Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu l-/cykloheksylo/-4- -arylo-4-piperydynokarboksylowego.W J. Pharm. Pharmacol., 23/11/, 875—876 (1971), J. Med. Chem. 19, 16—19 (1976) i J. Med. Chem. 19, 1248—1250 (1976) opisano wiele pochodnych kwasu 4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego. Zna¬ ne z wymienionych zródel pochodne piperydyny o wzorze 1 maja dzialanie przeciwbólowe lub znie¬ czulajace.W japonskim opisie patentowym nr J. 53 053 665 opisano kilka pochodnych Wcykloheksylo/-4-pipe- rydyny o wzorze 2, uzytecznych jako srodki uspo¬ kajajace, dzialajace na centralny uklad nerwowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku róznia sie od wspomnianych wyzej znanych zwiazków w istocie charakterem podstawników w polozeniu 4 pierscienia piperydyny i/lub w polo¬ zeniu 4 grupy cykloheksylowej.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnych kwasu l-/cykloheksylo/-4- -arylo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe arylo-nizsza alkoksylo- wa, grupe aryloksy nizsza alkoksylowa, nizsza gru¬ pe alkoksy-nizsza alkoksylowa, grupe amino-nizsza alkoksylowa, grupe jedno-lub dwu/nizsza alkilo/ /amino-nizsza alkoksylowa, grupe /1-pirolidynylo/-, /1-piperydynylo/- i 4/-morfolinylo/-nizsza alkoksy- 10 15 20 25 30 Iowa, grupe aminowa, grupe arylo-nizsza alkilo- aminowa, grupe jedno- lub dwu/nizsza alkilo/ami- nowa, grupe 1-pirolidynylowa, grupe 1-piperydy- nylowa lub grupe 4-morfolinowa a Ar1 i Ar2, nie¬ zaleznie od siebie, wybrane sa z grupy obejmuja¬ cej grupe arylowa, tienylowa lub pirydyhylowa, przy czym grupa arylowa uzyta w okresleniach podstawników R, Ar* i Ar2 wybrana jest z grupy obejmujacej fenyl i podstawiony fenyl, z tym, ze podstawiony fenyl zawiera 1—3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z grupy obejmujacej nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, gru¬ pe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe jedno- i dwu/nizsza alkilo/aminokarbonylowa i grupe trój- fluorometylowa, i ich dopuszczalnych farmaceutycz¬ nie, kwasowych soli addycyjnych i stereochemicz¬ nych postaci izomerycznych.Uzywane w powyzszych definicjach okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu a okreslenie „nizszy alkil" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym 1—6 atomów wegla, taka jak przy¬ kladowo grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetyIo¬ wa, 1,1-dwumetyloetylowa, propylowa, 2-metylo- propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa lub podobna.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji re- 127 679127 3 duktywnego aminowania odpowiedniego 4-arylo-4- -cyjanocykloheksanonu o wzorze 4, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, przy uzyciu odpo¬ wiednio podstawionego kwasu 4-arylo-4-piperydy- nokarboksylowego o wzorze 5, w którym R, R1 i; Ar2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te ilustruje schemat 1 na rysunkach.Reakcje reduktywnego aminowania mozna do¬ godnie prowadzic na drodze katalitycznego uwo¬ dornienia mieszanych i ogrzewanych reagentów w odpowiednim, obojetnym wobec srodowiska reak¬ cyjnego, rozpuszczalniku organicznym, zgodnego ze znanymi sposobami katalitycznego uwodorniania.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad woda, nizsze alkohole, na przyklad metanol, pro- panol-2 i podobne; cykliczne etery, na przyklad dioksan-1,4 i podobne; chlorowcowane weglowodo¬ ry, na przyklad trójchlorometan i podobne; dwu- metyloformamid, dwumetylosulfotlenek i podobne oraz mieszaniny dwóch lub wiekszej liczby takich rozpuszczalników. Okreslenie „znany sposób kata¬ litycznego uwodornienia" oznacza, ze reakcja jest prowadzona w atmosferze wodoru i w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przy¬ klad pallad na weglu, platyna na weglu i podob¬ nego. W celu unikniecia niepozadanego dalszego uwodornienia pewnych grup funkcyjnych w rea¬ gentach i produktach reakcji moze byc korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, takiej jak tiofen i podobne.Zwiazki o wzorze 3 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w aktywna tera¬ peutycznie, nietoksyczna, kwasowa sól addycyjna, która wytwarza sie przez dzialanie na zwiazek o wzorze 3 odpowiednim kwasem, takim jak na przyklad kwas nieorganiczny, jak kwas chlorowco- wodorowy, na przyklad kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy lub podobny albo kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub podobny albo kwas organiczny, na przyklad kwas octowy, etyno- karboksylowy, 2-hydroksyoctowy, 2-hydroksyetano- karboksylowy, 2-ketometanokarboksylowy, etano- dwukarboksylowy, /Z/-2-etanodwukarboksylowy, /E/-2-etanodwukarboksylowy, 2-hydroksyetanodwu- karboksylowy, 2,3-dwuhydroksyetanodwukarboksy- lowy, 2-hydroksy-l,2,3-propanotrójkarboksylowy, kwas benzoesowy, 3-fenylo-2-etanokarboksylowy, a-hydroksybenzenooctowy, metanosulfonowy, eta- nosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzeno- sulfonowy, cykloheksanosulfonowy, 2-hydroksyben- zoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy.Na odwrót, zwiazki o wzorze 3 w postaci soli moga byc przeksztalcone dzialaniem zasady w po¬ stac zasadowa.Ze wzoru 3 wynika, ze zwiazki okreslone tym wzorem a wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga istniec w róznych postaciach izomerów stereochemicznych. Ze wzgledu na podstawienie pierscienia cykloheksylowego tych zwiazków, moga one wystepowac w dwóch róznych postaciach izo¬ merów stereochemicznych, a mianowicie w formie izomerów cis i trans. Ponadto czesc piperydynowa moze równiez wykazywac izomerie optyczna, gdy R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, przy czym te 679 4 izomery optyczne dogodnie oznaczane sa symbo¬ lami ,,Ap(+)", „Ap(-)», „Bp(+)» i „Bp(-)» bez odnoszenia do absolutnej konfiguracji kazdego izo¬ meru. 5 Tak wiec, zwiazki o wzorze 3 wystepuja tylko w postaci izomerów A i B, gdy R1 oznacza atom wodoru, ale w postaci 8 diastereozomerów, gdy R1 oznacza nizsza grupe alkilowa. Izomery te okres¬ lane sa symbolami „Ac—Ap(+)", „Ac—Ap(—)", L0 „Ac—Bp(+)», „Ac—Bp(-)", „Be—Ap(+)", „Be— Ap(-)", „Be—Bp(+)» i „Be—Bp(-)». Jest oczy¬ wiste, ze izomery te beda wystepowaly jako pary diastereoizomerów lub racematy oznaczane sym¬ bolami „Ac—Ap(±)", „Ac—Bp(±)", „Be—Ap(±)» i 15 „Be—Bp(±)", które moga byc w znany sposób roz¬ dzielane na ich enancjomery. Racematy te beda czasami powolywane w opisie po prostu symbola¬ mi „Ac—Ap", „Ac—Bp", „Be—Ap" i „Be—Bp".Czyste postaci izomerów stereochemicznych 20 zwiazku o wzorze 3 moga byc otrzymane przy zastosowaniu znanych metod postepowania.Izomery geometryczne i pary diastereoizomerów moga byc rozdzielone metodami fizycznymi, taki¬ mi jak selektywna krystalizacja i technikami chro- 25 matograficznymi, na przyklad na drodze rozdzialu przeciwpradowego, chromatografii kolumnowej i podobnie. Czyste enancjomery moga byc rozdzie¬ lane znanymi metodami rozdzialu, takimi jak na przyklad przez tworzenie soli diastereomerycznych 30 i innych pochodnych z czystymi optycznie, aktyw¬ nymi reagentami, przez poddanie tych soli diaste¬ reomerycznych i pochodnych technice fizycznego rozdzialu, na przyklad na drodze selektywnej kry¬ stalizacji i chromatografii a w koncu na uwalnia- 35 niu pozadanych enancjomerów znanymi metoda¬ mi.Czyste izomery stereochemiczne moga równiez pochodzic z odpowiednich, czystych stereochemicz¬ nie postaci izomerycznych odpowiednich zwiazków 40 wyjsciowych, pod warunkiem, ze reakcje beda za¬ chodzily stereospecyficznie.Zwiazki przejsciowe stosowane w opisanej wy¬ zej reakcji, to zwiazki znane, które moga byc otrzymane znanymi metodami wytwarzania podob- 45 nych zwiazków. Wiele z tych metod zostanie do¬ kladniej opisanych ponizej.Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac w reakcji addycji Michaela odpowiedniego aryloacetonitrylu o wzorze 6 z estrem kwasu propenowego o wzorze so 7 i nastepujacej po tym hydrolizie otrzymanego w ten sposób cyklicznego produktu reakcji addycji Michaela w srodowisku kwasnym. Na schemacie 2 na rysunkach, ilustrujacym omówione reakcje, we wzorze 7 R2 oznacza korzystnie podstawiona, nizsza 65 grupe alkilowa.Reakcje addycji Michaela prowadzi sie dogodnie przez mieszanie i ewentualnie ogrzewanie reagen¬ tów w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przyklad alkohol, na przyklad etanol, 1,1-dwu- 80 metyloetanol lub podobny, alifatyczny, alicykliczny lub aromatyczny weglowodór, na przyklad n-he- ksan, cykloheksan, metylobenzen lub podobny, w obecnosci odpowiedniej, mocnej zasady, na przy¬ klad wodorku sodu, metanolanu sodu lub podob- 65 nej, w zaleznosci od uzytego reagenta. Reakcje5 prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Hydrolize prowadzi sie na ogól przez mieszanie i ogrzewanie produktu reakcji addycji Michaela w wodnym roztworze kwasnym, na przyklad w wodnym roztworze kwasu solnego lub podobnym.Aryloacetonitryl o wzorze 6 uzywany jako zwia¬ zek wyjsciowy w tej reakcji mozna t otrzymac przeprowadzajac nastepujace etapy procesu: 1) poddanie odpowiedniego halogenku arylomagne- zowego o wzorze 8 reakcji z paraformaldehydem w warunkach znanej reakcji Grignarda, 2) przeksztalcenie grupy alkoholowej otrzymanego w ten sposób alkoholu arylometylowego o wzorze 10 w odpowiednia grupe odszczepialna W i 3) podstawienie grupy W otrzymanego w ten spo¬ sób zwiazku posredniego o wzorze 11 w grupe cyjanowa. Te sekwencje reakcji ilustruje schemat 3 na rysunkach.Reakcja Grignarda zwiazku o wzorze 8 z para- fórmaldehydem moze byc prowadzona przez mie¬ szanie i ewentualnie ogrzewanie reagentów w od¬ powiednim obojetnym wobec srodowiska reakcyj¬ nego rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przyklad eter, jak czterowodorofuran, dioksan-1,4 lub podobny. Najkorzystniej reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Konwersja grupy hydroksylowej w grupe od¬ szczepialna moze byc na przyklad przeprowadzona przez mieszanie alkoholu o wzorze 10 z odpowied¬ nim srodkiem chlorowcujacym lub sulfonylujacym, takim jak chlorek tionylu, chlorek metylosulfony- lu lub podobnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, obojetnym dla srodowiska reakcyjnego, takim jak metylobenzen lub podobny.Grupa odszczepialna W w zwiazku o wzorze 11 moze byc zastapiona grupa cyjanowa przez mie¬ szanie zwiazku o wzorze 11 z cyjankiem metalu alkalicznego, na przyklad z cyjankiem potasu lub podobnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad propanonie-2 lub podobnym.Zwiazki posrednie o wzorze 5 moga byc wytwa¬ rzane z odpowiednio podstawionej 4-cyjanopipe- rydyny o wzorze 12, w którym R1 i Ar2 maja wy¬ zej podane znaczenie a P oznacza odpowiednia grupe ochronna, przez dokonanie znanej procedury przeksztalcania nitryli w amidy, kwasy karboksy¬ lowe i estry.Zastosowana procedura, jak równiez kolejnosc etapów reakcji, moze byc uzalezniona od charak¬ teru podstawników P i R1. Na przyklad, jezeli P oznacza grupe 4-metylofenylosulfonylowa, zwiazek o wzorze 5 otrzymuje sie przez mieszanie i, w miare potrzeby, ogrzewanie zwiazku o wzorze 12 w srodowisku kwasnym, w obecnosci reagenta o wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie. Jezeli Ar2 we wzorze 5 oznacza grupe trój- fluorometylofenylowa, to moze sie zdarzyc, ze gru¬ pa —CF3 zostanie przeksztalcona w grupe —COOH.Zwiazek o wzorze 5 moze byc równiez otrzyma¬ ny z cyjanku o wzorze 12 na drodze najpierw hy¬ drolizy grupy cyjanowej w srodowisku alkalicz¬ nym, a jezeli R ma inne znaczenie niz atom wo- 679 6 doru, przeksztalcenie otrzymanego w ten sposób kwasu karboksylowego w pozadany ester karbo- ksylowy i nastepnie eliminowanie grupy ochron¬ nej w znany sposób, na przyklad przez mieszanie 5 zwiazków przejsciowych w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, w obecnosci odpowiedniego halogenku czteroalkiloamoniowego lub w obecnosci mieszani¬ ny fenolu i bromowodorku w kwasie octowym.W pewnych przypadkach moze byc korzystnie io eliminowanie w pierwszym rzedzie podstawnika P a nastepnie przeksztalcenie grupy CN w potrzebna grupe estrowa lub amidowa.Zwiazki posrednie o wzorze 12 stosowane jako zwiazki wyjsciowe w powyzszej reakcji mozna 15 otrzymac w reakcji odpowiedniej aminy trzecio¬ rzedowej o wzorze 13, w którym P, Ri i W maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednim aryloace- tonitrylem o wzorze 14 w srodowisku alkalicznym.Reakcje te ilustruje schemat 4 na rysunkach. 20 Reakcje prowadzi sie dogodnie przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w odpowiednim, obojet¬ nym wobec srodowiska reakcyjnego, rozpuszczalni¬ ku organicznym, takim jak woda, cykliczny eter, na przyklad czterowodorofuran, dioksan-1,4 lub po- 25 dobny lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecnosci odpowiedniej zasady, na przyklad wo¬ dorotlenku sodu, weglanu potasu lub podobnej.Zwiazki o wzorze 3 i ich dopuszczalne farma¬ ceutycznie, kwasowe sole addycyjne sa silnymi srodkami antyhistaminowymi i w zwiazku z tym moga byc uzywane do wytwarzania cennych me¬ dykamentów do leczenia ludzi i zwierzat. Uzy¬ teczne wlasciwosci antyhistaminowe zwiazków o wzorze 3 wynikaja z nastepujacych badan. 35 Ochrona szczurów przed zwiazkiem 48/80 wy¬ wolujacym smierc zwierzat dokonywana byla na¬ stepujaco.Zwiazek 48/80, mieszanina oligomerów otrzyma- 40 na przez kondensacje p-metoksy-N-metylofenylo- etyloaminy i formaldehydu, zostal opisany jako silny srodek uwalniajacy histamine [Int. Arch. Al- lergy, 13, 336 (1958)]. Ochrona przed zwiazkiem 48/80,wywolujacym smiertelna zapasc krazeniowa 45 okazuje sie prosta metoda szacowania ilosciowego aktywnosci antyhistaminowej badanych zwiazków.W doswiadczeniu zastosowano szczury plci meskiej pochodzace od tych samych rodziców, szczepu Wi- star o wadze 240—260 g. Po calonocnym glodzeniu 50 szczury przeniesiono do kondycjonowanych labo¬ ratoriów (temperatura = 21 ± 1°C, wilgotnosc wzgledna = 65 ± 5%).Szczurom podawano podskórnie lub doustnie ba¬ dany zwiazek lub rozpuszczalnik (0,9% roztwór 55 NaCl). Po uplywie 1 godziny po zabiegu zwierze¬ tom wstrzykiwano dozylnie zwiazek 48/80, swiezo rozpuszczony w wodzie, w dawce 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g wagi ciala). W doswiadczeniach kontrol¬ nych, w których 250 zwierzat traktowano rozpusz- 60 czalnikiem a nastepnie standardowa dawka zwiaz¬ ku 48/80, nie wiecej niz 2,8°/^ zwierzat przezylo 4 godziny. Przezycie w okresie 4 godzin uwazane jest za bezpieczne kryterium dzialania ochronnego wynikajacego z podawania leku. 65 Tablice 1 i 2 podaja szereg zwiazków o wzorze127 679 7 8 3 i ich dawke doustna (w mg/kg wagi ciala), przy Dane zestawione w tablicach 1 i 2 maja za za- której szczury byly skutecznie chronione przeciw danie zilustrowac a nie ograniczac zakres wyna- wywolujacemu smierc zwiazkowi 48/80. lazku.Tablica 1 wzór 15 Ar* ~ '1 ' 4-F-C6H4- C6H5- 4-F-C6H4- 4-F, 2-CH3-C6H3- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 2-CH3-5-Cl-C6H3- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 2-F-C6H4- 2,3-Cl2-C6il3- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 2-OCH3, 5-Cl-C6H3- 2-OCH3, 5-Cl-C6H3- 2-CH3, 3-Cl-C6H3- 3-CH3-C6H4- 4-F-C6H4- 3-CF3-CeH4- 2-OCH3-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-G6H4- 2-CH3-C6H4- 2-Br-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 1 4-F-C6H4- 3-Cl-CeH4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C«H4- 4-F-C6H4- 4-F-G6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- Ar» " 2 CeHs C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-Cl-C6H4 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 CeHs C6H5 CeHs C6H5 C6H5 C6H5 2-F-C6H4 C6H5 C6H5 CeHs CeHs 3-CH3-C6H4 3-Cl-C6H4 C6H5 CiHs G6H5 C6H5 2-OCH3-5-Cl-C6H3 CeHs CeHs CeHs CeHs /2,4-Ciy-C6H3 /2-OCH3/-C6H4 /3-CF3/-C6H4 /3-OCH3/-C6H4 3-C1-C6H4 4-F-C6H4 R 3 C2H5 C2H5 H C2H5 C6H5-CH2-CH2 n*C3H7 C6H5-0-/CH2/3 CH3 C2H5 