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Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2,2-Diaryl-4-(4'-phenyl-piperidino)-butyronitrilen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Strukturformel
worin Ar und Ar' Phenyl-, Tolyl- oder Xylylreste und R eine niedere Alkyl- bzw.
Alkenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, und deren Salzen sowie quatemären
Ammoniumverbindungen.
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Bei dem Rest R kann es sich z. B. um Methyl-, Athyl-, geradkettige
oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylreste, um Allyl-, Butenyl-,
Methallyl-, Pentenyl-, ferner um Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste,
handeln.
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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
eine Verbindung der Formel
in der Ar und Ar' die obige Bedeutung haben und X Halogen darstellt, mit einer Verbindung
der Formel
in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder daß man ein 2,2-Diaryl-acetonitril
der Formel
mit einem alkalischen Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumoxyd, in
eine metallorganische Verbindung
wobei Me für Metall steht, überflührt und diese anschließend mit einer Verbindung
umsetzt, in der X und R die obige Bedeutung haben, und daß man die erhaltenen Produkte
gegebenenfalls mit nichttoxischen Säuren in ihre Salze oder mit Estern der Schwefelsäure,
der Halogenwasserstoffsäuren oder aromatischen Sulfonsäuren in ihre quaternären
Ammoniumverbindungen überflührt.
Die nach der Erfindung erhältlichen
organischen Basen bilden mit einer Reihe von nichttoxischen organischen und anorganischen
Säuren Säureanlagerungssalze. Beispiele solcher Säuren sind Schwefel-, Phosphor-,
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Citronen-, Milch-,
Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon-, Ascorbinsäure
und verwandte- Säuren. Ferner bilden sie mit einer Reihe von Estem der Schwefelsäure,
Halogenwasserstoffsäuren und der aromatischen Sulfonsäuren quaternäre Ammoniumsalze.
Zu diesen Estern gehören Methylchlorid und Methylbromid, Äthylchlorid, Propylchlorid,
Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenethylbromid, Naphthylmethylehlorid,
Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, MethyIbenzolsulfonat, Athyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin,
Propylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
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Da bei der Kondensation eines 2,2-Diaryl-3-halogenbutyronitrils mit
einem Äquivalent eines entsprechenden Esters der 4-Phenylisonipecotinsäure ein Äquivalent
Halogenwasserstoff freigesetzt wird, ist es erforderlich, entweder einen überschuß
des Isonipecotinsäureesters oder ein Äquivalent einer anderen Base, die die Säure
bindet, zu verwenden. Die Kondensation kann in Lösungsmitteln. z. B. aromatischen
Kohlenwasserstoffen mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanolen
und Alkanonen, durchgeführt werden. Die neuen Verbindungen sind äußerst wirksame
Hemmstoffe der gastrointestinalen Propulsion und Defäkation und daher bei der Behandlung
von Diarrhöe wertvoll. Sie sind Morphium-Derivaten insofern vorzuziehen, als sie
in therapeutischer Dosierung keine analgetische Wirkung zeigen. Ferner sind diese
Verbindungen im Gegensatz zu einigen anderen Drogen, die bei der Behandlung von
Diarrhöe verwendet werden, in therapeutischer Dosierung ohne p-sympathikuslähmende
Wirkung.
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Die in den Beispielen angegebenen Mengen beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel 1
In einem verschlossenen Druckgefäß wird ein Gemisch von 23Teilen
4-Phenylisonipecotinsäuremethylester und 15Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril
in 90 Teilen Xylol 24 Stunden auf 120'C
erhitzt und anschließend gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, mit wäßrigem
Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgezogen. Durch die Ätherlösung
wird gasförmiger Chlorwasserstoff hindurchgeleitet, wodurch das Hydrochlorid des
2,2-Diphenyl-4 - (4'- carboxy - 4'- phenyl - piperidino)
- butyronitrilmethylesters, dessen Schmelzpunkt bei etwa 180 bis
181'C liegt, ausgefällt wird. Die Verbindung besitzt die Str-ukturformel
Beispiel 2 Ein Gemisch von 23Teilen 4-Phenylisonipecotinsäureäthylester und 15Teilen
2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 19 Teilen Xylol wird 24 Stunden auf
100 bis 120'C erhitzt, gekühlt und das ausgefällte Hydrobromid des
4-Phenylisonipecotinsäureäthylesters abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf mit verdünnter
Salzsäure ausgezogen, der Extrakt durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Kaliumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Dieser Atherextrakt wird mit gasförmigem
Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltene Fällung wird auf einem Filter gesammelt.
