CS221818B2 - Method of making the derivatives of the 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine with the cyano group and aryl group,bound in position 4 cyclohexyl ring - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny 1-(cyklohexyl)-4-aryl-4-piperidin-karboxylové s kyanoskupinou a arylovou skupinou, vázanými v poloze 4 cyklohexylového · kruhu.

V časopisech J. Pharm. Pharmacol. , 23 (111, str. 875-876 (1971); J. Med. Chem., 19. str. 16-19 (1976), a J. Med. Chem., 1 9. str. 1 248-1 250 (1976) byla popsána rada derivátů kyseliny 4-fenyl-4-piperidin-karboxylové. Tyto známé piperidinové deriváty, které je možno znázornit obecným vzorcem n

mají analgetické vlastnosti.

V japonském patentovém spisu Č. J.5 3 053 665 je popsána řada derivátů 1-(cyklohexyl)~ -4-fenylpiperxdinu, znázorněných obecným vzorcem * , .

o nichž se uvádí, že mají útlumové účinky na centrální nervovou soustavu.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se liší od uvedených známých sloučenin především povahou přísuuštých substituettй v poloze 4 piperidtoového kruhu a/nebo v poloze 4 cyklohexylové skupiny.

Nové deriváty 1-(cyklohltχr)-4-alyl-4-řiperlditu, jejichž výroby se vynález týká, je možno znázorni obecným strukturním vzorcem I

R¹ O

kde ^X znamen^á vodí^k ne^bo azylovou

R znamená hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, arylalkyooxyskupinu, eryloxyalkyloxyskupinu, alkyloxyalkyloxyskupinu, aminnolkyloxyskupinu, mono-· e dKalkyDaminoalkylo* xyskupinu, (l-pyr^M^ny!)·-, íi-^pi^peridin^l·)“ a (4-mooforitrl)allylOoy skupinu, aminoskupinu, lrrlllkytminrskupitu, mono- a di(alkylamitnoskupinu, 1-pprrolidinyrovou skupinu, i-piperidinyoovou skupinu nebo 4-mono li. tylovou skupinu, a

2 každý ze symbolů Ar a Ar znamená nezázisle na druhém arylovou skipinu, thienylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, '

2 přičemž se výrazem arylová skupina v symbolech R, Ar a Ar rozumí ·fenylová skupina a substituovaná fenolová skupina, jež je substituována 1 až 3 suustituenty, z nichž každý nezávisle na druhých znamená alkylovou skupinu, alkyloxyskupinu, atom halogenu, nitooskupinu, umnoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, elkyloxyklrbrnylovru skupinu, mono-· o di( alkyl);minrklrbrtylovou skupinu nebo triULuoiIDethyrovru skupinu, a výřetem alkyl popřípadě alkylové skupina” se rozuměji uhlovodíkové zbytky s 1 až S atomy uh íku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je například methylový, ethylový, 1 lový, 1,1-dimeetn/let-hylový, propylový, 2-methhr“prrpylrtý, butylový, pentylový, hexylový apod. zbytek, a výrazem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Způsobném podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit redukční aininaČní reakcí vhodného 4-lr^yl-4-^yltrocyk^rlhexanonu obecného vzorce ^^, kde Ar¹ má výše uvedený význam, s vhodně substiUrtatnýi deriváeem kyseliny 4-lrrl~4-piperidtklasbrxylové obecného vzorce III, kde R, ^r1 a Ar² maí výše uvedený týznlm^{, p}odle reakčnibo schématu

NC /Л-	R1 O
0 + HN Y	C-R	redukční —:-->
aXVv			iminice (I)
(H)	(lil)
to redukční aminnč.ní reakce se	vhodné provádí	katalytickou hydrogenací míchané

a zahřívané smési uvedených reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, nereegujícírn s, reakčníflu složkami, známými katalytickými hydrogenačními postupy. Vhodnými rozpouštěl! iy jsou například voda, nižší alkanoly, jako je me^ianno, 2-^propanol a^pod., cyklické ethery, jako je 1,4-dioxat apod., halogenované uhlovodíky, jako je trci·^™^}.!-!. emoi., dlímethrlrom]liid, diπmehyrsuUfoxld apod. , nebo smměi alespoň dvou těchto rozpouštědel. Výrazem známé katalytické tydrogeneční postupy” se rozumí, že se reakce provádí v atmosféře vodíku a v přítomnoosi vhodného katalyzátoru, jakým je například piladium ni aktivní uhlí, platina ne aktivní uhlí apod. .-by se zabrántlo nežádoucí další hydrogenací určitých funkčních skupit v reakčních složkách i v reakčních produktech, může být výhodné přidat vhodný katalyzátorový jed do · reikční směsí, jako je například tliofet apod.

Podle vynálezu je sloučeniny obecného vzorce možno též připravit reakcí příslušného cyklohexanonu obecného vzorce II s příslušné substilooaarým deriváeem kyseliny 4-piperidinkarboxylové obecného vzorce III a následnou redukci eneminu obecného vzorce IV, vzniklého jako meezprodukt, podle reakčního schématu (II) . , vytvořeni

4- -----------------------enaminu (lil)

Reakce, jíž vzniká enamin, se provádí společným mícháním reakčních složek v přítomnosti katalytického mnnžžsví poměrně silné kyseliny, jako je kyselina 4“·mettχylben:genrslfonová apod., 've vhodném organickém rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, například v aliaatickém, alicykickkém nebo aromatickém uhlovodíku, jako je n-hexan, cyklohexan, mmehylbenzen apod. Ke zvýšení reakční rychlossi jsou vhodné poněkud vyšší teploty a reakce se výhodně provádí piři teplotě varu reakční smměs. O^zvvi^.Š-tě výhodně se reakce provádí za azeotropického odstraňování vody, vznikájící během reakce.

Redukce enaminu obecného vzorce IV se provádí například mícháním enaminu obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle v příoomnoosi vhodného redukčního činidla, jako je oapPíCljd kompPexní hydrid kovu, například natriimborhydrid apod. Vhodným rozpouštědly jsou například alkanoly, jako je meehanol, 2-propenol apod., a cyklické ethery, jako je tetrahydrofurarn, l^-dio^an apod., popřípadě ve s vodou. K urychlení reakce je možno pracovat za vyšších teplot. Aby ·se zabránólo nežádoucímu rozkladu redukčního činidla, může být výhodné provádět reakci v alkalicéém prostředí, například natrlmmethoxidu v methanolu, hybridu sodíku ve vodě apod.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a jakožto vhodné mezzprodukty spedeazí do rámce vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je podle vynálezu též možno připravit reakcí příslušně substitoovaného arylk.y anocyklohexanu obecného vzorce V s pří senným derivátem kyseliny 4-ρiperid0nkэrboxylooé obecného vzorce III známými N-alkylačními postupy. Tato reakce je znázorněna reakčním schématem

N—alkylace

kde ¹ i 2 , ,

R, R' , Ar , <\r inmaí výše uvedeny vyznám a znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxvskupinu, nappíklad m^eth^ll sulfooyloxyskupiot_> 4 ·-metthlfenylsulfooyloχy skupinu apod.

Uvedené N-alkylační reakce se vhodně provádí v inertním organickém rozpouštědlo, například v aromotickuo uhlovodíku- jako je benzen, methylbenzen, .1ώ$^1^οο^ο apod.v nižším alkanolu, jako je meihanol, ethanol, l-butanol apod... v ketonu, jako je 4~mtth^:i· -2-pentanon apod., v etheru, jako je 1,4-di.oxan, 1,1-oxyb isethan apod., v Ν,Ν-dimethyi ·· formami do·, uitrobenzenu apod.

Pro ze · и LoI tzováni kyseliny, která se uvolňuje při reakci, je možno přidat vhodnou zásada, ···· · : je ui.-nříklad uhličitan nebo h/drouhličiten alkalického kovu, nebo organickou zásadu, jako je naoríklůd i,h-dietkylathanarnin apoš V některých případech vhodný při dávek jodidu, ε výhodou jodidu alkalického kovu. Pro zvýšení reakční rychlosti je možno pracovat ze poněkud vyěších teplot.

Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R má jirý význam než hydroxylovou skupinu a je proto znázorněn symbolem a tyto sloučeniny jtou představovány obecným vzorcem Ib, je možno hydrolýzou sloučenin obecného vzorce Ib připravit sloučeniny.obecného vzorce I, kde R znamená hydroxylovou skupinu, kteréžto sloučeniny jsou znázorněny obecným vzor^c^e^m Ia.

Naopak je možno sloučeniny obecného vzorce Ia přeměnnt v příslušné sloučeniny obecného vzorce Ib známými esterifkkačními nebo amidačními postupy.

o

II cRa

NC

Ar1

Ar2

Ob)

Uvedenou hydrol^zní reakci je možno obecně provádět mícháním a popřípadě zahříváním sloučeniny obecného vzorce Ib, ve vodně alCalCckém nebo kyselém prostředí, jako je najjpíklad vodný roztok hydroxidu draselného, resp. vodný roztok chlorovodíku.

V případě, že symbol R_B znamená fenylmethoxyskupinu, je hydrolýzu možno též nahraait známými, hydrogenolýzními postupy, nappíklad katalytickou hydrogenací výchozí sloučeniny obecného vzorce I v přítomioosi vhodného katalyzátoru, jakým je nappíklad paládium.na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí apod.

EsteeifCkkční nebo arnidační reakci je možno provádět mícháním a zadíváním výchozí kyseliny obecného vzorce Ia s ppíslušiým alkoholem nebo aminem ve vhodném organickém rozpouštědle, . inert^nm vůči reakčním složkám, napPídad v aromatickém uhlovodíku, jako je benzen apod. , v přítomnoosi k^^yt^kého množlví silné kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina 4-milhylZlnzensulfošdiá apod. Obzvláště výhodně se tato reakce provádí při teplotě varu reakční tm^st. za azeotropického odstraňování vody iznškaaíií při reakci.

V některých případech může být vhodné, nejprve přeměnnt karboxylovou skupinu v příslušnou halogeni-dovou skupinu a pak nechat reagovat takto ^пПС1у halogenů kyseliny s příslušným. alkoholem nebo aminem.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno přemě^t v terapeutický účinnou šetoχicCou adiční sůl s kyselinou reakcí s pří dušnou kyselinou, n^pí-klad s anorganickou kyselinou, jako je kyselina halogenoiodíkoiá, nappídad chlorovodíková, bromovodíková apod., nebo kyseHnou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod., nebo s organickou Cysteinou, jako je například kyselina octová, průpionová, 2-hyd^гoxydctdiá, 2-hydrdxyprdpiošdiá, ^-oxo^jropi^onová, prdpannikyseeina, butandíkyseline, (Z)~2-ZltešdiCytelink) (E)-2-Zltlš“ iiCytelišk, 2-hydroxy-bulanšikysseiša, 2,3-dihyiгoxybulanšikystlišk, 2-hy droxy-1,2,3-proppnšriCkrZdxyldiá kyselina, benzoová kyselina, 3-fennl-2-propenk^ysslina, alf э-1уу.гохуЬ1П·zenoctová kyselina, melhanšulfošová kyselina, lthašsulfošdiá kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-ine thylZešVlnsulfošdiá kyselina, cyddhexaštllkimoiá kyselina, 2^-hydirox;ybenzoová kyselina, 4-kmišo-2-lyiroxybenvdová kyselina a podobné kyseliny.

Néproti tomu Je možno uvedenou ediční sůl. přeměnit reakcí s alkalií ve volnou zásadu_o

Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mohou existovat v různých stereochemicky isomerních formách. Vzhledem к substituci cyklu hexylového kruhu mohou tyto sloučeniny být v podobě dvou různých geometrických isomerů. totiž cis- a trans-isomeru. Kromě toho bude piperidinová část rovněž jevit isomerismus, když R¹ bude alkylová skupina, a tyto optické isomery se označují jeko Ap( + )’’, ”Ap( Bp( + )” e ”Bp(-) bez ohledu к absolutní konfiguraci jednotlivých isomerů,

Tak se u sloučenin obecného vzorce I vyskytují pouze geometrické isomery A a B, když r' značí vodík, avšak v případě, Že R¹ znamená alkylovou skupinu, existuje již osm diestereometrických isomerů. Tyto isomery jsou označeny Ac-Ap(Ac-Ap(-) , Ac-fíp( И , '*Ac-Bp(-), Bc-Ap(+), Bc-Ap(-)”, Bc-Bp(+), a Bc-Bp(-). Tyto isomery se budou vyskytovat jako diastereomerní dvojice nebo racemáty, označené Ac-Ap(*), Ac-Bp(-), ”.Bc-Ap(-) a Bc-Bp(-), které je známými postupy možno rozložit v jejich enantiomery. Tyto racemáty jsou v dalším někdy jednoduše označovány jako Ас-мр, Ac-Bp, Bc-Ap a Bc-Bp.

Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno připravit známými postupy. Geometrické isomery jakož i dvojice diastereoisomerů je možno od sebe oddělit fyzikálními dělicími postupy, jako je například selektivní krystalizace a chromatografické postupy, například protiproudá distribuce, kolonová chromátografie apod. Čisté enantiomery je možno od sebe oddělit použitím známých dělicích postupů, například vytvořením diastereomerních solí nebo jiných derivátů s čistými opticky aktivními reakčními činidly, načež se tyto diastereomerní soli a deriváty podrobí fyzikálním dělicím postupům, například selektivní krystalizací a chromatografií, a posléze se požadované enantiomery uvolní známými postupy.

Čisté stereochemicky isomerní formy se mohou rovněž odvodit od příslušných Čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích látek za předpokladu, že příslušné reakce probíhají stereospecificky.

Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, samozřejmě patří rovněž do rámce vynálezu.