2-CH3-C6H4-O^CHa/2 4-CH3-C6H4-0-/CH2/2 C2H5 C2H5 C2H5 2-OCH3-C6H4-0- -/CIVa 2-OCH3-C6H4-0- 3-OCH3-C6H4-0- -/CH2/3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH30-/CH2/3 C2H5 C2H5 C6H5-O-/CH2/2 C2H5 /CH3/2N-CH2-CH2 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 2-/l-pirolidynylo/- etylo /CH3/2CH C2H5 3-CH3-C6H4-0-/CH2/2 C2H5 3-OCH3-C6H4-0- -/CH2/3 C6H5-0-/CH2/4 C2H5 2-/4-morfolinylo/- etylo C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 H H | Ri ~n H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H .H H H H H H H H IT H ! Postac izome¬ ryczna 5 B A Postac zasadowa lub sól fi zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 zasada i zasada BcBp A zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 zasada HC1 zasada HCl-HaO HCl-VaH2o| Dawka aktywna w mg/kg 7 0,04 0,04 0,02 0,08 ,0,16 )0,04 ,0,31 X),Ó4 0,16 0,31 0,31 p,08 10,02 0,08 0,31 0,31 0,16 0,31 0,63 p,08 0,31 0,04 0,31 0,16 0,16 ,0,08 | 0,31 0,02 0,16 0,08 0,31 0,04 0,31 0,04 0,08 0,31 0,08 0,31 (0,16 0,02 0,31 ,0,16 10,08 0,08 0,31 0,01 o,oi 1127 679 10 c.d. tablicy 1 1 1 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 3-CF3-C6H4d- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 1 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 2 CeHs 2-CH3-C6H4 CeHs CeHs 3-OCH3-C6H4 2-F-C6H4 C6H5 2-CH3, 4-F-C6H3 2-CH3, 3-Cl-C6H3 C6H5 2-F-C6H4 2-F-C6H4 C6H5 C6H5 2-CH3, 5-Cl-C6H3 3 H C2H5 n-C4H9 C6H5-CH2 H H H C2H5 C2H5 C2H5 H H H H C2H5 4 H H H CH3 H H H H H H CHa CH8 CH3 CHs H 5 BcBp B Ac-Ap(±) Bc-Ap(±) Bc-Bp(-) Bc-Bp(+) 6 HC1 /COOH/2 HC1 zasada HCl-HaO HC1 HC1 zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 zasada 7 0,04 0,16 0,04 €,02 • 0,04 0,01 0,0025 0,02 0,08 0,63 0,31 0,005 0,0025^ 0,0025 0,08 Tablica wzór 16 Ar* C6H5 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 ¦'¦ Ar* CeHs CeHs C6H5 3-CHs-CeI^ R' l-piperydynyl NH2 1-morfolinyl 1-pirolidynyl Ri H H H H Postac izome¬ ryczna B Postac zasadowa lub sól HC1 zasada zasada zasada Dawka aktywna w mg/kg 2,5 , 0,63 0,16 2,5 Z uwagi na uzyteczna aktywnosc antyhistami- nowa, omawiane zwiazki moga byc dla celów lecz¬ niczych przygotowywane w rózne postaci farma¬ ceutyczne. W celu przygotowania kompozycji far¬ maceutycznych, efektywna antyhistaminowo ilosc konkretnego zwiazku, w postaci zasadowej lub w postaci kwasowej soli addycyjnej, jako substancje czynna, laczy sie w dokladnie zmieszana calosc z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem, który to nosnik moze miec bardzo rózna postac, w za¬ leznosci od wygodnej do podawania postaci leku.Kompozycje farmaceutyczne sa korzystnie przygo¬ towane w zunifikowanych dawkach, odpowiednich do podawania doustnego, dobdbytniczego lub do podawania pozajelitowego.Na przyklad do wytwarzania preparatów w po¬ staci dawek doustnych mozna stosowac dowolne, zwykle stosowane substancje uzywane w prepara¬ tach farmaceutycznych, takie jak na przyklad wo¬ da, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypad¬ ku cieklych preparatów doustnych, takich jak za¬ wiesiny, syropy, eliksiry i roztwory albo slabe nos¬ niki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, spoiwa, srod¬ ki wiazace, srodki ulatwiajace rozkruszanie i po¬ dobne w przypadku proszku, pigulek, kapsulek i tabletek. Ze wzgledu na latwosc podawania, tablet¬ ki i kapsulki sa najwygodniejszymi postaciami dawkowania doustnego, w których stosowane sa oczywiscie stale nosniki farmaceutyczne.Do kompozycji do stosowania pozajelitowego, nosnik stanowi zwykle wyjalowiona woda, co naj¬ mniej w wiekszej czesci, obok innych skladników, na przyklad dodawana w celu ulatwienia rozpusz- 35 40 45 55 60 85 czalnosci. Roztwory do wstrzykiwania moga byc na przyklad przygotowywane w oparciu ,0 nosnik, który stanowi roztwór solankowy, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Do wstrzy¬ kiwania mozna równiez przygotowywac zawiesiny przy uzyciu odpowiednich nosników cieklych, srod¬ ków suspendujacych i podobne. Kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazku o wzorze 3, ze wzgledu na ich podwyzszona rozpuszczalnosc w wodzie, w stosun¬ ku do odpowiednich postaci zasadowych sa oczy¬ wiscie bardziej przydatne do wytwarzania kompo¬ zycji wodnych.Oczywiscie korzystne jest przygotowywanie omó¬ wionych wyzej kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostek dawkowania, które ulatwiaja ich podawanie w jednakowych porcjach. Dawki jed¬ nostkowe okreslaja drobne jednostki fizycznie od¬ powiednie jako dawki zunifikowane, przy czym kazda z nich zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, która zgodnie z przewidywaniami, ma za¬ pewnic wymagany efekt terapeutyczny w polacze¬ niu z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym.Przykladami takich dawek jednostkowych sa tab¬ letki (wliczajac w to tabletki karbowane i powle¬ kane), kapsulki, pigulki, pakiety z proszkiem, oplat¬ ki, plaskie czopki, roztwory i zawiesiny do wstrzy¬ kiwania, ciecze do podawania lyzka i podobne raz wybrane ich wielokrotnosci.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. O ile nie zaznaczono, ze jest inaczej, w przykladach wszystkie czesci dotycza czesci wa¬ gowych. Przyklady I—XVII dotycza wytwarzania zwiazków przejsciowych, a przyklady XVIII—XXIV11 dotycza zwiazków wytwarzanych zgodnie ze spo¬ sobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Do mieszanego i ogrzewanego do wrzenia pod chlodnica zwrotna kompleksu Gri- gnarda, otrzymanego poprzednio z 39,7 czesci 1- -bromo-4-fluoro-2-metylobenzenu i 5,1 czesci ma¬ gnezu w 225 czesciach czterowodorofuranu, dodaje sie porcjami 8,4 g paraformaldehydu. Po zakon¬ czeniu, calosc miesza 1 godzine w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i wylewa do mieszaniny pokruszone¬ go lodu z kwasem octowym. Produkt poddaje sie ekstrakcji trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac 14 czesci (47,6%) 4-fluoro-2-metylobenzenometanolu o temperaturze wrzenia 110°C (strumien wodny).W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 4- -chloro-3-l/trójfluorometylo/benzenometanol o tem¬ peraturze wrzenia 90°C pod cisnieniem 0,533-102 Pa.Przyklad II. Do 14,3 czesci chlorku tionylu dodaje sie kroplami roztwór 14 czesci 4-fluoro-2- -metylobenzenometanolu i 0,9 czesci N,NJ-dwume- tyloformamidu w 45 czesciach metylobenzenu, pod¬ czas chlodzenia w wodzie z lodem. Do calosci do¬ daje sie nastepnie 135 czesci metylobenzenu i mie¬ szanie kontynuuje sie 1 godzine w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie otrzymujac 17 czesci (1001%) l-/chlorometylo/-4-flu- oro-2-metylobenzenu jako pozostalosc.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 1- -chloro-4-/chlorometylo/-2Vtrójfluorometylo/benzen o temperaturze wrzenia 100°C pod cisnieniem 1,333-10* Pa.Przyklad III. Mieszanine 16 czesci Wchloro- metylo/-4-fluoro-2-metylobenzenu, 7,8 czesci roztwo¬ ru cyjanku potasu w malej ilosci wody, 0,1 czesci jodku potasu i 240 czesci propanonu-2 miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 240 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy a przesacz odparowuje sie. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie a produkt ekstrahuje sie metylobenzenem. Wyciag suszy sie, saczy i odpa¬ rowuje otrzymujac 13 czesci (87,2%) 4-fluoro-2- -metylobenzenoacetonitrylu jako pozostalosc.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 4- -chloro-2Vtrójfluorometyio/benzenoacetonitryl o temperaturze wrzenia 83°C pod cisnieniem 2,666- •10* Pa.Przyklad IV. Mieszanine 221 czesci 4-fluoro- benzenoacetonitrylu, 700 czesci 30% roztworu me¬ tanolami sodu i 900 czesci dwumetylobenzenu mie¬ sza sie 5 minut a nastepnie dodaje sie kroplami 309 czesci etanokarboksylanu metylu (reakcja jest egzotermiczna, temperatura wzrasta do 65°C). Po zakonczeniu, mieszanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod, chlodnica zwrotna.Oddestylowuje sie metanol do czasu az zostanie osiagnieta temperatura 110°C. Po ochlodzeniu do¬ daje sie 1000 czesci 6N roztworu kwasu solnego i calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. Po ochlodze¬ niu, rozdziela sie warstwy.; Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 4 go- 679 12 dziny razem z 500 czesciami kwasu octowego, 500 czesciami wody i 500 czesciami roztworu kwasu solnego. Po ochlodzeniu produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie sukce- 5 sywnie woda, rozcienczonym roztworem wodoro¬ tlenku sodu i ponownie woda, do momentu zobo¬ jetnienia, suszy sie, saczy i odparowuje. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z propanolu-2, otrzymujac 134 czesci W4-fluorofenylo/-4-ketocykloheksanokarbo- 10 nitrylu o temperaturze topnienia 91,8°C._ W ten sam sposób, stosujac równorzedne ilosci odpowiedniego aryloacetonitrylu jako zwiazku wyjsciowego, otrzymuje sie równiez zwiazek o wzo¬ rze 4. W tablicy 3 podano dane fizyczne róznych 15 zwiazków o ogólnym wzorze 4.Tablica 3 wzór 4 Ar1 2-pirydynyl 2-OCHa—C6H4 2-OCH3, 5-C1—C6H3 2-CHai—C6H4 3-CF3, 4-C1—C6H3 3-CH3—C6H4 2,3-Cla—C6H3 2-Br—C6H4 2-CH3, 4-F—C6H3 2-CH3, 3-C1—C6H3 2-CH3, 5-C1—C6H3 2-F—C6I14 3,4-/CH3/2—C6H3 4-CbHs—C6H4 1 3-CFs—C6H4 Temperatura topnienia lub wrzenia w °C 90,1 170/0,399 • 10 Pa — — — ¦— 147,2 . — — — — — ; ' — — Przyklad V. Do mieszanej i ogrzewanej do 40 wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 71 cze¬ sci cyjanku sodu, 99 czesci etanolu i 85 czesci wo¬ dy dodaje sie kroplami roztwór 134 czesci 2-/chlo- rometylo/-4-fluoro-l-metylobenzenu w 99 czesciach etanolu. Po zakonczeniu, mieszanie kontynuuje sie 45 najpierw 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a potem w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Etanol odparowuje sie i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 4-metylopentanonie-2 i wodzie. Warstwy rozdziela sie i faze wodna eks- W trahuje sie trzykrotnie 4-metylopentanonem-2. Po¬ laczone fazy organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc de¬ styluje sie otrzymujac 98 czesci 5-fluoro-2-metylo- benzenoacetonitrylu o temperaturze wrzenia 124— 55 12S°C pod cisnieniem 1,333 -108 Pa.Przyklad VI. Do mieszanego, goracego roz¬ tworu 8,5 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzenome- tanoamoniowego, 40 czesci wodorotlenku sodu i 360 czesci 50% roztworu wodorotlenku sodu dodaje sie 60 kroplami roztwór 72,7 czesci N,N-bis/2-chloroetylo/- -4-metylobenzenosulfonamidu i 45,5 czesci 2,4-dwu- chlorobenzenoacetonitrylu w 90 czesciach czterowo- dorofuranu. Po zakonczeniu mieszania kontynuuje sie 3 godziny w temperaturze 50°C.W Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje sie127 679 13 14 216 czesci metylobenzenu i 480 czesci wody i od¬ dziela sie warstwy. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 otrzymujac 28 cze¬ sci (2,9%) 4-/2,4-dWuchlorofenylo/-l-/4-metylofeny- 5 losulfonylu/-4-piperydynokarbonitrylu o tempera¬ turze topnienia 145°C.W ten sposób, stosujac równorzedne ilosci odpo¬ wiedniego aryloacetonitrylu jako zwiazku wyjscio¬ wego, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki 10 jako pozostalosc: 4-/2-fluorofenylo!/-l-/4-metylofenylosulfonyloV-4- -piperydynokarbonitryl, 4-/5-chloro-2-metoksyfenylolM-/4-metylofenylosul- fonylo/-4-piperydynokarbonitryl, 15 l-/4-metylofenylosulfonylo/-4i[3^trójfluorometylo/- fenylo]-4-piperydynokarbonitryl i 4-/2-metoksyfe- nyló/-W4^metylofenylosulfonylo(/-4-piperydynokar- bonitryl.Przyklad VII. Roztwór 29,6 czesci N,N-bis/2- 20 -chloroetylo/-4-metylobenzenosulfonamidu i 14,9 czesci 4-fluoro-2-metylobenzenoacetonitrylu w 90 czesciach metylobenzenu dodaje sie kroplami do roztworu 5,6 czesci amidku litu w 270 czesci me¬ tylobenzenu w temperaturze 90°C. Po zakonczeniu, 25 calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i miesza sie przez noc równiez w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wylewa sie do wody i roz¬ dziela sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, sa- 30 czy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 otrzymujac 27 czesci (72,6%) 4-/4-flu- oro-2-metylofenylo/-W4-metylofenylosulfonylo/-4- jpiperydynokarbonitrylu.W ten sposób, stosujac równorzedne ilosci od- 35 powiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 4-/3-chloro-2-metylofenylo/-l-/4-metylofenylosulfo- nylo/-4-piperydynokarbonitryl, 4^/5-fluoro-2-metylofenylo/-l-/4-metylofenylosul- 40 fonylo/-4-piperydynokarbonitryl o temperaturze topnienia 168°C, /B/-4-/2-fluorofenylc*/-3-metylo-W4-metylofenylo- sulfonylo/-4-/piperydynokarbonitryl o temperaturze topnienia 154°C i /A//±/-4H/2-fluorofenylo/-3-metylo- 45 -l-i/4-metylofenylosulfonylo/-4-piperydynokarboni- tryl o temperaturze topnienia 135°C.Przyklad VIII. Mieszanine 35,8 czesci 4-/2- -fluorofenylo/-l-/4-metylofenylosulfonylo!/-4-pipery- dynokarbonitrylu i 50 czesci 75% roztworu kwasu 50 siarkowego miesza sie 4 godziny w temperaturze oko¬ lo 150°C i dodaje sie kroplami 192 czesci etanolu. Po zakonczeniu, kontynuuje sie mieszanie w ciagu 5 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wy- 95 lewa sie na pokruszony lód. Calosc alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowuje otrzymujac jako pozostalosc 17,2 cze¬ sci (68,4%) 4^/2-fluorofenylo/-4-piperydynokarbo- go ksylan etylu.W ten sam sposób, na drodze hydrolizy i przy zastosowaniu odpowiedniego karbonitrylu, otrzy¬ muje sie równiez nastepujace zwiazki: chlorowodorek 4-/3-metylofenylo/-4-piperydyno- 65 karboksylanu etylu i chlorowodorek 4-V2,4-dwuchlo- rofenylo/-4-piperydynokarboksylanu etylu.Przyklad IX. Do 35 czesci 75% roztworu kwa¬ su siarkowego dodaje sie porcjami 16,32 czesci 1- -/4-metylofenylosulfonyloM-|[3^trójfluorometylo/- /fenylo]-4-piperydynokarbonitrylu i calosc miesza sie i ogrzewa 15 godzin, w temperaturze 155°C.Nastepnie dodaje sie kroplami 100 czesci etanolu Po zakonczeniu, mieszanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa na wode z lodem. Calosc alkalizuje sie wodorotlen¬ kiem amonu i produkt ekstrahuje sie dwuchloro¬ metanem. Ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowu¬ je. Pozostalosc przeksztalca sie w sól chlorowodo¬ rowa w ketonie izopropylowym i propanolu-2. Sól te odsacza sie i suszy otrzymujac 6 czesci (43,9%) chlorowodorku 4^[3-i/etoksykarbonylo/-fenylo]-4-pi- perydynokarbóksylanu o temperaturze topnienia 121°C.Przyklad X. Mieszanine 11,3 czesci l-/4-me- tylofenylosulfonylo/-4-|[3H/trójfluorometylo/-fenylo]- -4-piperydynokarbonitrylu, 5,6 czesci wodorotlenku potasu i 220 Czesci etanodiolu-1,2 miesza sie i ogrze¬ wa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 48 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa na wo¬ de z lodem. Calosc zakwasza sie kwasem solnym i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Eks¬ trakt suszy sie, saczy i odparowuje otrzymujac ja¬ ko pozostalosc 11,8 czesci 100% kwasu ln/4-metylo- fenylosulfonyloi/-4-|[3-Arójfluorómetylo/-fenylo]-4- piperydynokarboksylowego.Na drodze tak samo prowadzonej hydrolizy, wy¬ chodzac z odpowiedniego karbonitrylu, otrzymuje sie równiez jako pozostalosc: kwas 4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-l-/4-metylofe- nylosulfonylo/-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-/2-rhetoksyfenylo/-l-/4-metylofenylosulfo- nylo/-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-/4-fluoro-2-metylofenylo/-l-1-/4-metylofeny- losulfonylo/-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-/3-chloro-2-metylofenylo/-W4-metylofeny- losulfonylo/-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-/5-chlóro-2-metylOfenylo/-l-/4-metylofeny- losulfonyW-4-piperydyhokarboksylowy o tempera¬ turze topnienia 157°C, kwas /R/-4V2-fluorofenylo/-3-metylo-l-/4-metylo- fenylosulfonylo/-4-piperydynokarboksylowy o tem¬ peraturze topnienia 186°C i kwas/A/-i/±l/-4-/2-fluo- rofenyloi/-3-metylo-W4-metylofenylosulfonyló-4-pi- perydynokarboksylowy.Przyklad XL Do mieszanej i ogrzewanej