Das Hydrochlorid des auf diese Weise erhaltenen 2,2-Diphenyl-4-(4'-carbonyl-4'-phenyl-piperidino)-butyronitril-äthylesters
hat einen Schmelzpunkt von etwa 220,5 bis 222'C. Beispiel 3
Ein Gemisch
von 49Teilen 4-Phenylisonipecotinsäure-(n-propyl)-ester und 30Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril
in 200Teilen Butanon wird in einem Druckgefläß 24 Stunden erhitzt, gekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, die saure Lösung alkalisch
gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Behandlung der Ätherlösung mit gasförmigem
Chlorwasserstoff ergibt das bei etwa 224 bis 225'C schmelzende Hydrochlorid des
2,2-Diphenylm444'-carboxy-4'#-phenyl-piperidino)-butyronitril-n-propylesters. Beispiel
4 An Stelle des im Beispiel 3 verwendeten n-Propylesters der 4-Phenylisonipecotinsäure
wird der Isopropylester verwendet. Hierbei erhält man den 2,2-Diphenyl -4- (4'-carboxy-4'-phenyl
-piperidino)-butyronitril-isopropylester in Form seines bei etwa 230,5
bis
232,5'C schmelzenden Hydrochlorids. Beispiel 5
Ein Gemisch von 49Teilen 4-Phenylisonipecotinsäureallylester
und 30Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 200 Teilen Xylol wird 24 Stunden
auf HO'C erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Säure ausgezogen,
der saure Extrakt alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Atherlösung wird
mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und dann gekühlt, wobei das bei etwa
204,5 bis 206'C schmelzende Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-4 - (4'-
carboxy - 4'- phenyl - piperidino) - butyronitrilallylesters
ausfällt. Beispiel 6
Ein Gemisch von 51 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäuremethallylester
und 33 Teilen 2,2-Di-(p-tolyl)-4-brombutyronitril in 230 Teilen Xylol
wird in einem geschlossenen Gefäß 20 Stunden auf 120"C erhitzt. Nach dem Kühlen
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
ausgezogen.
Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung
wird über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, wobei
man den 2,2-Di-(p - tolyl) - 4 - (4' - carboxy
- 4' - phenyl - piperidino)-butyronitffl-methallylester der
Strukturformel
erhält. Beispiel 7
Ein Gemisch von 51 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäurebutylester
und 30 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril wird in einer Bombe auf etwa
100 bis 120'C erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, der saure Extrakt alkalisch gemacht und mit
Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird mit Chforwasserstoff behandelt, wobei das
bei etwa 208 bis 208,5'C schmelzende Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4'-phenyl-piperidino)-butyronitrii-butylesters
ausfällt.
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Beispiel 8
Ein Gemisch von 54Teilen 4-Phenylisonipecotinsäurepentylester
und 30 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 200 Teilen Xylol wird in
einem verschlossenen Gefäß 24 Stunden lang erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird mit Säure ausgezogen, der saure Extrakt alkalisch gemacht und mit
Äther ausgezogen. Der Atherextrakt wird mit gasf'örmigem Chlorwasserstoff behandelt,
wobei das bei etwa 197,5 bis 198,5'C schmelzende Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4-phenyl-piperidino)-butyronitril-pentylesters
entsteht.
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Beispiel 9
Durch Umsetzung von 28Teilen des 4-Phenylisonipecotinsäure-n-hexylesters
mit 15 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 100Teilen Xylol und Behandlung
des erhaltenen Reaktionsgemisches nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels
erhält man das bei etwa 189 bis 190'C schmelzende Hydrochlorid des
2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4'-phenyl-piperidin)-butyronitril-n-hexylesters. Beispiel
10
Durch Umsetzung eines Gemisches aus 78,5 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäureheptylester
und 30 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 250 Teilen Xylol
und Behandlung des erhaltenen Gemisches nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels
erhält man das bei etwa 189 bis 191,5'C schmelzende Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-«4-carboxy-4-phenyl-piperidino)-butyronitffl-heptylesters.
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Beispiel 11
Durch Umsetzung von 28Teilen 4-Phenylisonipecotinsäurecyclohexylester
mit 15Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril und Behandlung des erhaltenen Gemisches
nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels erhält man das bei etwa
217 bis 220'C schmelzende Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-4
- (4- carboxy - 4'- phenyl - piperidino) - butyronitrilcyclohexylesters.
