JP2003510321A - セロトニン再取込み抑制薬としてのピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I)： 【化１】 で示される化合物、ならびにセロトニンの再取込みを阻害し、5-ＨＴ_１Ａレセプターと拮抗し、5-ＨＴ_２Ａレセプターと拮抗する方法であって、有効量の式(I)の化合物をそのような処置を要する対象に投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 近年、医薬研究者は、モノアミンを含む脳のニューロンがきわめて多くの生理
学的プロセスにきわめて重要であり、多くの心理学的および人格に影響するプロ
セスにもきわめて強い影響を及ぼすことを発見した。特に、セロトニン（５−ヒ
ドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は生理学的機能と心理学的機能の両方に影響
を及ぼす非常に多くのプロセスの鍵となることがわかってきた。したがって、脳
内のセロトニンの機能に影響を及ぼす薬剤はきわめて重要であり、現在、驚くほ
ど多くの種々の治療に用いられている。

【０００２】 初期の世代のセロトニンに作用する（affecting）薬剤はメカニズム的および
治療的観点から考えて種々の異なる生理学的機能を有する傾向があった。例えば
、現在、多くの三環系抗鬱薬に、セロトニンやノルエピネフリンの再取込み抑制
薬としての活性があり、抗コリン作動性、抗ヒスタミンもしくは抗αアドレナリ
ン作動性活性があることも知られている。より最近になって、in vitroまたはex
vivoで個々のレセプターに対する薬剤の作用を研究する化合物ことが可能とな
り、異質な作用機序を持たない治療物質が患者に有利であることもわかってきた
。したがって、今回の研究の目的はセロトニン機能にのみ影響を及ぼす物質を発
見することにある。

【０００３】 本発明は、セロトニン−１_Ａレセプターおよびセロトニン−２_Ａレセプターの
アンタゴニストおよび部分的アゴニストとしての選択的活性、およびセロトニン
再取込み抑制薬としての活性を有する化合物を提供する。後者の効果を有する最
もよく知られた医薬はフルオキセチンであり、それを鬱病や他の病状の治療（処
置）に用いる重要性はきわめて十分に記載され、公表されている。最近の科学論
文、例えばArtigas, TIPS, 14, 262(1993)は、セロトニン−１_Ａレセプターを活
性化することによりセロトニンニューロンの発射（firing)速度を低下させると
再取込み抑制薬の効果が減少することを示唆している。したがって、今回の中枢
神経系の研究は、再取込み抑制薬と５−ＨＴ_１Ａレセプターに作用する化合物の
併用効果に焦点を当てる。さらに、５−ＨＴ_２Ａレセプターアンタゴニストが典
型的なセロトニン再取込み抑制薬より副作用が少ない鬱病の治療法をもたらすこ
とが示唆された。

【０００４】 セロトニン再取込み阻害活性と５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト活性の両方を有す
る化合物は、例えば米国特許5,576,321（１９９６年１１月１９日発行）に記載
されている。本発明化合物は有効なセロトニン再取込み抑制薬、５−ＨＴ_１Ａレ
セプターアンタゴニスト、および５−ＨＴ_２Ａレセプターアンタゴニストである
ことがわかってきた。

【０００５】 本発明は、式Ｉ：

【化５】 ［式中、ＸはＯまたはＳを示す。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ _２ を示す。 は、単結合または二重結合を表す。 ｎは１、２、３、または４である。 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、−ＮＲ_７Ｒ_８、ＣＮ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜
３個の置換基で置換されたフェニルである。 Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表す。 Ｒ_４は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる
１〜３個の置換基で置換されたアリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェ
ニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基
で置換された複素環を表す。 Ｒ_５は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル
、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
換された複素環、あるいはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロア
ルキルを表す。 Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルを表す
。 Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからな
る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリールである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【０００６】 さらに本発明は、セロトニンの再取込みを阻害し、５−ＨＴ_１Ａレセプターと
拮抗する方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそのような処置を要する対象に
投与することを含む方法を提供する。 さらに、本発明は、セロトニンの再取込みを阻害し、５−ＨＴ_１Ａレセプター
と拮抗し、そして５−ＨＴ_２Ａレセプターと拮抗する方法であって、有効量の式
Ｉの化合物をそのような処置を要する対象に投与することを含む方法を提供する
。

【０００７】 より詳細には本発明は、タバコまたはニコチンの使用からの離脱もしくは部分
的離脱によって生じる症状の軽減方法、不安の治療方法、および鬱病、高血圧、
認識障害、精神病、睡眠障害、胃運動障害、性的機能障害、脳外傷、物忘れ、摂
食障害および肥満、薬物濫用、強迫性疾患（強迫病）、パニック障害、および片
頭痛からなる群から選ばれる病状の治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物を
そのような治療を要する対象に投与することを含む方法を提供する。

【０００８】 さらに本発明は、セロトニン再取込み抑制薬の作用を増強する方法であって、
そのような処置を要する対象に、式Ｉの化合物とセロトニン再取込み抑制薬を組
み合わせて投与することを含む方法を提供する。 さらに本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体、
希釈剤、または賦形剤とともに含む式Ｉの化合物（その水和物を含む）の医薬組
成物を提供する。本発明は、式Ｉの化合物の合成方法、およびその新規中間体ｓ
も含む。 別の局面では本発明は、セロトニンの再取込みを阻害し、５−ＨＴ_１Ａレセプ
ターと拮抗し、そして５−ＨＴ_２Ａレセプターと拮抗する医薬を製造するための
式Ｉの化合物の使用を提供する。 さらに本発明は、５−ＨＴ_１Ａレセプターと拮抗し、そして５−ＨＴ_２Ａレセ
プターと拮抗するための式Ｉの化合物の使用を提供する。

【０００９】 本明細書で用いている非環式または環式アセタールまたはケタールは下記：

【化６】 で示され、例えば、以下の基：

【化７】 に対応する。

【００１０】 本明細書で用いている用語「Ｐｇ」は、化合物のアミンをブロックまたは保護
し、他の官能基を反応させるのに通常用いるアミンの保護基を表す。アミノ基を
保護するのに用いる保護基（Ｐｇ）の例、およびその製造方法はT.W.Greene、「
Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, 1981, 218-2
87頁に記載されている。用いる保護基の選択は保護する置換基、および保護が必
要な以後の反応工程で用いる条件に依存するであろうし、充分に当業者の知識内
である。好ましい保護基は、ＢＯＣ保護基としても知られるｔ−ブトキシカルボ
ニル、およびベンジルオキシカルボニルである。

【００１１】 本明細書で用いている用語「ハロ」、「ハロゲン化物」または「Ｈａｌ（ハル
）」は、特記しない限り塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を表す。 本明細書で用いている用語「Ｍｅ」はメチル基を表し、また用語「Ｅｔ」はエ
チル基を、用語「Ｐｒ」はプロピル基を、用語「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、
「Ｂｕ」はブチル基を、用語「Ｐｈ」はフェニル基を表す。 本明細書で用いている用語「セロトニン」は用語「５−ＨＴ」または「５−ヒ
ドロキシトリプタミン」と等しく、それと互換的に用いる。 本明細書で用いている用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖ま
たは分岐鎖の、一価の飽和脂肪族鎖を表し、限定されるものではないがメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、およびヘキシルが含まれる。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」はそ
の定義内に用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」および「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」を含む。

【００１２】 本明細書で用いている用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１、２または
３個のハロゲン原子が結合した、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖
を表す。典型的なハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基には、クロロメチル、２−ブロ
モエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモ
ブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなど
が含まれる。用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」はその定義内に用語「ハロ（
Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」を含む。

【００１３】 本明細書で用いている用語「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、ヒドロ
キシ基が結合した、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、例えば−Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどを表す。用語「
ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」はその定義内に「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４ ）アルキル」を含む。

【００１４】 本明細書で用いている用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ」は、硫黄原子と結
合した、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的な（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルチオ基には、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（ＣＨ_２）_２ ＣＨ_３、−Ｓ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｓ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−Ｓ（ＣＨ_２）_５ ＣＨ_３などが含まれる。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ」はその定義内に用
語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ」を含む。

【００１５】 本明細書で用いている用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」は、酸素原子と結合した
、炭素数１〜６の、直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」は
その定義内に用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」を含む。

【００１６】 本明細書で用いている用語「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」は、炭素数３〜８の
飽和炭化水素環構造を表す。典型的なＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基には、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロオクチルなどが含まれる。

【００１７】 本明細書で用いている用語「アリール」はフェニルまたはナフチル基を表す。

【００１８】 本明細書で用いている用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、酸素もしくは硫
黄（ここで、窒素および硫黄異種原子は所望により酸化されていてよく、窒素異
種原子は所望により第四（quaternize)であってよい）からなる群から選ばれる
、１〜３個の異種原子からなる、複素環のいずれかがベンゼン環と融合している
二環式基を含む、飽和または不飽和の、安定な５〜７員単環複素環または７〜１
０員二環複素環を表す。

【００１９】 そのような複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロ
リル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、
イソキサゾリジニル、モリホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾ
リル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル
、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル−スルホキ
シド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒ
ドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。

【００２０】 本発明は、式Ｉの化合物の水和物および医薬的に許容される塩が含まれる。本
発明化合物は、あらゆる多くの無機酸および有機酸と反応することができる十分
に塩基性の官能基を加工処理して医薬的に許容される塩を形成させることができ
る。

【００２１】 本明細書で用いている用語「医薬的に許容される」は、生きている生物に対し
て実質的に無毒性の式Ｉの化合物の塩を表す。典型的な医薬的に許容される塩に
は、本発明化合物を医薬的に許容される無機酸または有機酸と反応させることに
より製造されるそれらの塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩としても知られ
ている。

【００２２】 酸付加塩を形成するのに通常用いる酸は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、
コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。そのような医薬的に許容され
る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化水素
酸塩、ヨード、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、蟻酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバケート
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエー
ト、安息香酸塩（ベンゾエート）、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸
塩、マンデル酸塩などがある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸
、例えば塩化水素酸および臭化水素酸を用いて形成されるもの、ならびに有機酸
、例えばマレイン酸、蓚酸、およびメタンスルホン酸を用いて形成されるもので
ある。

【００２３】 本発明のあらゆる塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体として塩が医薬
的に許容され、該対イオンが全体として該塩を望ましくない品質にするものでは
ない限り、通常、重要な性質ではないと認識すべきである。さらに、そのような
塩は水和物として存在してよいと理解される。

【００２４】 本明細書で用いている用語「立体異性体」は、同じ結合により結合した同じ原
子でできているが、互換性でない異なる三次元構造を有する化合物を表す。該三
次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で用いている用語「エナンチオマー」
は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を表
す。用語「キラル中心」は、４つの異なる基と結合している炭素原子を表す。本
明細書で用いている用語「ジアステレオマー」はエナンチオマーでない立体異性
体を表す。さらに、１つのみのキラル中心で異なる立体配置を有する２つのジア
ステレオマーを本明細書では「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセメート」、「ラセ
ミ混合物」、または「ラセミ体」はエナンチオマーの等部分の混合物を表す。

【００２５】 本明細書で用いている用語「エナンチオマーの豊富化」は、一方のエナンチオ
マーの量が他方に比べて増加していることを表す。達成されたエナンチオマーの
豊富化を発現させる好都合な方法は、下記方程式： ｅｅ ＝ Ｅ^１−Ｅ^２ ｘ １００ Ｅ^１＋Ｅ^２ ［ここで、Ｅ^１は第一エナンチオマーの量であり、Ｅ^２は第二エナンチオマーの
量である。］ を用いて表されるエナンチオマーの過剰、すなわち「ｅｅ」の概念である。すな
わち、２つのエナンチオマーの最初の比がラセミ混合物中にみられるように５０
：５０であり、最終比を５０：３０とするのに十分なエナンチオマーの豊富化が
達成される場合、第一エナンチオマーのｅｅは２５％である。しかしながら、最
終比が９０：１０である場合、第一エナンチオマーのｅｅは８０％である。９０
％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅが最も好ましく、９９％以上のｅｅ
が特に最も好ましい。エナンチオマーの豊富化は、標準的技術および方法、例え
ばキラルカラムを用いるガスまたは高速液体クロマトグラフィーを用いて容易に
当業者により測定される。エナンチオマー対を分離するのに必要な適切なキラル
カラム、溶離剤、および条件の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。さら
に、当業者は、当該分野でよく知られた、J.Jacques, et al., 「Enantiomers,
Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載のよ
うな標準的技術を用いて、式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを分割する
ことができる。分割の例には再結晶技術やキラルクロマトグラフィーが含まれる
。

【００２６】 本発明化合物のあるものは、１またはそれ以上のキラル中心を有し、種々の立
体異性体の立体配置で存在してよい。これらキラル中心の結果として、本発明化
合物は、ラセメート、エナンチオマー混合物、および個々のエナンチオマー、な
らびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。すべての
そのようなラセメート、エナンチオマー、およびジアステレオマーは本発明の範
囲内である。

【００２７】 本明細書で用いている用語「Ｒ」および「Ｓ」は有機化学で普通に用いられる
通り、キラル中心の特定の立体配置を示す。用語「Ｒ」（レクタス）は、最も順
位が低い基に向かって結合に沿ってみたときに基の順位が時計回りの関係（最高
〜二番目に最も低い）にあるキラル中心の立体配置を表す。用語「Ｓ」（シニス
ター）は、最も順位が低い基に向かって結合に沿ってみたときに基の順位が逆時
計回りの関係（最高〜二番目に最も低い）にあるキラル中心の立体配置を表す。
基の順位はその原子番号に基づく（原子番号の降順）。順位の部分的リストと立
体化学に関する考察は、「Nomenclature of Organic Compounds: Principles an
d Practice」、(J.H.Fletcher, et al.編、1974）の103-120頁に記載されている
。

【００２８】 本明細書で用いている用語「ＳＲＩ」はセロトニン再取込み抑制薬を表す。 式Ｉの化合物は、当業者が容易に利用できる技術および方法、例えば下記反応
式に示す方法に従って製造することができる。これら反応式は本発明の範囲を何
ら限定するものではない。特記しない限り、すべての置換基は先に定義している
。試薬および出発物質は当業者が容易に利用できる。反応式Ｉは構造（８）の化
合物の合成法を提供する。