Velký počet meziproduktů s výchozích látek ve výše popsaných postupech jsou známými sloučennami a všechny se mohou připravit podle známých metodologií pro přípravu podobných sloučenin. Řada takových preparativních metod je v dalším podrobněji popsána.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit Michaelovou adiční reakcí příslušného arylacetonitrilu obecného vzorce VI s esterem propenkyseliny s následnou hydrolýzou takto vzniklého cyklického produktu Michaelovy adiční reakce v kyselém prostředí.

t 2

V níže uvedeném reakční schématu symbol R znamená popřípadě substituovaný alkylový zbytek:

Ar'-CH_?CN + CH.=CH-C00H² '^{) M1}chaelov_a_adice_> ^г 2) cyklizace (VI) (VII) 3) hydrolýza

Uvedená Michaelova adiční reakce se vhodně provádí společným dmýcháním a popřípadě zahříváním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jako je alkenol, například ethanol, 1,1-dimethylethanol apod., alifatický, alicyklický nebo aromatický uhlovodík, například hexanon, cyklohexan, methylbenzen apod., v přítomnosti vhodné silné zásady, například bydridu sodíku, natriummethoxidu apod., jež závisí na použitém rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.

Hydrolýza se zpravidla provádí mícháním a zahříváním produktu Michaelovy adiční reakce ve vodném kyselém prostředí, například ve vodné kyselině chlorovodíkové apod.

221816

Ai-ylacetonitril obecného vzorce. VI, použitý jako výchozí látka při uvedené Michaelova adiční reakci, se může připravit těmto postupnými kroky·:

1. reakcí přísUunného orylElagntsiuшhalogenidu obecného vzorce VIII s pareformaldehydem podle známé Grignordovy reakce,

2. přeměnou hydroxylové skupiny takto získaného arylmethylalkoholu obecného vzorců IX v příslušnou ndštěpitelnnt skupinu W, a

J. nehrožením skupiny W v takto vznikéém meeiproduktu obecného vzorce X kyanoskuuinou, podle reakčního schématu:

Grignordove‘ ícakce _—

Ar¹ Mg halogen +(HCOH)n.---------->Aí1-CH2OH — —-->Ar¹CH2-W--—----> (Vl) (vin) (^,x>Ix)

Grignordova reakce arylnaagíkeso. u .. .hhlogenidu obecného vzorce VILI s paradoormaddehfdem se může provádět společným mícháním o popřípadě zahříváním ytakδních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, inertnia vůči ^akčním složkám, jjn^ko se ether, například tetrohydrofuran, 1,4-dioxaa apod. OObvláětě výhodně se toto reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.

Přeměnu hvdmxylové skupiny vzniklého - -r'ylmethylolkoholu obecného vzorce IX lze provést například mícháním alkoholu obecného vzorce IX s vhodným halogenačním nebo sulfpnylačním činideem, jako je thinnylchlnrid, muehыnцl·ffoy1lihorid apod., ve vhodném rozpouštědle inernním vůči reakčním složkám, jako je například meeihylbenzen apod.

OOзtěρittlnnu skupinu W ve sloučenině obecného vzorce X je možno naHreldit kyonosku: uuu mícháním této sloučeniny obecného vzorce X s kyanidem alkalického kovu, například s kyanidem draselrým apod. ve vhodném rozpouštědle, nappíklad ve 2-propononu apod.

Meelprodukty obecného vzorce III je možno získat z vhodně substituovaného 4-^111^1^ridinu obecného vzorce XI

(XI) kde

R¹ a ^A’² ϋ-ί výše uvedený význam a

P znamená vhodnou ochrannou skupinu, známými postupy pro přemeny nitridů v amidy, korboxylové kyseliny a estery.

OdpověS ne otázku, kterých postupů se má ponu!! jakož i jaké má být jejceh pořadí, brnde závist no ^vojze skupin ^p a ^r1 . Na^apí^klad v příjjodě ^když P znamená ^i^hyLfenylsulfonylový zbytek, je možno metiρrndukty obecného vzorce III připravit mícháním a poppipodě zahříváním sloučeniny obecného vzorce XI v · kyselém prostředí v přltoť^m^c^s^si re-kíního ' činidlo obecného vzorce ROH, kde R má výše uvedený význam. 'Z případě, že Ar znamená trifuuormethylfen^^ý zbytek, může se stát, že se triflni>rmeth1loiý zbytek přemění ve zbytek -coor.

Metiprodukt1 obecného vzorce· III se mohou připro-vt rovněž z kyanidu obecného vzorce XI tím že se n ·. jprve hydrolyzuje kyanidová skupino v alkalicéém prostředí .a, jestliže R má jiný význam než vodík, se takto získaná korbnxylnvá kyselina přemění v požadovaný ester s následným odstraněním ochranné skupiny známými· postupy, nappíklad mícháním meeí

21818 produktu ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti příslušného tetraalkylemonimhalogenidu nebo v přítcmioosi směsi fenolu r bromovodílu v kyselině octové.

V některých případech může být výhodné, nejprve odstranit zbytek P r pal teprve přemsnt nitri-wou slupinu v požadovaný esterový nebo ' amidový zbytek.

Meeiprodukty obecného vzorce XI, používané jalo výchozí látky ve výše uvedené reakcí, se mohou připravit reakcí přís^nného terciárního amidu obecného vzorce XI.I, ^kde ². ^r1 a W maaí výše uve^dený význam. s ^ístošrým arylacetooitrilem obecného vzorce XHI v alkalicémm prostředí podle reakčního schémmtu;

CH^- CHj-W (XI)

+ Ar2 CH2-CN ----► (XII) (XIII)

Uvedená reakce se vhodně provádí společrým mícháním a zahříváním reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, inert^nm vůči reakčním složkám, jako je například voda, cyiHický ether, například Ij-dioxan apod., nebo směs takovýchto rozpouštědel, ' v přítomnoosi vhodné zásady, пэрМИг. hydroxidu sodného, uhličiaa.nu draselného apod.

Sloučeniny οο^^Ιο vzorce . I a jejich faгmaceliihky vhodné ediční soti s kyselinami, jsou účinnými antihšsamiiinsvými činidly a lze jich prsto pouuít l přípravě cenných léčiv pro humánní a veterinární léčení.

Výhodné antihstaaminové vlastoossi sloučenin obecného vzorce I jsou doloženy dále uvedenými testy účinnotsi.

Ochrana krys před úhynem, způsobeným aplikací sloučeniny 48/80.

‘ Sloučenina 48/80, což je směs oligomerů získaná kondenzací p-mmehooykN-mmtltllfenπlethylami^ s formaldehydem, byla popsána jako účinné činidlo ^оОпи^с. histamin (In^.. Arch. Alleriy, 1 3 , str. 336 /1958/). Ochrana před lethálním oběhovým kolapsem, způsobeným, aplikací sloučeniny 48/80, se zdá být jednoduchou otázkou lvaaiitati^nlího vyhodnocení antihs.tem.inové účinnosti testovaných sloučenin. Při testech se pouHje samečků krysy kmene '.issar o hmotnoosi v rozmezí 240 až 260 g. Krysy se poneehhaí přes noc bez potravy, ^nač^ež ^se přenesou do totoratoř. s re^gulovaoou atmoo^rou ^(teplota,21 ⁱ 1 °C, relativo. vlhkost vzduchu 65 ± 5 %.

Pal se krysám sublutámě nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina nebo иroZtkl chloridu sodného. Hodinu po appilaci se pokusným zvířatům ioteveenosně vstřikne .sloučenino 48/80, čerstvě rozpuštěná ve vodě, v dávce 0,5 m^kg (0,2 ml/100 g tělesné hmot-notsi). Při ΙοηΠΓοΙοί^ politlch, při nichž se 250 zvířaůům, jimž byl vstřilnut výše uvedený roztok chloridu sodného, appiluje standardní dávla sloučeniny 48/80, zůstane po 4 hodinách naživu pouze 2,8 % zvířat. PPeHtí doby 4 hodin se proto považuje za jisté krieérim ochranného účinku aplikované sloučeniny.

V tabulkách I a II jsou u řady sloučenin obecného vzorce I uvedeny orální dávly (v mg/lg tělesné hmoOnnosi) při nichž jsou krysy chráněny před úhynem, vyvolaným sloučeni nou 48/80.

Údaje, uvedené v tabulkách I a II, vynález blíže objasňuj, přčeemž všal nijak neomezují jeho rozsah.

.-F-C₆H₄- 2-F-C₆H₅ C₂H₅ H zásadě

IV

X

X

(\J

M

ΓΌ

-4

-4

X

í-j

.V -4

X

CV

X

X

X

X

X

X

Q

X

í

l

1

1

1

1

1

1

1

w

1 1

1 )

1

1

1

1

1

1

1

04

1

1*J

O

Ω

41

O

O

o

o

4j

41

*2'

l__

q 41

4) bj

o

43

41

41 (

41

41

41

X

41

1

O

41

1

X

X

Ω

o

1

1

1

1

| i

1

X

1

1

1

Vl

1

o

O

X

ca

X

X

O

o

C

o

О <·

4 C

X

Ω

Ω

Ω

Q

o

1

Q

σ\

CJ

1

cn

1

*·

X

x

04

04

04

}-J

04 O'.

L·· 04

04

04

04

04

IV 04

04

X

1 o<

o

X

Ω

-

X

X

U;

,V

X X

X X

X

X

X

X

1

X

X

-ř‘

04

-τ-

04

X

X

X

-4

1

-4 +·

Vl

X

X

X

X

O X

X

1

04

X

ι

X

1

Vl

VI

1

1

o

1

1

|

1

X

1

1

4^

o

1

1

04

O

X

1

1

H

o

o

X

M

1

1

H1

H·

X

1

o

o

1

1

o

04

04

o

Cl

04

X

X

σ>

04

X

Vl

x

PC

X

V>

1

LJ i

x 1

o

Ω

Ω O

O

o

O

o

Ω O

O Ω

o

X Ω

O

o

o

o

o

o o

Cj

o

o

>

04

04

04 04

04

04

04

04

04 04

04

04

04

1 04

04

04

04

04

04

04 04

04

04

04

d

X

X

X X

X

X

X

X

X X

X

X

X

o u:

X

X

X

X

X

X X

X

X

X

IV

Vl

V

V Vl

Vl

Vl

V)

VI

VI v

v

v

v

XV 1 Q 04 X X

v

v>

v

v

v

v v

v

v

v

n

o

o o

o

Ω

o

Ω

X

ru

V Ω O

О x

O

П O 7

o

Γί

o

o

04

ÍV

X X

ΓΌ

ÍV

v

|4J

1

I

l IV iV

V 1

1

X 04 !

04

i\3

ÍV X

X

X

χχ»

X

X

X

X

O

8

o x

X Ω

Cj

v χ o

к

Vl

Vl

VI Г;

v

v

v

Vl

O

O v. V' ’

V X

X v

v> x

v>

<7f

<n

Vl

1

í

X

X

X

1 X

1 o

o

X

Co

x

^1

1

O-3

1

o

1

1

1

o

o

1

X

X

O

o

o

04

oy

z—

rv

o

v

04

04

04

X

o

1

X

X

X

X

X

x~

X

o

IV

(...J

X

X

X

1

;t;

1

I

í

o

o

—z

?c

IV 1

O 1

O 1

ť

1

1

o

Ω

o

o

o X

X

X

X

X

143

Γ0

v

<v

CV

IV

X X V

I l I

X X JE a X л

> tJ3

(Л o в co

N N ST X X X N N DX ох «< 4 << << DX αχ

сл	ω	X	X	X	X	ω	сл
Ф	со	»1	>1	>1	d	ω	со
X	X	о	о	о	О	X	X
ω	ш	о	О	О	О	05	Я)
		х	X	X	X
		X	X	X	Р
		о	О	О	о
			*1	11	11
		Η·	X	в·	в·
		X	X	X	X

N	N	N	N	N	N	N	N	ξ
ОХ	ОХ	ох	DX	X	ох	ОХ	ох
сл	СЛ	СЛ	7)	СЛ	сл	сл	сл	X
СО	со	20	а?	CD	со	Ф	со	11
X	X	X	X	X	X	X	X	о
аз	Ф	ω	0)	а?·	ω	аз	со	о X X о d в· X

N	N	N	N	N	X	N	N
DX	DX	DX	ОХ	ΟΧ	4	οχ	οχ
ΐη	(Λ	сл	ω	сл	X	сл	И
аз	СО	Φ	φ	ω	1	Φ	ω
X	X	X	X	X	ο	X	X
аз	ω	Φ	φ	φ	ο	Φ	ω

X o

H*

Ol

ο

ο

ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

Ο ο

Ο Ο Ο Ο

Ο

Ο

ο

XI

ο

X

ο

CJ

ο

04

XI

XI

X

ο

ο

C ·,ν

Ο χ Ο

—

Ο

ο ο

ο

со

04

04

—*

X

03

χ>

—

04

—

-*

03

;4>

•со —

.... .74 X —· X

C4

00

ί'ϋ X

X

< x OX < Otj к ^XX co rr Otj lerní Zásada nebo Aktivní

H

Ф cr p

Η» x

Ί5

241818

Ю Ω I ох 7JF Ω i ОХ

Д

ПО Ω i ®* no I

СО Ω Ω ГО О I σχ ох * ~ šď= 7 8J%F £ůř о Ω Д

CJ I o со I ω

I Ц) i Ω

Ω _ Ох СО

Д I К* Ω ох

Д

CJ

I a σχ pc 4*

I o σ\ « ДСо Со

ПО I

Ω Q >ХЛ Μ Ω I д ~

-со Д | ^ГО

I О » ΩΟΧ О I Ох ДОХ с Д ОХ 4* Р

Co I

CO

I

ДСо

ПО ОХ ох Οχ СХ I Ох Ох ОХ ох - ДДДДОДККР “ η хл хл <л охл хл vi ЧЛ

Ω Д Д Д Д Д д со

Д Ω Д Д Д Д

1а) дддддддд дддддддд

Д Д о	Д
Д	—

со

Q

I ί> Ό н

о ч в ω и о в ф

Нч »-Э СО д е н Λ* Ф

£

2

ь ох

N ох

£

ξ

N СХ

ξ

о X

£

<?