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Beispiel 12 Ein Gemisch aus 26,7 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäurecyclopentylester
und 16,4 Teilen 2-(2',4'w-Xylyl)-2-phenyl-4brombutyronitril in 100 Teilen
Xylol wird 15 Stunden auf HO'C erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, der Extrakt mit Äther gewaschen,
alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Der Atherextrakt wird über wasserfreiem
Calciumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, wobei man den 2-(2',4'-Xylyl)-2-phenyl-4-(4"-carboxy-4"-phenylpiperidino)-butyronitril-cyclopentylester
der Strukturformel
erhält. Dieses Produkt ist eine ölige Flüssigkeit, das Hydrochlorid schmilzt bei
etwa 212 bis 215'C.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 40 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäure-ß-phenethylester
und 15Teilen 2,2-Diphenyl-
4-brombutyronitril in 200 Teilen Xylol
wird 24 Stunden auf 100 bis 120'C erhitzt, anschließend gekühlt und
filtriert. Das Filtrat wird mit Säure ausgezogen, der saure Extrakt alkalisch gemacht
und mit Äther ausgezogen- Die Atherlösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff
behandelt, wobei man das bei etwa 184 bis 187'C schmelzende Hydrochlorid
des 2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4'-phenyl-piperidino)-butyronitrii-phenethylesters
erhält.
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Beispiel 14 Ein Gemisch von 77 Teilen 4-Phenylisonipecotinsäurebenzylester
und 30 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril in 200 Teilen Xylol wird 24
Stunden erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter
Salzsäure ausgezogen, der Aus-
zug mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht
und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird über wasserfreiem Calciumsulfat
getrocknet, filtriert und verdampft, wobei man den 2,2-Diphenyl-4-W-earboxy-4#-phenyl-piperidino)-butyronitril-benzylester
erhält. Beispiel 15
82,5 Teile 4-Phenylisonipecotinsäure-),phenylpropylester
wurden mit 25,6 Teilen 2,2-Diphenyl-4-chlorbutyronitril in 200 Teilen Xylol
36 Stunden bei 1200C umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann wie in dem
vorhergehenden Beispiel behandelt und ergibt den 2,2-Diphenyl-«4-carboxy-4-phenyl-piperidino)-butyronitril-(,y-phenylpropyl)-ester.
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Beispiel 16
Einer auf 30 bis 35'C gehaltenen Suspension
von 7 Teilen Natriumamid in 90 Teilen Benzol wird eine Lösung von
33 Teilen Diphenylacetonitril in 70 Teilen Benzol unter Rühren hinzugesetzt.
Dieses Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und
mit einem Äquivalent des 1-(2'-Chloräthyl)-4-phenylisonipecotinsäure-n-propylesters
in 45 Teilen Xylol bei 30 bis 40'C durch portionsweise Zugabe behandelt.
Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt,
fil-
triert und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Der saure Extrakt wird
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit gasförmigem
Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das Hydrochlorid des Propylesters des 2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4'-phenyl-piperidino)-butyronitrils
mit einem Schmelzpunkt von etwa 224 bis 225'C.
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Verwendet man in dem obigen Verfahren an Stelle von Diphenylacetonitril
die äquivalente Menge Di-(2,5-xylyl)-acetonitril, so erhält man das 2,2-Di-(2',5'-xylyl)-4-(4"-carboxy-4"-phenyl-piperidino)-butyronitril-propylesterhydrochlorid
der Strukturformel
Beispiel 17
Zu einer auf 30 bis 35'C gehaltenen Suspension von 7Teilen
Natriumamid in 90Teilen Benzol wird eine Lösung von 33 Teilen Diphenylacetonitril
in 70 Teilen Benzol unter Rühren gegeben, das Gemisch 1 Stunde am
Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und durch portionsweise Zugabe mit einem Äquivalent
des 1 - (T- Chloräthyl) - 4 - phenylisonipecotinsäureäthylesters
in 45 Teilen Xylot bei 30 bis 40'C be-
handelt. Das erhaltene Gemisch
wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt, filtriert und mit verdünnter
Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Atherextrakt wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das
2,2-Diphenyl-4-(4'-carboxy-4# -phenyl -piperidino) -butyronitril - äthylesterhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 220,5 bis 222'>C.