【００２９】

【化８】 ［ここで、Ｑは非環式または環式アセタールを表し、Ｐｇは保護基を表す。］

【００３０】 反応式Ｉの工程Ａにおいて、当該分野でよく知られた条件下で構造（１）の化
合物を構造（２）の化合物でアルキル化する。例えば、化合物（１）を適切な有
機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解する。化合物（１）の例には、３−ブロモチオフェノール、３−ブ
ロモフェノール、２，５−ジクロロベンゼンチオール、３，５−ジクロロベンゼ
ンチオールなどが含まれる。反応式Ｉに示すように、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、また
はＩのみを表す。溶液をわずかに過剰の適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは
水素化ナトリウムで処理し、次いで約１．０５〜約１．２０当量の化合物（２）
を加える。化合物（２）の例には、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランなどが含まれる。次に、反応混合物
を室温で攪拌し、約１〜７時間還流する。次いで生成物を単離し、抽出技術およ
びクロマトグラフィーで精製する。例えば、反応液を水で希釈し、適切な有機溶
媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、残渣を、適切な溶離剤、例えば酢
酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、化合物（３）を得る。

【００３１】 反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、化合物（３）を酸性条件下で環化して構造（４）
の化合物とする。例えば、化合物（３）を適切な有機溶媒、例えばクロロベンゼ
ンに溶解し、該溶液をポリリン酸または酸性Amberlyst(登録商標)およびクロロ
ベンゼンの還流混合物に滴加する。反応混合物を約２〜５時間加熱還流し、次い
で室温に冷却する。次に、化合物（４）を当該分野でよく知られた技術により単
離、精製する。例えば、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでわずかに塩基性に
し、次いで適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を混合し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、残渣を適
切な溶離剤、例えばヘキサンもしくは酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（４）を得る。

【００３２】 反応式Ｉ、工程Ｃにおいて、化合物（４）を、Grignard Type条件（例えば、J
.March,「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structur
e」, 第２版、McGraw-Hill, 1977, 836-841頁参照）のような当該分野でよく知
られた標準的条件下で構造（５）のピペリドンとアルドール反応させ、構造（６
）のアルコールを得る。例えば、化合物（４）をジエチルエーテルのような適切
な有機溶媒に溶解し、該溶液をジエチルエーテルに懸濁した約２当量のマグネシ
ウムの混合物に滴加する。必要ならば、次いで約１当量のジブロモエタンを加え
、反応液を約１〜５時間加熱還流する。次に、反応液を室温に冷却し、約１当量
のピペリドン（５）を、調製したGrignard試薬に加える。次に、反応液を約５〜
１８時間室温で攪拌する。水を加えて反応を止め、アルコール（６）を当該分野
でよく知られた技術により単離、精製する。例えば、反応を止めた反応液をジエ
チルエーテルにような適切な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、残渣を、適切な溶離
剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、アルコール（６）を得る。

【００３３】 反応式Ｉ、工程Ｄにおいて、アルコール（６）を当該分野でよく知られた標準
的条件下で脱保護、脱水し、構造（７）の１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンを得る。当業者は、脱保護および脱水はあらゆる順序で段階的にかまたは同時
に行うことができることを容易に認識するであろう。例えば、工程Ｄは、アルコ
ール（６）を適切な有機溶媒、例えばトルエンに溶解し、該溶液を過剰の適切な
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより同時に実施することが
できる。反応液を約１〜４時間加熱還流し、次いで冷却し、該溶液を適切な塩基
、例えば１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。次に、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン（７）を当該分野でよく知られた技術により単離、精製する。例
えば、該溶液を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を混合
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、必要で
あれば残渣を、適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン（７）を得ることができる。

【００３４】 反応式Ｉ、工程Ｅにおいて、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７）を
当該分野でよく知られた条件下で水素化し、構造（８）のピペリジンを得ること
ができる。例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７）を適切な有機
溶媒、例えば無水エタノールに溶解し、次いで適切な水素化（添加）触媒、例え
ば１０％パラジウム／炭素で処理する。次に、反応混合物を過剰のギ酸アンモニ
ウムで処理し、反応液を約２〜４時間加熱還流する。次に、反応混合物を冷却し
、ろ過して触媒を除去し、次いでろ液を減圧濃縮してピペリジン（８）を得る。
ピペリジン（８）を適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。あるいはまた、残
渣をメタノールに溶解し、１当量の蓚酸で処理し、次いで溶液を減圧濃縮するこ
とにより残渣を蓚酸塩のような医薬的に許容される塩に変換することができる。
次に、固体を適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテルから再結晶により精製し
、精製されたピペリジン（８）の蓚酸塩を得ることができる。 反応式IIは化合物（７）の別の合成法を提供する。

【００３５】

【化９】

【００３６】 反応式II、工程Ａにおいて、保護ピペリジン（５）を当該分野でよく知られた
条件下でスズ誘導体（９）に変換する。例えば、ジイソプロピルアミンを適切な
有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解し、次いで溶液を約０℃に冷却する
。１当量のｎ−ブチルリチウムを加え、反応液を約１５分〜１時間攪拌する。次
に、１当量のトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドを溶液に滴加し、反応混合物を約１
時間攪拌し、次いで約−７８℃に冷却する。この反応混合物にテトラヒドロフラ
ンに溶解した約０．８５当量の保護ピペリドン（５）を滴加する。次に、反応液
を−７８℃で約１〜５時間攪拌し、次いで緩衝液（ｐＨ６）で反応を止める。反
応混合物を適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を混合し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。残渣を適切な溶離剤、
例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、スズ誘導体（９）を得る。

【００３７】 反応式II、工程Ｂにおいて、スズ誘導体（９）を標準的条件下で脱水して１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０）とする。例えば、スズ誘導体（９）
を適切な有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し、溶液を約０℃に冷却する。該
溶液に過剰のトリエチルアミンおよび約２．０当量のメタンスルホニルクロリド
を加え、次いでこれを約４〜２０時間攪拌する。反応混合物を室温に温め、減圧
濃縮する。残渣を適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン（１０）を得る。

【００３８】 反応式II、工程Ｃにおいて、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０）
を、反応式Iで製造した化合物（４）とカップリングし、構造（１１）の化合物
を得る。例えば、１当量の化合物（４）および１当量の１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン（１０）を適切な溶媒、例えばトルエン中で混合する。触媒量の
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび触媒量のテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、次いで反応混合物を約
１５〜２０時間加熱還流する。次に、反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、次いで
残渣を適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、化合物（１１）を得る。

【００３９】 反応式II、工程Ｄにおいて、化合物（１１）を当該分野でよく知られた条件下
で脱保護し、構造（７）の化合物を得る。例えば、化合物（１１）を適切な有機
溶媒、例えばトルエンに溶解し、次いで適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸で処理する。反応液を約１〜２時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。混合
物を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して化合
物（７）を得る。 反応式IIIは構造（１７）のアルデヒドの合成法を提供する。

【００４０】

【化１０】 ［Ｑは非環式または環式アセタールを表す。］

【００４１】 反応式III、工程Ａにおいて、構造（１２）の化合物を、当該分野でよく知ら
れた条件下で構造（１３）の化合物でアルキル化し、構造（１４）の化合物を得
る。例えば、Ｇが水素であり、Ｒ_４が２−ピリジル、３−ピリジル、または４−
ピリジルである場合は、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを用い対応するアニオ
ンを作製し、これを化合物（１３）と反応させる。例えば、化合物（１２）を適
切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解し、次いで約−７８℃に冷却す
る。冷溶液に約１．１当量のｎ−ブチルリチウムを加え、次いでこれを１時間か
けて室温に温める。次に、該溶液を約−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン
に溶解した約１．０５当量の構造（１３）の化合物を滴加して処理する。［構造
１３の化合物は、一般的に、Brornidge,S.M., et al., Synthetic Communicatio
ns, 23(4), 487-494(1993)に記載の方法に従って当業者により容易に製造される
。］次に、反応液を室温に温め、約２０〜４０時間攪拌する。次に、反応混合物
を水で希釈し、希酸でｐＨを約１２に維持する。次に、反応を止めた反応液を適
切な有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、残渣を適切な溶離剤、
例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、化合物（１４）を得る。

【００４２】 あるいはまた、例えば、ＧがＣｌまたはＢｒであり、Ｒ_４がアリールであると
き、Grignard試薬を、当該分野でよく知られた技術および方法を用いて適切な有
機溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のマグネシウムか
ら製造し、必要に応じて還流する。次に、得られたGrignard試薬を化合物（１３
）と混合し、化合物（１４）を得る。

【００４３】 反応式III、工程Ｂにおいて、化合物（１４）を、当該分野でよく知られた条
件下で構造（１５）の化合物でアルキル化し、構造（１６）の化合物を得る。反
応式IIIにおいて、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。例えば、化合物（１
４）を適切な有機溶媒に溶解し、適切な塩基で処理する。適切な有機溶媒の例は
テトラヒドロフラン、メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルスル
ホキシド／テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフランな
どである。適切な塩基の例は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチ
ウム、水素化ナトリウムなどである。例えば、化合物（１４）をテトラヒドロフ
ランに溶解し、テトラヒドロフラン中の１．４当量の水素化ナトリウムの冷懸濁
液（０℃）に滴加する。反応液を室温に温め、約２〜４時間攪拌する。次に約１
．５当量の化合物（１５）を該反応液に加え、次いで約１６時間加熱還流する。
次に、反応液を水で希釈し、適切な溶離剤、例えばジエチルエーテルで抽出し、
有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮す
る。残渣を適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（１６）を得る。

【００４４】 反応式III、工程Ｃにおいて、化合物（１６）を当該分野でよく知られた条件
下で加水分解し、構造（１７）のアルデヒドを得る。例えば、化合物（１６）を
適切な有機溶媒、例えばアセトンに溶解し、過剰の適切な酸、例えば３Ｎ ＨＣ
ｌで処理する。反応液を室温で約１０〜２０時間攪拌する。次に、これを適切な
塩基、例えば１Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。次に、中和した混合物を適切な
有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮してアルデヒド（１７）を得る。 反応式ＩＶは、式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の合成方法を提供する。特記しない限り
すべての置換基は先に定義している。試薬および出発物質は当業者が容易に利用
できる。

【００４５】

【化１１】

【００４６】 反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、上記反応式Ｉで製造した化合物（７）または（
８）に対し、J.March,「Advanced Organic Chemictry: Reactions, Mechanisms
and Structure」、第２版、McGraw-Hill, 1978, 819-820に記載のような当該分
野でよく知られた条件下で、上記反応式IIIで製造した化合物（１７）で還元的
アルキル化を行い、式（Ｉａ）の化合物を得る。例えば、反応式ＩＶ、工程Ａに
おいて、約１当量の化合物（７）または（８）を適切な有機溶媒、例えば塩化メ
チレン中の１当量の化合物（１７）と混合する。この溶液に約２．５当量の酢酸
および約１．３当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加える。反応液
を室温で約４〜２４時間攪拌し、次いで１Ｎ水素化ナトリウムで塩基性にする。
次に、混合物を適切な有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出し、混合有機抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して式Ｉａの粗化合物
を得る。この物質は当該分野でよく知られた技術により精製することができる。
例えば、粗物質を、適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。次に、式Ｉａの精製化合物をメ
タノールに溶解し、１当量の蓚酸で処理することにより蓚酸塩のような医薬的に
許容される塩に変換することができる。次いで、溶媒を減圧下で除去して式Ｉａ
の蓚酸塩を得る。蓚酸塩は、適切な溶媒、例えば塩化メチレンおよびヘキサンか
ら再結晶によりさらに精製することができる。

【００４７】 あるいはまた、式Ｉａの粗化合物は、粗遊離塩基を医薬的に許容される塩、例
えば蓚酸塩に直接変換し、適切な溶媒、例えば塩化メチレンおよびヘキサンから
再結晶することにより精製することができる。

【００４８】 反応式ＩＶ、工程Ｂにおいて、式Ｉａを当該分野でよく知られた条件下で水素
化して式Ｉｂの化合物を得る。例えば、式Ｉａの化合物を無水エタノールに溶解
し、１０％パラジウム／炭素で処理する。反応液を水素ガス雰囲気下で約１〜２
４時間攪拌する。次に、反応液をろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮する。
残渣を、上記工程Ａに記載のような当該分野でよく知られた技術により精製し、
式Ｉｂの化合物を、遊離塩基または医薬的に許容される塩として得る。

【００４９】 反応式ＩＶ、工程Ｄにおいて、式Ｉｂをさらに当該分野でよく知られた条件下
で還元し、式Ｉｃの化合物を得る。例えば、式Ｉｂの化合物を適切な有機溶媒、
例えば塩化メチレンに溶解し、約−７８℃に冷却し、適切な還元剤、例えば約３
当量の水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムで処
理する。次に、反応液を約２時間かけて徐々に室温に温め、次いで室温で約１６
時間攪拌する。次に、反応液を飽和水性酒石酸カリウムナトリウム溶液で希釈し
、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を、適切な溶離剤、例えば酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して式Ｉ
ｃの化合物の遊離塩基を得る。上記工程Ａに記載のように、次いでこの遊離塩基
を医薬的に許容される塩、例えば蓚酸塩に変換することができる。

【００５０】 反応式ＩＶ、工程Ｃにおいて、式Ｉａの化合物を、上記工程Ｄの方法と同様な
方法で還元して式Ｉｄの化合物とする。さらに、式Ｉｄの遊離塩基を上記工程Ａ
に記載の方法と同様な方法で医薬的に許容される塩に変換する。 反応式Ｖは式Ｉｅの化合物の合成方法を提供する。試薬および出発物質は当業
者に容易に利用可能である。すべての置換基は特記しない限り先に定義している
。

【００５１】

【化１２】

【００５２】 反応式Ｖ、工程Ａにおいて、構造（１８）の化合物を当該分野でよく知られた
条件下で構造（１９）の化合物でアルキル化し、構造（２０）の化合物を得る。
例えば、Ｇが水素であり、Ｒ_４が２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリ
ジルである場合、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて化合物（１９）と反
応する対応するアニオンを製造する。例えば、化合物（１８）を適切な有機溶媒
、例えばＴＨＦに溶解し、約−７８℃で適切な塩基、例えばｎ−ブチルリチウム
で処理する。混合物を室温に温め、次いで−７８℃に冷却し直し、次いで約１．
０５当量の化合物（１９）で処理する（ここで、反応式Ｖにおいて、ＨａｌはＣ
ｌ、Ｂｒ、またはＩを表す）。反応液を室温に温め、１０〜２０時間攪拌する。
次に、これを約２〜２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。次に、溶媒を
減圧下で除去し、残渣を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルに溶解し、次いで水
を加える。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を混合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。残渣を、適切な
溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して化合物（２０）を得る。