ξ

N РХ

N ох

<?

tt 0Х

N ОХ

N ох

N ох

N ОХ

N СХХ

£

N ох

N ох

N ох

N ох

£

N ОХ

N ИХ

сх м 4 ох

Οι

сх

сл

ω

СХ

(X

СХ

«

СХ

ф

(X

СХ

Р

И

сх

СО

сх

сл

ω

ω

ω

сл

ω

сх

сл

ω

ω

W

сх

СЛ

СЛ

С сл

м

►1

со

Ф

ф

ч

»-·

ч

*Ί

ч

Ф

►1

ф

*1

ω

ω

ф

ω

ф

ф

ч

ф

ф

Ф

Ф

ф

Ф

Д Ф

о

о

(X

{X

о

о

о

СХ

о

ох

о

О

о

сх

о

сх

о

сх

сх

ÍX

сх

СХ

Сь

о

сх

СХ

сх

сх

о

СХ

СХ

сх

о

о

Ф

Ф

о

о

о

ш

о

с+

о

О

о

ф

о

ф

о

ф

Ф

ф

ф

ф

Ф

о

ф

ф

ф

ф

о

Ф

Ф

сл ш

д

д

Д

д

д

Д

Д

Д

Д

Д

Д

рг

Д

о

н

н

н»

н

н

н

н

н*

н

н*

н·

н-<

н

Н Ф

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

Н· Ф

4

►1

ч

ч

»1

•Ί

ч

ч

ч

ч

д

н*

н·

н*

Н·

н·

н-

н·

н·

н·

н·

н·

н·

н·

о

a

р.

СХ

Р

(X

<х

сх

а

сх

СХ

сх

сх

сх

д

д

К)

\П0

о

го

о

д

ПО '

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

О

о

О

о

Со

о\

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

со

о

о

—

CJ

о

—

со

о

со

о

о

СО

о

СО

о

о

со

00

по

о по VI

4^·

го

4^

О\

4*

00

ОО

04

ГО

04

00

00

4*

4^

00

04

ю

4*	ψ».	4* Ο
	π	π σχ
»ч	*4	·χ) Χ
ο	I	I VI
ο	ο

О' 04 ►Э cr ť

Η »-4

LJ Ω О О

I О' 04 04 О £ Д & ХЧЛ V чл CJ

I

Ω σχ

ЕЕ 4*

-	7 ё
Ό	В го	1 Ό
4	о	н·
4	4	Ό
4		Ф
Ο	о	4
Η	н	н*
Η·	н·	Р
Ρ	3	н·
Η·		3
ts	н	<<
4

Ν	Ν	Ν	3*
οχ	Φ*	Φχ	Μ
w	ω	ω	Ρ
φ	Φ	Φ	4
ο»	ρ-	Ρ	Ο
φ	ω	φ	Ο X

ο

Η· Ρ

Υό ο ο ηο νπ -* 04 νπ οχ υ>

(Λ ηχ

Η!

σ’ ť

Η

Κ φ

Vzhledem к jejich antihistaminové účinnosti je možno 2e sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, připravit různé farmaceutické prostředky. К přípravě těchto farmaceutických prostředků se antihistaminově účinné množství přísluěné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, v podobě volné zásady nebo adiční soli s kyselinou kombinuje jakožto aktivní složka dokonale promísené směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, který může být různého typu podle podoby vyráběného prostředku. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v podobě jednotkové dávky, výhodné pro orální nebo rektální aplikaci nebo pro parenterální injekce. Například při přípravě farmaceutických prostředků v podobě orální dávky je možno použít kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických prostředí, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě kapalných orálních prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo je možno použít tuhých nosičů, jako jsou Škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, desintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Vzhledem ke snadnosti aplikace představují tablety a tobolky nejvýhodnější orální podobu dávkové jednotky, v kterémžto případě se samozřejmě používá tuhých farmaceutických nosičů. Pro parenterální prostředky bude, nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoňz největší Části, ačkoliv je rovněž možno přidat jiné složky, například ke zlepšení rozpustnosti. Tak například je možno připravit injekční roztoky, u nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směsi obou těchto látek. Rovněž je možno připravit injekční suspenze, v kterémžto případě se vhodně použije kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. Při přípravě vodných prostředků jsou zřejmě vhodnější adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami vzhledem к jejich vyšší rozpustnosti ve vodě než mají příslušné zásady.

Obzvláště výhodné je formulovat uvedené farmaceutické prostředky v podobě jednotkových dávek vzhledem ke snadné aplikaci a stejnoměrnosti dávek. Formami jednotkových dávek, jak se tohoto výrazu používá v tomto popisu a v definici předmětu vynálezu, se rozumějí fyzicky oddělené aplikační jednotky, vhodné jako jednotkové dávky, z nichž každá jednotka obsahuje stanovené množství aktivní složky к vyvolání požadovaného therapeutického účinku, ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem. Příkladem takovýchto forem jednotkových dávek jsou tablety (s dělicím vrubem) nebo potažené tablety, tobolky, pilulky, práškové balíčky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávových lžiček, obsah polévkových lžic apod., a jejich celistvé násobky.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by byl na ně omezen. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny uvedené díly hmotnostními díly.

A. Příprava meziproduktů

Přikladl

К míchanému Grignardovu komplexu, zahřívaného pod zpětným chladičem, který byl předem připraven z 39,7 dílu 1-brom-4-fluor-2-methylbenzenu a 5,1 dílu hořčíku ve 225 dílech tetrahydrofuranu, se po částech přidá 8,4 dílu paraformaldehydu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí a vlije na směs rozdrceného ledu a kyseliny octové. Vzniklý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se předestiluje, čímž se získá 14 dílů (výtěžek 47,6 %) 4-fluor-2-methyl-benzenmethanolu o teplotě varu 1Í0 °C za vakua dosaženého vodní vývěvou.

Obdobným postupem se rovněž připraví 4-chlor-3~( trifluormethyDbenzenmethanol □ teplotě varu 90 °C při tlaku 53,2 Pa.

Příklad 2

К 14,3 dílu thionylchloridu se za chlazení ledovou vodou přikape roztok 14 dílů 4-fluor-2-methylbenzenmethanolu a 0,9 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu ve 45 dílech methylbenzenu. Pak se přidá 135 dílů methylbenzenu a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti*

Reakční směs _se odpaří, čímž . se jako zbytek získá 17 dílů (výtěžek 100 %) Mchloomettyl)-4-fluor-2-mettylbenzenu.

Obdobným postupem se rovněž připraví 1-ckh.or-4-(chlormethyl)-2-(trifluormettyl)benzen o tepLotě varu ¹⁰⁰ °C za tisku ¹,33 kPa.

Příklad 3 ,

Směs 16 díLů 1-(chlormreřh^rl)-4-ffoor-2-mettyl-benzenf, 7,8 díLf roztoku kyanidu draselného v malém možSví vody, 0,1 díLf jodidu draselného a 240 díLů 2-propanonu se míchá a zahřívá 22 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí a zfiLtruje a filtrát se odppří. Zbytek se rozpustí ve vodě a prodiUct se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuSí, zfilmuje a odppří, čímž se jako zbytek získá 13 díl (výtěžek ' 87,2 %) ^fluor^i rebtyУbbeizbacaCbnliriLu.

Obdobným postupem se rovněž připraví 4-chlor-2-(trifLuomntttyL)benzetiřettnlirti u teplotě vaou 83 °C za t,Laku 26,6 Pa*

Příklad 4

Směs 221 díLf 4-fluor-benzerlnřetenlnrilu, 700 díLů 30% roztoku mmthoxidu sodného a

900 díLů mettylbbnzenu se míchá 5 minutt. Pak se přikape 309 díLů metyle steru 2-ρrlpbnky1 sellny (exottiermní reatoe: teplota v^ystou^pí na ⁶⁵ °C). ^po skolení . ^přídavku se v míchaní pokračuje přes noc při teplotě varu reakční směss. Metanol se pak oddeesiluje až do dosažení vnitřní teploty . П⁰ °C. ^po ochlazení se ^přika^pe 1 ⁰⁰⁰ dílů ^6N roztoku kyse^ein^y chlorovodíkové a reakční směs se míchá a zahřívá 5 minut. Po ochlazení. se vznikLé vrstvy od sebe oddděí. Organická vrstva se vysuší, ' zfiltruje e odppaí. Zbytek se míchá a zadívá 4 hodiny pod zpětným chladičem spolu s 500 díLy kyseliny octové, 500 díLy vody a 500 díly roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se vzniklý produkt extrahuje trithlormethiner. Extrakty se pruwj nejprve vodou, pak zředěným roztokem hydroxidu sodného a nakonec opět vodou až do neeurální reakce, načež se vysuší, zf Utru jí a od^aí. Zbytek se překrystaluje z 2-proi panolu, čímž se získá 134,5 díLf 11(41froofbiryιL)-1-x1leeykOotexřnr:ařbbniiriLf o teplotě tání 91,8 °C.

Stejrým způsobem se . za poofiií ekvivalentního mos^í přísfušného řrylřcctolitrilf jakožto výchozí Látky připraví sloučeniny obecného vzorce kde

teplota tání nebo te^plota varu ve °C

2-ppyidinyl	teplota t.ání 90,1
2-СННз1С6Н4	teplota varu 170/3,99 Pa
0-OCH3, S-Cl-^H	-
2-CH 3iC6H4	· -
3-CF3, 4-CliC6C3	-
3-^^4	-
2,3iC12iC6H3	teplota tání 147,2
^-Br-CjH4	-
21CH3, 4-F1C6C3	-
21CC3, 5-CliC6H3	-
2-F1C6H4	-
3,4i(CC3)2iC6H3	ч -

Tabulka - pokračování

AT------------	teplota tání nebo teplota varu ve °C
2-CH3, 3-Cl-C6H3	-
4-C2H5-C6H4	-
3-^Γ^Η4	-

PPíklad 5 .

Za míchání a zadívání pod zpětným .chladičem se ke směsi 71 dílu kyanidu sodného, 99 dílů ethanolu a 85 dílů vody přikape roztok 134 dílů 2-(chlormethhl)~4-fluor-1-metlh^rlbenzenu v 99 dílech ethanolu· Po skončení přídavku se v míchání pokračuje nejprve 6 hodin při teplotě varu reakční směsi, pak přes noc při teplotě místnooti. Nato . se ethanol odpaří a zbytek se rozpustí v 4-meeth^rl-2-pentanonu a vodě. Vzniklé vrstvy se od sebe oddděí 8 vodná fáze se třikrát extrahuje ^methyl-^-jnentenonem. Spojené organické fáze se dvakrát promjí vodou, načež se vysuší, zfiltrují a odppří. Zbytek se předeeteluje, čímž se získá 98 dílů 5-fluor-2-mhth^-ltbeneinacttoiirrilu o te^plot^s varu v r’ozm^s^z^{í 124} a^{ž 128} °C za tipku

1,33 kPa.

Příklad 6

Za míchání se k horkému roztoku 8,5 dílu Ν,Ν,Ν-trihthblienzirmehhanaroniumchhsnidu, 40 díůům hydroxidu sodného a 360 dílům 50% roztoku hydroxidu sodného přikape roztok 72,7 dílu N,N-bit(2-chlorehly/^,l)-4-tthУyleintensuf0inamidu a 45,5 dílu 2,4-dichlorbenzenacetonitrilu v 90 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 3 hodiny ^při t^eplotS 5⁰ °C. Pak se rea^kční směs ochlad^ ^přid^á se ^{216 d}í^lů methtenzenu a ^{480 d}í^lů vody a vzniklé vrstvy se od sebe oddděí. Organická' . fáze se promyje vodou, vysuší, zZiltruje a odppaí. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 28 dílů (výtěžek 29 %) ⁴2(2-⁴-iChc01otieny-1-(--4-ethУyltinyisul0iyl)-⁴-pPtrriiinaar0onitrUlu o teplotě tání 145 °C.

Stejrým postupem se za pouuití ekvivalentního množte! příslušného arylacceonň ttilu též připraví:

42-2“fnuotienyl)-1-(4-metУyefinyiuunfinyl)-4-pitθгiiinaarnon0tril jakožto zbytek,

4-(5-chlnr-2-methoxyfenil)-1-(4-mehhlfenilssUfonil)-4-piρeerdiikkaOonniiii,

-H-meUvlfee^ss^on^^⁴-^·^ ^ifloormettiyDf enylJ -⁴-^pi^peei^diikaaboniⁱril a

4- (2-methhnyle^irl )-1-( 4-mehhyf a^^su^n^ )-4-ρiρeeOdiikkrOonOirii.

Příklad 7

К roztoto 5,6 dít Ι^Μ^^ιοί-όα ve ^{270 d}ílec^h me^hyl-benzenu se ^při teplote asi 90 °C přikape roztok 29,6 dílu N,N-biθ(2-chSoretřysl)44-mehly0binzeisuininari^du a 14,9 dílu 4-fluor-2methylOenineiceCen0ir01u v 9Ó dílech methylbenzenu. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem a míchá přes noc při teplotě varu reakční směϋ. Pak se reakční směs ochladí, vlije do vody a vzniklé vrstvy se od sebe odděěíc Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odppaí. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 27 dílů (výtěžek 72,6 %) 4-(4-fluor-2-reehhlieril)-1-(4-iiethlí’θeilsiUfonil)-4-^piperidiikaaboont:i.lu.

