DE2334562A1 - Basisch substituierte benzol-1,3-disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

vormals Meister Lucius & Brüning ο ο ~> / r r ο

L ο ο η ο b I

Aktenzeichen: HOE 73/F 195

Datum: 6. Juli 1973

Dr.HG/ka

Basisch substituierte Benzol«1,3-disulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 39 846.5

(HOE 72/F 249)).

Gegenstand des Hauptpatentes ... ...(Patentanmeldung P 22 39 846.5) sind neue basisch substituierte Benzol-1,3-disulfonaraide der allgemeinen Formel I

worin R einen niedrigmolekularen Alkyl- oder einen Aralkyl-

12
rest, R und R Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen,

3
R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest

4 '

und R ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring ein- oder zweifach durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste

' ,--—~HL substituiert sein kann, oder die Gruppe N „4 eineHPyr-

rolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder einen 4-Alkyl-piperazin-1-ylrest bedeuten, sowie Säuresalze dieser Verbindungen. ,

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Gegenstand des Hauptpatentes ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazin derivat der allgemeinen Formol V

HN N-R (V)

umsetzt, wobei R, H¹, R², R³ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls anschlie ßend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens einer der Reste R¹ bis R für Wasserstoff steht, methyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit Säuren in Säuresalze «!»erführt. · ..

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In weiterer Ausgestaltung der Erfindung des Hauptpatentes wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I des Hauptpatentes, in der R, R , R und R³ die angegebenen Bedeutungen haben und R einen Allyl-rest oder einen durch 0, S, SO-, SO₂- oder N-Alkyl-Gruppen unterbrochenen Alkylrest, wobei der Stickstoff auch Glied eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes sein kann, einen, im Phenylkern durch eine ggf. mono- oder disubstituierte Amino-Gruppe substituierten Aralkylrest, den 2-Furylmethyl- und 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder einen Pyridyl-methyl-Rest bedeutet, ebenfalls ausgeprägte hypotensive Eigenschaften haben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R bis R^ die im Hauptpatent angegebene und R die obengenannte Bedeutung haben.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in der im Hauptpatent angegebenen Weise, wobei jedoch diejenigen Verbindungen, die eine Sulfoxid- oder SuIfon-Gruppierung im Alkylrest R enthalten, auch durch Oxidation entsprechender Thioäther bzw. SuIfoxid-Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden können.

Für den Rest R kommen außer den in den Beispielen belegten Bedeutungen beispielsweise auch die folgenden Bedeutungen in Frage:

k
R kann einen der isomeren 2-Propoxyäthyl- oder 2-Butoxyäthyl-

reste, den 3-Kethoxypropyl-, den 3-Äthoxypropyl-, einen der isomeren 3-Propoxypropylreste, einen . der isomeren 2-Propylthioäthylreste, einen der isomeren 2-Butylthioäthylreste, den 3-Hetnylthiopropylrest, den 3-Ätnylthiopropylrest, den 2-Methylsulfinyläthylrest, den 2-Ätbylsulfinyläthylrest, einen der isomeren 2-Propylsulfinyläthylreste, einen der isomeren 2-Butylsulfinyläthylreste, einen der isomeren 2-Propylsulfonyläthylreste, einen der isomeren 2-Butylsulfonyläthylreste, den 2-Dimetbylaminoüthylrest, den 3-Dimetnylamino-

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propylrest, den 3-Diäthylaminopropylrest, den 2-Pyrrolidinoäthylrest, den 3-I^rrolidino-propylrest, den 2-Morpholinoäthylrest, den 3-Morpholinopropylrest, den 2-Piperidinoäthylrest, den 3-Piperidinopropylrest, den 3- oder 4~ ,Pyridylmethylrest, den 2-Furylmethylrest, einen 5- oder U-Arainobenzylrest, einen 2-, 3- oder 4~Methylaminobenzylrest roder einen 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzylrest bedeuten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt in der im Hauptpatent angegebenen Weise, wobei die im Hauptpatent angegebenen Verfahrensbedingungen auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gelten. Darüberhinaus können diejenigen Verbindungen, die eine Sulfoxi- oder SuIfon-Gruppierung h

im Alkylrest R enthalten, durch Oxidation entsprechender Thioäther erfolgen, Verbindungen, die eine SuIfoxid-Gruppierung enthalten, können auch durch Oxidation in die entsprechenden Sulfone überführt werden. Diese Oxidation führt man vorteilhaft mit Wasserstoffperoxid in Eisessig aus und verwendet zur Überführung eines Thioäthers in das SuIfoxid 1,1 Äquivalente, zur Überführung eines Thioäthers in das Sulfon einen Überschuß von ca. 3 äquivalenten H_ 0_.