【００５３】 あるいはまた、例えば、ＧがＣｌまたはＢｒであり、Ｒ_４がアリールであると
き、Grignard試薬を、当該分野でよく知られた技術および方法を用いて適切な有
機溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のマグネシウムか
ら製造し、必要に応じて還流する。次に、得られたGrignard試薬を標準的条件下
で化合物（１９）と混合し、化合物（２０）を得る。ハロゲン化アルキルと有機
金属試薬をカップリングするためのさらなる条件は、J.March,「Advanced Organ
ic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」、第２版、McGraw-Hill
, 1978、409-412頁に記載されている。

【００５４】 反応式Ｖ、工程Ｂにおいて化合物（２０）を、反応式III、工程Ｂに記載の方
法と同様の方法で化合物（１５）にてアルキル化し、構造（２１）の化合物を得
る。本明細書で用いているＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩのみを表す。 反応式Ｖ、工程Ｃにおいて化合物（２１）を、反応式III、工程Ｃに記載の方
法と同様の方法で酸性条件下で加水分解し、構造（２２）のアルデヒドを得る。 反応式Ｖ、工程Ｄにおいて化合物（２２）を、反応式ＩＶ、工程Ａに記載の方
法と同様の方法で化合物（７）（上記反応式ＩまたはIIで製造）または化合物（
８）（上記反応式Ｉで製造）にて還元的にアルキル化し、式Ｉｅの化合物を得る
。

【００５５】 式ＩのＸがＳ(＝Ｏ）またはＳ(＝Ｏ)_２である化合物は、よく知られた技術や
方法を用いて製造者により容易に製造される。例えば、ＸがＳである式Ｉａ−Ｉ
ｅの化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸で処理するような標準的条件下で酸化し、
対応するスルホン[Ｓ(＝Ｏ)_２]やスルホキシド[Ｓ(＝Ｏ）]を得ることができる
。

【００５６】 構造（１７ａ）の中間体アルデヒドを、下記反応式ＶＩに記載のごとく製造す
ることができる。アルデヒド（１７ａ）をアルデヒド（１７）と同様の方法で還
元的にアミノ化し、式Ｉの化合物を得る。試薬および出発物質は当業者に容易に
利用可能である。

【００５７】

【化１３】

【００５８】 反応式ＶＩ、工程Ａにおいて、アルデヒド（２３）を当該分野でよく知られた
条件下で適切な有機金属試薬（２４）と混合し、アルコール（２５）を得る。適
切な有機金属試薬の例には、Grignard試薬、アルキルリチウム試薬などが含まれ
る。Grignard試薬が好ましい。典型的Grignard試薬および反応条件の例は、J.Ma
rch,「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」
, 第２版、McGraw-Hill, 1977, 836-841頁参照。より詳細には、アルデヒド（２
３）を適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解し、約−５℃に冷却し
、次いでＭがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである式（２４）のGrignard試薬、約１．
１〜１．２当量で処理する。反応物を約１〜２時間攪拌し、アルコール（２５）
を単離する。例えば、反応混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、反応を止めた混
合物を適切な有機溶媒、例えばトルエンで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮してアルコール（２５）を得る。

【００５９】 反応式ＶＩ、工程Ｂにおいて、化合物（２５）を、J.March,「Advanced Organ
ic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」, 第２版、McGraw-Hil
l, 1977, 1082-1084頁に記載のような当該分野でよく知られた標準的条件下で酸
化し、ケトン（２６）を得る。

【００６０】 例えば、アルコール（２５）を適切な有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し
、溶液をウエットアイス−アセトン浴で冷却し、２．５〜３．０当量のジメチル
スルホキシドで処理する。約３０分間攪拌した後、次いで反応液を約１．８当量
のＰ_２Ｏ_５で処理する。反応液を約３時間攪拌し、次いで、約３０分間にわたり
約３．５当量の適切なアミン、例えばトリエチルアミンで処理する。次に、冷浴
を除去し、反応液を約８〜１６時間攪拌する。次いで、ケトン（２６）を、当該
分野でよく知られた標準的抽出技術により単離する。

【００６１】 反応式ＶＩ、工程Ｃにおいて、ケトン（２６）を適切な塩基で処理し、次いで
Ｘが適切な脱離基であるアルケン（２７）を加えて化合物（２８）を得る。例え
ば、ケトン（２６）を、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の過剰の
アルケン（２７）と混合し、ウェットアイスアセトン浴で冷却する。適切な脱離
基の例にはＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどがある。好ましい脱離基はＣｌおよびＢｒである
。約１．１当量の適切な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、反
応液を室温で約２時間攪拌する。次に、水性酸を加えて反応を止め、ヘプタンで
抽出して化合物（２８）を単離する。ヘプタン抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧乾燥して化合物（２８
）を得る。

【００６２】 反応式ＶＩ、工程Ｄにおいて、化合物（２８）を適切な酸化剤で処理してアル
デヒド（１７ａ）を得る。オゾンが好ましい酸化剤である。適切な酸化試薬およ
び条件の例は、J.March,「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism
s, and Structure」, 第２版、McGraw-Hill, 1977, 1090-1096頁に記載されてい
る。

【００６３】 例えば、化合物（２８）を適切な有機溶媒、例えばメタノールに溶解し、少量
のSudan IIIを加え、次いで該溶液を約−２０℃に冷却する。該溶液にオゾンを
約４時間、ピンク色が淡黄色に変わるまで通気する（bubble）。次に、Ｍｅ_２Ｓ
を反応混合物に加え、冷浴を除去する。反応混合物を減圧濃縮し、アルデヒド（
１７ａ）の中間体ジメチルアセタールを得る。このジメチルアセタールは標準的
条件下で容易に加水分解され、アルデヒド（１７ａ）が得られる。あるいはまた
、粗反応混合物を直接酸性後処理によりアルデヒド（１７ａ）を得る。

【００６４】 以下の実施例に、本発明を例示し、先に一般的に記載した式Ｉの化合物の典型
的な合成方法を示す。試薬および出発物質は当業者に容易に利用可能である。本
明細書で用いている下記用語は示した意味を有し、「ｅｑ」は当量を表し、「ｇ
」はグラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「
ｍＬ」はミリリットルを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｍｏｌ」
はモルを表し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方イン
チを表し、「ｍｉｎ」は分（間）を表し、「ｈ」は時（間）を表し、「℃」は摂
氏温度を表し、「ＴＬＣ」は簿層クロマトグラフィーを表し、「ＨＰＬＣ」は高
速液体クロマトグラフィーを表し、「Ｒ_ｆ」は保持率を表し、「Ｒ_ｔ」は保持時
間を表し、「δ」はテトラメチルシランからのダウンフィールドの百万分率を表
し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを表し、「ＤＭＳＯ」はメチルスルホキシドを表し、「ＬＤＡ」はリ
チウムジイソプロピルアミドを表し、「ａｑ」は水性を表し、「ｉＰｒＯＡｃ」
はイソプロピルアセテートを表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し、「Ｅｔ
ＯＨ」はエチルアルコールを表し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを表し、「ＭＴＢ
Ｅ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを表し、「ＴＭＥＤＡ」はＮ，Ｎ，Ｎ'
，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンを表し、「ＰＰＡ」はポリリン酸を表し
、「ＴＰＳＡ」はｐ−トルエンスルホン酸を表し、「ＲＴ」は室温を表す。

【００６５】 製造例１ Ｎ−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドンの製造

【化１４】

【００６６】 機械的攪拌器、添加漏斗、および塩化カルシウム乾燥チューブを取り付けた１
Ｌ３首フラスコ中に、無水エタノール５００ｍＬに溶解した３７重量％ホルムア
ルデヒド溶液（１６８．５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を氷
冷浴中で１０℃に冷却し、ベンジルアミン（１０９ｍＬ、１ｍｏｌ）を１時間か
けて滴加した。機械式攪拌器、添加漏斗、および２つの凝縮装置を取り付けた別
の３Ｌ ３首フラスコに無水エタノール５００ｍＬに溶解した３−メチル−２−
ブタノール（１１３ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）、および濃塩酸（９２ｍＬ、１．１
１ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を還流し、ホルムアルデヒド／ベンジルアミ
ン溶液を２時間かけて滴加する。この溶液を一夜還流し、次いで周囲温度に冷却
する。ジイソプロピルエチルアミン（１４２．２ｇ、１．１ｍｏｌ）およびホル
ムアルデヒド（２２．４６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を加え、得られる溶液を６時間
加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。水２００ｍＬ中の水酸化カリウム（６
１．６ｇ、１．１ｍｏｌ）で該溶液の反応を止め、次いで酢酸エチル５００ｍＬ
で３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、赤色油状物２２５ｇを得た。粗油状物を
塩化メチレン１Ｌに溶解した。この溶液を焼結ガラスフィルター上のシリカゲル
１ｋｇに注いだ。シリカゲルを塩化メチレン４Ｌで洗浄した。塩化メチレンを減
圧濃縮して黄色油状物１４２ｇを得、これを一夜冷凍庫内で結晶した。収率＝６
５．４％。 ＭＳ（イオンスプレー）＝２１８．３（Ｍ＋１）

【００６７】 製造例２ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタニルピ
ペリジンの製造

【化１５】

【００６８】 反応式ＩＩ、工程Ａ：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（
２５．２ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷却した溶液にｎ−ブチルリ
チウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液１１２．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を２０分間
かけて滴加した。反応混合物をさらに１５分間０℃で攪拌し、次いで、水素化ト
リ−ｎ−ブチルスズ（４８．４ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を３０分間かけて滴加し
た。次に、反応混合物を１時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。次に、ＴＨ
Ｆ（５００ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３０
．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を冷溶液に１時間かけて滴加した。加え終わったら、
反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで緩衝液（ｐＨ６）で反応を止めた。混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−４−トリブチルスタニルピペリジン（３６．０６ｇ）を得た。

【００６９】 製造例３ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジルの製造

【化１６】

【００７０】 反応式ＩＩ、工程Ｂ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４
−トリブチルスタニルピペリジン（３６．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、製造例２で
製造）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液にトリ
エチルアミン（３０．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（
８．５６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温に温め、４時間攪拌した。
さらなる量の塩化メチレンスルホニル（４．２８ｍＬ）およびトリエチルアミン
（１５．３ｍＬ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。次に、反応混
合物を一夜冷凍庫に保存した。次いで、粗反応混合物を減圧濃縮した。次に、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）
により精製し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリブチルスタニル−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジル（２４．７５ｇ，７９％）を得た。

【００７１】 実施例１ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造

【化１７】

【００７２】 中間体１Ａおよび１Ｂの製造

【化１８】

【００７３】 反応式Ｉ、工程ＡおよびＢ：ＤＭＦ ２００ｍＬ中の３−ブロモチオフェノー
ル（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（２５．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）およびＫ_２ＣＯ_３（
２７ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を室温で２４時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮
して、油状の残渣３０ｇを得た。残渣１５ｇをジクロロエタン（１００ｍＬ）に
溶解し、該溶液をジクロロエタン８００ｍＬ中のＰＰＡ ３５ｇの沸騰溶液に滴
加した。反応液をもう１時間還流温度に保った。溶液を残渣からデカントし、次
いで残渣にジクロロエタン（１００ｍＬ Ｘ２）を加えて攪拌し、デカントした
。該溶液と該抽出物を混合し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液
を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ．）、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥
し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を混合し、生成物を含む分画を混
合し、次いで減圧濃縮して適切な比４：６の、油状の中間体１Ａおよび１Ｂ ９
ｇを得た。

【００７４】 中間体１Ｃの製造

【化１９】

【００７５】 反応式Ｉ、工程Ｃ：エーテル１００ｍＬ中の中間体１Ａおよび１Ｂ（２４．１
ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびマグネシウム（５．５ｇ、２２６ｍｍｏ
ｌ、２ｅｑ．）の溶液に３０分間かけてＢｒＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ（９．７ｍＬ、１
１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴加した。添加後、反応液を２時間静かに加熱還流
した。反応液を室温に冷却し、該溶液にＴＨＦ ２００ｍＬ中の１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−４−ピペリドン（２７ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）
を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。混合物に水を加え、該混合物を酢酸エ
チルで３回抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン（ＥｔＯＡｃ
：ヘキサン＝１：４）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。生成物を含有する分画を混合し、次いで減圧濃縮して中間体１Ｃ ９ｇを得
た。

【００７６】 中間体１Ｄの製造

【化２０】

【００７７】 反応式Ｉ、工程Ｄ：中間体１Ｃ（９ｇ、２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン２
００ｍＬに溶解した。該溶液にＰＴＳＡ（１０．２５ｇ、５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ
．）を加え、混合物を１時間加熱還流した（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ使用
）。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を
１Ｎ ＮａＯＨで４回、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ０_４で乾燥し、ろ過し
、次いで減圧濃縮して油状の中間体１Ｄ ４．５ｇを得た。

【００７８】 １−クロロヘキシル−３−（２−（１，３−ジエチルアセタール））−２−（２
−ピリジル）プロパン−１−オンの製造

【００７９】

【化２１】

【００８０】 反応式III、工程Ｂ：オーバーヘッドエアースターラーおよびシャフト、窒素
取込み口、および大添加漏斗を取り付けた２２Ｌ ３首フラスコに窒素を吹き込
みながらカリウムｔ−ブトキシド（６６２．４ｇ、５．９０ｍｏｌ）およびＴＨ
Ｆ ５９８２ｍＬを加えた。反応混合物を〜５℃に冷却し、ポット温度を１５℃
以下に保ちながらＴＨＦ １４４５ｍＬ中の１−シクロヘキシル−２−（２−ピ
リジル）エタン−１−オン（８００ｇ、３．９４ｍｏｌ）の溶液を冷反応混合物
に５０分間かけて添加漏斗から加えた。得られた混合物を５〜１０℃で〜２０分
間攪拌した。反応混合物を室温に温め、その温度で２時間攪拌し、次いで〜１０
℃に冷却した。