Stejrým postupem se za pot^žtí ekvivalentních π^^νί výchozích látek rovněž připraví i

4-<3“Chlor-2-methylfenyl)-1-(4-mettylfeeYleulfonyl)-4-plperidinkarbonitril_t

4- (5-Oluor-2-methylOenil)-1-(4-methylfenilsalOoiirl)-4-liieridiikerbonilril n teplotě táli 168 °C, (B)-4-( 2-OluorOexnl) - 3-methyl-1 -(4-meehylfeeilsuUfonnl )-4-iiier idilcarbonilrbl n ht^ohá ^hákí ^{1 54} °C a ^{(A) (}±^)-4-( ^lu^enil - ³»me^ehy ¹ -⁽^meUýlf enyl sulf o^l ^^p^pinid irkarbono kri 1 o _ teplotě tání 135 °C.

P ř í k 1 a d 8 '

Směu 35,8 dílu 4-(2-Oluobfekll)-1-(4-meety'lfenklsuUfOl'kl)-4-piletidikkeгbonlthilu a 50 dílů 75% roztoku kyuelpky uírové ue míchá 4 hodiny při teplotě asi 150 °O. Přddá ue po kapkách 192.dílů ethanolu. Po skončení přídavku ue v míchání pokračuje 65 hodil při teplotě varu reakční ummsi. Pak ue reakční uměu ochladí a vldje ia rozdrcený led. Směu ue zalkaldzuje hydroxidem amonným a vzniklý prodUkt ue extrahuje dichnrmmeУhanem. Extrakt ue vysuší, zfiltruje . a odppaí, čímž ue jako zbytek zíuká 17,2 dílu (výtěžek 68,4 %) ethy^uteru kyseldil 4-(2-fUunonelll-4-ldlteridinabb0oJyr0ové.

Stejným hydrollticlým pnstuρnm ue z přísUulkélo výchozího karbonktrilu též popraví:

hydrochlorid ethyl^te^ kiueldiy 4-(3-metthrlftnyl)-4-llptriPlnaabboxylové a lydrochlordd ^hy^ut^u kyseldiy 4-(2,4-fdiУlorftkll)44-pltepfdlkaabboyllové.

Příklad 9

Ke 35 dílům 75% roztoku kyseldiy uírové ue po částech přidá 16,32 dílu 1-(4-mee)yrlfelyluuUOonnl)-4-LЗ--trifUnormet^yУ)Oernlj-4-lileridΡlkaabonlttilu a uměu ue míchá a zaMřívá ^při teptete 155 °^{C 15} hodil. ^pak ^ue přike^ ^{100 d}íl^ů i-eWanolu. ^po ukončení pří čpavku ue v míchání pokračuje přeu noc při teplotě varu umě^uu. Pak ue reakční uměu vldje do uměsi ledu a vody. Směu ue zalkaldzuje. hydroxidem amonným a vyloučený produkt ue extrahuje ϋ^ηΓmetlanem. Extrakt ue uuuší, zfiltruje a odppaí. Zbytek ue přemění v Уук*осЬ1огП ve uměsi 2,2'-oxybUlpno^palU a 2-propanolu. Vzniká u^l ue odffltruje a vyuuší, čímž ue zíuká 6 dílů (^výtě^žek 43,9 %⁾ tydrochlorMu et^leu-teru kysel^pi^{y 4}-£³-⁽et^yoxykca^ron^ll)fnr^nlJ-⁴-^lΡlt bfdlnkвrbox^llové o te^plotě tání ¹²¹ °C.

Přikladlo Smě^{u 1}1,3 dílu 1-(4-methyl^lenylsslfeo^ll))-4-3-^-tb^ef^Unbrmt^tlll)ⁿel^ll^J-⁴-^li^ltb^fd^kn^cab^boiktrplu, 5,6 dílu hydroxidu drasnllého a 220 dílů 1,2-etaid^polu ue míchá a zaHřívá 48 hodil pod zpětným chladičem. Pak ue reakční umeu ochladí a vldje ' do uměsi ledu u vodou.' Směu ue o]k/ssní kiueliiou chlorovodíkovou a produkt ue extrahuje dΡchXrrmelhιnlnm. Extrakt ue vyuuší, zfiltruje a o^íDp^a^dí, čímž ue jako zbytek získá 11,8 dílu (výtěžek 100 %) kyseliny 1 -H-meetylf e^lsuUf 0^1)-4- [3- ⁽hr^pUluormel^^lll^fneϊ^llJ-4-p^lnep^fdik^abbⁿoy^llově.

Stejným hydrolýziím pnutupem ue za ponuití přísněného k^n^l^ook1pr^i.).u též popraví:

kyueliia 4-(5-iУlob-2-metУonylenll)-1-(4-meelylftlyluulfolll-44-llperf^dlnaabbcyylová, kyueliia 4-(2-meet^hxy:^(fпуD-1 -(4-methylfenllsuUfonkl )-4-liltridllkcerboyllová jakožto zbytek, kyueldia 4- (4-Oluob-2-metУllftnil)-1-(4-meehylfenll8uUfo]nrl)-4-liptbfdlkaabboУllová, kyueliia 4- (3-^1οΓ-2^θ ПУу10ппп1 )-1-( 4-meehylf eiilsuUfonnl )-4-^^^ dikcarboyylová, kyuelina 4-(5-O1uob-2-methllftnкl)-1-(4-meehylfenllsuUfonll)-4-lilerddllкcaгboУllová o t^lot.ě ^táií ¹⁵⁷ °^C, kyueldia (BJ^-U-OUu©^!^^--®^^·-1-(4-methylf.onIllsuUfornl)-4-lilebidnkcar0χyylo^vá x teplotně t^áií ¹⁸⁶ °^C a kyueliia (A)-(-)-4-(2efUxbbtllyl)-3-mel^lrl---(--mttУllftllluulfokll)-⁴-plptbfdknkabboyySová jakožto zbytek. ,

Příklad 11

Za míchání se ke směsi 21 dílů kyseliny 4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-1-(4-methylfenylsulf onyl) -4-piperidinkarboxylové a 270 dílů benzenu, která se zahřívá pod zpětným chladičem, přikape 36 dílů thionylchloridu. Po skončení přídavku se směs míchá a zahřívá při teplotě varu 4 hodiny. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se dvakrát promyje methylbenzenem, čímž se získá 22 dílů (výtěžek 100 %) 4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarbonylchloridu.

Obdobným postupem se rovněž připraví:

4-(2-methoxyfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarbonylchlorid jakožto zbytek,

1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-[З-(trifluormethyl)fenylJ-4-piperidinkerbonylchlorid jakožto zbytek,

4-(4-fluor-2-methylfeny1)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarbonylchlorid jakožto zbytek,

4-(3-chlor-2-methylfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidin-karbonylchlorid jakožto zbytek,

4-(5-fluor-2-methylfeny1)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidin-karbonylchlorid jakožto zbytek, (A) -3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-fenyl-4-piperidin-karbonylchlorid, (B) -4-(2-fluorfeny1)-3-me thyl-1-(4-me thylfenylsulfony1)-4-p iperidinkarbonylchlorid, (A) -(-)-4-(2-fluorfenyl)-3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarbonylchlorid jakožto zbytek, (B) -(-)-3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-fenyl-4-piperidin-karbonylchlorid a (B)-(+)-3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-fenyl-4-piperidinylkarbonylchlorid jakožto zbytek.

Příklad 12

Směs 36,5 dílu 4-(3-chlor-2-methylfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidin-karbonylchloridu a 240 dílů ethanolu se míchá a zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs za horka zpracuje aktivním uhlím, které se odfiltruje a produkt se ponechá vykrystalovat z filtrátu samovolným zchladnutím na teplotu místnosti. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 33 dílů (výtěžek 89,1 %) ethylesteru kyseliny 4-(3-chlor-2-methylfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylové o teplotě tání 134 °C.

Obdobným esterifikačním postupem se reakcí příslušného chloridu kyseliny s příslušným alkoholem rovněž připraví:

ethylester kyseliny 4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidin karboxylové, ethylester kyseliny 4^·(2-methoxyfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylově, ethylester kyseliny 1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-[j-(trifluormethyl)-feny1J-4-piper1dinkarboxylové, ethylester kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkerboxylové o teplotě tání 151 °C, ethylester kyseliny 4-(5-fluor-2-methylfenyl)-l-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylové o teplotě tání 94 °C, (A)-fenylmethylester kyseliny 3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-fenyl-4-piperidin karboxylové, (B)-(fenylmethyl)ester kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylové o teplotě tání 110 °C, (A)(±)-(fenylmethyl)ester kyseliny 4-(2-fluorfenyl)-3-methyl-1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylové, (Β)(+)-fenylmethflester kyseliny 3-methyl’1-(4-methylfenylsulfonyl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové, (B)(p)tenylmethylester kyseliny 3-methll-)1(4-mettylfenenslS.Uo]0ylS-·4-:4onyl-4-pipeeip dinmkarboxflové · a (B^Oenylmet tyle ster kyseliny 3-metly1-1 - (4-methylfonnlsuf f*Obnl)-4-ftnnf-4-pipeeÍ4 dinkarboxflové.

Příklad 13

Směs 17 dílů etlylesyerf kyseliny --(5pcllor-2-methonyfenyl)-)1)4-)mtnylfoeylssffonyl)m-mpiperidУnkarboxflové,· 7,5 dílu fenolu a 135 dílů roztoku kyseliny bromovodíkové v kysstině octové se míchá přes noc při teplotě místnooti. Pak se reakční směs vlije do vody a vše st pro^je 2_l2'-oχfbtepneaanem. Vodná Oáze se zalkalizujt ze chlazení hydroxidem sodným. Vznnklý · produkt se extrahuje УrClhOoreelfleem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odppří. Zbytek se přemění v hydrocClorid ve směěi S-propanUu s 2,2*4·oxf’biepnpaanem, čímž se získá 7 dílů (výtěžek 55 %) hf⁽dliochloridu tthfltsУtrf kyseliny 4-(5-cllor-2-mtУloχs'etnll)-4-piperddlkaabboxflové.

Příklad 14

a) Za míchání se k vroucímu roztoku 73 ddlů kyseliny (В)-(±)з4-п1пУ111-1-(4-methyietyylf suleonsl)-4-nenyl44-pitθiddlkair0oxy0ové ve 3 200 dílech S-propanolu přidá roztok 24 dílů (-4faafa-tletSlynУenzyшte^,lhanfminu. Vzniklý roztok se ponechá krystalovat. Vyloučený produkt se oddOltruje a třikrát překryst^-uje postupně z 4 800, 4 000 a 3 200 dílů 2-eroeanolu, čímž se získá 27 dílů (výtěžek 27 %) sooi alf я-met^lyleynhlnmhthfyfmiyu s kyselinou (B). p(-)з4-π]eУhfl)·1)(4-methrletyylsfleonfl)-4oelnym44epiteiddlnarrOoxylové (1:1).

Směs 27 dílů sooi alfa-elnlhybnynelУmeУhanaminu s kyselinou (B)-(m)-3-ínetrnl-1 p(4-пеУhfltufeonyf)44metyyl“-·)eietridllk£arboxflovof (1:1), 60 dílů koncnnУrovayé ^seliny chlorovodíkové a 1 000 dílů vody se míchá a zahřívá krátkou dobu k varu. Vyloučený produkt se oddelУiujt, promyjt vodou a zahřívá k varu ve vodě. Pak se pOdulkt, odfOltruje a rozpustí v trClhOrrшtlhanu. Roztok se vysuší, zfiltruje a n^J^i^aзí. Zbytek se míchá v 2,2'-oxfbiseropanu, čímž se získá 18,4 dílu (výtěžek 94 %) kyseliny (B)-(p)зЗ-ettlylp14(--methlletnylsuleo4 nyl)---Оппу l-4meiptridУnkarboxflové-

b) Za míchání a zaH^ívání k varu roztoku 100 dílů kyseliny (B)-(*)-f-methyl-1-(4pmft^hУ..OtyylsulOoInΊ)4-4eieeridiykerboxylové v 1 600 dílech 2-propanolu st přidá roztok 32,5 dílu ( + )malaa-melУybeynnymlnthayaminu ve 400 dílech 2-propanolu. ReaLcčnf směs se ponechá krystalovat. Vykrystalovaný produkt st odfOltruje a čtyřikrát překryste^^ po sobě z 6 400, 5 600, 4 800 a 3 200 dílů 2-propayolu. Vzzlklý produkt · se odfO1trfje a přh^k^;^Í^1taLuj^t ze 2 400 dílů 2-proeanolu. Znovu sn odfelУrfjt, čímž se získá 22 dílů. Filtrát se odpaří a zbytek st přidá k uvedeným 22.dí.lům krystalů, čímž se etikem získá 28 dílů (výtěžek 21 %) sooi alOam m^ithv.l^t^e^y^z^h^y^í^^thanam.nu s kyselinou (B)-( + )p3fmetthll1 -(--Imthllfonyfltffonyf)---etyylp-·) i nзйi¢eeiidinkarboxylovou (1:1).

Směs 28 dílů sooi alf^m^tihfv^ieyzem^e-^l^ínia^minu s kyselinou (B)-( + )-3-rnetlh^rlp1m(4mmethylm ťeιyfsufOoyyl)44petnfl-Pepitei·f<iikairOoJfr0_^ovof (1:1), 60 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 000 dílů vody se zadívá po nějakou dobu k varu. Pak se rtakční směs zfiltrujt, ОШЫП koláč se pn-omyjt vodou ·· rozmíchá ve vroucí vodě. Produkt, se odfeltrfjt a iΌn^l^í^t^í v trelhOirmhlhεnf. Roztok st vysuší, zfiltruje a odpaaí. Zbytnk at zahřívá k varu v 2,2'-pxybss propanu, čímž se získá. 19,7 dílu (výtěžek 93 %) kyseliny (B)p( + )(3fm^tl^j^S.p. m1m( á-mhthfieenyls^. Oonyl )f4-.f enyl-)4)pi peridiykarboxyl.ové.

