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Basisch substituierte Benzol-1.3-disulfonarnide und Verfahren zu ihrer
Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue basisch substituierte Benzol-1,3-disulfonamide
der allgemeinen Formel I
worin R einen niedrigmolelcularen Alkyl- oder einen Aralkylrest, R1 und R2 Wasserstoffatome,
Methyl- oder Äthylgruppen, R³ ein Wasserstoffatom ider einen niedrigmolekularen
Alkylrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest,
der im aromatischen Ring ein- oder zweifach durch Halogenatome,
Alkoxyreste substituiert sein kann, oder die Gruppe einenPyrrolidino-, Piperidino-,
Hexamethylenimino-., Morpholino oder einen 4-Alkyl-piperazin-1-ylrest bedeuten,
sowie Säuresalze dieser Verbindungen.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
worin X eiii Halogenatom oder einen Alkyl oder Arylsulfonyloxyrcst bedeutet, mit
einem Amin der allgemeinen Formel III
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazin derivat der allgemeinen Formel
V
umsetzt, wobei R, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens
einer der Reste R¹ bis R4 für Wasserstoff steht, methyliert und die erhaltenen Verbindungen
gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit Sauren in Säuresalze überführt
Als
niedrigmolekulare Alkylreste für R, R³ und R4 kommen beispielsweise eine Methyl-,
athyl- oder eine der isomeren Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen in Betracht.
R4 kann darüberllinaus einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyc lop entylme
thyl - oder Cyclohexylmethylrest, einen Benzyl, einen der isomeren Phenyläthyl-
oder Phenylpropylreste, einen Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Äthylbenzyl-,
Methoxybellzyl- oder Äthoxybenzylrest, wobei die Kernsubstituenten in beliebiger
Stellung vorhanden sein können. Weiterhin kann der aromatische Kern des Benzylrestes
auch 2 Substituen-4 ten in beliebiger Stellung tragen, z. B. kann R Dichlorbenzyl,
Gillorbrombenzyl, Chlor-methyl-benzyl, Chlor-methoxy-benzyl, Dimethylbenzyl, Dimethoxybenzyl,
Methylmethoxybenzyl oder 4 Piperonyl bedeuten, R kann auch für einen der isomeren
Methoxy-phenyl-äthylreste stehen.
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Weiterhin kann die Gruppe
auch einen N-Methylpiperazino-, N-Äthylpiperazino-, sowie einen der isomeren N-Propyl-oder
N-Butylpiperazinoreste bedeuten.
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Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und
IV, in denen X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, ist in der Deutschen Patentschrift
1 119 290 beschrieben.
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Gemäß dieser Patentschrift werden sie in einfacher Weise durch Umsetzung
eines Benzoldisulfonamids der allgemeinen Formel VI,
in der die beiden Reste X Chlor- oder Bromatome bedeuten, mit einem entsprechenden
Amin erhalten, wobei es leicht gelingt, selektiv nur ein Halogenatom auszutauschen,
da das zweite Halogenatom erst bei Temperaturen in Reaktion tritt, die wesentlich
über der zum Austausch des ersten Halogenatoms gegen den Aminorest erforderlichen
Mindes ttemperatur liegen.
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Analog diesem Verfahren lassen sich auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formeln II und IV herstellen, in denen X ein Fluo oder Jodatom oder einen Alkyl-
bzw. Arylsulfonyloxyrest bedeutet, wobei man vorteilhaft von Verbindungen der allgemeinen
Formel VI ausgeht, in der die beiden Reste X identisch sind.
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iMr die technische Synthese der Verfahrensprodukte kommen vorwiegend
Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und IV in Frage, in denen X ein Chloratom
bedeutet. Ausgangsstoffe in denen X = Fluor, bedeutet, sind dann vorteilhaft, wenn
ein besonders temperaturempfindlicher basischer Rest eingeführt werden soll. Der
Austausch des Fluoratoms gegen den Aminrest läßt sich meist bereits bei Temperaturen
ausführen, die etwa 30 0C unter der bei der Umsetzung der entsprechenden Chlorverbindung
mit der gleichen Base erforderlichen Mindest-Reaktionstemperatur liegen.