【００８１】 ２時間攪拌時に添加漏斗に、ＤＭＳＯ（４３３６ｍＬ）中のブロモアセトアル
デヒドジエチルアセタール（８８８ｍＬ、５．９０ｍｏｌ）の溶液を加えた。上
記冷反応混合物に溶液を滴加した（３０分間かけて）。冷浴を加熱マントルに置
き換えた。反応混合物を窒素下で加熱して静かに還流し、次いで一夜還流した。

【００８２】 反応混合物を水浴で１５℃に冷却した。反応混合物の約半分を底に取出し口が
ある２２Ｌフラスコに移し、氷冷水３Ｌで反応を止めた。得られた混合物をジエ
チルエーテル３Ｌで抽出し、水性層を別のジエチルエーテル２Ｌで抽出した。反
応混合物の他の半分を最初のものと同様に処理した。次に、エーテル抽出物をす
べて混合し、次いで容量１Ｌの水で３回、次いで容量１．５Ｌの水で洗浄した。
得られる有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し
て暗赤褐色油状の中間体標記化合物１２３７ｇを得た。

【００８３】 最終標記化合物の製造 反応式III、工程Ｃおよび反応式ＩＶ、工程Ａ：１−シクロヘキシル−３−（
２−（１，３−ジエチルアセタール））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−
オン（９．９ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＴＨＦ ３０ｍＬに溶解した
。溶液を氷浴で冷却しながら該溶液に３Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを加えた。添加後、
氷浴を除去し、反応液をもう１時間攪拌した。ジクロロメタン１００ｍＬ、次い
で１Ｎ ＮａＯＨ ９０ｍＬを加えた。有機層を水性層から分離し、水性層をジク
ロロメタンで２回抽出した。混合有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、約１０ｍ
Ｌに減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。中間体１Ｄ（
４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、次いで酢酸（３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ
、３ｅｑ．）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．５ｇ、３１ｍｍ
ｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。混合有機層を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を混合
し、減圧濃縮して最終標記化合物（５．６ｇ）を得た。次に、標記化合物を１当
量の蓚酸で蓚酸塩に変換した。ＭＳ＝４４５．０（Ｍ＋１）；ｍｐ ２１２−２
１３℃（蓚酸塩）。

【００８４】 あるいはまた、１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン
−４−アールを以下のごとく別個に製造し、以下のごとく中間体１Ｄとカップリ
ングさせることができる。 １−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造

【化２２】

【００８５】 反応式III、工程Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに２−ピコリン（１．０９ｍＬ
、１１．０２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を−７８
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、７．６ｍＬ、１２
．１２ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴加した。添加完了後、反応混合物を１時間かけ
て室温に温め、次いで再度−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミド（２．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を
反応混合物に滴加した。添加完了後、反応物を１時間かけて室温に温め、次いで
４０時間攪拌した。次に、反応混合物を水および１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨを約１２に
維持）で処理した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出
した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧
濃縮して橙色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン、３：７、シリカゲル）で精製し、１−シクロヘキシル−２−（２−ピ
リジル）エタン−１−オン（２．０６ｇ）を得た。

【００８６】 １−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリ
ジル）プロパン−１−オンの製造

【化２３】

【００８７】 反応式III、工程Ｂ：２５０ｍＬ丸底フラスコに無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）およ
び水素化ナトリウム（６０％分散物０．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。
懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−（２
−ピリジル）エタン−１−オン（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を該懸濁液に滴加
した。添加完了後、反応液を室温で２．５時間攪拌した。次に、２−ブロモメチ
ル−１，３−ジオキソラン（１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１
６時間加熱還流した。次に、反応混合物の反応を水で止め、ジエチルエーテル（
４ Ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン、３：７、シリカゲル）で精製し、黄色油状の１−シクロヘキシル−
３−（２−（１，２−ジオキソラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−
オン（１．７９ｇ、６２％）を得た。

【００８８】 １−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造

【化２４】

【００８９】 反応式III、工程Ｃ：１−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジオキソラ
ン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．４０ｇ、１．３８ｍｍ
ｏｌ、上記で製造）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ
）で処理し、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水素化ナトリウ
ムで塩基性化し（ｐＨ＝８−９）、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して粗１−シクロヘキシル−２
−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールを得、これをさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。

【００９０】 最終標記化合物の別の製造法 反応式ＩＶ、工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（１．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．１７ｍＬ、２．９８ｍ
ｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ、１．５５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２０ｍＬ）中の中間体１Ｄ（１．１９ｍｍｏｌ）
と混合した。次に、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、これを１Ｎ水
酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。混合有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。次に、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１、シリカゲル）で精製し
、最終標記化合物を得た。

【００９１】 実施例２ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オールの製造

【化２５】

【００９２】 反応式ＩＶ、工程Ｃ：ジエチルエーテル２０ｍＬ中のＬｉＡＩＨ_４（５３ｍｇ
、１．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の懸濁液に、４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−
ピリジル）ブタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．、実
施例１で製造）を室温で数回に分けて加えた。１時間後にＴＨＦ ５ｍＬを加え
た。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで反応混合物にＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２ Ｏを加えて反応を止めた。次に、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有す
る分画を混合し、減圧濃縮して最終標記化合物のジアステレオマーＡ（４８．５
ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（４６．２ｍｇ）を得た。該ジアステレオマー
を１当量の蓚酸で蓚酸塩に変換した。 ジアステレオマーＡ、ＭＳ＝４４７（ｍ＋１）；ｍｐ＝８０−８５℃（蓚酸塩） ジアステレオマーＢ、ＭＳ＝４４７（ｍ＋１）；ｍｐ＝７０−７５℃（蓚酸塩）

【００９３】 実施例３ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造

【化２６】

【００９４】 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプチルアミドの製造

【化２７】

【００９５】 シクロヘプタンカルボン酸（２５．０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を塩化メチレン
（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液に塩化オキザリル（２３ｍＬ、０．２６４ｍｏ
ｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮して黄色
油状のシクロヘプタンカルボン酸の酸塩化物を得た。 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸（１８．０３ｇ、０．１８５ｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に懸濁し、次いでトリエチルアミン（４９．
１ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで
０℃に冷却した。塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した上記で形成されたシクロ
ヘプタンカルボン酸の酸塩化物を冷溶液に滴加した。添加完了後、反応混合物を
室温に温め、１７時間攪拌した。次に該混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた
。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプチルアミドを得た。

【００９６】 １−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造

【化２８】

【００９７】 反応式III、工程Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに２−ピコリン（２．５２ｍＬ
、２５．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃
に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、１７．５ｍＬ、２８
．０５ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。添加完了後、反応液を１時間かけて徐々に
室温に温め、次いで再度−７８℃に冷却した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロ
ヘプチルアミド（５．０ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ、上記で形成）を反応液に滴加
した。反応混合物を一夜攪拌しながら室温に温めた。反応液の反応を水を加えて
注意して止め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン、３：７、シリカゲル）で精製し、１−シクロヘキシル−２−
（２−ピリジル）エタン−１−オン（５．０３ｇ、９１％）を得た。

【００９８】 １−シクロへプチル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリ
ジル）プロパン−１−オンの製造

【化２９】

【００９９】 反応式III、工程Ｂ：１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）エタン−１
−オン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、上記反応式III、工程Ａで製造）を無水
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウム
の懸濁液（６０％分散物１．２９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）に滴加した。次に、反
応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。次いで、２−ブロモメチル−１，３−
ジオキソラン（３．５８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．
５ｇ、粉砕）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。水を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン、３／７、シリカゲル）で精製し、１−シクロへプチル−３−（２−
（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（４．
５２ｇ、６５％）を得た。

【０１００】 １−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造

【化３０】

【０１０１】 反応式III、工程Ｃ：１−シクロヘプチル−３−（２−（１，３−ジオキソラ
ン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．５１ｇ、１．６８ｍｍ
ｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で抽出し、
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で中
和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、次いで減圧濃縮して１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−アールを得た。

【０１０２】 最終標記化合物の製造 反応式ＩＶ、工程Ａ：１−シクロへプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−
１−オン−４−アール（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、上記反応式III、工程
Ｃで製造）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体１Ｄ（１．１９ｍｍｏｌ、
実施例１で製造）、ならびに酢酸（０．１７ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と混合し
た。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、これを１Ｎ水酸化ナトリウム
で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、１：１、シリカゲル）で精製し、最終標記化合物を得
た。

【０１０３】 実施例４ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造

【化３１】

【０１０４】 １−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造

【化３２】

【０１０５】 反応式III、工程Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに２−ピコリン（２．９７ｍＬ
、３０．０５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、２０．７ｍＬ、３
３．１ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで１
時間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し戻し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−シクロペンチルアミド（５．０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を攪拌しながら一夜室温に温め、次いで０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ９とし
て反応を止めた。次に、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を混合し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：７、シリカゲル）で精製し、
１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オン（４．３５ｇ、７
７％）を得た。

【０１０６】 １−シクロペンチルー３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピ
リジン）プロパン−１−オンの製造

【化３３】

【０１０７】 反応式III、工程Ｂ：５００丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム（１．２
７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。懸濁液を０
℃に冷却し、該懸濁液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した１−シクロペンチ
ル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オン（４．３０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、
上記反応式III、工程Ａで製造）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間攪
拌した。次に、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（３．５４ｍＬ、３４
．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２ｇ、粉砕）を加え、反応混合物を
６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１６時間攪拌した。
水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：７、シリカゲル）で精製し、１−シクロペ
ンチル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリジル）プロパ
ン−１−オン（１．４３ｇ）を得た。

【０１０８】 １−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造

【化３４】

【０１０９】 反応式III、工程Ｃ：１−シクロペンチル−３−（２−（１，３−ジオキソラ
ン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．４８ｇ、１．７５ｍｍ
ｏｌ、上記反応式III、工程Ｂで製造）を３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびアセト
ン（１０ｍＬ）と混合し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物
を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して１
−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アール（０．
１６５ｇ）を得た。

【０１１０】 最終標記化合物の製造 反応式ＩＶ、工程Ａ：１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．３８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、上記反応式III、工程Ｃ
で製造）を、酢酸（０．２３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ
水素化ナトリウム（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２０ｍ
Ｌ）中の中間体１Ｄ（１．６４ｍｍｏｌ、実施例１で製造）と混合する。反応混
合物を室温で１６時間攪拌する。次いで、これを１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
とし、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮する。次に、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン、６：４、シリカゲル）で精製し、最終標記化合
物を得ることができる。

【０１１１】 実施例５

【化３５】 の製造

【０１１２】 ４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンの製造

【化３６】

【０１１３】 反応式Ｉ、工程Ｅ：中間体１Ｄ（３．５ｍｍｏｌ、実施例１で製造）をエタノ
ール（２５ｍＬ）に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２．２５ｇ）を加え、
反応液を室温、６０ｐｓｉの水素下で一夜攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液
を濃縮して４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンを得る。

【０１１４】 最終標記化合物の製造 反応式ＩＶ、工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例１で製造）を、酢
酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−
ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ）と混合する。反応混
合物を室温で一夜攪拌する。次いで、これを１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし
、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
、次いで減圧濃縮する。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタ
ノール／酢酸エチル、シリカゲル）で精製し、最終標記化合物を得ることができ
る。

【０１１５】 実施例６ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタンの製造

【化３７】

【０１１６】 ２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタンの製造

【化３８】

【０１１７】 反応式Ｖ、工程Ａ：２−ピコリン（５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。該溶液にＮ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の
１．６Ｍ溶液４０ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。次に、反
応混合物を５分間室温に温め、次いで−７８℃に冷却し戻した。次に、臭化シク
ロヘキシルメチル（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、一夜
攪拌した。次に、反応液を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減
圧下で除去し、次いで水および酢酸エチルを残渣に加えた。層を分離し、水性層
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、次いで減圧濃縮して暗色油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタン（９ｇ、８９％
）を得た。

【０１１８】 ２−ピリジル−３−シクロヘキシル−ブチルアルデヒド ジエチルアセタールの
製造

【化３９】

【０１１９】 反応式Ｖ、工程Ｂ：２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタン（２ｇ、１０．
６ｍｍｏｌ、上記で製造）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した
。Ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液１３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）
を冷溶液に加えた。１０分間攪拌した後、冷浴を除去し、１０分後反応液が室温
に達したらこれを−７８℃に再冷却する。次に、ブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタール（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間後冷浴を除去した
。１．５時間後、ｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒを加え、次いで反応液を一夜攪拌した。次に
、水を加え、反応を止めた反応液を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物
を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−ピリジル−３−シクロヘキシル−
ブチルアルデヒド ジエチルアセタール（１．５ｇ、４６％）を得た。

【０１２０】 ４−シクロヘキシル−３−（２−ピリジル）−ブチルアルデヒドの製造

【化４０】

【０１２１】 反応式Ｖ、工程Ｃ：２−ピリジル−３−シクロヘキシル−ブチルアルデヒド
ジエチルアセタール（６５０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（
濃ＨＣｌ ２．５ｍＬおよび水７．５ｍＬの溶液）で処理し、反応液を室温で一
夜攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、中和した反応混合物を
酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、次いで減圧濃縮して、油状の４−シクロヘキシル−３−（２−ピ
リジル）−ブチルアルデヒド（４８０ｍｇ）を得た。

【０１２２】 最終標記化合物の製造 反応式Ｖ、工程Ｄ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−
３−（２−ピリジル）−ブチルアルデヒド（２０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、
酢酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（１０ｍＬ）を実
施例１、反応式ＩＶ、工程Ａに記載の方法と同様の方法で混合し、最終標記化合
物を得た。

【０１２３】 実施例７ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−メチル−２−フェニル−ブタン−１−オンの製造

【化４１】

【０１２４】 １−シクロヘキシル−２−フェニルプロパノールの製造

【化４２】

【０１２５】 反応式ＶＩ、工程Ａ：−５℃の、Ｅｔ_２Ｏ ２５ｍＬおよびＴＨＦ ４０ｍＬ中
の塩化シクロヘキシルマグネシウム（５０ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ １０ｍＬ
中の２−フェニルプロパンアルデヒド（５．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。反応混合物は５℃まで発熱した。室温で７５分間攪拌した後、該溶液を氷
冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、トルエンで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮し
て無色油状の標記化合物を得た（６．１５ｇ、７０％）：^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ，フェニル
ＣＨ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ，フェニルＣＨ），４．１７−４．５１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｒ_２ＣＨＯＨ）
，２．７８（ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ_３）
Ｐｈ），１．２３−１．８３（ｍ，６Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），１．２０（ｄ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ _３）Ｐｈ），０．８８−１．１８（ｍ，
５Ｈ，シクロヘキシルＣＨ）。