Příklad 15

Suspenze H dílů ethylesteru kyseliny l-U-methylfenylsulfonylW-^-Ctrifluormethyl)fenylJ-4-piperidinkarboxylové a 8 dílů teírtehhylmmonlmmbromidu ve 200 dílech ethanolu se elektrolyticky detosyluje při napětí -2,15 V za ponlití rtuOové katody a urnmsi stříbra a chloridu stříbrného jako referenční elektrody. Ethanolový roztok ue dektrnieije a rozpouštědlo ue odppaí. Zbytek ue vyjme dichormmehhanem. Tento ue třikrát promyje vodou, vysuší, zfiltnje a odppaí. Zbytek ue přemění v hydrocdorid ve urnměi 2-propanolu s 2,2'-oxybispropanem. Vzzíklá sůl se o edituje a vysuší, čímž ue získá 6,9 dílu (výtěžek 85,2 %) yrdrochyoridu ettylesteru tyseliny ⁴-⁽2з-(^tr^eflorrmet^yll^feeУ^ll^-4-pp^yerrⁱdin^arrⁿoxylové.

Obdobným postupem ue rovněž připraví:

hydro chlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-meehУnχleyyl)-4-yiperidУykarboxylové, ethylester kyseliny 4-(4-fluor-2-methylfenll)-4-pPteridУkrrbnoэyr0ové jakožto zbytek, ethylester kyseliny 4-(3-chlor-2-metlyrletnyl)-4-pPptridinrэb0oxy0ové jakožto zbytek, (Bí-Oenylmeehhlester kyseliny 3-meeeyll4-fe]yrl-4-piperidinkarboxylové ve formě sooi s ethandikyselinou (1:1), (A)-fenylme tihle ster kyseliny 3-methyl-4-fenyl-4-ρiperidinkarboχylové jakožto zbytek, hydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(5-ellor-2-methylferyl)-4-piperidinrabboxylové o t^lotě tání ¹⁹8,8 °C,.

hydrochlorid (B)-fenylmethylesteru kyseliny 4-(2-fluoeeeny))---mttУl1-4-ρiperidinnrrboxylové o teplot ^tání ²²⁰ °C (A) (-)eenrylmethylester kyseliny 4-(2-fluoreyny))--mttУyl-4-pPperidikrarboxllové v podobě sooi s ethandilkyselinou (UO o Uplotě ^tání ¹⁷⁰ °C (B) -(-))f^enyimeth^^lester kyseliny 3-meetyl-4-feenll4-piperidinkэrboxylové v podobě hydrochloridu a (B)-(+)-fenylmethflester kyseliny 3-methy’ll4-etnyl-4-piρeridinkabboxylové v podobě Уydbochlobidl.

Příklad 16

Za míchání ue ke směsi 14 dílů hldbochlobidu 4·)eeyyl-4-ρiρeridinkrbboyylcУloridl ue 130 díly mm tlhyl benzenu, která ue zahřívá pod zpětným chladičem, přikape 6,9 dílu 1-piperidizpropanolu. Po skončení přídavku ue reakční směs míchá přes noc při teplotě varu reakční srnmsi. Pak se m^e^lh^^J^b^enzenová fáze dekantuje a zbylý olej ue zahřívá k varu ve smmsi 2,2 '-oxybispropanu s ethenolem. Vyloučený produkt ue odffltnje a vysuší, čímž se získá 14 dílů monnOh’df‘átu diyyfrochloridl 3-( ¹ -ptperifiyll))-proylle steru kyseliny 4-Oenyl-^^jjernnkarboxylové o tepo^ tání 176^ °C.

Stejným postupem ue za ponětí ekvivalentních množství přísněných výchozích látek rovněž připraví:

diУydrochУorif 2·)¢dimetУylaminn oethlesteru kyseliny 4-)fenyl-4-piperidinkarboχylovS o Up^tě tání 230 °C, ’ diУydrochУorid 3-(fimethllamino)prnpylesteru kyseliny 4-)eenyl-4-piperfdinkrrboχylové o te^otě tání ¹⁵⁰ °^C, diУydrocУУorid 2-(1')pyyroliftУll)-eУ^yleiteru kyseliny 4-eenll)4)·piDerfdnnaarboxy0ové ^o t^Utě táⁿí 185 °C ^a

2·)(4-mQnfe0iyyl)-etУlleiter kyseliny 4-eeynl-4-ytyeridnykarboxylové v podobě sooi s ettendityselinou O:¹) o te^otě tání ²¹⁰ °C.

Příkad 17

Směs 4,5 dílu 4·)Oxoo)-)2--ylrdiyyl)-clnloУexaan-nrbonOnrrlu, 5,2 dílu ethylesteru ky seliny 4^-?er^j^l-4-pi^per:^dLň^l^8^]^t^oxyl^ové, 1 dílu kyseliny 4-methylbenzensulfonové a 225 dílů methylbenzenu se míchá a zařtfívá přes noc pod zpětným chladieem za odlučovače vody. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se překrystaluje z 2-yroyaoolu, čímž se získá 4,5 dílu (výtěžek 45 %) ethylesteru kyseliny 1- 4-kyano-44(2-pyiidinyl)-1-iyItlohexenrl -4-fenyl-⁴-^piper^ddik^aabbox^ylové o te^plotě táo^{í 160} °C.

Týmž postupem se za ponHtí ekvivalentních množsví příslušně substituovaných cyklehexanů a piperidioů rovněž připraví! .

ethUester fyseliny ¹ - £4-tyano-^-^- ^-Пиг^оу^- ¹ -c^lkll^heeeeo1-yll-4-fen^ol-4-pУpeeidioknrblxylové jakožto zbytek, ethylester kyseliny 1 - (---yanOl--4ennll 1 -cyklohexen- 1-yl))4-f'enoΊ---yiperidOnknrblxllové jakožto zbytek, et^lester kyselⁱn^{l 1}4^^-4^kyano-4-(^-“meⁿhol^eyenyl)-¹-c^lkllhexeno⁽-^4lJ-4-fnrⁿrl-4-pУpeⁿidinknrblellové jakožto zb^ytek, e taylestor ^-yselio^{y 1} -£^--( ^-chLorf пп¹!⁴-^--¹^!!- ^^Н^пхппо ¹4^ll^l]4 4-fnr^ol-4-ρУpeeidiokarbceylové jakožto zb^ytek a .

^-[i ^{- (-}-^kian^Oi4-fee^i 1 -c^li^eem· 1 -^M-f nn^ol-^--’piperi^dtn^ll-aгbm^ol]^pi^perid^tn jakožto zbytek.

B. Příprava vyráběných surovin

Příklad 18

Za míchání se ke směěi ^4,5 díta et^hylnstnгl ^-yselio^y ^[4-^1^-4-^-í-yriddn^)-¹~cy^llohenen^yil“⁴-^(enn^ol4^-4^pi^pnri^dilΊkэrboe^ll·ov^é s ^{80 díly} ethanolu ^pi ^částech yřtaá 0^,4' dílu n.atrlαmborh^ydridl. Po skončení přídavku se ma-ční směs míchá přes . . nic při teplotě místnosti a pak 30 minut při teplotě varu. Poté se ma-ční směs ochladí a vlije do vody. Vyloučený produkt se extrahuje dichlormehhanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a idppaí. Zbytek se nechá vykrystalivat z 2-4prlynnoll, čímž se získají 2 díly (výtěžek 35 %) ethylesteru kyseein^{y 1}·^[--^klP.nOl^--⁽2~^-ylidi.oyl⁾-c^lkli^hneyl^J-44feol^l“4-^pipnr^ddi-^aQrbie^ylivé o teplotě táoí 157J °C.

Týmž postupem se rovněž připraví:

nthllnetnг kyseliny 1-(--4-yanOl---tínolcylkohenelL---enoyl---pipnrddO-nabboellové o teplotě táoí ^0,5 °^C, ethylene kyseliny 1 ([---lano~4~(4-renhhlelerol )-clkllhenell -4-ennol---p^dperidirkarbl4 ^eylov^é o t-áoí ¹²² °^C, ^^h^iester tyselio^{1 1} ^4-( ^dhlorf eo^O-^tyonoc^lořmey ¹ ---taoyl-^-^ i^rtaiotar^e^yllv^é o ^táoí ¹⁵⁵ °C a hydrochlori^{d 1}-^e^n^o^l.444[o--taoyl-^O-^^rtainylkarbu⁰^- ^iperidtay:² cy^klohnenn^knr^booítdlu o te^otě táoí 283r2 °C.

Příklad 19

Κ 1 dílu roztoku 2 dílů thicfeou ve -0 dílech п11ппо1! se přidá -,7 dílu 1-‘(--^иг-²~raeehhlfenol)---leo-(c^ykliheχen0arbonl0rill^ . '5,- dílu hldгichloridl ethyles^™ k^yselioy -“enoyl4--’y^dpnridi-aar^blelllvé, 2 díly octanu sodného a 120 dílu ethan^u. Směs se hydro^gínu je za normálního tlaku při teplotě místoooti na katalyzátoru, tvořeném pallad^m na aktivním uH.í, obsah^ícím 10 % palladia. Po pohlcení vypočteného шп^М vodíku se katalyzátor кШ^п^п pomocí eiltaačoí pomůcky НуГИ a filtrát se K^ppaí. Ze zb^ytku se hydroxidem amonným obvyklým způsobem uvolní volná zásada·a produkt se extrahuje dich0ommelhannm. Exerakt* se vysuší, zfiltruje a ^pEňí. Zbbték po odpaření se přeečstí chormrnolrafickl v koloně obsahnuící eilkkngnl za ponHií směsi ^^ИсттеИгаои ' s rrthanolem (v objemovém poměru 98,5:1,5) jakožto el^ního činidla. Jímaí se čisté frakce a el^ní činidlo se к^рУШ.

Zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu, čímž se získají 3 díly (výtěžek 33,4 %) ethylesteru kyseliny 1-^4-kyano-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-cyklohexylJ-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové o teplotě tání 135,2 °C.

Stejným postupem se za použití ekvivaletních množství příslušných výchozích látek připraví těž tyto sloučeniny:

Ar1	Ar2	R	Zásada nebo sůl	Teplota taní ®C
4-F-C6H4	C6H5	C6H5_CH2*CH2	zásada	142,2
4-F-C6H4	C6H5	n-C^	zásada	121,6
4-F-C6H4	C6H5	с6н5-о-(снг)3	zásada	144,1
4-F-C6H4	C6H5	CH3	zásada	167,7
2-CHj, 5-Cl-C6H3	C6H5	C2H5	hydrochlorid	245,7
4-F-C6H4	C6H5	4-OCH3-O6H4-O-(CH2)3	zásada	188,6
4-F-C6H4	C6H5	2-CH3-C6H4-O-(CH2)2	zásada	135,4
4-F-C6 6H4 4	C6H5	4-CH3-(JftH4-O-(CH2)2	zásada	150,2
4-F-CgH	4-Cl-C6H4	C2H5	zásada	143,4
4-F-c‘h4	4-F-C6H4	c2h5	zásada	143,8
2-F-cJX	C6H5	C2H5	zásada	157,3
3-OCH -c6H	C6H5	c2h5	zásada	140,7
4-F-C6H4	C6H5	CH3-CH2-CH(CH3)-	zásada	110,8
2,3“Cl~“Cc	C6H5	C2H5	zásada	148,7
4-F-C6H4	C6H5	2-0CH3-C6H4-0-(CH2)2	zásada	113,3
4-F-C6 h 4	C6H5	2-0CH3-C6H4-O-(CH2)3	zásada	118,7
4-F-C6H4	C6H5	3-OCH3-C6H4*O-(CH2)2	zásada	148,6
2-CHj, 3-Cl-C6H3	c6«5	c2H5	hydrochlorid	230,5
3-CH3-CčH4	C6H5	C2H5	hydrochlorid	252,2
4-F-C6H4	C6H5	CH3-0-CH2-CH2-CH2	hydrochlorid	258,6
3-cf3-c6h4	C6H5	C2H5	hydrochlorid	263
2-0CH3-C6H4	C6H5	C2H5	zásada	148,4
4-F-C6H4	C6H5	C6H5-O-CH2-CH2	zásada	148,6
4-F-C6H4	2-f'C6H4	С2И5	zásada	135,2
3,4-(CH3)2-C6H3	C6H5	C2H5	zásada	136,5
4-F-C6H4	C6H5	(CH3)2N-CH2-CH2	zásada	109
4-F-C6H4	C6H5	4-0CH3-C6H4-0-(CH2)2	zásada	125,4
2-CH3-C6H4	C6H5	c2H5	zásada	124,8
2-Br-CgH4	C6H5	C2H5	hydrochlorid	231,8
4-F-C6H4	з-сн3-с6н4	C2H5	zásada	120,4
4-F-C6H4	3-ci-c6h4	C2H5	zásada	128
4-F-C H	C6H5	(CH3)2N-CH2-CH2-CH2	zásada	111
4-F-C6H4 4		2-(1-pyrrolidinyl)ethyl	zásada	117,1
4-F-C6 h 4	C6H5	г-СзН?	zásada	149,9
4-F-C6H4	3,4-(CH3)2-C6H3	C2H5	hydrochlorid	262,3
3-ci-c6h4	C6H5	C2H 5	hydrochlorid	+ 3oo
4-F-C6 h 4	^“^2^5_θ6^4	C2H5	zásada	140,3
4-F-C6H4	C6H5	3-ch3-c6h4-o-<ch2)2	zásada	126,2
4-F-C6H4	з-он-с6н4	C2H5	zásada	206,2
4-F-C6H4	2-OCH3, 5-Cl-C6H3	C2H5	zásada	152,6
4-F-C6H4	C6H5	3-(1-piperidinyl)propyl	zásada	135

