10.7 mmol, 1 eq. ) se disolvió en 100 ml de tolueno. Se agregó PTSA (4.1 g, 21.6 mmol, 2 eq. ) a la solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con NaOH ÍN 4 veces, agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 1.14 g del intermediario 1G como un aceite. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: a una solución del intermediario 1G (598 mg, 2.78 mmol, 1 eq. ) y 1-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (680mg, 2.78 mmol, 1 eq.) en 20 ml de cloruro de metileno, se le agregó ácido acético (0.478 ml, 8.342 mmol, 3 eq.) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (766 mg, 3.61 mmol, 1.3 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NaOH (acuoso ÍN) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 743.6 mg del compuesto del titulo final que se convirtió después en su sal oxalato con equivalentes de ácido oxálico; MS=445.4 (M+l); pf 194-496°C (oxalato). Ejemplo 11 Preparación de 4- (4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butan-1-ol . ' *,,?á**£-*¡ ?í*it&L **!&*&. **... nM-Js -t-ai J ti Esquema de reacción IV, etapa C: a una suspensión de LiAIH4 (58 mg, 1.53 mmol, 3eq. ) en 100 ml de dietil éter se le agregó una solución de 4- (5-benzo (b) tiofen-1,2,3, 6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona (228 mg, 0.51 mmol, 1 eq.) en porciones a temperatura ambiente, después de 1 hora, la reacción se apagó por la adición de Na2SO4*10 H20 a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró después y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron se concentraron baje presión reducida para proporcionar 55 mg del isómero 1 del compuesto del titulo que se convirtió a su sal de oxalato con 1 equivalente de ácido oxálico; MS = 447.1 (m+l); pf= 205-207°C (oxalato) y 86 mg del isómero 2 del compuesto del titulo que también se convirtió a su sal oxalto con 1 equivalente de ácido oxálico; MS 447.2 (m+l); pf=190-192 °C (oxalato) .

Ejemplo 12 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del intermediario 1G y l-cicloheptil-2- (2- piridil)butan-l-ona-4-al. Ejemplo 13 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridil) -1-ciclofeni1-2- (2-piridil) butan-1-ona .

El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del intermediario 1G y l-ciclopentil-2- (2- piridil) butan-l-ona-4-al .

Ejemplo 14 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-piperidina) -1- ciciohexi1-2- (2-piridil) butan-1-ona, Preparación de 5-benzo (b) tiofen-piperidina Esquema de reacción I, etapa E: el intermediario 1G (3.5 mmol) se disolvió en etanol (25 mL) . Se agregó paladio en carbono al 10% (2.25 g) y la reacción se agitó bajo hidrogeno a 60 psi a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 5-benzo (b) tiofen-piperidina . Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A; se combinó el 1- ciclohexil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.20 g, 0.83 mmol, preparado en el ejemplo 1) con 5-benzo (b) tiofen- piperidina (0.60 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) con ácido acético (0.09 mL, 1.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.17 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo puede después purificarse por cromatografía instantánea (metanol al 2%/acetato de etilo, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final. Ejemplo 15 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butano El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del intermediario 1G y 4-ciclohexil-3- (2-piridil) - butiraldehido. Ejemplo 16 Preparación de 4- (5-benzo(b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrahidorpiridil) -1-ciciohexi1-2-meti1-2-fenil-butan-1- ona l Á.**?.¿ & ?.Á .AAai i » El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir del intermediario 1G y 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo- 3-fenilbutiraldehido. Ejemplo 17 Preparación de 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2- (2-piridil) - butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 a partir del intermediario 1G y 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo- 3- (2-piridil) butiraldehido . Ejemplo 18 Preparación de: El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 a partir del intermediario 1G y aldehido: Ejemplo 19 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona Preparación del intermediario 1J Esquema de reacción I, etapas C y D: A una solución de benzo [b] tiofeno (2 g, 14.5 mmol, 1 eq. ) en 50 mL de THF enfriado con un baño de acetona en hielo seco, se le agregó n-BuLi (9.5 mL, 15.2 mmol, 1.05 eq.) gota a gota. Después de 15 minutos, se agregó 1- (t-butoxicarbonil) -4-piperidona (2.97 g, 14.5 mmol, 1 eq. ) en 10 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mL de tolueno. Se agregó PTSA (5.5 g, 290 mmol, 2 eq. ) a la solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con NaOH ÍN 4 veces, agua, salmuera, se secó con Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 550 mg del 1J como un aceite. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: A una solución del 1J (300 mg, 1.39 mmol, 1 eq.) y l-ciclohexil-3- (2- (1, 3-dietilacetal) ) -2- (2-piridil) propan-1-ona (400 mg, 1.63 mmol, 1.17eq., ver preparación 2) en 20 mL de THF, se le í¿.? ?,..é.ái?iÁ *í. . agregó ácido acético (0.238 mL, 4.2 mmol, 3 eq. ) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.35 g, 1.65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NaOH (acuoso ÍN) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 505 mg del compuesto del titulo final. Los 150 mg del compuesto del titulo final se convirtieron a su sal de oxalato con un equivalente de ácido oxálico; MS=445.3 (M+l); pf 228-230°C (oxalato). Ejemplo 20 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -1-ciciohexi1-2- (2-piridil) butan-1-ol .

Esquema de reacción IV, etapa C: a una suspensión de LiAlH4 (73 mg, 1.95 mmol, 3 eq.) en 100 mL de dietil éter, se le agregó una solución de 4- (2-benzo (b) tiofen-1,2,3, 6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil)butan-l-ona (290 mg, 0.65 mmol, 1 eq.) en porciones a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se apagó por la adición de Na2SO4#10 H20 a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró después y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 74.5 mg del isómero 1 del compuesto del titulo que se convirtió a su sal de oxalato: MS = 447.2 (m+l); pf=220-221°C, (oxalato), y 85 mg del isómero 2 del compuesto del titulo que también se convirtió a su sal de oxalato; MS = 447.2 (m+l); pf=210-212°C (oxalato) . Ejemplo 21 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del intermediario 1J y l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al . Ejemplo 22 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclofenil-2- (2-piridil) butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del intermediario 1J y l-c?clopent?l-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al . Ejemplo 23 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-piperidin) -1-c?clohex?l-2-(2-pir?dil)butan-l-ona IÍ LJL?**WÍ?*I* - * --......*¿,**^¡..^. *n*í.í.,i.A Preparación de 2-benzo (b) tiofen-piperidina .

Esquema de reacción I, etapa E: El intermediario 1J (3.5 mmol) se disolvió en etanol (25 mL) . Se agregó paladio en carbono al 10% (2.25 g) y la reacción se agitó bajo hidrogeno a 60 psi (4.21 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 2- benzo (b) tiofen-piperidina. Preparación del compuesto del titulo final Esquema de reacción IV, etapa A; Se combinó el 1- ciclohex?l-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al (0.20 g, 0.83 mmol, preparado en el Ejemplo 1) con 2-benzo (b) tiofen- piridina (0.60 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) con ácido acético (0.09 mL, 1.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.17 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo puede purificarse después por cromatografía instantánea (metanol al 2%/acetato de tttata.a. ,tt.*U?.? . . » -»*--> etilo, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final. Ejemplo 24 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butano El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del intermediario 1J y 4-ciclohexil-3- (2-piridil) -butiraldehido . Ejemplo 25 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2-fenil-butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir del intermediario 1J y 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo- 3-fenilbutiraldehido. Ejemplo 26 Preparación de 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2- (2-piridil) - butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 a partir del intermediario 1J y 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo- 3- (2-piridil)butiraldehido. Ejemplo 27 El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 9 a partir del intermediario 1J y aldehido: Ejemplo 28 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6-tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona Preparación de 3-bromobenzo (b) tiofeno , Se disolvió el benzotiofeno (2.68 g, 20.0 mmol) en ácido acético o glacial (100 mL) y se enfrió hasta 0°C. la solución resultante se trató por la adición gota a gota de bromuro (1.08 mL, 21.0 mmol). La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla cruda se concentró hasta un aceite. El residuo se purificó por AAi ,*-**».' ^^S^ßSSI^^ ±^^i= cromatografía en gel de silice eluyendo con hexano para obtener 4.02 g (94%) de 3-bromobenzotiofeno. Preparación de 1- (t-butoxicarbonil) -4-hidroxi-4- tributilstanil piperidina.