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Zur Herstellung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel T. in
der die beiden basischen Reste identisch sind d. h. worin
den Piperazinorest
bedeutet und beide Reste R identisch sind, wird man vorteilhaft die Zwischenprodukte
der allgemeinen Formeln II bzw. IV nicht isolieren, sondern eine Verbindung der
allgemeinen Formel VI, vorzugsweise die Dichlorverbindung, auf Temperaturen erhitzen,
bei denen beide Reste X nacheinander in Reaktion treten.
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Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ammoniak
oder Aminen der allgemeinen Formel III und auch die Umsetzung der Verbindungen der
allgemeinen Formel IV mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel V, kann mit
oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden.
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Arbeitet man unter Zusatz eines Lösungsmittels, so kann man mit einem
Moläquivalent der betreffenden basischen Komponente auskommen, wenn man zum Binden
der freiwerdenden Säure IIX mi.ndestens ein Moläquivalent einer tertiären Base,
wie beispielsweise Triäthylamin, NÄthyipiperidin, N, N-Diinethylanilin, , Pyridin
oder
Chinolin oder auch eine anorganische Base wie Natriumbicarbonat,
Kaliumcarbonat, NaOH oder KOH zusetzt. Dieser Zusatz kann das entfallen, en der
basische Reaktionspartner ein Piperazinderivat ist, da dessen zweites Stickstoffatom
nach der Umsetzung noch basisch genug ist, um die freigesetzte Säure HX zu binden.
In der Regel- wird man auch beim Arbeiten im Lösungsmittel auf eine zusätzliche
Base zur Säurebindung verzichten und die umzusetzende Base der Formel III bzw. V
in zwei- bis dreimolarem Überschuß einsetzell.
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Arbeitet man online Lösungsmittel, muß tunlichst ein Überschuß des
betreffenden basischen Reaktionspartners verwendet werden, um das Reaktionsgemisch
flüssig zu halten.
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Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil Äthylenglykol, Diäthylenglykol
und deren halb- oder Diäther, wie beispielsweise Glykolmonoäthyläther, G1ykolmonobutylther
oder Diäthy.-lenglykoldimethylätherr, da diese einmal mit Wasser mischbar und chemisch
indifferent gegenüber der basischen Komponente sind, zum anderen so hoch sieden,
daß die Umsetzung nicht im Autoklaven durchgeführt werden muß. Unter Umständen komman
auch Dimethylformid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid
ill Frage. Sofern man die Umsetzung im Autoklaven unter Druck ausführt, sind nben
Wasser auch Methanol, Äthanol und die isomeren Propanole und Butanole als Lösungsmittel
geeignet.
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Als basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel V seien beispielsweise
N-Methyl-, N-Äthyl-, N-(n-Propyl)-, N-Isopropyl-, N-(n-butyl), $N-Isobutyl-und N-Isoamylpiperazin
genannt. Basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel III können, neben den
vorgenalulten Piperazinderivaten, beispielsweise sein: Ammoniak Nethylamin, Äthylamin,
n-Propylamin, Isopropylamin, n-Bulylamin, Isobutylamin, die isomeren Amyl- und Hexyl
amine, Cyclopentylamin, Ccylohexylamin, Cyclohexymethylamin,
Dimethylamin,
Diäthylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, N-Methyl-äthylamin, N-Methyl-isobutylamin,
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Benzylamin, N-Methyl-benzylamin, N-Äthyl-benzylamin,
2-Phenyl-äthylamin, 1-Phenyl-äthylamin, 2-Methoxy-benzylamin, 2,4-Dimethoxy-benzylamin,
Piperonylamin, N-Methyl-piperonylamin, 3,4, -Dimethoxy-benzylamin, 2-Chlorbenzylamin,
3-Chlor-benzylamin, N-Methyl-4-chlorbenzylamin, 2,4-Dichlorbenzylamin, 2-Methyl-benzylamin,
4-Methyl-benzylamin, N-Äthyl-4-methylbenzylamin, und 4-Brom-benzylamin.