221616 tabulka - pokračování

a·1	a·2	R	Zásada nebo sůl	Teplota tání UG.
4-FyC6H4	C6H5	3yOCH3-C6H4-O-(CH2) 3	• zásada	1 10,8
4уС2Н 5уС6Н4	C6h5	c2h5	zásada	123,5
4-FyC6H4	C6H5	C^-IMCH^ ·	zásada	114,3
4-FyC6H4	3-(C2H5OOC)C6H4	C2H5	zásada' .	129,5
4-FyC6H4	C6H5	2-(4-moof fol^y)ethyl	zásada	127,1
4yF-CgH4	(2,4-Cl2)-C6H3	C2H5	hydrochlorid	274,6
4yFyC6H4	a-OCH^C^	c2h5	zásada .	142,3
	3-CF3-CgH4	C2H5 .	hydrochhorid	252,4
4yFyC6H4	Э-ОСНуС^	C^5 '	zásada	152,6
4-F-CgH4	2-^-^	C2H5	oxalát	205,6
♦-F-C^.	3-CF3, 4-Cl-C6H3	C2H5	zásada	146,2
4-f-C6H4	C6H5	n-C4H9	hyd τοοΜοΓίό	259,4
4-F-C6H4	2-CH3, 4-P-CgH.j	С2Н5	zásada	145,4
4yF-CgH4	2-CH3p 3-Cl-CgH3	c2h5	zásada	143, 1
4-F-^CgH4	2-CHp 5-F-CgH3	C2H5	hydro chhorid	254,9
4-^^	2-CH3, 5-Cl-CgH3	C2H5	zásada	136

	:x> oč
Tr1	Ati	R'	Zásada nebo sůl	Teppota táyí, U4
4-F-C6H4	(½¾5	4-mooffSiyyl	zásada	180,1
4-F-CgH4	3-CH 3-C6H4	14ayrrslidiУll	zásada	179,4

^íkU d 20

Za míchání se ke směsi 11,7 dílu ethylesteru kyseliny 1-[4-kyanoo4-(4-fiuoofenyl)-l-cyklohexen-l-ylJ-^-fe^yL-^-jpieridinkarboxylové, 1 dílu natrtam mmtaoxidu v ^podob^s 30% roztoku a 320 dílů meUhanolu· po částech přidá 1 díl natrUumborhydridu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnossi. Pak se reakční směs vlije do směsi ledu s vodou a vzyiklý produkt se extrahuje trilhOornelayyem. Extrakt se vysuší, ^filtruje a odppří. Zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu, čímž se získá 5,9 dílu (B)-ethylesteru ' kyseliny 1^y44^kyano-4-⁽4·^yilusr^feln^l)-14cyklshley^lj-4-^fnrnl44-^piaeridin^klrbs4 xylová o te^plo^ts taní 1-15,6 °C.

Ke 2 dílům roztoku 2- dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 27 dílů 1-(4-fluorfeУyl)-4-sxS4cynlshexanУnrbonS0rilu, 34 dílů hydrochloridu ethylesteru kyseliny ^fenyl444>piperidinkabb.sxylsvé, 15 dílů octanu sodného a 400 dílů ethanolu_o Směs se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místyoosi za pooUití 5 dílů katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se pořihtí vypočtená mmoisví vodíku, katalyzátor se odfiltruje přes МХ^аёМ pomůcku Hyflo a filtrát se odpa^. Ze zbytku se obvyklým postupem za pooUití hydroxidu amonného uvolní volná zásada, která se extrahuje dichorrmehhanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odppaí. Zbytek se zčáási (9,6 dílu) přečistí chromatograficky v koloně na silikagelu za použití směsi trichormethanu s methanolem (v objemovém poměru 99:1) jakožto elučního činidla. Jímafí se čisté frakce f eluční činidlo se odppfí. Zbytek po odpaření se přemění v CydrociCorid ve 2-pooptnolu. Neečstá frakce se oddilOruje a na filtrát se působí fktigovaným dřevěným uhlím. Po aktivování tohoto uhhí se filtrát odppaí, čímž se získá 4,8 dílu moooOhdrátu mo.goghУrruiCogiru ettylesteou kyselwy ¹-^£4-^kyanoo44(4-f^luoofenyl) cyktohiexyl; -4-^fenyl-4-^pi^per^rdikkabboxylově o teplotě tání 210,7 °C.

Příklad 21

Κ 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanol se přidá 5,3 dílu 1-(5-chlor4 4 24meehcgχУienl)-4·4OχociУio01cxxakaktob00rilu, 5,4 dílu С^госЬСогШ ethylesteru kyseliny 4-f enol444piperrd0nkfrboxylové, 3 díly octanu sodného a 200 díl^ů ethanol. Směs se h^dro^nu^ ze normálního tlaku při te^oto 5⁰ °^C za poiíždí ^{2 d}íl^{ů i}tttl^yz^átoru^, toořen^o ^platónou na aktivním uhlí s obsahem 10 % platiny. Jakmile se poohtí vypočtené mno0iSví vodíku, katalyzátor se oddiltruje a promyje směsí kyseliny octové a ethanolu. Filtrát se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Vzniklý roztok se zalkalizuje hydroxidem sodným a produkt se extrahuje trCchlormtcaoeem. Extrakt se pro^je vodou, vysuší,,zfiltruje a odppaí. Zbytek se přeeistí chromattgrrficky v koloně na silkaarelu za poouití směsi trich0ormeChaou s methanolem (v objemovém poměru 99:1) jakožto elučního činidla.

Jímá se první frakce (A-isomer) a eluční činidlo se odpa^. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2’-uχybisproptnu, čímž se získá 0,8 dílu (výtěžek 8 %) (A-ethylesteru kyseliny 1-][4-(5-chloo-2-mtthoxyliennl)--(·kytoo-iykluCexχl]- 4-fenol-4·4ptperidinktrboxyl.ové o teplotě tán 165,5 °C. ,

Po zachycení druhé frakce (B-isomer) se eluční činidlo orippaí. Zbxtek se nechá gykrystalovat z 2,2’-oχχbisproρtnu, čímž se získá 1,2 dílu (výtěžek 12 %) (Bí-ethyl-esteru kyseliny ¹-^4-(5-iClur-2-met^Coχ^χf1en^ol)-⁴4^iyaniu4ⁱkⁱl^gcxylJ-4-f eny 1444pi^per^rdⁱikarboχylové o te^plotě toní ΠΊ,⁸ °C.

Příklad 22

Ke 2 dílům roztoku 2 dílů trefenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 4,4 dílu 1-(44fUuoreinyl(4-oouocyiloCexarliitbonOiгrlu, 5 díl^ů W-ethyle^^u kyseliny 3-methcl-4-feoyl-4(-piperrdi4itarboxylové, 3 .díly octanu sodného a 160 dúl^ů ethanol. Směs se genuje za normálním tla^ku při teplotě ⁵⁰ °C za poohtí ² ГЫ ^talyzdoru, toořenéto palladiem na aktivním uhhí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poohtí vypočtené í.oožsví vodíku, katalyzátor se očdilOruje a fiin^át se odppaí. Zbytek se přeečstí chrumatogrrfiiky na koloně tiliaarelu za použití sm^i trichlormtCha.ou s methanolem (v objemovém poměru 98:2) jakožto elučního činidla. Jíratí se čisté frakce a eluční činidlo se orippaí. Zbytek se nechá vykastrovat z 2,2’'-oxybispropanu, čímž se získá 3,3 dílu (výtěžek 37 %) (Bc-Bpje^y^storu ^selW ^[j-tyanM-⁽4-^fluorfeny^l) cyⁱlo^Cex^χl^lj(·34□i^eh^cyl4_^fenⁿl-4-ρi4 peridinkarboxylové o teplotě tání 133,3 ⁰C.

Κ 1 dílu roztoku 2 díl^ů tvořenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 4,4 dílu 1-(4-fluorfeoyl)-4-oxoi^χkloCexatOirbonOirrlu, 5 dílů (A ^ethyle^^u kyseliny 3-meehhl-4-fenyl-44piperddiк^кarboxylové a 160 dílů ethanolu. Směs se hydrogenuje za normálního tlaku při te^plotě 5° °C za poož^í ² ГЫ ^tr^Tor^ tvořeného ^pallad^eem na aktivním uhlí s obsahem 10 % p^l.l^adia. Jakmile se poohtí vypočtené mnnožsví vodíku, katalyzátor se ocdiltruje a filtrát se odpař. Zbytek se nechá vykrystalovat z aceetoittilu, čímž se získá 2,6 dí^{lu (}vý^ě^žek 28 %^{) (B}c-Ap^ttylesteru tyseHny ^J-^anoU-;⁴·^luorf to^ll)--i^liloCtx^χl^l-34met^0c’l-4-^feoyl--4^piper^rdikkarbox^llc>vě o t^lotě tání ¹²5,9 °C.

P ř í k 1 a d 23

K 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 4,4 dílu 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankkrbonitrilu, 4 díly 4-fenyl-4-píperddnkarrboxamidu a 120 dílů methanolu. Směs se tydrogenuje za normálního -tíLeku při te^plotě 5⁰ °C za požití 2 dílů katⁿl^yzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poliltí vypočtené mnnoství .vodíku, katalyzátor se oofiltruje a filtrát se odppaí. Zbytek se přečistí chromaatorraicky na koloně silikagelu:

Elucí směsí s m^ethanoj^ť^m (v objemovém poměru 991) se získá A-isomer, který se nechá vykrystalovat z 2,2 *-oxyrispropanu. Produkt se oofiltruje a překrystaluje z ithnnolu^{, č}o^m^s se zís^ká 0^,5 ⁽výtě^se^k 6 %⁾ (A)-¹ -£4-^kkanoo44(44^-lubrfenyl)^cyklo1eayl^j]-⁴-^fenyl-⁴-^pi^per^fiikⁿor^oanaa^idu o teplotě ^tán^í 17¹,⁴ °C.

Elucí sm^ě^s; trC1hborme1hano s .methenolem (v objemovém poměru 97:3) se získá B-isomer, který se nechá vykrystalovat z 2,2'-bχ^yrispropnnu. Produkt se oddiltruje a překrystaluje z ethan^l^ čím^ž se z^ís^{ká 1 (}í1 ⁽výt^ěse^{k 12} %) (B^-[^tyaao-o-(4-ffuo^ofenⁿl)-c^ykl^ohex^xl^J-4-fen^yl-4-piper^fdikⁿar^oanэa^if o te^plotě t^ání 243^,1 °C.

Příklad 24

Směs 4,3 dílu 1-(4-flobrfenyl)-4-bXbc^yklbhexanOaraonbOrtlu, 5,3 dílu 4-(4-chlbrfenyУ)-N,N-diaeeh1l-4-pi^perfdiknor0aaaгnifo a 200 dílů mmthanblu se hydrogenuje za normálního tlaku při te^plotě ^{50 C} za ponětí 2 ^dilů ⁱntal^yz^átbou^, tvořeném plamnou na a^ktivním uhlí s obsahem 5 % platiny. Jakmile se po01tí vypočtené množství vodíku, katalyzátor se (^^1trOje a ΠΙΌ^Ι se bdppní. Zbytek se preččsttí c1rbmantbgmicky na koloně silíkarelu za potustí sm^í^^ tri1hboame1haou s metanolem (v objemovém poměru 991) jakožto elučního činidla. Jím^aí se čisté frakce a rozpouštědlo (eluční činidlo) se odpaaí. Zbytek se nechá vykrystalovat ze tm^st. 2-propnnolo s 2,2'-oxyrispbopanea. Produkt se odsířuje (matečný louh se dá stranou) a vysuší, číms se získaa! 2 díly (A+EB--4(4_cC1obfenyl)-1-4⁴-kyaob-4-(4-^flobrfeny^l)cyklo¹ex^χl]-N^,^-^fiaet¹yl-⁴-piper^fd⁰nⁿor^banaai^du o te^plotě t^ání 184,4 °C.

Z odloženého matečného louhu se nechá vy^křystnlbvnt další frakce, která skýtá 1,5 ^dílu ^(A)-⁴-⁽⁴-chlorfeny]. )-¹-^£4-ⁱyanoo-4(44^-luorfenyl)-c^lilb¹exyl]-N^,N-^diaeeh¹l-⁴-^pi^per0fiokaorbχaaifo o teplotě tání 212,2,⁰C.

PPíklad 25

Κ I dílu roztoku 2 dílů t^fenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 1,2 dílu l-^-fluorfeУll)-4-oobcyilb1exanУirL)bnb0r01u, 2 díly (AMethylesteru kyseliny 3-aaihyl-4-(4-aath1bχlenyl))-4-pipeof^d0k^karboxllové s ethnndikytelinbo (1:1), 2 díly octanu sodného a 120 dílů ethanolu. Směs se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě mstnooSi za použití katalyzátoru (2 díly), tvořeného palladiem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poohlí vypočtené m^ož^í vodíku, katalyzátor se obdiltroji přes ϋΐ^βζ^ pomůcku Hyflo. a promyje kyselinou octovou. Pak se fiKá odppaí. Ze zbytku se obvyklým způsobem pouuitím hydroxidu amonného uvolní volná zásada, která se extrahuje fichn<oami1hanea, Extrakt se vysuší, z^ltnuje a odppaí. Zbytek se před^ist-í chrbmaalbgrnicky na koloně silikagelu za potusií sm^s^s. trC1hboame1hayu s ithnnolea (v objemovém poměru 98:20 jakožto elučního činidla. jj^m^aí se čisté frakce a eluční činidlo se odppaí. Zbytek se přemění v ^сМосИог.Г ve ^ёах ethano^ s S-propano^m. HylfobChor.id se ^^ΙΙ^ο- a vysuší, čímž se získá 0,6 dílu (výtěžek 21,6 %) ao01bhУfOoC1lbifu (Bc-AA))ethylittioo kyseliny 1-[M-tyano^-M ⁴~^{f l}oo^^fe^^o^^l) cyklo^n^^^-í ⁴-aethoxyfiny ). ;-3-'a-:t^thll⁴-pi^pebi^finⁱnt'^rbxy^lov^é o te^o^ t^án^í 2^9 °C.