Esquema de reacción Hb, etapa A: Se enfrió diisopropilamina (25.2 mL, 0.18 mol) en THF anhidro (500 L) hasta 0°C, y se agregó n-butilitio (112.5 mL de una solución 1.6 M en THF, 0.18 mol) gota a gota durante 20 minutos a la solución enfriada. La mezcla de reacción se agitó durante 15 adicionales a 0°C, y después se agregó trihidruro de n-butilestaño (48.4 mL, 0.18 mol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó después durante 1 hora y se enfrió entonces hasta -78°C. Se agregó después N- (t-butoxicarbonil) -4-piperidona (30.0 g, 0.15 mol) en THF (500 mL) gota a gota a la solución enfriada durante 1 hora. Después que la adición se completó, la reacción se agitó durante 2 horas a -78°C y entonces se apagó con solución amortiguadora (pH 6) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. bLta.ii .Li ? ?tA*k .. &&r¡,£3&3 El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 5%/hexano) para proporcionar la 1- (t-butoxicarbonil) -4-hidroxi-4-tributilestannil piperidina (36.06 g) . Preparación de 1- (tbutoxicarbonil) -4-tributilestanil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridilo.

Esquema de reacción Hb, etapa B: Se disolvió l-(t- butoxicarbonil) -4-hidroxi-4-tributilestanil piperidina (36.0 g, 73.4 mmol, preparado en el esquema de reacción II, etapa A de arriba) en cloruro de metileno (250 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó trietilamina (30.7 mL, 220 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (8.56 mL, 110 mmol) a la solución que se entibió hasta temperatura ambiente y se permitió que reposara durante 4 horas. Se agregó una cantidad adicional de cloruro de metanosulfonilo (4.28 mL) y trietilamina (15.3 mL) , y la reacción se permitió que reposara una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se almacenó después en un congelador durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró después bajo vacio. El residuo se purificó después por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 5%/hexano, gel de silice) para proporcionar 1- (t- latsJüámá-.i' ' .ii?t,t?-¡ i butoxicarbonil) -4-tributilestanil-l, 2,3,6- tetrahidropiridilo (24.75 g, 79%). Preparación de 1- (t-butoxicarbonil) -4- (3- benzo (b) tiofeno) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo.

Esquema de reacción Hb, etapa C: Se combinaron el 3-bromobenzo(b) tiofeno (2.094 g, 9.83 mmol), 1- (t- butoxicarbonil) -4-tributilestanil-l, 2, 3, 6- tetrahidropiridilo (4.641 g, 9.83 mmol), 2 , 6-di-t-butil- 4-metilfenol (0.10 g, 0.45 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.386 g, 0.334 mmol) en tolueno (40 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. Se enfrió, se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 5%/hexano, gel de silice) para proporcionar 1.5 g del compuesto del titulo intermediario contaminado con un subproducto de estaño . Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofeno) -1,2,3, 6- tetrahidropiridilo.

Esquema de reacción Hb, etapa D: Se disolvió el 1- (t-butoxicarbonilo) -4- (3-benzo (b) tiofen) -1,2,3,6-tetrahidropiridilo (1.5 g, 4.8 mmol), en tolueno (40 mL) y se trató con ácido p-toluensulfónico (1.8 g, 9.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos, después se enfrió hasta temperatura ambiente. No se detectó material de partida por la cromatografía de capa delgada. La mezcla de reacción cruda se lavó con solución de carbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró hasta un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (metanol al 20%/diclorometano con amoniaco) para obtener el 4-3-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo (0.410 g) . Preparación del compuesto del titulo final Esquema de reacción IV, etapa A: Se combinaron el 4-(3-benzo (b) tiofen) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo (0.40 g, 2.0 mmol) con l-ciclohexil-2- (2-piridil) betan-l-ona-4-alo (0.49 g, 2.0 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) con ácido acético (0.34 mL, 6.0 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.55 g, 2.6 mmol). La .A..,.?i JtÁ..toAfcá,,. mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se trató con una solución de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final (0.67 g, 75%). El compuesto del titulo final se trató con ácido oxálico (0.136 g, 1.51 mmol) en metanol. La solución se concentró para proporcionar la sal de oxalato del compuesto del titulo final como un sólido cristalino (0.72 g) ; pf 208-210°C, espectro de masa 445 (M+l). Ejemplo 29 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -1-ci clohexil-2- (2-piridil) butan-1-ol .

Esquema de reacción IV, etapa C: La 4- (3- benzo (b) tiofeno-1, 2,3, 6-tetrahidropiridil) -1-ciclohexil- 2- (2-piridil)butan-l-ona (0.20 g, 0.45 mmol) disuelta en dietil éter seco (50 mL) , se trató con hidruro de aluminio (0.05 g, 1.35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas antes de que se apagara con una solución de tartrato de sodio potasio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar una mezcla de dos enantiómeros pares A y B: Par A: 0.035 g, 17%. Ácido 0 oxálico agregado (7.2 mg, 0.08 mmol) en metanol (5 mL) para obtener la sal de oxalato del par A: pf 172-174°C, espectro de masa 447 (M+l). Par B: 0.09 g, 45%. Ácido oxálico agregado (18.2 mg, 0.20 mmol) en metanol (10 mL) para obtener la sal de oxalato del par B: pf 100-107°C, 5 espectro de masa 447 (M+l) . Ejemplo 30 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrah dropiridil) -l-ciclohept?l-2- (2-p ridil) butan-1-ona Í??? ÍL?, -t.-~.fa.-->..

El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del 4- (3benzo (b) tiofen) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo y l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al . Ejemplo 31 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-ciclopentil-2- (2-piridil) butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del 4- (3benzo (b) tiofen) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo y l-cicloheptil-2- (2-piridil) butan-l-ona-4-al . Ejemplo 32 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-piperidina) -1- ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona Preparación de 3-benzo (b) tiofen-piperidina jai-fc-á,-t ?.Í***Üíá*?*.-, „ Esquema de reacción I, etapa E: se disolvió 4- (3- benzo (B) tiofeno-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo (3.5 mmol) en etanol (25 mL) . Se agregó paladio en carbono al 10% (2.25 g) y la reacción se agitó bajo hidrógeno a 60 psi a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar la 3-benzo (b) tiofeno-piperidina. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción IV, etapa A: Se combinó el 1- ciclohexil-2-(2-piridil)butan-l-ona-4-al (0.20 g, 0.83 mmol, preparado en el ejemplo 1) con 3-benzo (b) tiofen- piperidina (0.60 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) con ácido acético (10 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.17 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo puede después purificarse por cromatografía instantánea (metanol al 2%/acetato de etilo, gel de silice) para proporcionar el compuesto del titulo final.

Hk Jk** -*A*,*^A k ^ . .*- ««^ . „ . . ^ ** * ^^ ^ , ^ ..-.^¿ tl.lA, Ejemplo 33 Preparación de 4-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridil9-l-ciclohexil-2- (2-piridil) butano El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir de 4- (3-benzo (b) tiofen) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo y el 4-c?clohexil-3- (2-piridil) -butiraldehido. Ejemplo 34 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2,3,6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2-fenil-butan-1- ona El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir de 4- (3-benzo (b) tiofeno) -1, 2, 3, 6- k *?*ái ?.Í ui-. . .?» í ?.á tetrahidropiridilo y el 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3- fenilbutiraldehido. Ejemplo 35 Preparación de 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridil) -l-ciclohexil-2-metil-2- (2-piridil) butan-1-ona El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 a partir de 4- (3-benzo (b) tiofeno) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridilo y el 4-ciclohexil-3-metil-4-oxo-3- (2- piridil) butiraldehido. Ejemplo 36 Preparación de El compuesto del titulo puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 9 a tl-l-i.fa¿J»^-«--t«->. partir de 4- (3-benzo (b) tiofeno) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo y el aldehido: La tabla 1 describe varios derivados de benzofurano que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Tales benzofuranos pueden prepararse fácilmente por alguien con habilidad ordinaria en el arte, por ejemplo, de manera análoga a los procedimientos descritos anteriormente .