Außer den in den Beispielen genannten Verfahrensprodukten können beispielsweise die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:

4-(N-Hethyl-tetrahydrofurfurylamino)-6-(^-methylpiperazin--1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid sowie das entsprechende Bis-diäthyl-, Bis-methyl- und Bis-äthylaraid , 4—(4-Pyridylinethylamino )-6-( 4-methylpiperazin-1 -yl) -benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid sowie das entsprechende Bis-diäthyl-, Bis-methyl- und Bis-äthylamid, 4-(4-Dimethylaminobenzylamino)-6-(^-methyipiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid, sowie das entsprechende 1,3-^D-isulfosäurebis-dimethylamid, 4— (2-Diäthylamino-

äthylaraino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-disulfosäurebis-dimethylamid sowie das entsprechende Bis-diäthyl-, Bis-methyl- und Bis-äthylamid,

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4-(2-Äthoxyäthylamino)-6-(4-methylpierazin-1-yl)-benzol-1,J-disulfosäure-bis-dimethylamid sowie das entsprechende Bis-diäthyl-, b'is-methyl- und Bis-äthylamid, 4~(2-Isobutoxyäthylamino)-6-(4--methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid sowie das entsprechende 1,3-Disulfosäure-bis-dimethylamid und 1,3-Disulfosäure-bis-diäthylamid, 4-(2-Äthylthioäthyl araino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäurebis-dimethylamid sov;ie das entsprechende Bis-äthylamid und Bis-diäthylamid, 4-(2-n-Propylsulfinyläthylamino)-6-(4-methyl piperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid sov/ie das entsprechende Bis-diäthylamid und Bis-äthylamid 4~ (2-riethylsulfonyläthylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3~disulfosäure-bis-dimethylamid sowie das entsprechende Bis-diäthylamid, Bis-methylamid und Bis-äthylamid.

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Beispiel ι

mino)-6-(3"'^methylpiperazin-1-

yl)-benzol~1,3-disiilfonamid

Die Mischung von 11,1 g 4~(2-Tetrahydrof urfiirylard.no}·-
6-chlorbenzol~1,3~disulfonamid (30 mMol) und 15 ecm
N-Methylpiperaain vfird 2 Stunden unter Rühren auf 1]$0⁰ C
erwärmt. Nachfolgend gießt man die Reaktionslösung in
0,2 1 V/asser ein, saugt die kristalline Fällung ab und
wäscht mit Y/asser. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristailisiert. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung noch 1 Äquivalent Kristall-Äthanol.
Ausbeute 9,8 g (68 # d.Th.), Schmp. 128°C u. Gasentw.

Hach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung

noch 1 äquivalent Kristall-iithanol.

Ausbeute 9,8 g (68 # d.Th.), Schmp. 128⁰Cu. Gasentw.

Beispiel g

4-(4-Chiorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,5-disulfonamid

41,0 g 4-(4-Chlorbenzylamino)-6-chlorbenzol-1,3-disulfonajnid (0,1 Mol) v/erden analog Beispiel 19 mit K-Methylpiperazln umgesetzt und das Rohprodukt aus Nitromethan umkristallisiert. Ausbeute 18,4 g (45 1> d.Th.), Schmp. 212-2iif°c

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Beispiel 3

4-(2-Hethoxyäthy;i amino) -6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonanid

Die Mischung von 20 5^~2]^.ζ^^^

benzol-1,3-disulfonami3j 050 mHoXJ^ 26 ecm N-Methylpiperazin und 50 ecm Äthylenglykol v;ird 3 Stunden bei 130° 0 gerührt. Nachfolgend gießt man die heiße Reaktionslösung in 0,2 1 V/asser ein, saugt die kristalline Fällung ab, v/äscht gut mit V/asser und kristallisiert das nutschfeuchte Produkt aus Methanol um,
Ausbeute 8,1 g (A-O # d.Th.), Schmp. 216-217° 0