【０１２６】 シクロヘキシル１−フェニルエチルケトンの製造

【化４３】

【０１２７】 反応式ＶＩ、工程Ｂ：ＤＭＳＯ（１１８ｍＬ、１．６６７４ｍｏｌ）をＣＨ_２ Ｃｌ_２ １７３７ｍＬ（ウェットアイスアセトン浴中で冷却）中の１−シクロヘ
キシル−２−フェニルプロパノール１２６．４２ｇ（０．５７９ｍｏｌ）の溶液
に滴加した。２９分後、Ｐ_２Ｏ_５ １４７．９３ｇ（１．０４２２ｍｏｌ）を加
えた。１１分後、冷浴を除去した。Ｅｔ_３Ｎで減衰させた部分標本はＲＴで３時
間以内に反応を完結した。反応混合物をウェットアイスアセトン浴中で冷却した
。Ｅｔ_３Ｎ（２８２ｍＬ、２．０２６５ｍｏｌ）を３０分間かけて冷反応混合物
に滴加した。冷浴を除去し、該混合物をＲＴで一夜攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ（ａ
ｑ）（ｐＨ＝０）５００ｍＬを滴加して反応混合物の反応を止めた。分離用漏斗
中で振盪後、水性層を除去した。有機層を３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（ｐＨ＝０）５
００ｍＬで洗浄し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３（ａｑ）（ｐＨ＝１２；１２）１Ｌで二回
洗浄し、ＮａＯＣｌ（ａｑ）溶液５００ｍＬで３回洗浄し、水１Ｌで洗浄し、次
いで２５％ＮａＣｌ（ａｑ）１Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、重力でろ過し
、ドライアイストラップを用いて減圧濃縮し、Ｍｅ_２Ｓを回収した。琥珀色油状
の標記化合物（１０７．０１ｇ、８５．４３７％）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ，フェニル
ＣＨ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ，フェニルＣＨ），４．０８（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ，
シクロヘキシルＣＨ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２ ），１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ_２），１．５２−
１．６３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ_２），１．３４−１．４３（ｍ，１
Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ_２），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ
（ＣＨ _３）Ｐｈ），１．０１−１．２４（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ_２）

【０１２８】 ２−フェニル−２−メチル−４−ペンテノイルシクロヘキサンの製造

【化４４】

【０１２９】 反応式ＶＩ、工程Ｃ：ＴＨＦ １００ｍＬ中のｔ−ＢｕＯＫ ３１．３９ｇ（０
．２７９７ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ １３６ｍＬ（ウェットアイスアセトン浴中
で冷却）中のシクロヘキシル１−フェニルエチルケトン５５．００ｇ（０．２５
４３ｍｏｌ）および臭化アリル２６．４ｍＬ（０．３０５２ｍｏｌ）の溶液を滴
加した。ＴＨＦ洗液（１６ｍＬ）を反応混合物に加えた。添加後冷浴を除去した
。反応完結（２ｈ）後、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝０）３００ｍＬで反応混合物の反
応を止め、次いでペンタン３００ｍＬで抽出した。ヘプタン抽出物を１０％Ｎａ
ＨＣＯ_３（ａｑ）（ｐＨ＝９）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、重力でろ過し、
次いで減圧濃縮して琥珀色油状の標記化合物５９．７０ｇ（９１．５８％）を得
た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ，フェニル
ＣＨ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ，フェニルＣＨ），５．３４−５．４７
（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ_２），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ（ｔｒａｎｓ）），４．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ（ｃｉ
ｓ，Ｗ−カップリング），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ _２ＣＨ＝ＣＨ_２），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝
１４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ _２ＣＨ＝ＣＨ_２ ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），１．４８−１．６
９（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２），１．４６（ｓ，，３Ｈ，−ＣＨ（Ｃ Ｈ _３ ）Ｐｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２），０
．８２−１．３６（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２）。

【０１３０】 ４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒド
の製造

【化４５】

【０１３１】 反応式ＶＩ、工程Ｄ：ＭｅＯＨ ２２０ｍＬ（−２０℃のドライアイスアセト
ン浴中で冷却）中の２−フェニル−２−メチル−４−ペンテノイルシクロヘキサ
ン５６．５０ｇ（０．２２０４ｍｏｌ）および少量（〜１０ｍｇ）のズダンIII
の濁った混合物に、ピンク色が淡黄色に変わるまでオゾンを通気した（bubble)
。すべてのオレフィンが消費された後、Ｍｅ_２Ｓ（５０ｍＬ）を反応混合物に加
えた。冷浴を除去した。発熱により３８℃に上昇し、次いで発熱がなくなるまで
冷浴中で混合物を冷却した。次に、冷浴を除去し、混合物を一夜攪拌した。反応
溶液を、過剰のＭｅ_２Ｓを回収するためのドライアイストラップを用いて減圧濃
縮し、ピンク色油状の粗４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フ
ェニルブチルアルデヒド ジメチルアセタール８３．６５ｇを得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ，フェニル
ＣＨ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ，フェニルＣＨ），３．９９（ｄｄ，Ｊ
＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＣＨ_３）_２），３．１４（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ（ＯＣＨ _３）_２），３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ（ＯＣＨ _３）_２），２
．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル ＣＨ），２．１０−２．２０（
ｍ，２Ｈ，−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＣＨ _３）_２），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ，シ
クロヘキシル−ＣＨ _２），１．５３（ｓ，３Ｈ，Ｒ^２Ｃ（ＣＨ_３）Ｐｈ），０．
８０−１．５２（ｍ，９Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２）。

【０１３２】 アセトン５３９ｍＬ中の４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−
フェニルブチルアルデヒド ジメチルアセタール８２．６５ｇ（６６．２９ｇ、
０．２１７７ｍｏｌ）の溶液に室温で３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ） ５３９ｍＬを加えた
。反応完結（２ｈ）後、混合物を濃縮して残渣４２６．５ｇ（または１／３容量
、ＲＴ−４０℃）を得た。残渣はほとんど水（ｐＨ＝０）を含有しておりＭＴＢ
Ｅ ３００ｍＬで２回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を２５％ＮａＣｌ（ａｑ） ３０
０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、重力でろ過し、次いで濃縮してピンク色
油状の標記化合物５４．９２ｇ（９７．６５％）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ９．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ，−
ＣＨＯ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ，フェニルＣＨ），７．２８−７．３
５（ｍ，３Ｈ，フェニルＣＨ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１．
９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ _２ＣＨＯ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ _２ＣＨＯ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシ
ル ＣＨ），１．７２（ｓ，３Ｈ，Ｒ_２Ｃ（ＣＨ_３）Ｐｈ），０．８５−１．６
６（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ _２）。

【０１３３】 最終標記化合物の製造 反応式ＩＶ、工程Ａ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル
−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒド（０．８２ｍｍｏｌ
）、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナト
リウム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（１０ｍＬ）
を実施例１に記載の方法と同様の方法で混合し、最終標記化合物を得た。

【０１３４】 実施例８ ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−メチル−２−（２−ピリジル）−ブタン−１−オン
の製造

【化４６】

【０１３５】 ４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルア
ルデヒドの製造

【化４７】

【０１３６】 反応式ＶＩ、工程Ａ−Ｄ：４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３
−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドを、４−シクロヘキシル−３−メチル−４
−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒドを製造するための実施例７に記載の方
法と同様の方法で２−（２−ピリジル）−プロパンアルデヒドから製造する。

【０１３７】 最終標記化合物の製造 反応式ＩＶ、工程Ａ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル
−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒド（０．８２
ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水
素化ナトリウム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（１
０ｍＬ）を実施例１に記載の方法と同様の方法で混合し、最終標記化合物を得た
。

【０１３８】 実施例９

【化４８】 の製造

【０１３９】 下記アルデヒド：

【化４９】 （０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の中間体１Ｄ
（０．７６ｍｍｏｌ、実施例１で製造）と混合し、２０分間攪拌する。次に、反
応混合物を酢酸（０．０６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ
水素化ナトリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌する
。次に、１Ｎ水酸化ナトリウムで反応液の反応を止め、次いで塩化メチレンで抽
出する。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減
圧濃縮する。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記を得る。

【０１４０】 表１に本発明の範囲内に含まれる種々のベンゾフラン誘導体を開示する。その
ようなベンゾフランは、例えば前述の方法と同様の方法により当業者が容易に製
造することができる。

【０１４１】

【０１４２】

【０１４３】 セロトニン−１_Ａレセプターおよびセロトニン−２_Ａレセプター活性 本発明化合物は、セロトニン−１_Ａレセプターおよびセロトニン−２_Ａレセプ
ターに対して、特に該レセプターに対するアンタゴニストおよび部分アゴニスト
として活性がある。典型的には、該活性を有する以前に知られた化合物には他の
非セロトニン関連中枢神経系活性も有するという欠点がある。単一の生理活性を
有するか、または所望の活性が他の活性よりはるかに高い医薬がほぼ同じ用量で
複数の活性を有する化合物より治療においてはるかに望ましいことは、今や薬理
学者や医師によく理解されている。

【０１４４】 本発明化合物の５−ＨＴ_１Ａレセプター結合力および５−ＨＴ_２Ａレセプター
結合力は、当該分野でよく知られた技術により測定される。例えば、５−ＨＴ_{１ Ａ} レセプター結合力は、Taylor, et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-
125, 1986）、およびWong, et al., Pharm. Biochem. Behav. 46, 173-77 (1993
)に記載の結合アッセイの変法により測定される。結合アッセイ用の膜はオスSpr
ague-Dawleyラット（１５０〜２５０ｇ）から調製される。動物を断頭して屠殺
し、脳を急速に冷却し、解剖して海馬を得る。海馬から膜をその日に調製するか
、または膜を調製する日まで凍結保存（−７０℃）する。膜は、氷冷トリス−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、２２℃）４０容量中の組織をホモゲナイザ
ーで１５秒間ホモゲナイズして調製し、ホモジネートを３９８００ｘｇで１０分
間遠心分離する。次に、得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、遠心分離お
よび再懸濁工程をさらに３回繰り返して膜を洗浄する。２回目と３回目の洗浄の
間に再懸濁した膜を３７℃で１０分間インキュベーションして内因性リガンドの
除去を促す。最終ペレットを６７ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、
濃度を細胞の最初の湿重量２ｍｇ／２００μＬとする。このホモジネートを結合
アッセイの日まで凍結保存（−７０℃）する。各結合アッセイ用チューブは最終
容量８００μＬに、トリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、パルギリン（１０μＭ）、Ｃ
ａＣｌ_２（３ｍＭ）、[^３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１．０ｎＭ）、適切な希釈の
目的薬剤、最初の組織湿重量２ｍｇに等しい膜再懸濁液（最終ｐＨ７．４）を含
む。アッセイチューブを３７℃で１０分間または１５分間インキュベーションし
、次いで内容をＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポリエチレンイミンで前処理）で
急速ろ過し、次いで氷冷緩衝液１ｍＬで４回洗浄する。フィルターで捕捉した放
射活性を液体シンチレーション分光測光法で定量し、５−ＨＴ_１Ａ部位に結合す
る特異的[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴを、１０μＭ ５−ＨＴの存在および非存在
下における[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合の差と定義する。

【０１４５】 ＩＣ_５０値、すなわち、結合の５０％を阻害するのに必要な濃度を、非線形回
帰（SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, II）を用い、１２点競合曲線から求める
。ＩＣ_５０値を、Cheng-Prusoff方程式（Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108(
1973)を用いてＫ_ｉ値に変換する。

【０１４６】 いくつかの本発明化合物のさらなる結合アッセイは、海馬膜ではなくセロトニ
ン−１_Ａレセプターを発現するクローン化細胞系を用いるアッセイ法により行う
。そのようなクローン化細胞系はFargin, et al., J. Bio. Chem., 264, 14848-
14852(1989)、Aune, et al., J. Immunology, 151, 1175-1183(1993)、およびRa
ymond, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346, 127-137(1992
)に記載されている。細胞系アッセイの結果は、海馬膜アッセイの結果と実質的
に一致する。

【０１４７】 R.L. Weinshank, et al., WO93/14201に記載されているように、５−ＨＴ_１Ａ レセプターでトランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるホルスコリン刺激
ｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニンおよびセロトニン作動性薬の能力により測定
すると、５−ＨＴ_１ＡレセプターはＧタンパク質と機能的にカップリングする。
アデニレートサイクラーゼ活性を標準的技術を用いて測定する。最大効果はセロ
トニンにより達成される。Ｅ_ｍａｘは、被検化合物の阻害を最大効果で割り、阻
害率を求めることにより決定される（N. Adham, et al., 上記、R.L. Weinshank
, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 363
0-3634(1992)、およびその中で引用している参考文献）。

【０１４８】 [^３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合法 Ｇタンパク質がカップリングしたレセプターのアゴニスト活性化は、Ｇタンパ
ク質のγ−サブユニットからのＧＤＰ（グアノシン−５’−ジホスフェート）の
放出、次いでＧＴＰ（グアノシン−５’−トリホスフェート）の結合をもたらす
。安定な類似体[^３５Ｓ]ＧＴＰγＳ（グアノシン−５’−Ｏ−[３−トリホスフ
ェート]）の結合を、このレセプター活性化の指標として用いることができる（W
ieland, T., Jakobs, K.H., 1994, Measurement of receptor-stimulated guano
sine 5'-O-(γ-thio)triphosphate binding by G proteins. Methods Enzymol.
237,3-13.）。ＥＣ_５０および効果（Ｅ_ｍａｘ）値を測定することができる。同
様に、アンタゴニストはアゴニスト刺激[^３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合を阻害するであ
ろう。これら実験から、当業者は、解離定数、例えばＫ_ｉに変換したＩＣ_５０値
および効果（Ｅ_ｍａｘ）値を求めることができる。