Tabla I -a ^^ -htt-i Los compuestos de la fórmulas Hb y He son activos como el receptor de serotonina-lA y al receptor de serotonina-2A, particularmente como antagonistas y como agonistas parciales al receptor. Además, los compuestos de la fórmula Ha son activos como el receptor de serotonina ÍA, en el receptor de serotonina 2A, y en el receptor de serotonina ID. Los compuestos de la fórmula lid son activos en el receptor de la serotonina ÍA. La potencia de enlace del receptor 5-HT?A, la potencia de enlace del receptor 5-HT2A y la potencia de enlace del receptor 5-HT?D de los presentes compuestos, se miden por técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo, la potencia de enlace del receptor 5-HT?A se mide por una modificación del ensayo de enlace descrito por Taylor, y colaboradores, (J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-125, 1986) ; y Wong, y colaboradores, Pharm. Biochem. Behav. 46, 173-77 (1993) . Las membranas para el ensayo de enlace se preparan de ratas Sprague-Dawley macho (150-250 g) . Los animales se sacrifican por decapitación, y los tíá ^?^^ ^i^ lSA^l M ^^d^^í ^?i^Áhi^*- --#* -»- » - ¿.<¿..i >, cerebros se congelan rápidamente y se abrieron para obtener los hipocampos. Las membranas de los hipocampos son preparadas ya sea al dia, o los hipocampos se almacenan congelados (-70°C) hasta el dia de la preparación. Las membranas se preparan homogenizando el tejido en 40 volúmenes de solución amortiguadora Tris-HCl enfriada con hielo (50 mM, pH 7.4 a 22°C) usando un homogenizador durante 15 segundos, y el homogenizado se centrifuga a 39800xg durante 10 minutos. Los peletizados resultantes se vuelven a suspender en la misma solución amortiguadora, y el proceso de centrifugación y resuspensión se repite tres veces adicionales para lavar las membranas. Entre el segundo y tercer lavado, las membranas resuspendidas se incuban durante 10 minutos a 37° para facilitar la remoción de los ligandos endógenos. El peletizado final se vuelve a suspender en 67mM de Tris-HCl, pH 7.4, hasta una concentración de 2 mg del peso húmedo de tejido original/200 µL. Este homogenizado se almacena congelado (-70°C) hasta el dia del ensayo de enlace. Cada uno de los tubos para el ensayo de enlace tiene un volumen final de 800 µL y contiene lo siguiente: Tris-HCl (50 mM) , pargilina (10 µM) , CaCl2 (3 mM) , [3H] 8-OH-DPAT (1.0 nM) , diluciones apropiadas de los fármacos de interés, y la resuspensión de membrana equivalente a 2 mg del peso húmedo de tejido original, para un pH final aJ LJ _; -¡ de 7.4. Los tubos de ensayo se incubaron durante ya sea 10 minutos, o 15 minutos a 37 °C, y los contenidos se filtraron rápidamente a través de filtros GF/B (previamente tratados con polietilenimina al 0.5%), seguido por lavados de un mL con solución amortiguadora enfriada en hielo. La radioactividad atrapada por lo filtros se cuantificó por espectrometría de escintilación liquida, y el enlace [3H] 8-OH-DPAT específico a los sitios 5-HT1A se define como la diferencia entre el enlace [3H] 8-OH-DPTA en presencia y ausencia de lOµM de 5-HT. Los valores IC5o, esto es, la concentración requerida para inhibir el 50% del enlace, se determinan de curvas completas de 12 puntos usando regresión no lineal (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, II). Los valores IC5o se convierten a valores Kj. usando la ecuación Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Los ensayos de enlace adicionales de algunos de los presentes compuestos se llevan a cabo por un método de ensayo que usa una linea de célula clonada que expresa el receptor de serotonina ÍA, en vez de las membranas de los hipocampos. Tales lineas de células se describen por Fargin, y colaboradores, J. Bio. Chem., 264, 14848-14852 (1989) , Aune, y colaboradores, J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993), y Raymond, y colaboradores, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Los Í? íi J.j..-á-1-ji. resultados de los ensayos de lineas de células están substancialmente de acuerdo con los resultados del ensayo de membrana de hipocampos. Como se reporta por R.L. Weinshank, y colaboradores, WO93/14201, el receptor 5-HT1A está acoplado funcionalmente a la proteina G como se mide por la capacidad de la serotonina y fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por forscolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT1A. La actividad de adenilata ciclasa se determina usando técnicas estándar. Un efecto máximo se realiza por la serotonina. El Emax se determina dividiendo la inhibición de un compuesto de prueba por el efecto máximo y se determina el porcentaje de inhibición. (N. Adham, y colaboradores, supra; R. L. Weinshank, y colaboradores, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) , 89, 8630-8634 (1992), y las referencia citadas en esta). Método de enlace [35S]GTP?S. La activación agonista de los receptores acoplados a la proteina G resulta en la liberación del GDP (guanosin-5' -difosfato) de la sub-unidad ? de la proteina G y el posterior enlace del GTP (guanosin-5' -trifosfato) . El enlace del análogo estable [35S]GTP?S (5'-0-[3-tiotrifosfato] de guanosina) puede usarse como un indicador de esta activación del receptor (ver Wieland, T. Jakobs, K. H., 1994. Measurement of receptor- stimulated guanosine 5' -0- (?-thio) triphosphate binding by G proteins. Methods Enzymol. 237, 3-13). Pueden determinarse los valores ECso y de eficacia (Emax) . Similarmente, los antagonistas inhibirán el enlace [35S]GTP?S estimulado por el agonista. De estos experimentos, los valores IC50, convertidos a una constante de disociación, por ejemplo valores Kx y de eficacia (Emax) , pueden determinarse por alguien con habilidad ordinaria en el arte. Medición de la formación de cAMP. Se incubaron células NIH3T3 transfectadas (Bmax estibado desde un punto de estudios de completación=488 fmol/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido 4- [2-hidroxietil] -1-piperazinetanosulfónico) y lOµM de pargilina durante 20 minutos a 37 °C, dióxido de carbono al 5%. Las curvas efecto-dosis del fármaco se preparan después agregando 6 diferentes concentraciones finales del fármaco, seguido inmediatamente por la adición de forscolina (10 mM) . Posteriormente, las células se incuban durante 10 minutos adicionales a 37 °C, en dióxido de carbono al 5%. El medio se aspira y la reacción se detiene por la adición de ácido clorhídrico 100 mM. Para demostrar el antagonismo competitivo, se mide en paralelo una curva dosis-respuesta para 5-HT, usando una dosis fija de metiotepina (0.32 mM) . Las placas se almacenan a 4°C durante 15 minutos, y después se centrifugan durante 5 minutos a 500 x g hasta peletizar los rastros celulares, y el sobrenadante se hace alícuota y se almacena a -20°C antes de evaluar la formación de cAMP por radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo de cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . La radioactividad se cuantifica usando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado con un programa de reducción de datos. Los compuestos representativos se prueban para actividad antagonista del receptor 5-HT1A en el ensayo cAMP. Pruebas in vivo del antagonista 5-HT?A. a) prueba subcutánea de antagonismo al 5HT?A. Los compuestos se probaron sobre un rango de dosis subcutáneas para su actividad en el bloqueo de 8-OH-DPAT que induce la conducta e hipotermia. La retracción del labio inferior (LLR) y la postura del cuerpo plana (FBP) se registra en ratas Sprague Dawley machos (~250 gramos de Harían Sprague Dawley) . La LLR y FBP se miden en una escala de 0-3 (Wolf y colaboradores, 1997). En el ensayo de la conducta LLR, "0" indica una posición del labio normal; "1" indica una ligera separación de los labios; "2" indica que los labios se abren con algunos dientes visibles; "3" indica que los labios están completamente abiertos con todos los dientes frontales expuestos. En el ensayo FBP, un registro de "0" indica una posición normal del cuerpo; "1" indica que el estómago está en el piso con la espalda en su posición redondeada normal; "2" indica que el estómago está en el piso con la espalda enderezada y elevada desde los hombros hasta las caderas; "3" indica que el estómago está presionado en el piso y la cadera está en posición plana con los hombros y las caderas. La temperatura corporal del núcleo se registra por una sonda rectal insertada 5.0 cm inmediatamente después de las mediciones de conducta. Las ratas se inyectan subcutáneamente con un compuesto (a 0, 0.3, 1.0 y 3.0 mg/kg) 35 minutos antes del registro, y la 8-OH- DPAT (0.1 mg/kg subcutánea) se inyecta 20 minutos antes del registro. b) prueba subcutánea del agonista al 5HTla. Los compuestos se probaron también a una alta dosis de 10 mg/kg solo subcutáneamente para observarse si inducen la hipotermina tipo agonista 5HTia. La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la reabsorción de la serotonina se determina por un ensayo de enlace a paroxetina, la utilidad del cual se coloca por Wong, y colaboradores, Neuropsychopharmacology, 8_, 23-33 (1993). Las preparaciones sinaptosomales de corteza de cerebro de rata, se hacen de los cerebros de ratas Sprague-Dawley de 100-150 g que se sacrifican por decapitación. La corteza cerebral se homogeniza en 9 volúmenes de un medio que contiene 0.32 M de sacarosa y 20 µM de glucosa. Las preparaciones se vuelven a suspender después de la centrifugación homogenizando en 50 volúmenes de medio de reacción frio/50 µM de cloruro de sodio, 50 µM de cloruro de potasio, pH 7.4), y se centrifugó a 50,000 g durante 10 minutos. El proceso se repitió dos veces con una incubación de 10 minutos a 37 °C entre el segundo y tercer lavado. Los peletizados resultantes se almacenan a -70°C hasta que se usan. El enlace de 3H-paroxetina a los sitios de toma de 5-HT, se lleva a cabo en 2 mL de medio de reacción que contiene la concentración de medicamento apropiada, 3H-paroxetina 0.1 nM, y la membrana cortical cerebral (50 µg proteína/tubo). Las muestras se incuban a 37 °C durante 30 minutos; aquellas que contienen 1 µM de fluoxetina se usan para determinar el enlace no específico de la 3H-paroxetina . Después de la incubación, los tubos se rellenan a través de filtros Whatman GF/B, que se mojan en polietilenimina al 0.05% durante 1 hora antes de usarse, usando un cosechador de células agregando alrededor de 4 mL de solución amortiguadora Tris fría (pH 7.4), aspirando, y enjuagando los tubos tres veces adicionales. Los filtros se colocan después en Í*Í .-Í.ÍÍ.* J*-Í. *!; * I viales de escintilación que contienen 10 mL de fluido de escintilación, y se mide la radioactividad por espectrofotometría de escintilación liquida. Las actividades farmacológicas que se han descrito 5 inmediatamente arriba, proporcionan las bases mecánicas para la utilidad farmacéutica de los compuestos descritos en este documento. Se describirá ahora un número de utilidades farmacéuticas. A través de este documento, la persona o animal a 10 tratarse se describirá como el "sujeto", y se entenderá que el sujeto más preferido es el humano. Sin embargo, debe notarse que el estudio de las condiciones adversas del sistema nervioso central en animales no humanos solamente se inicia ahora, y que algunas instancias de 15 tales tratamientos vienen a usarse. Por ejemplo, la fluoxetina, y quizá otros inhibidores de la reabsorción de serotonina, se usan en animales de comparación tales como perros, para el tratamiento de problemas de comportamiento y similares. En consecuencia, se contempla 20 el uso de los presentes compuestos en animales no humanos . Se entenderá que los rangos de dosis para otros animales será necesariamente diferente de manera total de las dosis administradas a humanos, y en consecuencia, que 25 los rangos de dosis descritos a continuación en la *¿ ^? • |fl11ll1l lf|PBMM ílllfílffl ' tt- . i aü-tt^ , sección del retiro del tabaco deberán volverse a calcular. Por ejemplo, un perro pequeño puede ser solamente de 1/10 del tamaño humano típico, y por lo tanto deberá ser necesario usar una dosis mucho más pequeña. La determinación de una cantidad efectiva para un cierto animal no humano, se lleva a cabo de la misma manera como se describe a continuación en el caso de humanos, y los veterinarios están bien acostumbrados a tales determinaciones. La actividad de los compuestos en el receptor de serotonina ÍA proporciona un método para afectar el receptor de serotonina ÍA que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Las razones para la necesidad de afectar al receptor de serotonina ÍA se describirán en detalle a continuación, pero en todos los casos el efecto en el receptor de serotonina ÍA se conduce a través de la potencia de los compuestos como antagonistas o agonistas parciales de tal receptor. Un sujeto que necesite de una modificación de los efectos del receptor 5-HT1A es uno que tiene una o más condiciones y problemas para describirse adicionalmente, o una condición o problema que no se reconoce como creado por un desbalance o mal funcionamiento del receptor 5-HT1A, ya que el desarrollo en el sistema nervioso está -.Í-^-^Ég. -«. «.*«-. Aafci-t* actualmente en proceso en muchos campos y las relaciones recientemente descubiertas entre los receptores y las necesidades terapéuticas están continuamente en descubrimiento . Una cantidad efectiva de un compuesto para afectar al receptor de serotonina ÍA es la cantidad, o dosis, del compuesto que proporciona el efecto deseado en el sujeto bajo diagnóstico o tratamiento. La cantidad efectiva del compuesto a administrarse es, en general, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 200 mg/dia; como sea necesario, la dosis día puede administrarse en un bolo sencillo, o en dosis divididas, dependiendo del juicio del médico a cargo del caso. Un rango de dosis más preferido es desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg/dia; otros rangos de dosis que pueden preferirse en ciertas circunstancias, son desde alrededor de 10 hasta alrededor de 50 mg/día; desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día; desde alrededor de 10 hasta alrededor de 25 mg/día; y un rango de dosis particularmente preferido es desde alrededor de 20 hasta alrededor de 25 mg/dia. La cantidad es una determinación individualizada, y los médicos están bien acostumbrados a ajustar las cantidades efectivas de farmacéuticos con base a las observaciones del sujeto. La cantidad efectiva de los presentes compuestos, se discute en más detalle a ?kl?.A á.í_ k*?**.Í continuación, en la discusión acerca del tratamiento de los síntomas de retiro del tabaco, y que la discusión es aplicable, de manera análoga a la determinación de la cantidad efectiva en los métodos de tratamiento. De manera análoga a lo anterior, la actividad de los compuestos en el receptor de serotonina 2A proporciona un método para afectar al receptor de serotonina 2A, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. De manera análoga a lo anterior, la actividad de los compuestos en el receptor de serotonina ID proporciona un método para afectar el receptor de serotonina ID, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Además, la actividad de los compuestos de la fórmula I en la inhibición de la reabsorción de serotonina, proporciona un método para inhibir la reabsorción de serotonina, que comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de tal fórmula. Una cantidad efectiva de un compuesto para inhibir la reabsorción de serotonina es la cantidad, o dosis, del compuesto que proporciona el efecto deseado en el sujeto bajo diagnóstico o t>A.A.- *í J.1 tratamiento. La cantidad es una determinación individualizada, y los médicos están bien acostumbrados a ajustar las cantidades efectivas de farmacéuticos con base a las observaciones a los sujetos. Se conoce que 5 numerosos beneficios fisiológicos y terapéuticos se obtienen a través de la administración de fármacos que inhiben la reabsorción de serotonina. El tratamiento de la depresión con fármacos de la clase de la cual la fluoxetina es el líder, quizá se volvió el progreso 10 médico de la década pasada. Numerosos otros métodos de tratamiento llevados a cabo por la administración de los compuestos de la fórmula I se colocarán en detalle a continuación. Nuevamente, la cantidad efectiva de un compuesto para la inhibición de la reabsorción de 15 serotonina, o para un método terapéutico específico que depende de la inhibición de la reabsorción, se determina de manera análoga a ia que se describe a continuación bajo el encabezado dejar de fumar. La combinación única de actividad del receptor 5- 20 HT1A, actividad del receptor 5-HT2A, y la inhibición en la reabsorción de serotonina que poseen los compuestos de la invención, proporcionan un método para proveer a un sujeto de ambas actividades fisiológicas con una administración sencilla de un compuesto de tal fórmula. 25 Se considera que los compuestos de las fórmulas Hb y He son ventajosos en que proveen todos los tres efectos fisiológicos en un fármaco sencillo. La combinación única de actividad del receptor 5- HT2A e inhibición en la reabsorción de serotonina que poseen los compuestos de la fórmula Hd, proporcionan un método para proveer a un sujeto ambas actividades fisiológicas con una administración sencilla de un compuesto de tal fórmula. Se considera que los compuestos de la fórmula Hd son ventajosos en que proveen ambos efectos fisiológicos en un sólo fármaco. La combinación única de actividad del receptor 5-HT1A, actividad del receptor 5-HT2A, actividad del receptor 5-HT1D y la inhibición en la reabsorción de serotonina que poseen los compuestos de la invención, proporcionan un método para proveer a un sujeto de ambas actividades fisiológicas con una administración sencilla de un compuesto de tal fórmula. Se considera que los compuestos de las fórmulas Ha son ventajosos en que proveen todos los tres efectos fisiológicos en un fármaco sencillo. Actualmente se considera que el resultado de la administración de un compuesto de la fórmula I es proporcionar métodos de tratamiento fisiológicos y terapéuticos que son típicos de aquellos proporcionados por los inhibidores de la reabsorción de serotonina actualmente conocidos, pero con una eficacia aumentada, inicio rápido de acción y efectos laterales reducidos. Las actividades de los compuestos de la fórmula I en el receptor 5-HT1A, el receptor 5-HT2A, el receptor 5-HT1D, y en la inhibición de la reabsorción, son de potencias comparables, a una cantidad efectiva sencilla como se define anteriormente para afectar el receptor de serotonina ÍA, el receptor de serotonina 2A, el receptor de serotonina ID, o para inhibir la reabsorción de serotonina, son efectivas para afectar al receptor de serotonina ÍA, receptor de serotonina 2A, receptor de serotonina ID, y para inhibir la reabsorción de serotonina en una sujeto. Retiro del tabaco o nicotina. Es bien conocido que la administración crónica de nicotina resulta en la tolerancia y, eventualmente, la dependencia. El uso de tabaco se ha vuelto extremadamente difundido en todos los países, a pesar de ser bien conocidos los efectos adversos del uso de tabaco en todas sus formas. De esta manera, está claro que el uso del tabaco es extremadamente un formador de hábito, si no es que adictivo, y que su uso proporciona sensaciones al usuario que son agradables y gratas, aunque el usuario puede estar completamente consciente de los efectos drásticos de su uso a largo plazo.