do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 21 cze¬ sci kwasu 4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-l-/4-mety- lofenylosulfonylo/-4-piperydynokarboksylowego i 270 czesci benzenu dodaje sie kroplami 36 czesci chlorku tionylu. Po zakonczeniu, calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 4 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie i po¬ zostalosc przemywa sie dwukrotnie metylobenze¬ nem otrzymujac 22 czesci 100% chlorku 4-^5-chlo- ro-2-metoksyfenylo/-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4- piperydynokarbonylu.W podobny sposób otrzymuje sie równiez jako pozostalosc:127B79 15 16 chlorek 4-/2-metoksyfenylo/-l-/4-metylofenylosul- fonylo/-4-piperydynokarbonylu, chlorek l-/4-metylofenylosulfanylo/-4-{3-trójfluoro- metyloi/fenylo]-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-/4-fluoro-2-metylofenylo/-W4-metylofe- nylosulfonylo/-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-/3-chloro-2-metylofenylo/-l-/4-metylofe- nylosulfonylo/-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-/5-fluoro-2^metylofenylol/-lj/4-metylofeny- losulfonylo/-4-piperydynokarbonylu, chlore^ /A/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4- -fenylo-4-piperydynokarbonylu, chlorek /B/-4^-fluorofenylct/-3-metylo-W4-metylo- fenylosulfonylo/-4-piperydynokarbonylu, chlorek /A/-/±/-4-/2-fluorofenylo/-3-metylo-l-/4-me- tylofenylosulfonylo/-4-piperydynokarbonylu, r chlorek /B/-/—/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfony- lo/-4-fenylo-4-piperydynokarbonylu i chlorek /B/Wl+/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfony- la/-4-fenylo-4-piperydynokarbonylu.Przyklad XII. Mieszanine 36,5 czesci chlorku 4V3-chloro-2-metylofenylo/-W4-metylofenylosulfo- nylo/-4-piperydynokarbonylu i 240 czesci etanolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Mieszanine reakcyjna w sta¬ nie cjeplym zadaje sie aktywowanym weglem. We¬ giel odsacza sie i pozwala sie na krystalizacje pro¬ duktu z przesaczu po szybkim chlodzeniu go do temperatury pokojowej. Produkt odsacza sie i su¬ szy otrzymujac 33 czesci (89,1%) 4^/3-chloro-2-me- tylofenylo/-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-piperydy- nokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 134*0.Na drodze tak samo prowadzonej estryfikacji, przez poddanie odpowiedniego chlorku kwasowego reakcji z odpowiednim alkoholem, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: 4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-1-74-metylofenylosul- fonylo/-4-piperydynokarboksylan etylu, 4-/2-metoksyfenylo/-l-V4-metylofenylosulfonylo/-4- -piperydynokarboksylan etylu, l-/4-metylofenylosulfonylo/-4H[3-/trójfluorometylo/- fenylo]-4-piperydynokarboksylan etylu, 4-/4-fluoro-2-melylofenylo/-W4-metylofenylosulfo- nylo/-4-piperydynokarboksylan etylu o temperatu¬ rze topnienia 151°C, 4-/5-fluoro-2-metylofenylo/-l-/4-metylofenylosulfo- nyloiM-piperydynokarboksylan etylu o temperatu¬ rze topnienia 94°C, 3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4- -piperydynokarboksylan /A/-fenylometylu, 4-/2-fJuorofenyloi/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfo- nylo/-4-piperydynokarboksylan /B/-fenylometylu o temperaturze topnienia 110°C, 4-/2-fluorofenylQ/-3-metylo-l-/4-metylofenylosul- fonylu/-4-piperydynokarboksylan /A/-/±/-fenylome- tylu, 3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4-pi- perydynokarboksylan /B/-/+/-fenylometylu, 3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4- -piperydynokarboksylan /B/V-V-fenylometylu i 3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4- -piperydynokarboksylan /B/-fenylometylu.Przyklad XIII. Mieszanine 17 czesci 4-/5- -chloro-2-metoksyfenylo/-l-/4-metylofenylosulfony- lo/-4-piperydynokarboksylanu etylu, 7,5 czesci fe¬ nolu i 135 czesci roztworu kwasu bromowodoro- wego w kwasie octowym miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wy- 5 lewa sie do wody i calosc przemywa sie ketonem izopropylowym. Faze wodna alkalizuje sie pod¬ czas chlodzenia wodorotlenkiem sodu. Produkt eks¬ trahuje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc io przeksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2 i ketonie izopropylowym, otrzymujac 7 czesci (55%) chlorowodorku 4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-4-pi- perydynokarboksylanu etylu.Przyklad XIV. Do mieszanego i gotowanego 15 roztworu 73 czesci kwasu /B/-/±/-3-metylo-W4-me- tylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4-piperydynokarbo- ksylowego w 3200 czesciach propanolu-2 dodaje sie roztwór 24 czesci /—/-a-metylobenzenometano- aminy. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji. 20 Produkt odsacza sie i trzykrotnie krystalizuje od¬ powiednio w 4800, 4000 i 3200 czesci propanolu-2, otrzymujac 27 czesci (27%) a-metylobenzenometa- noaminy kwasu /B/i/—/-3-metylo-l-/4-metylofeny- losulfonylo/-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego 25 (1:1).Mieszanine 27 czesci a-metylobenzenometanoami- ny kwasu /B/-/—/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfo- nylo/-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (1:1), 60 czesci stezonego kwasu solnego i 1000 czesci wo- 30 dy miesza sie ei gotuje przez chwile. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa sie woda i gotu¬ je sie w wodzie a nastepnie odsacza sie i rozpu¬ szcza sie w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc miesza sie w ace- 35 tonie, otrzymujac 18,4 czesci (94%) kwasu /B/-/—/- -3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-fenylo-4- -piperydynokarboksylowego.Do mieszanego i ogrzewanego do wrzenia roz¬ tworu 100 czesci kwasu /B/-/±/-3-metylo-W4-mety- 40 lofenylosulfonylo/-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lowego w 1600 czesciach propanolu-2 dodaje sie roztwór 92,5 czesci /+/-a-metylobenzenometanoami- ny w 400 czesciach propanolu-2. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie do krystalizacji. Produkt od- 45 sacza sie i czterokrotnie krystalizuje odpowiednio z 6400, 5600, 4800 i 3200 propanolu-2. Produkt od¬ sacza sie i krystalizuje z 24 czesci propanolu-2.Produkt odsacza sie ponownie otrzymujac 22 cze¬ sci. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc dodaje 60 sie do krystalizowanej frakcji 22 czesci otrzymujac 28 czesci (21%) a-metylobenzenometanoaminy kwa¬ su /BA/+/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4- -fenylo-4-piperydynokarboksylowego (1 :1).Mieszanine 28 czesci a-metylobenzenoetanoaminy 53 kwasu /B/-/+/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfony- lo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (1 : 1), 60 czesci stezonego kwasu solnego i 1000 wody gotuje sie chwile. Mieszanine reakcyjna saczy sie. Placek filtracyjny przemywa sie woda i miesza sie we 80 wrzacej wodzie. Produkt saczy sie i rozpuszcza sie w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc gotuje sie w ketonie izopro¬ pylowym otrzymujac 19,7 czesci (93%) kwasu /B/- -/+:/-3-metylo-l-/4-metylofenylosulfonylo/-4-feny- 65 lo-4-piperydynokarboksylowego.17 Przyklad XV. Zawiesine 11 czesci l-/4-mety- lofenylosulfonylo/-4n[3-/trójfluorometylo/fenylo]-4- -ipiperydynokarboksylanu etylu i 8 czesci bromku czteroetyloamoniowego w 200 czesci etanolu pod¬ daje sie elektrolitycznemu detozylowaniu przy na¬ pieciu — 2,15 V, uzywajac katoge Hg i mieszani¬ ne Ag i AgCl jako elektrode odniesienia. Roztwór etanolowy dekantuje sie i odparowuje sie rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchloro- metanie. Roztwór przemywa sie trzykrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc przeksztal¬ ca sie w chlorowodorek w propanolu-2 i ketonie izopropylowym. Sól saczy sie i suszy otrzymujac 6,9 czesci (85,2%) chlorowodorku 4-[3-/trójfluoro- metylo./-fenylo]-4-piperydynokarboksylanu etylu.W podobny sposób otrzymuje sie równiez jako pozostalosc: chlorowodorek 4-/2-metoksyfenylo/-4-piperydyno- karboksylanu etylu, 