【０１４９】 ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞（１点競合試験からの推定Ｂ_ｍａｘ＝４８
８ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を、３７℃、５％二酸化炭素下の、ＤＭＥＭ、５
ｍＭテオフィリン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−［２−ヒドロキシエチル］−１
−ピペラジンエタンスルホン酸）および１０μＭパルギリン中で２０分間インキ
ュベーションする。次に、異なる６最終濃度の薬物を加え、次いですぐにホルス
コリン（１０ｍＭ）を加えて薬物の用量効果曲線を求める。次に、細胞を３７℃
、５％二酸化炭素下でさらに１０分間インキュベーションする。培地を吸引し、
１００ｍＭ塩化水素酸を加えて反応を止めた。競合するアンタゴニストを証明す
るため、５−ＨＴの用量反応曲線を、固定用量のメチオセピン（０．３２ｍＭ）
を用い平行して測定する。プレートを４℃で１５分間保存し、次いで５００ｘｇ
で５分間遠心して、細胞屑をペレットにし、上清を部分標本にして−２０℃に保
存し、次いでラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット、Ad
vanced Magnetics, Cambridge, MA)によりｃＡＭＰ形成を評価した。データ換算
ソフトウエアを入れたPackard COBRA Auto Gammaカウンターを用いて放射能を定
量する。ｃＡＭＰアッセイにおいて代表的な化合物の５−ＨＴ_１Ａレセプターア
ンタゴニスト活性を試験した。

【０１５０】 ５ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、in vivo試験 ａ）５ＨＴ_１Ａ拮抗性皮下試験 化合物の、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発性の行動および低体温をブロックする活性
を皮下用量の範囲で試験した。雄Sprague Dawleyラット（〜２５０ｇ、Harlan S
prague Dawley）を用いて下唇収縮（ＬＬＲ）およびうつ伏せ(flat)の体位（Ｆ
ＢＰ）を記録する。ＬＬＲとＦＢＰの両方を０−３のスケールで測定する（Wolf
f et al., 1997）。ＬＬＲ行動アッセイにおいて、「０」は正常な唇の位置を示
し、「１」はわずかに離れた唇を示し、「２」は唇が開き、歯がいくらか見える
ものを示し、「３」は唇が完全に開き、すべての前歯が露出しているものを示す
。ＦＢＰアッセイにおいて、スコア「０」は正常な体位を示し、「１」は腹部が
床につき、背中は正常なまるい位置にあることを示し、「２」は腹部が床につき
、背中が真直ぐになり、肩から腰までが高くなっている(rise)ものを示し、「３
」は腹部を床に押しつけ、背中を平らにし、肩と腰が平らになっているものを示
す。行動測定直後に直腸プローブを５．０ｃｍ挿入し、中心体温を記録する。ラ
ットに対し、スコアをつける３５分前に化合物（０、０．３、１．０、および３
．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射し、またスコアをつける２０分前に８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下）を注射する。

【０１５１】 ｂ）５ＨＴ_１Ａアゴニスト皮下試験 化合物を高用量の１０ｍｇ／ｋｇ皮下単独でも試験し、５ＨＴ_１Ａアゴニスト
様低体温を誘導するかについて試験する。 セロトニンの再取込みを阻害する本発明化合物の効果を、パロキセチン結合ア
ッセイにより測定する（その有用性についてはWong, et al., Neuropsychopharm
acology, 8, 23-33(1993)に記載）。ラット脳皮質由来のシナプトソーム調製物
を、断頭屠殺した１００〜１５０ｇ Sprague-Dawleyラットの脳から調製する。
脳皮質を０．３２Ｍショ糖および２０μＭグルコースを含有する培地９容量中で
ホモゲナイズする。冷反応培地（５０μＭ塩化ナトリウム、５０μＭ塩化カリウ
ム、ｐＨ７．４）５０容量中でホモゲナイズし、次いで５００００ｇで１０分間
遠心して得た調製物を遠心後に再懸濁する。この工程を２回繰り返し、２回目と
３回目の洗浄の間に３７℃で１０分間インキュベーションする。得られたペレッ
トを使用するまで−７０℃で保存する。^３Ｈ−パロキセチンの５−ＨＴ取込み部
位への結合を、適切な薬剤濃度、０．１ｎＭ ^３Ｈ−パロキセチン、および脳皮
質膜（５０μｇタンパク質／チューブ）を含有する反応培地２ｍＬ中で実施する
。試料を３７℃で３０分間インキュベーションし、１μＭフルオキセチンを含有
する試料を用いて^３Ｈ−パロキセチンの非特異結合を測定する。インキュベーシ
ョン後、使用する１時間前に０．０５％ポリエチレンイミンに浸漬したWhatman
GF/Bフィルターでチューブをろ過し、冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）約４ｍＬを
加えてセルハーベスターを用い、吸引し、チューブをさらに３回リンスする。次
に、シンチレーション液１０ｍＬを含有するシンチレーションバイアルにフィル
ターを入れ、液体シンチレーション分光測光法で測定する。

【０１５２】 上記薬理活性は、本明細書に記載の化合物の医薬的有用性に関するメカニズム
的根拠を提供する。多くの医薬的有用性を以下に記載する。

【０１５３】 本明細書を通して、治療（処置）するヒトまたは動物を「対象」と記載し、最
も好ましい対象がヒトであることは理解されよう。しかしながら、非ヒト動物に
おける中枢神経系の有害な状態の試験は今始まったばかりであり、そのような治
療のいくつかが用いられるようになりつつあることを心に留める必要がある。例
えば、フルオキセチンおよびおそらく他のセロトニン再取込み抑制薬は、コンパ
ニオンアニマル、例えばイヌの行動上の問題などを治療するのに用いられつつあ
る。したがって、非ヒト動物における本発明化合物の使用が予期される。

【０１５４】 他の動物の用量範囲は必然的にヒトに投与する用量とはまったく異なるので、
タバコ離脱の節における下記用量範囲を再計算しなければならないことは理解さ
れよう。例えば、小型犬は典型的なヒトのサイズの１／１０しかないので用いる
用量をかなり少なくする必要があろう。ある種の非ヒト動物に対する有効量の決
定は、ヒトの例で以下に記載したものと同様の方法で行われ、獣医師はそのよう
な決定に十分慣れている。

【０１５５】 セロトニン−１_Ａレセプターにおける該化合物の活性は、セロトニン−１_Ａレ
セプターに作用する方法であって、そのような処置を要する対象に有効量の式Ｉ
の化合物を投与することを包含する方法を提供する。セロトニン−１_Ａレセプタ
ーに作用することが必要な理由を以下に詳述するが、すべての例においてセロト
ニン−１_Ａレセプターに対する効果はそのレセプターにおけるアンタゴニストま
たは部分アゴニストとしての該化合物の能力を通して生じる。中枢神経系に関す
る研究は現在多くの分野で進行中であり、レセプターと治療の必要性との新たに
見出される関係が次々に発見されつつあるので、５−ＨＴ_１Ａレセプターの効果
の修飾が必要な対象は、１またはそれ以上の、さらに記載する特定の病状および
問題、または５−ＨＴ_１Ａレセプターの不均衡や機能不全によって生じるまだ認
識されていない病状や問題を有する対象である。

【０１５６】 セロトニン−１_Ａレセプターに作用する化合物の有効量は、診断または治療に
おいて対象に望ましい効果をもたらす化合物の量または用量である。一般に、投
与すべき化合物の有効量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、通常、１日の用量
は、その症例を担当している医師の判断により、単回ボーラスまたは分割した用
量で投与してよい。より好ましい用量範囲は、約５〜約１００ｍｇ／ｋｇであり
、ある環境で好ましいかもしれない他の用量範囲は、約１０〜約５０ｍｇ／日、
約５〜約５０ｍｇ／日、約１０〜約２５ｍｇ／日であり、特に好ましい範囲は約
２０〜約２５ｍｇ／日である。

【０１５７】 量は個別的に決定され、医師は対象の診察結果に基づいて医薬の有効量を調節
するのに十分慣れている。本発明化合物の有効量は、以下のタバコ離脱症状の治
療に関する考察においてある程度詳しく記載しており、その考察は、すべての治
療法における有効量の決定に同じように適用できる。 上記と同様にして、セロトニン−２_Ａレセプターにおける該化合物の活性は、
セロトニン−２_Ａレセプターに作用する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を
そのような処置を要する対象に投与することを包含する方法をもたらす。

【０１５８】 さらに、セロトニンの再取込み阻害（抑制）における式Ｉの化合物の活性は、
セロトニンの再取込みを阻害する方法であって、有効量の該式の化合物をそのよ
うな処置を要する対象に投与することを包含する方法をもたらす。セロトニンの
再取込みを阻害するための化合物の有効量は、診断または治療において対象に望
ましい効果をもたらす化合物の量もしくは用量である。該量は個別的に決定され
、医師は、対象の診断結果に基づいて医薬の有効量を調整するのに十分慣れてい
る。セロトニンの再取込みを阻害する薬剤の投与を通して多くの生理学的および
治療的利益が得られることが今では知られている。フルオキセチンが先達である
クラスの薬剤を用いる鬱病の治療はおそらく過去１０年間の最も偉大な医療的進
歩となった。式Ｉの化合物の投与により行われる多くの他の治療方法を以下に詳
細に記載する。さらに、セロトニンの再取込みを阻害するかまたは再取込みの阻
害に依存する特定の治療方法のための化合物の有効量は以下に喫煙離脱の項で記
載したのと同様にして決定される。

【０１５９】 本発明化合物が有する５−ＨＴ_１Ａレセプター活性、５−ＨＴ_２Ａレセプター
活性、およびセロトニン再取込み阻害のユニークな組み合わせは、該式の化合物
の単回投与により両生理活性を患者に提供する方法をもたらす。本発明化合物は
、１つの薬剤で３つの生理学的効果すべてをもたらす利点がある。式Ｉの化合物
を投与した結果、現在知られているセロトニン再取込み抑制薬がもたらす方法に
独特であり、さらに効果が増大し、作用発現がより速やかで副作用が低下した生
理学的および治療的処置方法がもたらされるものと考えられる。

【０１６０】 ５−ＨＴ_１Ａレセプター、５−ＨＴ_２Ａレセプター、および再取込み阻害にお
ける式Ｉの化合物の活性は同等の効果があるので、セロトニン−１_Ａレセプター
、セロトニン−２_Ａレセプターに作用するか、またはセロトニンの再取込みを阻
害するための先に記載の単回有効量は、対象においてセロトニン−１_Ａレセプタ
ー、セロトニン−２_Ａレセプターに作用するか、またはセロトニンの再取込みを
阻害するのに有効である。 式Ｉの化合物の活性がもたらす特定の治療方法や、該化合物を用いて好都合に
治療される病気および病状に関するさらなる考察を以下に記載する。

【０１６１】 タバコまたはニコチン離脱 ニコチンの慢性投与が耐性（トレランス）、そして最終的には依存をもたらす
ことはよく知られている。すべての形のタバコ使用の副作用がよく知られている
にも関わらず、タバコの使用はすべての国に著しく広がってきた。すなわち、タ
バコの使用は嗜癖性でなくともきわめて習慣性であり、使用者はその使用により
強い長期有害作用があることを完全に知っていても、使用すると使用者に喜びや
歓迎の感情を与えることが明らかである。

【０１６２】 かなり最近、タバコ使用に反対するキャンペーンが活発に起こってきており、
喫煙を中止すると、短気、不安、いらいら（restlessness)、集中力不足、むら
気（lightheadedness）、不眠、震え、空腹感の増大と体重増加、およびもちろ
んタバコの渇望を含む多くの不快な離脱症状が生じることが今や一般的に認識さ
れている。

【０１６３】 現在、タバコ使用の中止を助ける最も用いられる療法は恐らく、ニコチンチュ
ーインガムやニコチン供給経皮パッチを用いるニコチン置換である。しかしなが
ら、ニコチン置換は、習慣を修飾する心理学的治療や訓練なしにはあまり効果が
ない。 すなわち、タバコやニコチンの使用からの離脱もしくは部分的離脱によって生
じる症状を予防または軽減する本発明の方法は、対象に式Ｉのセロトニン−１_Ａ レセプター−活性化合物の１つの有効量を投与することを包含するセロトニン−
１_Ａレセプターに影響を及ぼす先に記載の方法を包含する。本発明の方法は、タ
バコまたはニコチンの使用を中止または減少させたいヒトを助けるのに広く有用
である。最も普通には、タバコの使用形態は喫煙、通常、紙巻きタバコの喫煙で
ある。しかしながら、かぎタバコ、かみタバコなどの使用やあらゆるタイプのタ
バコの喫煙習慣をやめるのを助けるのにも有用である。本発明の方法は、タバコ
の使用をニコチン置換療法の使用に置きかえるかまたは一部置き換えた人々にも
有用である。すなわち、そのような対象はあらゆる形のニコチン依存性を減らす
かまたは完全に排除するのを促がされ得る。

【０１６４】 本発明化合物を用いる療法の特定の利点は、タバコやニコチンの使用を減らす
かもしくは中止することにより非常に頻繁に生じる体重増加の排除や減少である
。

【０１６５】 本発明は、タバコやニコチンの使用を排除するか、減らそうとしている対象を
苦しめる離脱症状を予防または軽減するのに有用である。そのような人々に共通
の離脱症状には、少なくとも短気、不安、いらいら、集中力不足、不眠、神経質
な震え、空腹感の増大と体重増加、むら気、およびタバコの渇望が含まれる。対
象がタバコやニコチンの使用を中止するかまたは減らすのに伴って生じるかまた
はそれに起因するそのような症状の予防または軽減は本発明の望ましい結果であ
り、その重要な目的である。

【０１６６】 本発明は、タバコやニコチンの使用を減らすかまたは中止することが必要な対
象に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより実施される。

【０１６７】 所定の対象に対する有効量は、常に担当医の判断により設定されるべきであり
、該用量は対象のサイズ、対象の痩せまたは肥満度、選んだ特定化合物の特性、
対象のタバコの習慣の強さ、対象の離脱症状の強さ、および対象の生理学的応答
に影響することがある心理的因子に基づいて修飾されることは理解されよう。す
なわち、有効量は、治療下の対象の離脱または部分離脱症状を予防もしくは軽減
するのに必要な量である。

【０１６８】 本明細書に記載のごとく対象の治療を行うには、式Ｉの化合物を、経口および
非経口経路を含む、該化合物を生体内で利用可能にするあらゆる剤形または方法
で有効量を投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を経口的、皮下、筋肉
内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内などに投与することができる。経口投与が式Ｉ
の化合物の好ましい経路である。 ニコチン離脱症状の軽減における化合物の効果を、下記のごとく実施するラッ
トの聴覚刺激試験により評価する。