Muy recientemente, han tenido lugar campañas vigorosas contra el uso de tabaco, y se conoce ahora comúnmente que el cese en el fumar conduce a numerosos síntomas de retiro desagradables, que incluyen irritabilidad, ansiedad, inquietud, carencia de concentración, mareos, insomnio, temor, apetito incrementado y aumento de peso, y, por supuesto, un deseo de tabaco. En la actualidad, probablemente la terapia más ampliamente usada para asistir el cese del uso de tabaco es el reemplazo de nicotina, por el uso de goma de mascar de nicotina o parches transdermales que proporcionan nicotina. Es ampliamente conocido, sin embargo, que el reemplazo de nicotina es menos efectivo sin un tratamiento y entrenamiento psicológico que modifique el hábito. De esta manera, el presente método para prevenir o aliviar los síntomas causados por el retiro o retiro parcial del uso de tabaco o de nicotina, comprende la administración de una cantidad efectiva de uno de un compuesto de la fórmula I al sujeto. El método de la presente invención es ampliamente usado en ayudar a las personas que desean cesar o reducir su uso de tabaco o nicotina. Más comúnmente, la forma de tabaco usada es al fumar, más comúnmente fumar cigarros. La presente invención también ayuda, sin embargo, en ayudar a romper el hábito de todo tipo de fuma de tabaco, asi como el uso de tabaco inhalado, mascado, etc. El presente método también ayuda a aquellos que quieren reemplazar, o reemplazar parcialmente, su uso del tabaco con el uso de la terapia de reemplazo de nicotina. De esta manera, tales sujetos pueden asistirse para reducir, y aún eliminar completamente, su dependencia de la nicotina en todas las formas. Un beneficio particular de la terapia con los presentes compuestos es la eliminación o reducción del aumento de peso que resulta frecuentemente de la reducción o retiro del uso de tabaco o nicotina. Se entenderá que la presente invención es útil para prevenir o aliviar los síntomas del retiro que afligen a los sujetos que tratan de eliminar o reducir su uso de tabaco o nicotina. Los síntomas comunes del retiro de tales personas incluyen, al menos, irritabilidad, ansiedad, inquietud, carencia de concentración, insomnio, temor nervioso, apetito incrementado y aumento de peso, mareos, y el deseo de tabaco o nicotina. La prevención o alivio de tales síntomas, cuando son causados por u ocurren en conjunto con el cese o reducción en el uso del tabaco o nicotina por el sujeto, es un resultado deseable de la presente invención y un aspecto importante de esta.