4-/4-fluoro-2-metylofenylo/-4-piperydynokarboksy- lan etylu, 4-/3-chloro-2-metylofenylo/-4-piperydynokarboksy- lan etylu, 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etano- dionianu /B/-fenylometylu, 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan /A/- -fenylometylu, chlorowodorek 4-/5-fluoro-2-metylofenylo/-4-pipe- rydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnie¬ nia 198,8°C, chlorowodorek 4-/2-fluorofenylo/-3-metylo-4-pipery- dynokarboksylanu /B/-fenylometylu o temperatu¬ rze topnienia 220°C, 4V2-fluorofenylo/-3-metylo-4-piperydynokarboksy- lan etanodionianu /A/-/±/-fenylometylu (1 : 1) o tem¬ peraturze topnienia 170°C, chlorowodorek 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu /B/-/—/-fenylometylu i chlorowodorek 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu /B/-/+/-fenylometylu.Przyklad XVI. Do mieszanej i ogrzewanej do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 14 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4-piperydynokarbo- nylu i 130 czesci metylobenzenu dodaje sie kro¬ plami 6,9 czesci piperydynopropanolu-1. Po zakon¬ czeniu, mieszanie kontynuuje sie przez noc w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Faze me- tylobenzenowa dekantuje sie i pozostaly olej go¬ tuje sie w mieszaninie acetonu i etanolu. Wytra¬ cony produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 14 czesci jednowodzianu dwuchlorowodorku 4-fenylo- -4-piperydynokarboksylanu 3-/l-piperydynylo/pro- pylu o temperaturze topnienia 176,1°C.W ten sam sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich surowców, otrzymuje sie równiez: dwuchlorowodorek 4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lanu 2-/dwumetyloamino/etylu o temperaturze top¬ nienia 230°C, dwuchlorowodorek 4-fenylo-4-piperydynokarbo- ksylanu 3-/dwumetyloamino/propylu o temperatu¬ rze topnienia 150°C, dwuchlorowodorek 4-fenylo-4-piperydynokarbo- ksylanu 2-/l-piperydynylo/etylu o temperaturze topnienia 185°C i 4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etanodionianu 2- 7 6T9 I« -/4-morfolinylo/etylu (1:1) o temperaturze topnie¬ nia 210°C.Przyklad XVII. Mieszanine 4,5 czesci 4-keto- -l-/2-pirydynylo/cykloheksanokarbonitrylu, 5,2 cze- 5 sci 4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu, 1 czesci kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 225 cze¬ sci metylobenzenu miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna chlodzona woda. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc 10 krystalizuje sie z propanolu-2 otrzymujac 4,5 cze¬ sci (45%) l-[4-cyjano-4-/2-piperydynylo/-l-cyklo- heksylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 160°C.W ten sam sposób, stosujac równowazne ilosci 15 odpowiednio podstawionych cykloheksanonów i pi- perydyn, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiaz¬ ki jako pozostalosc: lH[4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/-l-cykloheksen-l-ylo]- -4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu, 20 lH[4-cyjano-4-fenylo-1-cykloheksen-l-ylo]-4-fenylo- -4-piperydynokarboksylan etylu, l-[4-cyjano-4-/4-metoksyfenylo/-l-cykloheksen-l- -ylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu, lH[4-/4-chlorofenylo«/-4-cyjano-l-cykloheksen-l-ylo]- 25 -4-fenylo-4-piperydyrtokarboksylan etylu i l-i[l-/4-cyjano-4-fenylo-l-cykloheksen-l-ylo-4-feny- lo-4-piperydynokarbonylo]piperydyne.Przyklad XVIII. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 20 czesciach etanolu dodaje sie 30 4,7 czesci l-/4-fluoro-2-metylofenylo/-4-ketocyklo- heksanokarbonitrylu, 5,4 czesci chlorowodorku 4-fe- nylo-4-piperydynokarboksylanu etylu, 2 czesci oc¬ tanu sodu i 120 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod cisnieniem normalnym w temperaturze po- 35 kojowej, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na we¬ glu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilo¬ sci wodoru, katalizator odsacza sie przez Hyflo i przesacz odparowuje sie. Z pozostalossci uwalnia sie zasade w zwykly sposób, przy uzyciu wodoro- 40 tlenku amonowego, i produkt ekstrahuje sie dwu- chlorometanem. Ekstrakt suszy sie, filtruje i odpa¬ rowuje. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym uzywajac jako eluent mieszanine trójchlorometanu 45 i etanolu (stosunek objetosciowy 98,5 : 1,5). Czyste frakcje zbiera sie i eluent odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 3 czesci (33,4%) l-[4-cyjano-4-/4-fluoro-2-metylofenylo/cy- kloheksylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu 50 etylu o temperaturze topnienia 135,2°C.W ten sam sposób, stosujac równorzedne ilosci odpowiednich surowców otrzymuje sie równiez zwiazki o wzorze 17, których podstawniki i cechy fizyczne zestawiono w tablicy 4 i zwiazki o wzo- 55 rze 18, których te same dane zestawiono w ta¬ blicy 5.Przyklad XIX. Do 2 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 27 czesci l-/4-fluorofenylo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 60 34 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu etylu, 15 czesci octanu sodu i 40 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod normalnym cis¬ nieniem i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 10% palladu ha weglu jako katalizatora. Po po- 65 braniu obliczonej ilosci wodoru, odsacza sie kata-127 679 19 20 Tablica 4 wzór 17 Ar* 4rF-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-CHa, 5-Cl-C6H3 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-F-C6H4 3-OCH3-C6H4 4-F-C6H4 2,3-Cla-CeH3 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-CH3, 3-Cl-C«H3 3-CH3-CeH4 4-F-CeH4 3-CF3-CeH4 2-OCH3-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 3,4-/CH3/2-C6H3 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-CH3-CeH4 1 2-Br-C6H4 4-F-C6H4 4-F-CeH4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-Cl-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C€H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-C2H5+C6H4 4-F-G6H4 4-F-C6H4 4-F-G6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 | Ar* CeHs C«Hs CeHs ¦ CeHs CeHs CeH5 C6H5 C6H5 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 CeHs CeHs CeHs 1 CeHs C6H5 C6Hs CeHs CeHs CeHs CeHs C6H5 CeHs CeHs 2-F-C6H4 CeH5 CeHs C6H5 CsH5 C6H5 3-CH3-CeH4 3-Cl-C6H4 CeHs CeHs C6H+ 3,4-/CH3/2CeH3 CeHs 4-C2H5-C6H4 CeHs 3-OH-C6H4 2-OCH3, 5-Cl-C6H3 CeHs CeHs C6H5 C6H5 3-/C2H5OOC/C6H4 CeHs r . /2,4-Cl2/-C6H3 2-OCH3-C6H4 3-GF3-CeH4 3rOCH3-C«H4 2-CH3-CeH4 3-CF3, 4-Cl-CeH3 C6H5 . 2-CH3, 4-F-C6H3 2-CH3, S-Cl-CeH, 2-CH,, 5-F-C6H3 2-CH3, 5-Cl-C6H3 | R CeH5-CH2-CH2 n-C3H7 . . C6H5-0-/CH2/3 CH3 C2H5 4-OCH3-C6H4-0-/CHV3 2-CH3-C6H4-0-/CH2/2 1 4-CH3-C6H4-0-/CH2/2 C2Hs C2H5 C2H5 1 C2H5 CH3-CH2-CH/CH2/- C2H5 2-OCH3-C6H4-0-/CH2/2 2-OCH3-CeH4-0-/CH2/3 3-OCH3-C6H4-0-/CH2/2 CsHs C2H5 CH3-0-CH^-CH2-CH2 C2H5 C2H5 CeHs-0-CH2-CH2 C2H5 C2H5 /CHS/2N-CH2-CH2 4-OCH3-C6H4-0-/CH2/2 C2H5 C2H5 C2Hs C^Hs /CHsAjN-CHz-CHs-CHj, 2-/1-pirolidynylo/etylo izo-C3H7 C2Hs C2H5 C2H5 3-CH3-C6H4-0-/CH2/2 G2H5 C2H5 3-/l-pipetydynylo/propylo 3-OCH3-C8H4-0-^H2/3 C2H5' CeH5-0-/CH2/4 C2H5 2-/4-morfolinylo/etylo C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2Hs. n-C4H9 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 . ¦;. . | Zasada lub sól zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 zasada HC1 zasada /COOH/2 zasada HC1 zasada zasada HC1 zasada Tempe¬ ratura topnienia CC 142,2 121,6 144,1 167,7 245,7 188,6 135,4 150,2 143,4 143,8 157,3 140,7 110,8 148,7 113,3 118.7 148,6 230,5 1 252,2 1 258,6 263 148,4 148,6 135,2 136,5 109 125,4 • 124,8 231,8 120,4 128 111 117,1 149,9 262,3 +;300 . 140,3 126,2 206,2 . 