【０１６９】 ニコチン離脱試験手順 動物：オスLong Evansラットを１２時間明暗周期の管理した環境で個々に収容
し、餌（Purina Rodent Chow）および水を自由に摂取できるようにした。処置群
はすべてラット８〜１０匹を含む。 慢性ニコチン処置：ラットをハロタンで麻酔し、Alzet浸透圧ミニポンプ（Alz
a Corporation, Palo Alto, CA, Model 2ML2）を皮下に埋め込む。２酒石酸ニコ
チンを生理食塩水に溶解する。ポンプに２酒石酸ニコチン（６ｍｇ／ｋｇベース
／日）または生理食塩水を満たす。ポンプを埋め込んで１２日後にラットをハロ
タンで麻酔し、ポンプを除去する。

【０１７０】 聴覚刺激反応：個々のラットの知覚運動反応［聴覚刺激反応（ピーク幅Ｖｍａ
ｘ）］をSan Diego Instruments刺激チャンバー（San Diego, CA）を用いて記録
する。刺激期間は、７０±３ｄＢＡのバックグラウンドノイズレベルでの５分間
の順応期間、直後に２５回の聴覚刺激（ノイズ１２０±２ｄＢＡ、持続時間５０
ｍｓ、８秒間隔で与える）からなる。次に、ピーク刺激幅を各期間ごとにすべて
の２５回の刺激を平均する。聴覚刺激反応を、ニコチン離脱後第１〜４日に２４
時間間隔で毎日評価する。

【０１７１】 再取込み抑制薬との併用 式Ｉの化合物のさらなる適用は、セロトニン再取込み抑制薬と組み合わせて用
い、薬物の合（複合）剤を投与した患者の脳におけるセロトニン、ならびにノル
エピネフリンおよびドーパミンの利用能を増大することによりそれら薬剤の作用
を増強することである。典型的および適切な再取込み抑制薬（ＳＲＩ）には、フ
ルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプ
ラム、フルボキサミン、およびパロキセチンがある。したがって、本発明は、セ
ロトニン再取込み抑制薬、特に脳におけるセロトニン、ノルエピネフリン、およ
びドーパミンの利用能を増大するフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファ
キシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、およびパロキセチン
からなる群の１つの作用を増強する方法であって、該セロトニン再取込み抑制薬
を式Ｉの化合物と組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。本発明
は、セロトニン再取込み抑制薬を式Ｉの化合物とともに含有する医薬組成物、な
らびにセロトニン、ドーパミン、またはノルエピネフリンの利用能の低下に依存
するかまたはそれによって生じる病的状態を治療する方法であって、そのような
治療を要する患者に該補助療法を施すことを含む方法も提供する。

【０１７２】 式Ｉの化合物は、個々にセロトニン再取込み抑制薬とセロトニン−１_Ａアンタ
ゴニストおよびセロトニン−２_Ａアンタゴニストの合剤の利益を提供するが、式
Ｉの化合物を通常のセロトニン再取込み抑制薬と組み合わせて投与し、セロトニ
ン再取込み抑制の増強についてさらに高められた結果を得ることが完全に可能で
あることが理解されよう。代表的セロトニン再取込み抑制薬の例には、限定され
るものではないが以下のものがある。

【０１７３】 フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−
３−フェニルプロピルアミンは、塩酸塩およびその２つのエナンチオマーのラセ
ミ混合物として市販されている。米国特許４３１４０８１は該化合物に関する初
期の参考文献である。Robertson, et al., J.Med.Chem. 31,1412 (1988)は、フ
ルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離を開示し、セロトニン再取込み
抑制薬としての活性が互いに同様であることを示した。この文献において、用語
「フルオキセチン」はあらゆる酸付加塩または遊離塩基を意味するのに用いられ
、ＲおよびＳエナンチオマーのいずれかまたはそれらのラセミ混合物が含まれよ
う。

【０１７４】 デュロキセチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−
チエニル）プロパンアミンは、通常、塩酸塩および（＋）エナンチオマーとして
投与される。デュロキセチンは米国特許４９５６３８８に最初に開示され、高い
有効性が示されている。本明細書において用語「デュロキセチン」は該分子のあ
らゆる酸付加塩または遊離塩基を示すのに用いる。

【０１７５】 ベンラファキシンは文献で知られており、セロトニンおよびノルエピネフリン
吸収阻害剤としての活性は米国特許４７６１５０１に開示されている。ベンラフ
ァキシンは該特許において化合物Ａとして確認される。

【０１７６】 ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロ
プロパンカルボキサミド）は米国特許４４７８８３６に開示されている（実施例
４でミルナシプランを製造）。該特許はその化合物を抗鬱剤として記載している
。Moret, et al., Neuropharmacology 24, 1211-19(1985)はその薬理活性につい
て記載している。

【０１７７】 シタロプラン、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは米国
特許４１３６１９３にセロトニン再取込み抑制薬として開示されている。その薬
理作用はChristensen, et al., Eur.J.Pharmacol. 41,153 (1977）に開示され、
鬱病におけるその臨床効果の報告はDufour, et al., Int.Clin.Psychopharmacol
. 2,225(1987)およびTimmerman, et al., 同上、239に記載されている。

【０１７８】 フルボキサミン、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１−ペンタノン ０−（２−アミノエチル）オキシムは米国特許４０８５２
２５に記載されている。該薬剤に関する科学論文はClaassen, et al., Brit.J.P
harmacol. 60,505(1977)、De Wilde, et al., J.Affective Disord. 4,249(1982
)、およびBenfield, et al., Drugs 32,313(1986)により発表された。

【０１７９】 セルトラリン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノテトラ
リンは米国特許４５３６５１８に開示されている。

【０１８０】 パロキセチン、ｔｒａｎｓ−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは米国特
許３９１２７４３および４００７１９６にみることができよう。該薬剤の活性に
関する報告は、Lassen, Eur.J..Pharmacol. 47,351(1978)、Hassan, et al., Br
it.J.Clin.Pharmacol. 19,705(1985)、Laursen, et al., Acta Psychiat. Scand
. 71,249(1985)、およびBattegay, et al., Neuropsychobiology 13,31(1985)に
記載されている。 本発明で用いた化合物に関する上記米国特許はすべて本明細書の一部を構成す
る。

【０１８１】 フルオキセチンまたはデュロキセチンは、式Ｉの化合物とＳＲＩを組み合わせ
た医薬組成物および対応する治療方法において好ましいＳＲＩである。 本発明に用いる化合物はすべて塩を形成することができ、遊離塩基より容易に
結晶および精製されることから塩の形の医薬が通常用いられる。すべての例で、
上記医薬の塩としての使用は、本明細書の記載において予期され、好ましいこと
が多く、該化合物のすべての医薬的に許容される塩はその中に含まれる。 本発明の合剤において用いられる薬剤の用量は、最終分析において、その症例
の担当医が該薬剤、および臨床試験で決定した合剤中の該薬剤の特性、および医
師が対象を治療している以外の病気を含む対象の特性に関する知識を用いて決定
しなければならない。該用量の一般的概要、およびいくつかの好ましいヒトの用
量はここに得ることができ、得られよう。いくつかの薬剤についての用量ガイド
ラインは最初に別個に得られ、あらゆる所望の合剤に関するガイドラインを作成
するために該成分薬剤のそれぞれについてガイドラインが選択されよう。

【０１８２】 フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇ、１回／日；好ましくは約１０〜約４０ｍ
ｇ、１回／日；好ましくは病的飢餓および強迫病に対して約２０〜約８０ｍｇ、
１日／日。 デュロキセチン：約１〜約３０ｍｇ、１回／日；好ましくは約５〜約２０ｍｇ
、１回／日。 ベンラファキシン：約１０〜約１５０ｍｇ、１〜３回／日；好ましくは約２５
〜約１２５ｍｇ、３回／日。 ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇ、１〜２回／日；好ましくは約２５〜
約５０ｍｇ、２回／日。 シタロプラム：約５〜約５０ｍｇ、１回／日；好ましくは約１０〜約３０ｍｇ
、１回／日。 フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇ、１回／日；好ましくは約５０〜約３
００ｍｇ、１回／日。 パロキセチン：約５〜約１００ｍｇ、１回／日；好ましくは約５０〜約３００
ｍｇ、１回／日。

【０１８３】 より一般的に言えば、上記ガイドラインの精神にしたがってＳＲＩの用量を選
択し、上記範囲の式Ｉの化合物の用量を選択することにより本発明の合剤が創造
されよう。 本発明の補助療法は、体内に同時に２種類の化合物の有効レベルをもたらすあ
らゆる方法でＳＲＩを式Ｉの化合物と一緒に投与することにより行われる。該化
合物はすべて経口的に用いることができ、通常経口投与されるので、該補助合剤
の経口投与が好ましい。それらは単回投薬剤形で一緒に投与するか、または別個
に投与してよい。

【０１８４】 しかしながら、経口投与が唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路でもない
。例えば、経皮投与は、経口薬に関して短気であるか忘れがちである患者にとっ
ては非常に望ましいかもしれない。特定の環境では、薬剤の１つをある経路、例
えば経口経路により投与し、他を経皮（transdermal）、経皮(percutaneous),、
静脈内、筋肉内、鼻内、または直腸内経路で投与してよい。投与経路はいかなる
ようにも変化させてよいが、薬剤の物理特性と患者および看護人の都合により制
限される。

【０１８５】 しかしながら、単一の医薬組成物として投与する補助合剤が特に好ましく、Ｓ
ＲＩと式Ｉの化合物を一緒に組み込んだ医薬組成物が本発明の重要な態様である
。そのような組成物は医薬的に許容されるあらゆる物理的形態をとってよいが、
経口的に使用できる医薬組成物が特に好ましい。そのような補助医薬組成物は、
投与すべき化合物の１日用量と関連した有効量の該化合物をそれぞれ含む。各補
助投薬単位は、両化合物の１日用量を含むか、または１日用量の小部分、例えば
１／３用量を含んでいてよい。あるいはまた、各投薬単位は、該化合物の１つの
全用量と、他の化合物の用量の小部分を含んでいてよい。そのような場合には、
患者は合剤投薬単位を１単位と他の化合物のみを含む１単位またはそれ以上を毎
日服用するであろう。各投薬単位を含む各薬剤の量は、療法のために選択した薬
剤の同一性、ならびに他の因子、例えば補助療法を施すための適応に依存する。

【０１８６】 上記のように、該補助療法の利点は、ＳＲＩ化合物によって生じるセロトニン
、ノルエピネフリン、およびドーパミンの利用能の増大を増し、以下に詳述する
種々の病状の治療における作用の改善を得ることができることである。セロトニ
ンの利用能の増大は特に重要であり、本発明の好ましい局面である。さらに本発
明はＳＲＩ単独で治療することにより通常得られるより速やかな作用の発現をも
たらす。

【０１８７】 本明細書に開示した方法により治療すべき好ましい病的状態には、鬱病、病的
飢餓、強迫病、および肥満が含まれる。好ましくはデュロキセチン、ならびにベ
ンラファキシンおよびミルナシプランを含む合剤が特効のある別の好ましい病状
は尿失禁である。

【０１８８】 鬱病の多くの変形が、最近、一般社会で以前よりはるかに目立つようになって
きた。今や鬱病は、多大な損害を与える障害、およびヒトポピュレーションの驚
くほど大きな部分を苦しめる障害として認識されている。自殺は鬱病の最も極端
な症状であるが、それほどひどく苦しめられていない数１００万の人々は貧困で
、部分的もしくは完全に役に立たずに暮らしており、その苦しみにより家族も苦
しめられている。フルオキセチンの導入は鬱病の治療における進歩であり、鬱病
患者は、現在ではほんの１０年前よりはるかに診断され、治療されているようで
ある。デュロキセチンは鬱病治療の臨床試験中であり、この目的で市販される薬
剤になるようである。

【０１８９】 鬱病は他の病気や病状と関連するか、またはそのような他の病状によって生じ
ることが多い。例えば、鬱病は、パーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、
アナボリックステロイドの濫用と関連している。鬱病はあらゆる薬物の濫用にも
関連するか、または頭部傷害、精神薄弱、または卒中によって生じるか、または
それらに付随して生じる行動上の問題と関連があるかもしれない。鬱病のすべて
の変形は、本発明の補助療法および組成物による好ましい治療目標である。

【０１９０】 強迫病には、一般的に、不必要な儀式的動作をおこなう被害者の制御できない
強い衝動と結びついたきわめて種々の程度と症状があるようである。あらゆる合
理的必要性や理論的根拠のない獲得、命令(ordering)、清掃(cleansing)などの
動作は該病気の外面的な特性である。ひどく苦しんでいる対象は該病気が要求す
る儀式を行う他は何もできないかもしれない。フルオキセチンは強迫病の治療用
に米国及び他の国々で承認され、有効であることがわかってきた。

【０１９１】 肥満はアメリカ人のポピュレーションによくある病状である。フルオキセチン
は、肥満対象の体重を減少させ循環器および心臓の病状に利益があり、全般的に
満足すべき健康状態と活力をもたらすことがわかってきた。

【０１９２】 尿失禁は、その根本原因が括約筋を制御することができないか、または膀胱筋
が活動過剰かによって一般的にストレスまたは衝動失禁（urge incontinence）
として分類される。デュロキセチンは、両タイプの失禁または両タイプを同時に
制御するので、この厄介で無力にする障害に罹患した多くの人々にとって重要で
ある。

【０１９３】 本発明の治療方法は、以下に示す他の多くの病気、障害、および病状を治療す
るのにも有用である。多くの症例において、ここに記載の病気はInternational
Classification of Diseases, 第９版（ICD)、またはDiagnostic and Statistic
al Manual of Mental Disorders, 改訂第３版(American Psychiatric Associati
on (DSM)より出版）で分類されている。そのような例では、読者に便利なように
ＩＣＤまたはＤＳＭコード番号を以下に記載する。