La invención se lleva a cabo administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un sujeto el cual necesita de, o quiere llevar a cabo una reducción o cese del uso de tabaco o nicotina. Se entenderá que la cantidad efectiva para un sujeto dado siempre se coloca por el juicio del médico que atiende, y que la dosis está sujeta a modificación con base al tamaño del sujeto, la naturaleza magra o grasa del sujeto, las características del compuesto particular elegido, la intensidad del hábito de tabaco del sujeto, la intensidad de los síntomas de retiro del sujeto, y los factores psicológicos que pueden afectar las respuestas fisiológicas del sujeto. De esta manera, la cantidad efectiva es la cantidad requerida para prevenir o aliviar los síntomas del retiro o retiro parcial en el sujeto bajo tratamiento. En un tratamiento efectivo de un sujeto como se describe en la presente, un compuesto de la fórmula I puede administrarse en cualquier forma o modo que hace al compuesto biodisponible en cantidades efectivas, incluyendo rutas oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdermalmente, intranasalmente, rectalmente, y similares. La administración oral es la ruta preferida para los compuestos de la fórmula I. El efecto de los compuestos al aliviar los síntomas del retiro de nicotina se evalúa en ratas por una prueba 5 de sobresalto auditivo, que se lleva a cabo como sigue. Procedimientos para Estudios de Retiro de Nicotina. Animales : Se aislaron individualmente ratas macho Long Evans en un ambiente controlado en un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad, y se les da acceso libre a la 10 comida (Purina Rodent Chow) y agua. Todos los grupos de tratamiento contenían 8-10 ratas. Tratamiento Crónico de Nicotina: Las ratas se anestesiaron con halotano y se implantaron subcutáneamente minibombas osmóticas Alzet (Alza 15 Corporation, Palo Alto, CA, Modelo 2ML2) . Se disolvió ditartrato de nicotina en solución salina fisiológica. Las bombas se rellenaron ya sea con ditartrato de nicotina (6 mg/kg base/dia) o con solución salina fisiológica. Doce días después del implante de las 20 bombas, las ratas se anestesiaron con halotano y las bombas se removieron. Respuesta al Sobresalto Auditivo: Las reacciones motoras sensoriales [respuesta al sobresalto auditivo (amplitud de pico Vmax)] de las ratas individuales, se 25 registró usando cámaras de sobresalto San Diego i -lÍ-Í-ÍBl-^ -M-M->?¿ AA-^ .A-ii L .

Instruments (San Diego, CA) . Las sesiones de sobresalto consisten de un periodo de adaptación de 5 minutos a un nivel de ruido de fondo de 70±3 dBA seguido inmediatamente por 25 presentaciones de estímulo auditivo (ruido 120±2 dBA, duración de 50 ms) presentado en intervalos de 8 segundos. Las amplitudes del pico de sobresalto se promedian después para todas las 25 presentaciones de estímulos para cada una de las sesiones. La respuesta al sobresalto auditivo se evalúa a intervalos de 24 horas en los dias 1-4 después del retiro de nicotina. Combinación con Inhibidores de la Reabsorción. Una aplicación adicional de los compuestos de la fórmula I es su uso en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina para potenciar la acción de aquellos fármacos para incrementar la disponibilidad de serotonina, así como norepinefrina y dopamina, en el cerebro de pacientes a los cuales se les administra la combinación de fármacos. Los inhibidores de la reabsorción típicos y apropiados (SRI) son la fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina y paroxetina. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para potenciar la acción del inhibidor de la reabsorción de serotonina, particularmente del grupo que consiste de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina y paroxetina, en incremento de la disponibilidad de serotonina, norepinefrina y dopamina en el cerebro, que comprende administrar tal inhibidor de la reabsorción de serotonina en combinación con un compuesto de la fórmula I. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la reabsorción de serotonina en combinación con un compuesto de la fórmula I, y un método de tratamiento de una condición patológica que se crea por, o depende de, la reducción de la disponibilidad de serotonina, dopamina o norepinefrina, cuyo método comprende administrar la misma terapia otorgada a un paciente que necesite de tal tratamiento . Se entenderá que, aunque los compuestos de la fórmula I proporcionan individualmente inhibición de la reabsorción de serotonina, es completamente posible administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina convencional, con objeto de obtener resultados todavía adicionalmente aumentados en la potenciación de la inhibición de reabsorción de serotonina. Los ejemplos de inhibidores de reabsorción de serotonina representativos incluyen, pero no se limita a los siguientes: i, ?. ?*?.«t--L,«--h--.

Fluoxetina, N-metil-3- (p-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamina, se comercializa en la forma de sal de clorohidrato, y como la mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La patente U.S. 4,314,081 es una referencia temprana del compuesto. Robertson, y colaboradores, J. Med. Chem. 31, 1412 (1988), enseñan la separación de los enantiómeros R y S de la fluoxetina y muestra que su actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina es similar uno al otro. En este documento, la palabra "fluoxetina" deberá usarse para significar cualquier sal de adición acida o la base libre, y para incluir ya sea la mezcla racémica o ya sea los enantiómeros R y S. Duloxetma, N-metil-3- ( l-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina, se administra usualmente como la sal de clorohidrato y como el enantiómero ( + ) . Se enseñó primero por la Patente U.S. 4,956,388, que muestra su alta potencia. La palabra "duloxetina" se usará en la presente para referirse a cualquier sal de adición acida o la base libre de la molécula. La Venlafaxina se conoce en la literatura, y su método de síntesis y sus actividades como un inhibidor de la reabsorción de serotonina y norepinefrina, se enseñan por la Patente U.S. 4,761,501. La venlafaxina se identifica como el compuesto A en esta patente.