Beispiel 4

4*-( 2,2-Diät hoxy äthylamino ) -6-( A-- met hylpiper azin-1 ^yI) ~ benzol-1,3~disulfonanid

Die Mischung von 16,1 g A— (2,2-DiäthoxyäthylaminoV6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (40 inliol), 16 ecm ^- piperazin und 20 ecm /ithylenglykol v/ird 3 Stunden bei 130° C gerührt und nachfolgend in 0,A-I V/asser eingetragen. Man erhält eine bräunliche , amorphe Fällung, die unter Wasser über Nacht durchkristallisiert. Das luftgetrocknete Rohprodukt wird zunächst aus Essigester-Diisopropyläther (10:1) und dann aus Essigester-Äthanol (3:1) umkristallisiert. Ausbeute 8,1 g (A-3 $5 d.Th.)» Schmp. 210-212° 0

Beispiel 5

~6~(A—metlrylpiperazin-1-yl)-benzol~

1,3-disulfonamid

15,1 g A-(3-Pyridylmethylainino)-6-chlorbenzol-1,3-disulf onamid (40 mMol) v/erden analog Beispiel 4 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das kristalline Rohprodukt aus Äthanol-Dimethylformamid (ca 4:1) umkristallisiert. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung noch 1 Äquivalent Kristall-Äthanol. Ausbeute 11,6 g (59 ?■> d.Th.), Schmp. 1A9^QC u. Gasentvr.

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Bpispiel 6

4-(N-Methyl-2-tetrahydrofurylniGthylainino)--6--(^-nethylpiperazin-1 -yl) ~benzol~1, 5-disulfonarnid 16,5 g 4r..(N-Methyl-2-tetrahydrofurylmethylainino)~6-chlorbenzor 1,3-disulfonamid (40 mMol) weiten analog Beispiel 4 mit n~Hethylpiporazin umgesetzt und das kristalline Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15,0 g (68 £ d.Th.), Schmp. 176-177° C

Beispiel 7

4-(5'-Methoxy--2~propylamino)--6~(4-meth7/lpiperagin-1~yl)·" benzol-1,3-disulfο ssure-bi s-dimethylanid-hydrochlorid

5 S ^-O

fosäure-bis-dimethylamid (hl aMol) und 40 ecm N~Methyl~ piperazin v/erden 2 Stnden bei 130° C gerührt und die Reaktionslösung dann in 0,25 1 V/asser eingetragen. Die amorphe Fällung trennt man dekantierend ab und kristallisiert sie aus 100 ecm 1n HCl um, Ausbeute 17,4 g (72 tf d.Th.), Schmp. 235-237°

Beispiel 8

4~Allylamino-6-(4~raethylpiperazin-1-yl)~benzol-»1,3-disulfonamid~hydrochlorid.

13 g 4~Allylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (40 mKol) und 26 ecm N-Methylpiperazin v/erden 3 Stunden bei 135° C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in 0,2 1 V/asser gegeben und mit 2n HCl pH 9 eingestellt. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und aus : 0,3 1 0,2n HCl umkristallisiert· Ausbeute 6,7 g (59 £ d.Th.), Zers.-P. 255° C

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Beispiel 9,

4-(2~ÄthylthioätliY.lamiiio) ' _ .-6~(4-methylpiperazin-1-yl)·- benzol~1 ^-disulfonanid-ti.ydrochlorid

Die Mischung von 15,0 g 4-(2-ÄthyIthioäthylamino)~6-chlor~ benzol-1,3~disulfonamid (40 mMol), 20 ecm N-Methyl~piperazin und 25 ecm Äthylenglykol wird 3 Stunden bei 130° C gerührt und dann in 0,2 1 Y/a3ser eingetragen. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und zunächst aus 1n HCl₁ danach aus 85~proz* Äthanol umlcristallisiert ·
Ausbeute 7,9 g (41 ^CJ> d.ih.), Zers.-P. 24-1° C

Beispiel 10

4~( 2-Hethylthioäthylamino ) -*6~(4~methylpiperazin--1 ~yl) ~ benzol-1 ,^-gisulfosäure-bis-diKethylaniid-hydrochlorid