【０１９４】 鬱病、ICD 296.2 & 296.3, DSM 296, 296.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.
10, 318.00, 317.00 片頭痛 疼痛、特にニューロパシー痛 病的飢餓、ICD 307.51, DSM 307.51 月経前症候群または後黄体期症候群、DSM 307.90 アルコール中毒、ICD 305.0, DSM 305.00 & 303.90 タバコ濫用、ICD 305.1, DSM 305.10 & 292.00 パニック症候群、ICD 300.01, DSM 300.01 & 300.21 不安、ICD 300.02, DSM 300.00 受傷後症候群、DSM 309.89 記憶喪失、DSM 294.00 老人性痴呆症、ICD 290 対人恐怖症、ICD 300.23, DMS 300.23 注意欠陥多動障害、ICD 314.0 破壊的行動障害、ICD 312 衝動調節障害、ICD 312, DSM 312.39 & 312.34 境界人格障害、ICD 301.83, DSM 301.83 慢性疲労症候群 早漏、DSM 302.75 勃起困難、DSM 302.72 拒食症、ICD 307.1, DSM 307.10 睡眠障害、ICD 307.4 自閉症 無言症 抜毛癖

【０１９５】 さらに、式Ｉの化合物は、単独またはセロトニン再取込み抑制薬と組み合わせ
て投与したとき、喫煙中止またはニコチン離脱の症状を軽減するのに有用である
。この治療方法に用いるＳＲＩ、および投与方法および製剤は上記の通りである
。タバコまたはニコチンの使用をやめようと努力している対象における本発明化
合物とＳＲＩの使用は、そのような対象の、あがり、短気、渇望、食欲過剰、不
安、あらゆる形の鬱病、集中困難などを含む通常の痛みを伴う有害な症状の軽減
をもたらす。タバコまたはニコチン使用からの離脱または使用を減らすことに努
めている対象における体重増加の調節または排除は、本発明化合物とＳＲＩの併
用の特に有益で好ましい利点である。

【０１９６】 治療的適用 式Ｉの化合物は、ＳＲＩとの併用およびニコチン離脱または喫煙中止例におい
てみならず他の重要な治療目的に有用である。特に、該化合物は、セロトニン−
１_Ａレセプターを結合、ブロック、または調節し、セロトニン−２_Ａレセプター
を結合、ブロック、または調節し、そしてこれらレセプターの機能不全により生
じるかまたはその影響を受ける病状の治療または予防に有益である。特に、該化
合物はセロトニン−１_Ａレセプターおよびセロトニン−２_Ａレセプターにおける
拮抗に有用であるため、これらレセプターの過剰な活性によって生じるかまたは
その影響を受ける病状を治療または予防するのに用いられる。

【０１９７】 より詳細には、式Ｉの化合物は不安、鬱病、高血圧、認識障害、精神病、睡眠
障害、胃運動障害、性機能障害、脳外傷、記憶喪失、食欲障害と肥満、薬物濫用
、強迫病、パニック障害、および片頭痛の治療に有用である。

【０１９８】 不安およびそれにしばしば付随するパニック障害は、特に本発明化合物と関連
して言及してよい。該対象は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders（American Psychiatric Associationにより出版）（そのカタロク300
.02に不安を分類している）により注意深く説明される。下記の特定の障害も本
発明の方法内に含まれると理解される；「全身性不安障害」、「パニック障害」
、「対人恐怖症」、「対人不安」、「外傷後ストレス障害」、「急性ストレス障
害」、「全身性医学的状態による不安」、「薬物性不安障害」、および「他には
特定されない不安障害」。さらに特に示す障害は、鬱病、およびＳＲＩを用いる
補助療法の考察で先に記載の鬱病関連障害群がある。さらに用語不安の範囲内に
含まれるものには、当業者に予期される「社会的機能」がある。

【０１９９】 式Ｉの化合物が有する薬理特性のユニークな組み合わせによりこれら化合物を
不安および鬱病を同時に治療する方法に用いることができる。複合症候群の不安
の部分には該化合物の５ＨＴ−１_Ａレセプターに作用する特性が対応すると考え
られ、該病状の鬱部分には再取込み抑制特性が対応すると考えられる。すなわち
、本明細書で先に記載したのと同様の方法で決定される有効量の式Ｉの化合物を
投与することにより、不安と鬱病を同時に治療する方法が提供されよう。

【０２００】 医薬組成物 本発明は、混合物中にか、または１またはそれ以上の医薬的に許容される担体
、希釈剤、または賦形剤とともに、活性成分として式Ｉの化合物を含有する式Ｉ
の化合物（その水和物を含む）の医薬組成物を提供する。通例、輸送および保存
において該生成物の用量と安定性が制御されるように投与用の医薬が製剤化され
、通常の製剤化方法が式Ｉの化合物に完全に適用可能である。少なくとも１つの
医薬的に許容される担体を含有するそのような組成物は、その中に式Ｉの化合物
が存在するため新規であり、有益である。薬化学者は、本発明化合物に応用可能
な、医薬を製剤化するのに有効な多くの方法をよく知っているが、本明細書には
読者に便利なように該対象に関する記載をいくつか示す。

【０２０１】 薬科学に用いる通常の製剤化方法、ならびに錠剤、かめる(chewable)錠剤、カ
プセル剤、溶液剤、非経口溶液剤、鼻内スプレーもしくは粉末剤、トローチ剤、
坐剤、経皮パッチ、および懸濁剤を含む通常のタイプの組成物を本発明にしたが
って用いてよい。一般に、組成物は、所望の用量および用いる組成物のタイプに
応じて全体で化合物を約０．５％〜約５０％含む。しかしながら、該化合物の量
は、有効量、すなわち、そのような処置を要する対象に所望の量を提供する各化
合物の量として最もよく定義されている。該化合物の活性は該組成物の性状に依
存しないので、該組成物は単に便利さや経済性で選ばれ、製剤化される。あらゆ
る化合物をあらゆる所望の形の組成物に製剤化してよい。種々の組成物について
いくらか議論し、次いでいくらかの典型的製剤について記載する。

【０２０２】 カプセル剤は該化合物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル
に充填することにより製造される。通常の希釈剤には、不活性粉末物質、例えば
多くの種々の種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶、および微晶質セルロ
ース、糖、例えばフラクトース、マンニトール、およびショ糖、穀粉、および同
様の食用粉が含まれる。

【０２０３】 錠剤は直接圧縮、湿潤造粒、または乾燥造粒により製造される。それら製剤は
通常、該化合物、ならびに希釈剤、結合剤、潤沢剤、および崩壊剤を混合する。
典型的な希釈剤には、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニト
ール、カオリン、リン酸もしくは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウ
ム、ならびに糖粉末が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な
錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖類、例えばラクトース、フラクト
ース、グルコースなどの物質である。アカシア、アルギネート、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどを含む天然および合成ゴムも好都合である。ポリ
エチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスも結合剤として用いる
ことができる。

【０２０４】 錠剤の製剤化では、錠剤と押し抜き具が押し出し型にくっつくのを防ぐために
潤沢剤が必要である。潤沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカル
シウム、ステアリン酸、および硬化植物油のような滑りやすい固体から選ばれる
。

【０２０５】 錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤し、錠剤を破壊して該化合物を放出する物質である
。それらにはデンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびガムが含まれる。
より詳細には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにトウモロコシおよび
ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース
、粉末天然海綿（海綿状物）、陽イオン交換樹脂、アルギニン酸、グアールガム
、シトラスパルプ、およびカルボキシメチルセルロースを用いてよい。

【０２０６】 活性成分を胃の強酸内容物から保護するには、腸溶製剤を用いることが多い。
そのような製剤は、固体投薬剤形を、酸性環境で不溶性であり、塩基性環境で可
溶性のポリマーフィルムでコーティングすることにより製造される。典型的なフ
ィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート
、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネートである。

【０２０７】 錠剤は、錠剤の溶解特性を修飾するためにフィルム形成保護剤で、または芳香
剤およびシーラントとして糖でコーティングされることが多い。該化合物は、現
在よく確立された方法である該製剤に大量の好ましい味覚の物質、例えばマンニ
トールを用いることによりかめる錠剤として製剤化してもよい。対象が該投薬剤
形を消費するのを確実にし、対象を悩ますことがある固形物を飲み込む困難さを
避けるために、即時に溶解する錠剤様の製剤も現在用いられることが多い。

【０２０８】 該合剤を坐剤として投与するのが望ましい場合は、通常の基剤を用いてよい。
ココアバターは伝統的な坐剤の基剤であり、ワックスを加えてその融点がわずか
に高くなるように修飾してよい。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを
含む水と混和性の坐剤基剤も広く用いられる。

【０２０９】 経皮パッチは近年人気が出てきた。典型的には、経皮パッチは、薬剤が溶解も
しくは部分的に溶解した樹脂製組成物を含み、該組成物を保護するフィルムによ
って皮膚との接触が維持される。最近、該分野において多くの特許が生じてきた
。他のより複雑なパッチ組成物、特に薬剤が浸透作用により汲み出されるポアが
開いている膜を有するものも用いられる。 医薬研究者の興味と情報のために以下の典型的製剤を示す。

【０２１０】 製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。

【０２１１】 特定の一般的有用性を有するあらゆる群の構造的関連化合物を用いるのと同様
に、式Ｉの化合物のある種の群および立体配置が好ましい。

【０２１２】 Ｘについては、ＸがＳである式Ｉの化合物が好ましい。Ｙに関しては、Ｙが−
Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物が好ましく、Ｙが−Ｃ
（＝Ｏ）−であるものが最も好ましい。Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃについて
は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシである式Ｉの化合物が好ましく、Ｈであるも
のが最も好ましい。Ｒ^２に関しては、Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８である式Ｉの化合物が好ましく、Ｈであるものが最も好まし
い。Ｒ_３に関しては、Ｒ_３がＨまたはメチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ _４ に関しては、Ｒ_４がフェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである式Ｉの化合物が好まし
く、フェニルおよび２−ピリジルであるものが最も好ましい。Ｒ_５に関しては、
Ｒ_５がフェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、
３−ピリジル、または４−ピリジルである式Ｉの化合物が好ましく、フェニルお
よびシクロヘキシルであるものが最も好ましい。式Ｉのピペリジン環に関しては
、Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂについて以下の置換基が好ましい。

【０２１３】

【化５０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC76 CC94 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZC14 ZC42

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＸはＯまたはＳを示す。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ _２ を示す。 は、単結合または二重結合を表す。 ｎは１、２、３、または４である。 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、−ＮＲ_７Ｒ_８、ＣＮ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜
   ３個の置換基で置換されたフェニルである。 Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
   、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表す。 Ｒ_４は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる
   １〜３個の置換基で置換されたアリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェ
   ニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基
   で置換された複素環を表す。 Ｒ_５は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
   もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール、
   またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
   、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル
   、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
   換された複素環、あるいはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロア
   ルキルを表す。 Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルを表す
   。 Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ま
   たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
   ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからな
   る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリールである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＳである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_２がＨである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが２である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_３がＨである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_３がメチルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
   。
8. 【請求項８】 Ｒ_４が２−ピリジルである請求項１〜７のいずれかに記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 が二重結合である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｙが−ＣＯ−である請求項１〜９のいずれかに記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃがＨである請求項１〜１０
    のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
    −オンである化合物または医薬的に許容される塩。
13. 【請求項１３】 ４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
    −オンである化合物。
14. 【請求項１４】 セロトニンの再取込みを阻害（抑制）し、５−ＨＴ_１Ａレ
    セプターと拮抗する方法であって、有効量の、式： 【化２】 ［式中、ＸはＯまたはＳを示す。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ _２ を示す。 は、単結合または二重結合を表す。 ｎは１、２、３、または４である。 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、−ＮＲ_７Ｒ_８、ＣＮ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜
    ３個の置換基で置換されたフェニルである。 Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表す。 Ｒ_４は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる
    １〜３個の置換基で置換されたアリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェ
    ニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基
    で置換された複素環を表す。 Ｒ_５は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
    もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール、
    またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
    、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル
    、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
    換された複素環、あるいはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロア
    ルキルを表す。 Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルを表す
    。 Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
    ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからな
    る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリールである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそのような処置(治療)を要
    する対象に投与することを含む方法。
15. 【請求項１５】 セロトニン再取込み抑制薬（阻害剤）の作用を増強する方
    法であって、式： 【化３】 ［式中、ＸはＯまたはＳを示す。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ _２ を示す。 は、単結合または二重結合を表す。 ｎは１、２、３、または４である。 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、−ＮＲ_７Ｒ_８、ＣＮ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜
    ３個の置換基で置換されたフェニルである。 Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表す。 Ｒ_４は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる
    １〜３個の置換基で置換されたアリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェ
    ニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基
    で置換された複素環を表す。 Ｒ_５は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
    もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール、
    またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
    、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル
    、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
    換された複素環、あるいはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロア
    ルキルを表す。 Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルを表す
    。 Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
    ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからな
    る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリールである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそのような処置を要する対
    象に投与することを含む方法。
16. 【請求項１６】 鬱病を治療する方法であって、有効量の、式： 【化４】 ［式中、ＸはＯまたはＳを示す。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ _２ を示す。 は、単結合または二重結合を表す。 ｎは１、２、３、または４である。 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、−ＮＲ_７Ｒ_８、ＣＮ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜
    ３個の置換基で置換されたフェニルである。 Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
    またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表す。 Ｒ_４は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１
    〜３個の置換基で置換されたアリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニ
    ル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で
    置換された複素環を表す。 Ｒ_５は、アリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、も
    しくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール、ま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
    ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、
    ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換
    された複素環、あるいはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロアル
    キルを表す。 Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルを表す。 Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、また
    はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハ
    ロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、もしくはＣＮからなる
    群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリールである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそのような処置を要する対
    象に投与することを含む方法。
17. 【請求項１７】 有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を医薬
    的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む医薬組成物。
18. 【請求項１８】 セロトニンの再取込みを抑制し、５−ＨＴ_１Ａレセプター
    と拮抗し、そして５−ＨＴ_２Ａレセプターと拮抗する医薬を製造するための請求
    項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
19. 【請求項１９】 セロトニンの再取込みを抑制し、５−ＨＴ_１Ａレセプター
    と拮抗し、そして５−ＨＴ_２Ａレセプターと拮抗するための請求項１〜１３のい
    ずれかに記載の化合物の使用。
20. 【請求項２０】 鬱病を治療するための医薬を製造するための請求項１〜１
    ３のいずれかに記載の化合物の使用。
21. 【請求項２１】 鬱病を治療するための請求項１〜１３のいずれかに記載の
    化合物の使用。
22. 【請求項２２】 鬱病の治療に用いるための請求項１〜１３のいずれかに記
    載の化合物を含む医薬組成物。