El Milnacipran (N, N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropancarboxamida) se enseña por la Patente U.S. 4,478,836, que prepara el milnacipran como su Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresivos. Moret, y colaboradores, Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985), describe sus actividades farmacológicas . Citalopram, 1- [3- (dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, se describe en la Patente U.S. 4,136,193 como un inhibidor de la reabsorción de serotonina. Su farmacología se describe por Christensen, y colaboradores, Eur. J. Pharmacol . 41, 153 (1977), y los reportes de su efectividad clínica en la depresión pueden encontrarse en Dufour, y colaboradores, Int. Clin. Psychopharmacol . 2, 225 (1987), y Timmerman, y colaboradores, ibíd, 239. Fluvoxamina, 5-metoxi-l- [4- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona 0- (2-aminoetil) oxima, se enseña por la Patente U.S. 4,085,225. Los artículos científicos a cerca del fármaco se han publicado por Claassen, y colaboradores, Brit, J. Pharmacol. 60, 505 (1977); y De Wilde, y colaboradores, J. Affective Disord. 4 , 249 (1982); y Benfield, y colaboradores, Drugs 32, 313 (1986) . « íii >L Sertralina, 1- (3, 4-diclorofenil) -4-metilaminotetralin, se describe en la Patente US 4,536,518. Paroxetina, trans- (-) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil] -4- (4-fluorofenil) piperidina, puede encontrarse en las Patentes U.S. 3,912,743 y 4,007,196. Los reportes de la actividad de los fármacos están en Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hasan, y colaboradores, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen, y colaboradores, Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); y Battegay, y colaboradores, Neuropsychobiology 13, 31 (1985). Todas las patentes U.S. que se mencionan arriba en conexión con los compuestos usados en la presente invención, se incorporan en la presente para referencia. La fluoxetína o duloxetina son los SRI preferidos en composiciones farmacéuticas que combinan un compuesto de la fórmula I y un SRI, y los correspondientes métodos de tratamiento . Se entenderá por el lector habilidoso que todos los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar sales, y que las formas de sales de farmacéuticos son comúnmente usadas, debido a menudo a que son más fácilmente cristalizadas y purificadas que las bases libres. En todos los casos, el uso de los farmacéuticos áAiÁá-i.- ..—-? -... .. *. - .._*.--*.. . ..,., ,^A... - ,.,.-, ü?,í descritos arriba como sales, se contempla en la descripción de la presente, y frecuentemente se prefieren, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos se incluyen en los nombres de ellas. Las dosis de los fármacos usados en la presente combinación deberá, en el análisis final, colocarse por el médico a cargo del caso, usando el conocimiento de los medicamentos, las propiedades de los medicamentos en combinación como se determina en los ensayos clínicos, y la características del sujeto, incluyendo enfermedades diferentes a las que el método le trata al sujeto. Los resúmenes generales de las dosis, y algunas dosis para humano preferidas, pueden y serán proporcionadas aquí. La guía de dosis para algunos de los fármacos se dará primero de manera separada; con objeto de crear una guia para cualquier combinación deseada, podria elegirse la guía para cada uno de los fármacos componentes. Fluoxetina: desde alrededor de 1 hasta alrededor de 80 mg, una vez al día; preferiblemente, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 40 mg una vez al dia; preferido para la bulimia y enfermedad obsesiva-compulsiva, desde 20 hasta 80 mg una vez al día; Duloxetina: desde alrededor de 1 hasta alrededor de 30 mg una vez al dia; preferiblemente, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 20 una vez al día.

Venlafaxina: desde alrededor de 10 hasta alrededor de 150 mg una vez-tres veces al día; preferiblemente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 125 mg cada tres veces al dia; Milnacipran: desde alrededor de 10 hasta alrededor de 100 mg una vez-dos veces al dias; preferiblemente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 50 mg dos veces al dia; Citalopram: desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg una vez al día; preferiblemente, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg una vez al día; Fluvoxamina; desde alrededor de 20 hasta alrededor de 500 mg una vez al dia; preferib] emente, desde alrededor de 50 hasta alrededor de 300 mg una vez al dia; Paroxetina: desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg una vez al dia; preferiblemente, desde alrededor de 50 hasta alrededor de 300 mg una vez al dia. En términos más generales, podria crearse una combinación de la presente invención eligiendo la dosis de SRI de conformidad con el espíritu de la guía anterior, y eligiendo una dosis del compuesto de la fórmula I en los rangos enseñados arriba. La terapia adjunta de la presente invención se lleva a cabo administrando un SRI junto con un compuesto de la fórmula I en cualquier manera que proporcione niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo al mismo tiempo. Todos los compuestos concernientes están disponibles oralmente y se administran de manera normal oralmente, y, de esta manera, se prefiere la administración oral de la combinación adjunta. Esta puede administrarse junta, en una forma de dosis sencilla, o puede administrarse de manera separada. Sin embargo, la administración oral no es la ruta o aún la única ruta preferida. Por ejemplo, la administración transdermal puede ser muy deseable para pacientes que son olvidadizos o susceptibles a tomar medicina oral. Uno de los fármacos puede administrarse por una ruta, tal como la oral, y el otro puede administrarse por la ruta transdermal, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarectal, en circunstancias particulares. La ruta de administración puede variar de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la conveniencia del paciente y el cuidador. Es particularmente preferido, sin embargo, para la combinación adjudicada, administrarse como una composición farmacéutica sencilla, y para las composiciones farmacéuticas que incorporan tanto un SRI como un compuesto de la fórmula I, son modalidades importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden tomar cualquier forma física que es farmacéuticamente aceptable, pero las composiciones farmacéuticas que se usan en forma oral son particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas adjuntas contienen una cantidad efectiva de cada uno de los compuestos, cuya cantidad efectiva se relaciona con la dosis diaria de los compuestos a administrarse. Cada una de las unidades de dosis adjuntas puede contener las dosis diarias de ambos compuestos, o puede contener una fracción de las dosis diarias, tal como un tercio de la dosis. Alternativamente, cada una de las unidades de dosis puede contener la dosis completa de uno de los compuestos, y una fracción de la dosis del otro compuesto. En tal caso, el paciente deberla tomar diariamente una de la combinación de unidades de dosis, y una o más unidades que contengan solo el otro compuesto. Las cantidades de cada uno de los fármacos contenidos en cada una de las dosis dependen de la identidad de los fármacos elegidos para la terapia, y otros factores tales como la indicación para la cual se da la terapia adjunta.