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Die erforderlichen Reaktionstemperaturen werden sowohl vom auszutauschenden
Pest X, als auch von der Natur des basischen Reaktionspartners bestimmt. Ist Nein
Chloratom, so liegen die erforderlichen Reaktionstemperaturen zwischen 120 und 180°C,
Am leichtesten reagieren Piperazinderivate, Pyrrolidyn, Piperidin und Morpholin,
am schwersten Ammonialc und sterisch gehinderte sekundäre Amine. Ersatz von X =
Cl durch Tosylox- oder Mesyloxyrest erhöht die Reaktionstemperatur um etwa 20°C,
durch Fluor erniedrigt sie um etwa 30°C.
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Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel 1 in der R oder R1 und
R² Wasserstoffatome bedeuten, sind amphoter und lösen sich sowohl in wäßrigen Laugen
als auch in wäßrigen Säuren.
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Je nach der Gesamtzahl der Stickstoffatome in den beiden basischen
Substituenten (3 bis 4) reagieren sie neutral bis schwach basisch. Ist keiner der
Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, sind die Verfahrensprodukte mittelstarke Basen,
insbesondere dann, wenn beide basische Substituenten Piperazinderivate sind, und
ale solche nur noch in wäßrigen Säuren löslich. Bei isoelektrischen pH-Wert, der
im Bereich von 7,0 und 9,5 liegen kann, sind die Verfahrensprodukte Iraum wasserlöslich.
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Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt daher vortei-lhaft in
der Weise, daß man die abgekühlte Reaktionslösung, falls sie sehr zähflüssig ist,
mit Methanol oder Äthanol verdünnt und die Mischung dann in viel Wasser einträgt.
Nach Einstellen des isoelektrischen pH-Wertes fällt das Verfahrensprodukt in den
meisten Fällen sofort kristallin aus. Amorphe Füllungen erhält man in der Regel
dann, wenn eine schwer wasserlösliche basische Reaktionskomponente im Überschuß
eingesetzt wurde und daher ebenfalls ausfällt. In solchen Fällen trennt man vorteilhaft
die Fällung durch Dekantieren oder Ausschütteln mit Essigester ab und verreibt das
Rohprodukt mit Petroläther, Cyclohexan, Diäthyläther oder Diisopropyläther, wobei
das verunreinigende Amin in Lösung geht, während das Verfahrensprodukt in der Regel
kristallin zurückbleibt. Zur Reinigung der amphoteren Verfahrensprodukte kristallisiert
man vorteilhaft aus Wasser, Alkoholen oder Alkohol-Wasser Mischungen um.
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Rein basische Verfahrensprodukte mit zweifach substituierten Sulfonamidgruppen
kristallisieren dagegen besser aus Essigester, Essigester-Petroläther, Butylacetat,
Diisopropyläther, Acetonitril, Nitromethan oder verwandten Lösungsmitteln.
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Außer den in Beispielen genannten Verfallrensprodukten können beispielsweise
die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:
4-Benzylamino-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid,
4-Benzylamino-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid,
4-Benzylamino-6-(4-n-propylpiperazin-1-yl)-benzol-bis-dimethylamid, 4-Benzylambo-6-
(4-methylpiperazin 1-yl)-benzol-bis-diäthylamid, 4-Piperonylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid,
4-(2-Chlorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid, 4-(2-Chlor-benzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid,
4-Dimethylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid, 4-Diäthylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid,
4-Di-n-propylamino-6-(4-methylpiperazin
-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid,
4-Amino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bisdimethylamid, 4-(3-Methoxybenzylamino)-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-benzol-
1 , 3-disulfonamid, 4- (2-Methoxy-4-chlorbenzylamino ) -6(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid,
4-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid,
4-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid,
4-(2-Methyl-4-chlorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bisdimethylamid,
4-Isopropylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid, 4-Piperidino-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid,
4-Morpholino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzpl-1,3-disulfosäure-bis-dimeylamid 4,6-Bis-(4-Sthylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid,
4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulsonamid und
4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid.