152,6 135 110,8 123,5 114,3 129,5 127,1 274,6 142,3 252,4 152,6 205,6 146,2 259,4 145,4 143,1 i254,9 i 13621 127 679 Tablica wzór 18 B2 Ari 4-F-C6H4 4-F-C6H4 Ar2 C6H5 3-CH3-C6H4 R' 4-morfolinyl 1-pirolidynyl Zasada/ 'sól zasada zasada Tempe¬ ratura topnienia °C 180,1 179,4 lizator na Hyflo i przesacz odparowuje sie. Z po¬ zostalosci uwalnia sie w znany sposób wolna za¬ sade przy uzyciu wodorotlenku amonowego i pod¬ daje sie ja ekstrakcji dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc w czesci (9,6 czesci) oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 99 :1). Czyste frakcje zbie¬ ra sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc prze¬ ksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2.Frakcje zanieczyszczona saczy sie i przesacz zada¬ je sie aktywowanym weglem, który odsacza sie a przesacz odparowuje sie otrzymujac 4,8 czesci jednowodzianu jednochlorowodorku l-[4-cyjano-4- V4-fluorofenylo/-cykloheksylo]-4-fenylo-4-piperydy- nokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 210,7°C.Przyklad XX. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 5,3 czesci l-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-4-ketocykloheksano- karbonitrylu, 5,4 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4- -piperydynokarboksylanu etylu, 3 czesci octanu so¬ du i 200 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 10°/o platyny na weglu jako ka¬ talizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przemywa sie mieszanine kwasu octowego i etanolu. Przesacz odparowuje sie i do pozostalosci dodaje sie wode. Calosc alka- lizuje sie wodorotlenkiem sodu i produkt ekstra¬ huje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetos¬ ciowym 99 : 1) jako eluenta.Pierwsza frakcje (izomer A) zbiera sie i odpa¬ rowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ketonu izopropylowego, otrzymujac 0,8 czesci (8°/o) l-|[4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-4-cyjanocykloheksy- lo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /A/-etylu o temperaturze topnienia 165,5°C.Druga frakcje (izomer B) zbiera sie i odparo¬ wuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ke¬ tonu izopropylowego otrzymujac 1,2 czesci (12°/o) l-j[4-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-4-cyjanocykloheksy- lo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /B/-etylu o temperaturze topnienia 131,8°C.Przyklad XXI. Do 2 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci l-/4-fluorofenylo/-4-ketokcykloheksanokarbonitrylu, 5 czesci 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyla- nu /B/-etylu, 3 czesci octanu sodu i 160 czesci eta- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 nolu. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 10°/o palladu na weglu jako katalizatora. Po po¬ braniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny trójchlo- rometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98 :2) jako eluenta. Czyste frakcje zbiera sie i od¬ parowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ketonu izopropylowego, otrzymujac 3,3 czesci (37*/o) l-{4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-3- -metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /Be— Bp/-etylu o temperaturze topnienia 133,3°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czes¬ ciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci l-/4-fluorofeny- lo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 5 czesci 3-me- tyló-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /A/-etylu i 160 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze 50°C w obec¬ nosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako katali¬ zatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 2,6 czesci (28°/o) l-(4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cyklo- heksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lan /Be—Ap/-etylu o temperaturze topnienia 125,9°C.Przyklad XXII. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci 1-/4-fluorofenylo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 4 czesci 4-fenylo-4-piperydynokarboksamidu i 120 czesci metanolu. Calosc uwodornia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obec¬ nosci 2 czesci lOP/o palladu na weglu jako katali¬ zatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym.Elucja mieszanina trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 99 :1) daje izomer A, który krystalizuje sie z ketonu izopropylowego.Produkt odsacza sie i krystalizuje z etanolu, otrzy¬ mujac 0,5 czesci (6°/o) A-l-[4-cyjano-4-/4-fluorofe- nylo/cykloheksylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- amid o temperaturze topnienia 171,4°C.Elucja mieszanina trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 97:3) daje izomer B, który krystalizuje sie z ketonu izopropylowego.Produkt odsacza sie i krystalizuje z etanolu, otrzy¬ mujac 1 czesc (12P/o) /B/-l-[4-cyjano-4-/4-fluorofe- nylo/cykloheksylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- amid o temperaturze topnienia 243,1°C.127 67& 23 24 Przyklad XXIII. Mieszanine 4,3 czesci 1-/4- -fluorofenylo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 5,3 czesci 4-/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-4-pipery- dyriókarboksamidu i 200 czesci metanolu uwodor¬ nia sie pod normalnym cisnieniem w temperatu¬ rze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5^/o) platyny na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym stosujac mieszanine trójchlorometan i meta¬ nolów stosunku objetosciowym 99:1) jako eluent.Czyste frakcje zbiera sie i ehient odparowuje sie.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propa¬ nolu-2 i ketonu izopropylowego. Produkt saczy sie (roztwór macierzysty pozostawia sie) i suszy, otrzy¬ mujac 2 czesci /A+R/-4H[4-chlorofenylo/-l-|[4-cyja- no-4-/4-fluorofenylo/-cyklóheksylo]-N,N-dwumety- lo-4-piperydynokarboksamidu o temperaturze top¬ nienia 184,4°C. Z roztworu macierzystego, wspom¬ nianego wyzej, krystalizuje sie nastepna frakcje otrzymujac 1,5 czesci /A/^4-/4-chlorofenylo/-lH[4-cy- jano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo] -N,N-dwumety- lo-4-piperydynokarboksamidu o temperaturze top¬ nienia 212,2°C.Przyklad XXIV. Do 1 czesci roztworu 2 czes¬ ci tiofenu w 4Q czesciach etanolu dodaje sie 1,2 czesci W4-fluorofenylo»/-4-ketocykloheksanokarbo- nitrylu, 2 czesci 3-metylo-4^/4-metoksyfenylo/-4-pi- perydynokarboksylanu etanodionianu (1 : 1) /Acety¬ lu, 2 czesci octanu sodu A 120 czesci etanolu. Ca¬ losc uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 10"Vo palladu na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczo¬ nej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie przez Hyflo d i przemywa sie kwasem octowym. Przesacz odsacza sie a z pozostalosci uwalnia sie w znany sposób, przy uzyciu,wodorotlenku amonu, wolna zasade, która ekstrahuje sie dwuchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorometanu i etanolu (w stosunku objetos¬ ciowym 98:2) jako eluent. Czyste frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent! Pozostalosc przeksztal¬ ca sie w. chlorowodorek w etanolu i propanolu.Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 0,6 czesci (21,6%) jednochlorowodorku l-{4-cyjano-4-/4-fluoro- fenylo/cykloheksylo]-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo- -4-piperydynokarboksylanu /Be—Ap/-etylu o tem¬ peraturze topnienia 240,9°C.Do 1 czesci rózfworu 2 czesci tiofenu w 40 czes¬ ciach etanolu dodaje sie 13 czesci l-/4-fluorofeny- lo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 18,4 czesci 3- -metylQ-4r-fenylo-4Tpiperydynokarboksyianu /A/-fe- nylometylu i 200 czesci propanolu-2. Calosc uwo¬ dornia sie pod normalnym cisnieniem w tempera¬ turze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5tyo platyny na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsadza sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluenta. Pierwsza frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. Z pozostalosci oddziela sie frakcje Ac— Ap przez HPLC, stosujac mieszanine heksanu, trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetos¬ ciowym 100 : 100 : 0,5) jako eluent. Czysta frakcje 5 zbiera sie i odparowuje sie eluent, otrzymujac 1,5 czesci (5%) l-[4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cyklohek- sylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /Ac—Ap/-fenylometylu.