Como se establece arriba, el beneficio de la terapia adjunta es su capacidad para aumentar el incremento en la disponibilidad de la serotonina, norepinefrina y dopamina causada por los compuestos SRI, que resulta en una actividad mejorada en el tratamiento de diferentes condiciones descritas a continuación en detalle. El incremento en la disponibilidad de serotonina es particularmente importante y es un aspecto preferido de la invención. Además, la invención proporciona un inicio más rápido de acción que el que se proporciona usualmente por el tratamiento solo con el SRI. Las condiciones patológicas preferidas a tratarse por los métodos descritos en la presente incluye, depresión, bulimia, enfermedad obsesiva compulsiva y obesidad. Otra condición preferida más específica para las combinaciones que incluyen preferiblemente duloxetina, pero también venlafaxina y milnacipran, es la incontinencia urinaria. La depresión en muchas de sus variaciones, se ha hecho recientemente mucho más visible al público en general que lo que era previamente. Se reconoce ahora como un desorden extremadamente dañino, y que afecta a una fracción sorprendentemente grande de la población humana. El suicidio es el síntoma más extremo de la depresión, pero millones de personas, aunque no drásticamente afligidas, viven en la miseria y la inutilidad completa, y afligen a sus familias también por su aflicción. La introducción de fluoxetina fue el progreso en el tratamiento de la depresión, y los í i? Á.*í *?, **i??i .. * Í.J- .Í , depresivos son mucho más probablemente a diagnosticarse y tratarse que solamente hace una década. La duloxetina está en estudios clínicos para el tratamiento de la depresión y probablemente se volverá un fármaco en el mercado para el propósito. La depresión se asocia frecuentemente con otras enfermedades y condiciones, o causas para tales otras condiciones. Por ejemplo, se asocia con la enfermedad de Parkinson; con VIH; con enfermedad de Alzheimer; y con abuso de esteroides anabólicos. La depresión puede asociarse con el abuso de cualquier sustancia, o puede asociarse con problemas del comportamiento que resultan de, u ocurren en combinación con lesiones de la cabeza, retraso mental o infarto. La depresión en todas sus variantes, es un objetivo preferido del tratamiento con el presente método y composiciones de terapia adjunta. La enfermedad obsesiva compulsiva aparece en una gran variedad de grados y síntomas, generalmente enlazados por la urgencia incontrolable de la víctima para realizar actos ritualísticos, innecesarios. Los actos de adquirir, ordenar, limpiar y similares, más allá de cualquier necesidad racional o razonada, son las características exteriores de la enfermedad. Un sujeto afectado severamente puede estar incapacitado para todo, pero lleva a cabo los rituales requeridos por la enfermedad. La fluoxetina se aprobó en los Estados Unidos y otros países para el tratamiento de la enfermedad de obesidad compulsiva, y se ha encontrado que es efectiva. La obesidad es una condición frecuente en la población americana. Se ha encontrado que la fluoxetina puede capacitar a un sujeto obeso a perder peso, con el resultado benéfico de la circulación y condición cardiaca, asi como condición general y energía. La incontinencia urinaria se clasifica generalmente como tensión o incontinencia urgente, dependiendo de cual es la causa de raiz, es la incapacidad de los músculos del esfínter para mantener el control, o la sobre- actividad de los músculos de la vejiga. La duloxetina controla ambos tipos de incontinencia, o ambos tipos en uno, y también es importante para muchos de los cuales sufren de este desorden embarazoso y desagradable. Los presentes métodos de tratamiento son útiles para tratar muchas otras enfermedades, desórdenes y condiciones, como se coloca a continuación. En muchos casos, las enfermedades mencionadas se clasifican en el International Classification of Diseases, 9a Edición (ICD) , o en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3era versión revisada, publicado por la American Psychiatric Association (DSM) . En tales casos, los números de código del ICD o DSM se suministran a continuación para la conveniencia del lector. Depresión, ICD 296.2 y 2.96.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 2.93.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00 Migraña Dolor, particularmente dolor neuropático Bulimia, ICD 307.51, DSM 307.51 Síndrome pre-menstrual o síndrome de la fase luteal tardía, DSM 307.90 Alcoholismo, ICD 305.0, DSM 305 y 303.90 Abuso del tabaco, ICD 305.1, DSM 305.10 y 292.00 Desorden de pánico, ICD 300.01, DSM 300.01 y 300.21 Ansiedad, ICD 300.02, DSM 300.00 Síndrome post-traumático, DSM 309.89 Pérdida de la memoria, DSM 394.00 Demencia senil, ICD 290 Fobia social, ICD 300.23, DSM 300.23 Desorden de hiperactividad con déficit de atención, ICD 314.0 Desórdenes de comportamiento disruptivo, ICD 312 Desórdenes de control impulsivo, ICD 312, DSM 312.39 y 312.34 Desorden de personalidad fronteriza, ICD 301.83, DSM 301.83 Síndrome de fatiga crónica Eyaculación prematura, DSM 302.75 Dificultad eréctil, DSM 302.72 Anorexia nerviosa, ICD 307.1, DSM 307.10 Desórdenes del dormir, ICD 307.4 Autismo Mutismo Tricotilomanía . Además, los compuestos de la fórmula I son útiles para aliviar los síntomas de cese de fumar o retiro de nicotina cuando se administran solos o en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina. Los SRI a usarse en este método de tratamiento, y los métodos de administración y formulaciones, son como se describen arriba. El uso de los presentes compuestos con los SRI en sujetos esforzados en detener el uso de tabaco o nicotina, proporciona alivio a los síntomas dolorosos usuales y dañinos de tales sujetos, incluyendo nerviosismo, irritabilidad, deseo, apetito excesivo, ansiedad, depresión en muchas formas, incapacidad para concentrarse, y similares. El control o eliminación de exceso de peso en el sujeto que experimenta el retiro de o la reducción del uso de tabaco o nicotina es particularmente valioso y se beneficia preferiblemente del uso de un presente compuesto en combinación con un SRI.

Aplicaciones terapéuticas. Los compuestos de la fórmula I son útiles para otros propósitos terapéuticos importantes, asi como en combinación con los SRI y en casos de retiro de nicotina o cese de fumar. En particular, los compuestos son valiosos para enlazar, bloquear o modular al receptor de serotonina ÍA, para enlazar, bloquear o modular el receptor de serotonina 2A, para enlazar, bloquear o modular el receptor de serotonina ID, y para el tratamiento o profilaxis de condiciones causadas por o influenciadas por la función defectuosa de estos receptores. En particular, los compuestos son útiles para antagonistas del receptor de serotonina ÍA, el receptor de serotonina 2A, el receptor de serotonina ID, y en consecuencia se usan para el tratamiento o prevención de condiciones causadas por, o afectadas por la actividad excesiva de estos receptores. Más particularmente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, hipertensión, desórdenes cognoscitivos, psicosis, desórdenes del dormir, desórdenes de la movilidad gástrica, disfunción sexual, trauma cerebral, pérdida de la memoria, desórdenes del apetito y obesidad, abuso de sustancias, enfermedad obsesiva compulsiva, desorden de pánico y migraña.

La ansiedad y su concomitante frecuente, desorden de pánico, pueden mencionarse particularmente en conexión con los presentes compuestos. La materia se explica cuidadosamente por el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, publicado por la American Psychiatric Association, que clasifica la ansiedad bajo su categoría 300.02. Se entenderá que los siguientes desórdenes específicos también están incluidos dentro del método de la presente invención; "desorden de ansiedad generalizada", "desorden de pánico", "fobia social", "ansiedad social", "desorden de tensión post traumática", "desorden de tensión aguda", "ansiedad debido a condición médica general", "substancia que induce el desorden de ansiedad", y "desorden de ansiedad no especifico". Un desorden particularmente notado adicional es la depresión y el grupo de desórdenes relacionados con la depresión, que se discuten arriba en la discusión de la terapia adjunta con los SRI . Además incluido dentro del alcance del término ansiedad, es la "funcionalidad social" como se aprecia por alguien con habilidad ordinaria en el arte. La combinación única de propiedades farmacológicas que poseen los compuestos de la fórmula I, permiten a aquellos compuestos usarse en un método de tratamiento de manera simultánea de la ansiedad y depresión. La porción . **4st¡ de ansiedad del síndrome combinado se considera que se ataca por la propiedad que afecta al receptor 5HT-1A de los compuestos, y la porción de la depresión de la condición se considera que se dirige por la propiedad de 5 inhibición de la reabsorción. De esta manera, la administración de una cantidad efectiva, que se determina de una manera análoga como se discute anteriormente, de un compuesto de la fórmula I, proporcionará un método de tratar simultáneamente la ansiedad y depresión. 10 Composiciones farmacéuticas. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I, incluyendo los hidratos de los mismos, que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I 15 en una mezcla, o de lo contrario, en asociación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Es común formular farmacéuticos para la administración, que proporcionen control de la dosis y estabilidad del producto en el 20 embarque y almacenamiento, y los métodos usuales de formulación son enteramente aplicables a los compuestos de la fórmula I. Tales composiciones, que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable, son valiosos y novedosos debido a la presencia de los 25 compuestos de la fórmula I en ella. No obstante que los É- ... ,i __... químicos farmacéuticos están consientes de muchos modos efectivos para formar farmacéuticos, cuya tecnología es aplicable a los presentes compuestos, alguna discusión del sujeto se dará para la conveniencia del lector. Los métodos usuales de formulación usados en la ciencia farmacéutica y los tipos usuales de composiciones, que pueden usarse de conformidad con la presente invención, incluyen tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, atomizadores o polvos intranasales, pildoras, supositorios, parches transdermales y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 50% del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y del tipc de composición a usarse. La cantidad del compuesto, sin embargo, se define mejor como la cantidad efectiva, que es, la cantidad de cada uno de los compuestos que proporciona la dosis deseada al sujeto que necesita de tal tratamiento. La actividad de los compuestos no depende de la naturaleza de la composición, para que las composiciones se elijan y formulen únicamente por conveniencia y economía. Cualquier compuesto puede formularse de cualquier forma deseada de composición. Se proporcionará alguna discusión de diferentes composiciones, seguido por algunas formulaciones típicas.

Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente apropiado y se rellena la cantidad apropiada de la mezcla en las cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias inertes en polvo tales como almidón de diferentes tipos, celulosa en polvo, especialmente celulosa microcristalina, azúcares tales como fructuosa, manitol y sacarosa, harinas de granos y polvos comestibles similares. Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Estas formulaciones incorporan usualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes, y desintegradores, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diferentes tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes de tableta típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructuosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También sirven como aglutinantes el polietilen glicol, etilcelulosa y ceras.