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Die Verfahrensprodukte können nachfolgend in üblicher Weise in therapeutisch
brauchbare Säure- oder Alkali salze übergeführt werden.
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Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die therapeutische
Anwendung vorzugsweise Säuresalze, wie beispiels weise das Hydrochlorid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfat, p-Toluolsulfonat, Maleat oder Citrat in Frage. Für spezielle
Zwecke können aber auch Alkalisalze, vorzugsweise das Mononatriumsalz oder Monokaliumsalz
geeignet sein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen , wie Tierversuche ergeben
haben, au geprägte hypotensive Digenschaften, sowohl bei oraler als auch bei intraduodenaler
und intravenöser Application, ferner auch eine schwach ausgeprägte coronardilatatorische
und positiv inotrope Wirkung. Da sonstige pharmakologische Effekte feLlen und außerdem
die Toxizität sehr niedrig liegt, sind sie ausgezeichnete Mittel zur Behandlung
des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonic.
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Besonders günstige Eigenschaften besitzen beispielsweise .das 4-Benzylainino-6-
(4-inethylpiperazin 1-yl)-benzol- 1, 3-disulfonamid und das entsprechende Disulfosäure-bis-dimethylamid.
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Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem Tabletten, Dragees,
Kapseln und Suppositorien in Frage. Die pro Dosierungseinheit zwischen 10 und 200
mg des Wirkstoffs enthalten.könnens entweder in freier Form oder in Form der obengenannten
Säure- oder Alkalisalze, wobei die Dosierungseinlleit bis zu 90 an Füll- und Trägermaterial
enthalten kann.
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Für intravenöse Applikation kommen vor allem wäßrige Lösungen der
Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Ampullen mit einem Gehalt
von 2 bis 50 mg des betreffenden Wirkstoffs in Frage.
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Alle diese Zubereitungen können andere therapoutisch aktive Komponenten,
die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, beispielsweise Tranquilizer,
wie Meprobamat oder Barbiturate, vor allem aber Saluretika wie beispielsweise Furosemid
oder Hydrochlorothiazid enthalten.
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Beispiel 1 4,6-Di-(4-@@@@lpiperazin-1-yl)-benzel-1,@-disulfon@@@@
30,5 g 4,6-Dichlorbenzol-1,@-disulfonamid (0,1 Mol) werden mit 40 g N-Methyl-piperazin
in 60 dem Diäthylenglykoldimethyläther 2 Stunden rückfließend erhitzt. Beim Eingießen
der Reaktionslösung in 0,4 l Wasser scheiden sich farblose Kristal@@@ ab. Man saugt
ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 50-proz. Äthanol um. Nach dem Trocknen
auf dem Dampfbad liegt die Verbindung als Dihydrat vor.
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Ausbeute 32 g (68 % d.Th), Zers.-P. 253°C.
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Beispiel 2 4-Amino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
Die Mischung von 57 g 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,2 Mol), 60 g N-Methylpiperazin
und 40 ccm Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Innentemperatur
ca. 140°C). Die durch Einhießen der Reaktionslösung in 0,6 l Wasser und Einstellen
der Mischung mit 2n HCl auf pH 5 erhaltene Fällung wird aus Wasser umkristallisiert
und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der Base als Dihydrat.