Aus 19,0 g 4-(2-Hethylthioäthylamino)~6-chlorbenzol~1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid (40 mMol) und 30 ecm N-Methylpiperazin, analog Beispiel 9·
Ausbeute 14,3 g (69 % d.iDh.), Schmp. 230-231° 0

Beispiel 11

4-(2-Ithylsulfonyläthylamino)~6-(4-methylpiper~ azin-1-yl)-benzol-1,3~disulfonamid

12,2 g 4-(2-Äthylsulfonyläthylamino)-6-chlorbenzol-1,3-disulfonainid (30 mMol) und 25 ecm H-Methylpiperazin v/erden 2 Stunden bei 130° 0 gerührt und die Lösung dann in 0,2 1 V/asser eingetragen. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, heiß in Dimethylformamid gelöst und mit den ca 5 -fachen Volumen Äthanol kristallin gefällt. Nach VJaschen mit

- Äthanol wird auf dem Dampfbad getrocknet. Ausbeute 10,8 g (76 # d.l'h.), Zers.-P. 239° 0

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Beispiel 12

4-(2~Hethylsulfonyläthylamino)-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)- benzol-1 ^3-disulfonanid

Aus 11,7 g 4-(2-Methylsulfonyläthylamino)-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (30 mHol) und 25 ecm N-Athylpiperazin analog Beispiel 11.
Ausbeute 8,7 g (62 ti d.Th.), Zers.-P. 242° C

Beispiel 13

4~(2-Diäthylarcinoäthylamino)~6~(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1»3-disulf onar.id

12,2 g 4-Chlor-6-(4~methylpiperazin-1~yl)-benzol-1,3-disulfonamid-hydrochlorid (30 mHol) und 24 g 2-Diäthylaminoäthylamin werden 4 Stunden bei 130° C gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionslösung in 0,25 1 Wasser eingetragen und mit 2n HCl pH 10 eingestellt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man die kristalline Fällung ab und kristallisiert aus Äthanol um. Die auf dem Dampfbad getrocknete Substanz enthält 1 Äquivalent Kristall-Äthanol. Ausbeute 9,0 g (61 # d.Th.), Schmp. 195-197° C

Beispiel

4-(2-Aminobenzylamino)-6-(A—methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid

14,7 g 4~(2-Aminobenzylamino)-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (38 mMol), 15 g H-Methylpiperazin und 20 ecm Äthylenglykol werden 4 Stunden bei 135° C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in 150 2n HCl eingetragen und die bräunliche Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle aufgehellt. Nach Einstellen der Lösung mit konz. Ammoniak auf pH 4 wird von ausgefallenen amorphen Nebenprodukten abfiitriert und das Piltrat mit Ammoniak auf pH 7,5 eingestellt. Die gelbliche kristalline Ij'ällung wird abgesaugt und mit wasser und heißem Äthanol gewaschen»

Ausbeute 3,5. g (20 % d.Th·), Zers.-P. 225° 0 - ^ 409885/1 AAO

Claims (4)

Patentansprüche

1. Verbindungen nach Patent /Patentanmeldung P 22 39 846.5)

der allgemeinen Formel

(I)

12 3
worin R, R , R und R die im Hauptpatent angegebene Bedeu-

4
tung haben und R einen Allyl-Rest oder einen durch 0, S, SO-, SO«- oder N-Alkyl-Gruppen unterbrochenen Alkylrest, wobei der Stickstoff auch Glied eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes sein kann, einen im Phenylkern durch eine ggf. mono- oder disubstituierte Amino-Gruppe substituierten Aralkylrest, den 2-Furylmethyl- und 2-Tetrahydrofurylmethyl- oder einen Pyridyl-methyl-Rest bedeutet,

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1

nach Patent /Patentanmeldung P 22 39 846.5) P 22 39 846.5)

dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren des Hauptpatentes arbeitet, wobei jedoch diejenigen Verbindungen, die eine Sulfoxid- oder SuIfon-Gruppierung im Alkylrest R enthalten, auch durch Oxidation entsprechender Thioäther bzw. Sulfoxid-Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden können.

3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit blutdrucksenkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

4. Pharmazeutische Präparate mit blutdrucksenkenden Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

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