Un lubricante es necesario en una formulación de tableta para prevenir que la tableta y la máquina se peguen en el troquel. El lubricante se elige de tales sólidos resbaladizos como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, almidón de maiz y papa, metilcelulosa, agar, bentonina, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido alginico, goma de guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, pueden usarse, asi como lauril sulfato de sodio. Las formulaciones entéricas se usan frecuentemente para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosis sólida con una película de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos, y es soluble en ambientes básicos. Las películas ejemplares son celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato e hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato. Las tabletas frecuentemente se recubren con azúcar como un saborizante y sellador, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Los compuestos también pueden formularse como tabletas masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está bien establecido en la práctica. Las formulaciones tipo tableta que se disuelven instantáneamente también se usan ahora frecuentemente para asegurar que el sujeto consume la forma de dosis, y para evitar la dificultad en objetos sólidos hinchados que molesten algunos sujetos. Cuando se desea administrar la combinación como supositorio, las bases usuales pueden usarse. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse por la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscibles en agua comprenden, particularmente, polietilen glicoles de varios pesos moleculares, que también son de amplio uso. Los parches transdermales se han vuelto populares recientemente. Típicamente comprende una composición resinosa en la cual los fármacos se disuelven, o se disuelven parcialmente, que se mantienen en contacto con la piel por una película que protege la composición. Muchas patentes han aparecido en el campo recientemente. Otras composiciones de parches más complicadas también están en uso, particularmente aquellas que tienen una membrana perforada con poros a través de los cuales se bombea el fármaco por acción osmótica. Las siguientes fórmulas típicas se proporcionan para el interés y la información del científico farmacéutico. Formulación 1. Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Ejemplo #1 20 mg Almidón, seco 200 mg Estearato de magnesio 10 mg Total 230 mg Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una utilidad genérica particular, ciertos grupos y configuraciones se prefieren para los compuestos de la fórmula I. Con respecto a X, los compuestos de la fórmula I en donde X es S se prefieren. Con respecto a Y, los compuestos de la fórmula I en donde Y es -C(=0)- o - CH(OH)- se prefieren con E igual a -C(=0)- siendo el más preferido. Con respecto a Rla, Rlb, R?C y Rid/ los compuestos de la fórmula I en donde R?a, Rib, R?c, y Rid son H, F, Cl, Br, OH, alquilo C?-C4 o alcoxi C?-C se íi L . ? --kA*JMÉu. M s^jj&^sfcaJ»-* prefiere, con H siendo el más preferido. Con respecto a R2, los compuestos de la fórmula I en donde R2 es H, alquilo C?-C4 y -C(=0)NR7Rs se prefieren, con H siendo el más preferido. Con respecto a R3, los compuestos de la fórmula I en donde R3 es H o metilo se prefieren. Con respecto a R4, los compuestos de la fórmula I en donde R4 es fenilo, naftilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2- piridnilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo se prefieren, con fenilo o 2-piridilo siendo los más preferidos. Con respecto a R5, los compuestos de la fórmula I en donde R5 es fenilo, naftilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2- piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo son preferidos, con fenilo o ciciohexilo siendo los más preferidos. Con respecto al anillo de piperidina en la fórmula I, las siguientes substituciones para R6a y R6b se prefieren: (d) (e) (0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

JbÁ k

Claims

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: W representa:
X representa O u S; Y representa -C (=0) -, -CH (OH) -, -CH2-, S, SO, Ó S02; representa un enlace sencillo o doble; n es 1,2,3 ó 4; Rla, Rlb, Rlc, Rld y R2 cada uno son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02, -NR7R8, CN o fenilo substituido con desde 1 o hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R3 representa H, OH, hidroxi (C?-C6) alquilo, alquilo C?-C6, ó alcoxi C-Cß; R4 representa a arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C6) , halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-Cd, alcoxi C?-C6, halo (Cx-Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R5 representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-Cs, arilo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-Cd, alcoxi C?-C6, hidroxi (Cx-Ce) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo, C~ C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (C?-C6) alquilo, halo(C?- C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó cicloalquilo C3-C8 substituido con alquilo C?-C4; 5 R6a y Rßb son cada uno independientemente H ó alquilo C?~ C3; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, arilo ó arilo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 10 alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 15
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S.
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R2 es H. 20
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque n es 2.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R3 25 es H. inillTilM-hllll ? ill I I '
7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R3 es metilo.
8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R4 es 2-piridilo.
9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque es un enlace doble.
10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque Y es -CO-.
11. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: a) 4- ( 6-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil) - l-c?clohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona; b) 4- (5-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil) - l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona; c) 4- (2-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil) - l-ciclohexil-2- (2-piridil) butan-1-ona; y d) 4- (3-benzo (b) tiofen-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil) - l-ciclohexil-2- (2-pir?dil) butan-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un método para inhibir la reabsorción de la serotonina y antagonizar el receptor 5-HT1A, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: W representa: X representa O u S; Y representa -C (=0) -, -CH (OH) -, -CH2-, S, SO, Ó S02; ÍÍ* *,Á.? .,-ÍÍÍÍÍ¡?*. representa un enlace sencillo o doble; n es 1,2,3 ó 4; Rla, Rlb, Rlc, Rld y R2 cada uno son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?~ C6) alquilo, fenilo, N02, - R7 8, CN o fenilo substituido con desde 1 o hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R3 representa H, OH, hidroxi (C?-C6) alquilo, alquilo Cx-Ce, ó alcoxi C?-C6; <j representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C6) , halo (Cx-Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó heterociclo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R5 representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-Cg, arilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (C-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?~ C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (Cx-Ce) alquilo, halo(C?- C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó cicloalquilo C3-C8 substituido con alquilo C?-C4; Rßa y Rßb son cada uno independientemente H ó alquilo C?~ C3; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-Cß, arilo ó arilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?~ C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un método para potenciar la acción de un inhibidor e la reabsorción de serotonina, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: W representa: X representa O u S; Y representa -C (=0) -, -CH (OH) -, -CH2-, S, SO, Ó S02; representa un enlace sencillo o doble; n es 1,2,3 ó 4; Rla, Rlb, Rlc, Rld y R2 cada uno son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C~ C6) alquilo, fenilo, N02, -NR7R8, CN o fenilo substituido con desde 1 o hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, ?á?AM ~A*Al?*~ alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R3 representa H, OH, hidroxi (C?-C6) alquilo, alquilo C?-C6, ó alcoxi C?-C6; R4 representa a arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C6) , halo (C?~ Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2 ó CN; ó heterociclo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R5 representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (Cx-Ce) alquilo, halo (C-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo, C?~ Cß, alcoxi Ci-Cß, hidroxi (C?-C6) alquilo, halo (C?~ C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó cicloalquilo C3-C8 substituido con alquilo C?-C4; Rßa y Rßb son cada uno independientemente H ó alquilo C?~ C3; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, arilo ó arilo substituido con desde 1 hasta 3 a& -ftii substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (Cx- Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2/ ó CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un método para el tratamiento de la depresión, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: W representa: X representa O u S; Y representa -C (=0) -, -CH (OH) -, -CH2-, S, SO, Ó S02; representa un enlace sencillo o doble; n es 1,2,3 ó 4; Rla, Rlb, Rl , Rld y R2 cada uno son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi i-Cß, halo(C?-C6) alquilo, fenilo, N02/ -NR7R8, CN o fenilo substituido con desde 1 o hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-Ce, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R3 representa H, OH, hidroxi (Cx-Cß) alquilo, alquilo C?-C6, ó alcoxi Cx-Cß; R representa a arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo sustituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C6) , halo (Cx-Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó heterociclo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; R5 representa arilo, heterociclo, cicloalquilo C3-C8, arilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; heterociclo substituido desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxi (Cx-Ce) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; ó cicloalquilo C3-C8 substituido con alquilo C?-C4; Rea y Rßb son cada uno independientemente H ó alquilo C?~ C3; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-Ce, arilo ó arilo substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, halo (Cx-Ce) alquilo, fenilo, N02, NH2, ó CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 en una combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 para la manufactura de un medicamento para inhibir la reabsorción de serotonina, antagonizar el receptor 5-HT1A, y antagonizar el receptor 5-HT2A.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 para k¡Á.,Í.*± á ?*.?,í^£-i-*-. * * natA-t-^... *t.. *.*í .¿.i.*.-* 1" HllfT II- j- * -^--.--^—. -__---».-*->->-* « inhibir la reabsorción de serotonina, antagonizar el receptor 5-HT1A, y antagonizar el receptor 5-HT2A.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 para el tratamiento de la depresión.
20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 en el tratamiento de la depresión. t ••*- --jaitas. - .-.-•.*—.