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czes- 10 ciach etanolu dodaje sie 3,5 czesci l-/4-fluorofeny- lo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 6 czesci chlo¬ rowodorku 4-/2-fluorofenylo/-3-metylo-4-piperydy- nokarboksylanu /B/-fenylometylu, 4 czesci octanu potasu i 160 czesci propanolu-2. Calosc uwodornia 15 sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5% platyny na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odpa¬ rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w trójchloro- 20 metanie. Roztwór przemywa sie woda w celu usu¬ niecia substancji nieorganicznych. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorome- 25 tanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98 :2) jako eluent. Czyste frakcje zbiera sie i odparo¬ wuje sie eluent. Frakcje Be—Bp oddziela sie przez HPLC, stosujac mieszanine trójchlorometanu, hek¬ sanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 30 100 : 100 : 0,5). Czysta frakcje zbiera sie i odparo¬ wuje sie. Pozostalosc przeksztalca sie w chloro¬ wodorek w propanolu-2. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 4,4 czesci jednochlorowodorku l-i[4-cy- jano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-4-/2-fluorofe- 35 nylo/-3-metylo-4-piperydynokarboksylanu /Be—Bp/- -fenylometylu o temperaturze topnienia 239,4°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czes¬ ciach etanolu dodaje sie 13 czesci l-/4-fluorofeny- lo/-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 18,4 czesci 3- 40 -metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu /A/-fe- nylometylu i 160 czesci propanolu-2. Calosc uwo¬ dornia sie pod normalnym cisnieniem w tempera¬ turze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5f°/o platyny na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej 45 ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluent. 50 Czysta frakcje Be—Ap zbiera sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowo¬ dorek w propanolu-2. Sól saczy sie i suszy, otrzy¬ mujac 8,4 czesci jednochlorowodorku l-[4-cyjano- -4-/4-fluorofenylo/-cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo- 65 -4-piperydynokarboksylanu /Be—Ap/-fenylometylu o temperaturze topnienia 223,6°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czes¬ ciach etanolu dodaje sie 6,6 czesci l-/4-fluorofeny- lo/-4-ketocykloheksanokarbónitrylu, 10,5 czesci chlo- 60 rowodorku 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarbo- ksylanu /B/-fenylonietylu, 6 czesci octanu potasu i 200 czesci propanolu-2. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 5°/o platyny na weglu jako katalizatora. 65 Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator127 679 85 odsacza sie i przemywa kwasem octowym. Prze¬ sacz odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Calosc alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu i produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym uzy¬ wajac mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98 : 2) jako eluenta. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. Z po¬ zostalosci oddziela sie frakcje Ac—Bp przez MPLC stosujac mieszanine heksanu, trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 100 :100 : 5) jako eluent. Czysta frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent, otrzymujac 0,8 czesci (5°/o) l4[4-cyjano- -4-/4-fluorofenylo/-cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo- -4-piperydynokarboksylanu /Ac—Bp/-fenylornetylu.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 1-[4-cyjano-4^/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-3-mety- lo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan /Be—Bp/-fe- nylometylu o. temperaturze topnienia 131°C, l-i[4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-4-/2-flu- orofenylo/^3-metylo-4-piperydynokarboksylan /Ac— Bpy-fenylometylu, jednochlorek l-(4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cyklohek- sylo]-4-/2-fluorofenylo/-3-metylo-4-piperydynokar- boksylanu /Be—Ap/l/±/-fenylometylu o temperatu¬ rze topnienia 213,1°C, l-(4-cyjano-4-/4-fluorofenylo»/cykloheksylo]-4-/2-flu- orofenylo/-3-metylo-4-piperydynokarboksylan /Ac— Ap//±i/-fenylometylu, l-[4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-3-metyr lo-4-fenylopiperydynokarboksylan /Be—Bp//+/-fe- nylometylu i l-[4-cyjano-4-/4-fluorofenylo/cykloheksylo]-3-mety- lo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan /Be—Bp//—/- -fenylometylu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 1-/cykloheksylo/-4-arylo-4-piperydynokarboksy- lowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza gru¬ pe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe arylo-nizsza alkoksylowa, grupe aryloksy-nizsza al¬ koksylowa, nizsza grupe alkoksy-nizsza alkoksylo¬ wa, grupe amino-nizsza alkoksylowa, grupe jedno- lub dwu/nizsza alkilo/amino-nizsza alkoksylowa, 26 grupe /1-pirolidynylo/-, 71-piperydynylo/- lub /4- -morfolinylo/nizsza alkoksylowa, grupe aminowa, grupe arylo-nizsza alkiloaminowa, grupe jedno- lub dwu/nizsza al&ilo/amiriowa, grupe 1-pirolidynylo- 5 wa, grupe 1-piperydynylowa, lub grupe 4-morfoli- nylowa a Ar* i Ar*, niezaleznie od siebie, wybra¬ ne sa z grupy obejmujacej grupe arylowa, tieny- lowa lub pirydynylowa, przy czym grupa arylo¬ wa uzyta w okresleniach podstawników R, Ar1 L0 i Ar* wybrana jest z grupy obejmujacej fenyl i podstawiony fenyl, z tym, ze podstawiony fenyl zawiera 1—3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z grupy obejmujacej nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom 15 chlorowca, grupe aminowa, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alko- ksykarbonylowa, grupe jedno- i dwu/nizsza alki- lo/aminokarboksylowa i grupe trójfluorometylowa, ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych 20 soli addycyjnych i stereochemicznych postaci izo¬ merycznych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w Mórych to , wzorach R, R1 i/Ar^maja wyzej podane znaczenie, na drodze, katalitycznego uwo- 25 dornienia, przy czym miesza sie i ogrzewa miesza¬ nine reakcyjna w odpowiednim, obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego, rozpuszczalniku organicz¬ nym, w atmosferze wodoru i w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak pallad na weglu 30 lub platyna na weglu i ewentualnie zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w aktywna farmakolo¬ gicznie, nietoksyczna, kwasowa\ $61 addycyjna dzia¬ laniem odpowiedniego kwasu i ewentualnie otrzy¬ muje sie stereochemiczne postaci izomeryczne 35 zwiazku o wzorze 3. 2. Sposób wytwarzania zwiazku wybranego z grupy obejmujacej kwas l-(4-cyjano-4-/4-fluorofe- nylo/cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydyno- karboksylowy, jego dopuszczalne farmaceutycznie, 40 kwasowe sole addycyjne i stereochemiczne postaci izomeryczne, znamienny tym, ze l-C4r*cyjaino-4- -/4Hf)luorofenylo/cykl©hetosyto^ -3Hn^tylo^4-ipdiperyidynoka[ilbokisylain fenylometylu uwodornia sie w obecnosci palladu na wejglu jako 45 kaitaliizatarze i ewentualnie przeksztalca sie otrzy¬ many produkt w dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne jego stereochemdcznych postaci izomerycznych.127 679 O II alkyl-N Xl Wzór 1 Nzór 2 R P «1o NC\A~V0 + Hi/yC~R Tedak^urne. NCn/^w/ C-R Ar* Wzór 4 Wzór 5 Schemat 1 Wzór 3 Ar1-CH2CN + CH:=CH=nOQR2 ^addycja Michaela , NCy^~\=n 2)cyLlizacja kr ^~/ 3) hydroliza Wzór6 Wzór7 Wzór 4 Schemat 2 Ar1-Mghalo + (HCOH)n reakcja Grlgnarda Ari-CH2QH Wzór8 Wzór9 Wzór 10 W" Ar1CH2-W Wzór 11 CN" Ar1-CH2CN Wzór 6 schemat 3127 679 /R1 7CH2-CH /R P-N XW + Ar2-CH2-CN - P-NYCN2 XCH2-CH2-W M . „ X-V Ar z z Nzor 14- Wzór13 Wzór 12 Schemat 4 /r1° Wzór 15 R'0 NCX~-N^<£-R' Ar'/W WV Wzór 16 :.»«!r nzor 17 O NQ C-R* //*0f /£ PL PL