Κ 1 dílu roztoku 2 dílů l1.ioťeou ve 40 dílech ejanolu o -e přidá 13 dílů 1-(Mfluorfeyyl)-⁴-bXbcy^klo1exxnnirbonb0r01u, 18,4 dílu (A))finnУma.cyéť?l.Ltu kyseliny 3-aeihyl-423

-fenyl-^r-pipe^idinkarboxylové a 200 dílů 2-propanolu. Směs se hydrogenuje za normálního tlaku ^pri to^plots 5° °C za ^použití 2 ^dílú katalyzátoru, tvořeného platonou na aktivním uhlí s obsahem 5 % platiny. Jakmile se paoití vypočtené mmnoiSvi vodíku, katalyzátor se oddíltruje a filtrát se odopaí. Zbytek se přečistí chrumiaturrkicky na koloně siliaagelu za p^o^uii^íí směsi ttiihl^DDrn^ei^h^anu s methanolem (v objemovém . poměru 93:2) jakožto elučního činidla. Jímá se prvá frakce a eluční činidlo se odppa.í. Ze zbytku se taškovou chromatogra“ iií v kapalné fázi . oddděí frakce Ac-Ap za poiUití směsi hexanu, tri1lUorme1hanu a methanolu (v objemovém pum^l'u 100:100:0,5) jakožto elučního .činidla. Jímá se čistá frakce, z níi se odpai eluční činidlo, čímž se získá 1,5 dílu (výtěžek 5 %) (AccApJ-CfenylmeetyD-esteru k^yseli.n^{y 1} -Γ4--^k'yao-U-(4-f luuufenyl)cyklbhleyl]-3-meh^ll-4-fen.vl~4-^pi^peri^din^kkr^buxyluvé.

K 1 dílu roztoku 2 dílů tliofenu ve 40 dílech ethanolu se pfridá 3,5 dílu l^-fluorfenyl)-4-oxucykluleeak-kkrbo.nUnrilu, 6 dílu hydrochloridu (P)-(fčnylmičty1)-čttčru kyssčiny 4-(2-fUuofeenyl)-3-Inetlyl-4-^pi^perddik^karbuxyl'Uvé_í 4 díly octanu draselného a 160 dílů ^propanolu. Směs se jhydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 50 °č' za poi^ití 2 dílů katalyzátoru, tvořeného platinou na aktivním uhlí s obsahem 5 % plčtiny. Jakmile se pooití vypočtené mnnoství vodíku, katalyzátor se oddíltruje a itltгát se odpaM. Zbytek se rozpuuSí v trilhUorшethaiu. Roztok se promyje vodou k odstranění anorganických podílů. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odppaí. Zbytek se přeččstí chromaktggrkicky na koloně s^lk^E^gelu za poiiUití směsi ШмИттеИши s methanolem (v objemovém poměru 93:2) jakožto elučního činidla. Jímaj se čisté frakce a eluční činidlo se odppaí. Tlakovou clruInakouraaií v kapalné fázi se o^cíí^Sií frakce Bc-Bp za p^uuit,í tmёsi tri1h0rrmethknu, hexanu a methanolu (v objemovém pomás^u 100:10000,5). Jímá je čistá frakce a eluční činidlo se odppaí. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve 2-propanolu. Sůl se oddiltruje a vysuší, čími se získá 4,4 dílu mounUyУdrohllridu (Pc-Bp)-(fčn^ylmečtмl)čsteru kyseliny ¹ - ^[4“^kya^p-4- (4-fluoг^fčn^y1) cyklolie^y] -4-⁽ ^^шт^пу¹⁾ -3^-me^etΜ^y-⁴-ρ^tP^eridⁱlιkarb^oyyl^ov^é o teploto tán^{í 2}39,⁴ °C.

Κ I dílu roztoku 2 dílů tliofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 13 dílů 1-(4-fluorftiyl)-4-oχocykloltxQkkkгkjonόnrilu, 18,4 dílu (AA-í* čnylmečhylčstoru kyseliny 3-meetyy-4-ftiyl-4-piperídikkarUoχyUové a 160 dílů 2-prupknolu. Směs se hydrogenuje za normááního tlkku při teplotě 5⁰ °^C za poii^tí 2 ^dí^{lů k}atkl^yz^átoru^, tvořeráto patinou na Mtivním uhlí s obsahem 5 % platiny. Jakmile se p^hiHtí vypočtené vodíku, katalyzátor se oddíltruje a filtrát st odppaí. Zb^ytek se přeččstí chrompkturrkick^y na koloně silkaagelu za poLUití směsi tri1llOt)rmethanu s methanolem (v objemovém poměru 93:2) jakožto elučního činidla. Jímá se čistá frakce Bc-Ap a eluční činidlo se udppkí. Zb^ytek se přemění v hydrochlortí ve ^-propa^c^i.u. Vzniklá sůl se oddí^ytruje a vysuší, čími se získá 8,4 dílu monohydrochloridu (Bc-ApO-fenylmečtylesteru ^kysel^tn^{y 1}-^£4-^kkУan-^u-(4-f^fuooftn^yy)-c^ykluhet^yl^L-3-meet^hУ-4-fčn^yl-4-^piptr^ídⁱk^aarbox^ylové o teploto toní 2²3,6 °C. ’

Κ 1 dílu roztoku 2 dílů tliofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 6,6 dílu 1-(4-fluor. fčn^yl)-4-oχo-cyklolčxaankrboniirilu, 10,5 dílu hydrochloridu (P)-fčny^ymet11lčSteru kyseliny 3-(mettlll4-fetyl-4-(piperidinkkrbuχylové, 6 dílů octanu draselného a 200 dílů 2-pro^panolu. Srněs.tt ^hydru^genujt za normálního tla^ku ^při teploto 50 °C za pobití 4 ^dí^yŮ katalyzátoru, tvořeného platinou na aktivním Ullí t obtahem 5 % platiny. Jakmile tt pohltí vypočtené ι^^ζ^ι vodíku, katalyzátor se oddfltrujč a pro^je kyselinou octovou. Filtrát st odpaří a zb^yttk st rozpuusí ve vodě. Roztok se zalkalizujč hydroxidem sodným a produkt st extrahuje triilh0oreelknčem. Extrakt se prom/jt vodou, vysuší, zfiltruje a odppaí. Zbyttk se přeččtí chromakturrkicky na koloně silkaagčlu za poiUžtí směsi s methanolem (v objemovém poměru 98:2) jakožto lučního činidla. Jímj se čisté frakce a eluční činidlo se ocdpeai. Ze zbytku se taškovou v kapalné fázi odddSí frakce

Ac-Bp za pooUití směsi hexanu, trcilorrmelhanu a methanolu v objemovém poměru (l00:100:0,5) jakožto elučního činidla. Jímá se čistá frakce a eluční činidlo se odppaí, čími se získá ^{0,8 d}í^l^u ⁽výto^že^k 5 %⁾ (Ac-Bp ^fenylmetoyies toru tyseldny ¹·[j⁴-^kyanno^-4⁽44fluorfčn^yl)c^yklo- hex^yl]- 3-me čh1^,1-4-f eny l-4-pipčrídikkarЬoyylové.

Týmž způsobem se též připraví:

(Bc-Bp J-fenylmettylester kyseliny 1 -[4-kyeno-4-( 4-fluorfenyl) eykloheeyri-l-mettvyl-4-f enⁿl-⁴-pi^peridinkarboxylové o teplotě tání ¹³¹ ' °C,.

(Ac-BB)-^fenylmethy^yester ^kyselin^{y 1}-[4-^kye^yo44:44f^f__m^_:'f'e^y^l) cykloheeyl] -4- ( 2-fluorfeyyl)-3-methyl-4-piperidynkarboxylové, ^(Bc-Ap) ^-fen^metyylester k^eli-ny ¹ -[⁴-k^ya^yo44 ^- 4-^fluor^feyyl) ·c^yilcleeyť]-4~(2-flu. . ·- ? )-3-meehyl-4-p1peridynkarboxylové v podobě ^mpyhydrochyooidu o teplotě tání

213,1 °C, .

^(Ac-^pp) enylme chyl ester ^kyseiin^y i-[”4~ky₆eno44^{( 4}^j^f]^uor^fe^;d ) ^cyk;^]oy«^>^l. ]-4-·;

-fluoftynyl)зЗ-_metУyl-4-p._l·pericýnxarroxylové, ^(Bc-^Bp) ( ^{+ )}-fenylmetnylester ^kyselⁱn^y U^KyaanH-h ^fluorf eriy .i c-ykldexy^- 3-meehyl-4-fenyl-4-^pP^periiУnaar0oχy0ové a ^c-BBH-^f enylme t^yylester ^kyseliny ¹-^-^^0-4-( 4~^fltorf en^yl)(^lyk0oУe^χllJ-3-metyyl4-fernrl-4-piperidУlkaarboxylové, .

Příklad 26

Směs 10,9 ^ií]^u et^yylesteru ^kyselⁱn^y to^-J^yano-⁴^ ⁴-fluorfenyl· ⁾-¹-cyⁱlclex^χl][-4-feУ^yl-4-plperidi^karboxylové, 11,2 dílu hydroxidu draselného, 50 dílů v. ..v a 96 dílů O-pr^opanolu se aa míchání zahřívá 4 hodiny pod-zpětným.· chladičem. Pak se reakčn. směs za ' horka ppeefltruje přes fittrační pomůcku. H^flo a filtrát se vlije do 300 dílů vody. Směs se n^i^ut^?^a.izuje kyselinou octovou na pH v rozmezí 6 až 7. Vyloučený produkt se oddiltruje, třikrát promyje vodou a přemění v hydrocdorid ve směsi ethanolu s 2-propanolem. Hyyrochlorid se od^^uje a suspenduje v ..roztoku 1,4 dílu hydroxidu draselného ve 150 dílech vody. Volná zásada se čtyřikrát extrahuje 70 díly 1,1^z-oxybisetyanu. Vodná fáze se oddděí a určitou dobu míchá ne rotační odparce k odstranění všech stop ^'-^χιΠsethanu. Čirá vodná fáze se okyseeí 10% kyselinou octovou na pH 6. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší přes noc ^pM tepotů ^toližn^{1 105} °C, ^čím^ž se z^ís^ká 5^ dTu ⁽výtěⁱ.eⁱ 66,4 %) ^kyeelⁱn^{y 1}-[^[4-ⁱyвnyc⁴4(44f^fuoc^fen^{yl )}-cyⁱlc^yee^χl]j-⁴-fey^y14⁴ppi^eelidii^atr^coχ^yCové © t^totě támí 281 °C.

Týmž postupem se rovněž připraví sloučeniny obecného vzorce

kde

	Ar2	—h-	Zásada nebo sůl	Teplota tání °C
4-F-^C6«4	C6H5	H	hydrochlorid	+ 300
4-F-C6H4	3-C1-C6H4	H	hydrát hydrochlor Idu	284,7
4-F-C6H4	4-F-C6H4	Η	semihydrát hydrochloridu	281,2
2-^-^ 4-F-C6 h 4	C6H5	Η	Уydrocry.orld	+ 300
2-OCH3-C6H4	Η	hydrát ‘ Уydrochhcridu	241 ,8
4-F-C6H4	3-OCH3-C6H4	• Η	hydra t hydrechloriďu	281 ,8
4-F-C6 h 4	2-F-C6H4	Η	УуУгэсУУог.^	+ 300

Píka d 27

Směs 1,2 dílu (ΒΜ^ι^!^^^ kyseliny 1-£4-kyano-4-(4-fluorfennl)c^l^JLo^e^eylJ-3-meeth1-4-flnnl-4-piplridškBarbuyyluié v 80 dílech 2-pruplnolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za poiuM 1 dílu katalyzátoru, tvořeného palladiem na a^iti^iFním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se p^řuHtí vypočtené m^^osst^:í vodíku, přidává se roztok hydroxidu draselného, dokud se vyloučený produkt nerozpplsí. Katalyzátor se oddi-linje a 2-proparnl se d^iiltiluje. Vodná fáze se promyjl. 2,2^/-dxyZispdPannem a vneelraaivlje 10% rozookem Cyseeiny octové. Vyloučený produkt se odd^lnje a přemění v hydve 2-přdpanolu. Surová sůl se přlkrystkllje z ethanolu, čímž se získá 0,8 dílu (výtěžek 73 %) modšdyУrouhlldidu kyseliny (Bc-Bp )-1-[j-c1ylšo-4-(4-fllUdfešy1 ^ykloheexll-3-melhyl-4-^flšyl-⁴-piplrid^šnkkr^zdyyldi^é, o teDlot.ě tánzí vyšálí než 3⁰⁰ °C.

^Směs 0,8 dílu ⁽Ac-B^ρ)-^flšylme^lhyllsterl ^су5^¹_.^п^у ^-^£4-^Cyaašo44(44fllor^fen^nl ^^loheyylJ-3-ieeth^rlL-4-ftšyl-4-piplridšcaazOoyylové a 90 iílů tetrabydrofuranu se hydrogenuje při normálním tlaku za teploty místnoosi za pouHtí 1 dílu katalyzátoru, tvořeného palladeem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poohtí vypočtené m-nosiví vodíku, katalyzátor se udiiltdlje a filtrát se odopaí. Zbytk se přemění v hydrochhorid v ethašolu a 2,2^,-uyyZispropanol. H1r°ochorii se a vysuší, čímž se získá 0,5 dílu (výtěžek ⁶⁸ %) modšd^hyroohlld^,i^dl tysel^¹ (Ac-B^-^l-^-tyano-^-^-fiuorf en^yl) ^Clohexy¹]^-melt^h1-4-^flnyl-4-^piplrⁱd^šc^aazboy^yloi^é o -teplotě t^ání ²⁰9,² °C.

^Směs 3,4-dílu ^(B^c^-^p)-^-fe^^š^^1Lme^ehy¹)-ls^tlrl tyselíj.š^{1 1}-^j-c^yykšo-4-(⁴-^fllor^flš^š1)i^ykluheyy1l-4-(2-flooflšn^y))зЗ-II]eth^y14⁴-^pPleridicaaz0oy^y0ové a 135 dílů tltrahydrdfuranu se Ьу^вм^ za normálního tlaku při teplotě místnoosi za potuští 2 dílů katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se po0ltí vypočtené množní vodíku, katalyzátor se oddilt™;! a promije nasyceným methanolovým rozookem čpavku. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme hydroxidu draselného a vody. Získaný roztok se promne trCchlomeetknnem. Alkalická vodná fáze se vneeltaltvlje 10% roztokem kyseliry octové. Vyloučený produkt se* oddiltruje, promyje vodou, vysuší a přemění v mmthanolu v hydioohlorii. H^y1doohlooii se oddi^nje a vysuší, čímž se získají 2 díl^i (výtěžek 66 %) modn^dhydodhlc>ridl ^cyseliš^{y (B}c-^Bp)-1-[^j4ckyknu-⁴-⁽ ^j^uodf enⁿ¹) c^yklohee^yyl-4-⁽ 2-fluorešnyl)зЗ-methyl44p^pieeri^yicaazdoxy0oié o teplotě tání 300,6 ⁰C.

^Směs 7 dílé ^(Bc-A^A)-^flš^ylmilh^ylltteru ^Cyselin^y ^[jl-tyano-^ ⁴~^f 1ю^^гХenⁿ¹⁾ ^^oIiix¹ 1] -3-meehy1-4-flnyl-4-piplгi^yšcaθzboyyloié a 270 dílů tltzahydruflzkšl se 'nddogešuje za nozmálšího tlaku při teplotě mL^ltnc^o0,i v příOomnooti 2 dílů katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivní uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se p^SllLtí vypočtené mnndství vodíku, katalyzátor se oddilt^u! a iiirrát se odpaaí. Zbytek se přemění v Ь^госНог,. ve meUnanolu s 2,2^z-oxyZtspdOlanθm. H^y1liΌohlorii se кЗ.^гг^е a vysuší, čímž se získá 1 iil (výtěžek 16 %) monnohydátu modšdyУdouhlortdu kyseliny (Bc-A^p)-1-£4-Cyašo-4-(4-fllOгfešy1 )iyklohlly1J-3-mehy1-⁴-fenšl-4-piplridšckazboy1lové o teplotě tání 291,8 °C.

Směs ^1,5 .^u ^(A^c^^^Ap-^-flšylm^^lt^^š^¹⁾ls^tlru kyselin^{1 1 f4}-^c;^!^r^šu^-4(4^4^-,;^llu^tfeⁿ^^1L)i^yC;^luhexy1l]-3-meehyl-4-fln1l-4-ρipediiicaazOoxyUové a 90 dílů tetrahyirufurlnl se hiídogešuje za normálního tlaku při teplotě mstnooti v příuomnooti 1 dlu katalyzátoru, tvořeného palladeem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poutí vypočtené mnndství vodíku, katalyzátor se ^.ϊ^ρ^ι a filmát se odOpaí., Zbytek se rozpust ve vodě a hydroxidu draselném. Vzzňklý roztok se promyje trilhUomIlelkšnem, Alkalická vodná fáze se vneeldalivljl 10% roztokem kyseliny octové. Vy loučený produkt se oddilt-nje, promyje vodou, vysuší a přemění v hydrochlorti ve směni metanolu s 2,2^/-oyybtspdPašnem, čímž se získá 0,6 dílu (výtěžek 42 %) moonoihydátu midšdy1doohllridu kyseliny (Ac-Ad)-1-(4-^C^i^išo-⁴-(⁴-f^luor^len¹l)1yk⁰ohex^1lJзЗ-meth^1l4 4-^leš1l44_^ppe(ttⁱdlc^lrz^doxy⁰oi^é o te^otě tán^-

261,6 °C.

22Ί a'8

Směs 0,9 dílu (Ac-Bp)-fenylmethylesteru kyseliny 1-[4-ky8no-4-(4-fluorfenyl)cyklohex.yl]-4-( 2-f luorf eny 1)-3-^m^iLh^].-4-pi^pei'ďin^l^žarl^<^x^y]^ové a 90 dílů tetrahydrofuranu se hydrogenuje za .normálního tlaku při teplotě místnosti v přítomnooti 1 dílu katalyzátoru, tvořeného palladeem na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se pohltí vypočtené eecOsSvs vodíku, katalyzátor se oddiltruje a promyje nasyceným methanolovým roztokem čpavku. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme směsí vody a hydroxidu draselného. Vzniklý roztok se promyje trCsulormethaneín. Vodná alkalická fáze se zneutralizuje 10% roztokem kyseliny octové. Vyloučený produkt se sddfltrujs a přemění v hydrochlorid ve směsi methanolu s 2,2 ^У -oxybispoopanem. HyУdosClorid se oddi-lt^je a vysuší, číms se získá 0,3 dílu (výtěžek 37 %) mocnhyydátu meoJihhУrrshloridu kyseliny (Ac-Pp)-l-[*4-^kklaio--)4-flusrf enyl’)cyklohlsyl]-4-(2-fluorfenll)зЗ-est,lll-4·-ρPρe_Γddinkar0oxylové o teplotě tání v rozmezí 242,2 as 244,4 °C.

P říkl .a d 28

Směs 0,7 dílu (Ac-Ap)(±)-fsiyleeShkCθsteru kyseliny 1-£4-knУais--)(-fluorfenyl)cyklohexyyl-4-í 2-fluorf enyl)-3-eetl.yl-4-piperidinkarboxylové a 90 dílů tstral'ydrsfuraiu se hydrogeauje za no:*málníУю tlaku při teplotě raíítiosti v přítomnooti 1 dílu katalyzátoru, tvořeného palladSelll na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se poUtí vypočtené enisství vodíku, katalyzátor se odfiltruje. Koláč na filtru se promyje nasycerým methanslovým roztokem čpavku a filtrát se odpprí. Zbytek se vyjme smí^^y vody a hydroxidu draselného. V^z^ř-j^lý roztok se promyje trClhSoemelhanem, Alkalická Vodná fáze se zneetralizuje 10% roztokem kyseliny octové. Vyloučený produkt se oddiltruje, promyje vodou, vysuší e přemění v hydrochlorid ve směsi methanolu s 2,2^z-oxybispropanem. HyУrosClorid se oddfltruje a vysuší, čímž se: získá 0,3 dílu (výtěžek 49 %) mosihhУrosCloridu kyseliny (Ас-АрЦ¹)-1 -j4-kyano-4-( 4--fluorf s^í^I. ) cyklohex^yS^,] -4-( 2-fluorfsiyl)-3-eetlkl-4-pipsrfdinkвrboxylsvé o teplotě tání 282,7 °C.

Obdobným postupem se rovněž připraví:

Moon0lУros'clorid kyseliny ÍPc-Ap )(±)-1 -^4-kyanc>o44( 4-fluorfenyl)ccyklohsxy1]-4-(2-fluoffenyl)з-raqetlyl-4-pPρe_Γfdinkar0oxylόvé o teplotě tání 288,8 °C.

Přiklad 29

Směs 4 dílů (Pc-Pp) (-) -fenylm?t^l^h^y^i^í^^tsru kyseliny 1 -[4-nyaio-4~( ^fluo^e^y ) cyklolexyl.]-3-methyl-4-fsiyl-4-pPperfdikkar0xx,vlové a 225 dílů tstrahyfrsfuraiLU se hydrogsnujs za normálního tlaku při teplotě eístiosti v přstoenosti 2 dílů katalyzát^-u, tvořeného pallademrn na aktivním uhlí s obsahem 10 % palladia. Jakmile se p^o^HLí vypočtené mni0sSvS vodíku, katalyzátor se odfiltruje a promyje nasyceným mmthanolovým roztokem čpavku. Filtrát se odppří. Získaný zbytek se přemění v lydrochlsrif v methanolu. HyУrosClorid se oddí-ltruje a vysuší, čímž se získají 3 díly (výtěžek 82 %) moni0lyroscloridu kyseliny (Pc-PpJ (-))-1-[4-Kklais44)(-ffuosfsiy C)-cynlslexvCl“3-шeehy l.)4-fsiyl-4-plpsrldinkarroxyl·svě o teplotě tání 298,1 °C.

Obdobným postupem se rovněž připraví;

Моп^У^^о^ kyseliny (Pc-BpMO)-^4-^8^4-( 4f.uorfe!tfy)cyklohexyy~3Haet]wl-4-fsikl-4-piperidinkarbsxylové o teplotě tání 2913,9 °C.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů 1-(cyklohexyl)-4-ary1-piperidinu s kyanoskupinou a srylovou skupinou vázanými v poloze 4 cyklohexylového kruhu obecného vzorce I (I) kde

   R¹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy 'uhlíku,

   R znamená hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s ' až 6 atomy uhlíku,· arylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aTyloxyalkvloxyskupinu s 1 až 6 atomy *· uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z obou •Z alkylových částí, aminoalkyloxyskupinu s · 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové čásSi, monoa dialkylaminoalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové čásSi, (1-pyrro* lidinyl)-, (1-piperidinyl)- a (4-morfolidyl)~81kyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové · části, mono- i dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové čéssi, 1-·lyrrllidiry/lovlu skupinu. 1 -pipel·'idinylovlu skupinu nebo A-moofolinylovou skupinu, a xaž^dý zr symbol’; Ar' a A'² znamená nezávisle na ^druhém symbolu ar^ovou, thien^ylovou nebo pvridinylovou skupinu,

   1 2 přičemž se aryl^ová skupina, jak se jí používá ve významu symbolů R, Ar a A·, volí se skupiny, sessávajcí z fenylové a substituované fenylovs skupiny, jež je substituována 1 až 3 soussituenty, z nichž každý nezávisle na druhých znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl□xy-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, rlkyloxyrkerSonylovop skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové čássi, mono- a di(81Уyl)mIlirokabbonylovop skupinu s 1 až 6 atomy uilíku v každé alkylové ' čássi, a triPlromDethyrovou skupinu.

   jakož i jejich farmaceuticky vhodných edičních sooí s kyselinami a jejich stereochemicky isomerních forem, vyza^ujcí se tím, že se N-alkyluje příslušně substiuuovaný piperidin obecného vzorce III (III) kae

   R, r' a ňf4 mají výše uvedený význam, cyklohexananem obecného vzorce II

   NC

   Arl (II) kde

   Ar' m^v výše uve^dený význam, nebo jeho deriváeem obecného vzorce V kde

   W znamená reaktivní odštěpi^lmu skupinu, jako je haLogen nebo sulfoiyloxytkupiiř, například reetltltulflnyloxyskupena nebo 4-mehtУfenylsflfonlloxy skupina, a

   Лг¹ má výše uvedený výřnřm^, kterážto N-alkylační reakce se výhodně provádí společným mícháním reakcích sLožek za teploty va^’u ^akčního prostředí ve vhodném rozpouštědle, inertním vůči rea^ním složkám, jak? je voda, nižší alkanoly, například reehannl, ethano^ 2-propř!iol, butanol, cyklicxé etne.íu. . · ' ^:vš<kLad 1,41dioχřn, 1,1 * ^хуЬ^^^п, haLogenované uhlovodíky, nappíkLad trii w,It-aL.,^cttyllorrarid, íimehyУsulfoxid nebo směsi aLespoň dvou těchto rozpouštědel, popřípadě arlrrřické uhlovodíky, například benzen, m^ein;^^Lbenzer., ketony, nappíkLad 4-rrth.yl-21pentaiOi, nebo nitloberzei, a v případě, že se reakce provádí s cykLoi hexanonem obecného vzorce II, ve vhodném redukčním prostředí, jako například v příOomnolti komplexního hydri-du kovu nebo v přílmnolSi vhodného kataLyzátoru, například paLadia na aktivním uhlí nebo platiny na aktivním uhH, v atmosféře voddiku,. přiemž vzznkaaící N-amin obecného vz^-ce IV

   R¹ O kde

   1 1 2

   R, R , Ar a Ar гг^ výše uvedeny význam, se popřípadě isoluje, a v případě, že R znamená hydr^/lovou skupinu, se takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia kde < 1 o

   R', Ar' a Лг maj vý^še uvedený význam, popřípadě přemění ve sLoučeninu obecného vzorce Ib

   kde R¹, Лг^{1 Ra} 2 a R mat výše uvedený význam a má týž význam jako R s výjimkou hydnxyLové skupiny

   mícháním a zahříváním výchozí kyseliny obecného vzorce Ia s přísfunným alkoholem nebo aminem ve vhodném organickém rozpouštědle, inertním vůči rea^ním složkám např. benzenu, s výhodou ppi teplotě zpětného toku reakční směsi za řzeotrlpickétLO odstraňování vody vznnkaaící při reakci, nebo alternativně předchozím převedením karboxylové skupiny v příslušnou skupinu hřlogbnidf kyseliny a následnou reakcí takto' získaného hřllgenidu kyseliny 8 přísfuniým alkoholem nebo aminem, nebo v případě, že se získá sLoučenina obecného vzorce Ib, se případně převede tato sloučenina v přísfušnou sloučeninu obecného vzorce Ia mícháním sloučeniny obecného vzorce Ib v vodně řlkalikéér nebo kyselám prostředí, nebo v případě, že symbof R0 znamená fbnylrettoxytkupiiu, se hydrolýza může nahraadt hydrlgenolýzlu, nappíkL.ad katalytickou tydrogbnací výchozí sloučeniny obecného vzorce Ib v přítomnost vhodného katalyzátoru, jako je paládium na aktivním uhH nebo platina na aktivním uhlí, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I přem^r^í na therapeuticki účinnou netoxickou ediční sů s kyselinou reakcí s přísfušnou kyselinou, nebo se popřípadě připraví stbreocteriiky isMemí formy sloučeniny obecného vzorce I.