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Ausbeute 24 g (34 % d.Th.), Schmp. 262°C Beispiel 3 4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
40,6 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid-hydrochlorid (0,1
Mol) werden mit 110 g Benzylamin 1 Stunde bei 125-130°C gerührt. Man gießt nachfolgend
die heiße Reaktionslösung in 0,6 l Wasser ein, saugt die kristalline Fällung ab
und wäscht mit Wasser. Das Rohprodukt wird mit 0,2 l Äthanol kurz aufgekocht und
nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur
abgesaugt.
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Ausbeute 32 g (73 % d.Th.), Schmp. 241°C Beispiel 4 4-Morpholino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
Analog Beispiel 3, mit 120 ccm Morpholino an Stelle des Benzylamins.
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Ausbeute 37 g (91 % d.Th.), Zers.-P. 276°C Beispiel 5 4-(2-Phenyl-äthylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
40,6 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid-hydrochlorid (0,1
Mol) werden mit 120 ccm 2-Thenryläthylamin 2 Stunden bei 150°C gerührt. Nachfolgend
wird die heiße Reaktionslösung in 0,6 l Wasser eingerührt. Das abgeschiedene Öl
dekantierend abgetrennt und mehrmals dekantierend mit Wassergewaschen, wobei es
langsam durchkristallisiert. Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser.
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Ausbeute 20,5 g (45 % d.Th.), Schmp. 217-219°C Beispiel 6 4-(2-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
Analog Beispiel 3, mit 100 ccm 2-Methoxy-benzylamin an Stelle des Benylamins. Beim
Eintragen in 0,6 l Wasser scheidet sich ein Öl ab. Es wird dekantierend abgetrennt
und bei Raumtemperatur mit 100 ccm Äthanol behandelt, wobei sich das Reaktionsprodukt
kristallin abscheidet. Entreinigung durch Umkristallisieren aus Nitromettan.
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Ausbeute 36,0 g (76 % d.Th.), Zers.-P. 247°C Beispiel 7 4-(N-Methyl-benzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid-hydrochlorid
Die Mischung von 40,6 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid-hydrochlorid
(0,1 Mol) und 120 ccm N-Methyl-benzylamin wird 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Beim
Eintragen der Reaktionsmischung in 0,6 1 Wasser fällt ein Öl aus. Es wird dekantierend
abgetrennt und durch wiederholtes Digerieren mit Petroläther von N-Methylbenzylamin
befreit.
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Nachfolgend wird in Essigester gelöst und durch Einleiten von HCl-Gas
das kristalline Hydrochlorid ausgefällt.
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Ausbeute 16,7 g (34 % d.Th.), Zers.-P. 233°C Beispiel 8 4,6-Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bismethylamid
Analog Beispiel 1, mit 33,3 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid
(0,1 Mol) an Stelle des 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfonamids.
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Ausbeute 29,0 g (63 % d.Th.), Schmp. 232-233°C Beispiel 9 4,6-Di-(-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bisdimethylamid
Analog Beispiel 1, mit 36,1 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid
(0,1 Mol) an Stelle des 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfonamids.
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Ausbeute 38,6 g (79 % d.Th.), Schmp. 227-228°C
Beispiel
10 4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid
39,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-methylamid
(0,1 Mol) werden mit 120 ccm Benzylamin 2 Stunden unter Rühren auf 13000 erwärmt.
Beim nachfolgenden Eingießen der klaren Reaktionslösung in 1,2 l Wasser fällt das
Reaktionsprodukt sofort kristallin aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert
das nutschfeuchte Produkt aus Äthanol-Dimethylformamid um.
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Ausbeute 29,5 g (63 % d.Th.), Schmp. 233-235°C Beispiel 11 4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid
Analog Beispiel 10, mit 42,5 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid
(0,1 Mol) an Stelle des Bis-methylamidse Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren
aus Äthanol.
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Ausbeute 37,8 g (76 % d.Th.), Schmp. 157-158°C Zur Überführung in
das Monohydrochlorid suspendiert man 10 g der Base in 0,1 l heißem Wasser. Unter
Rühren gibt man in einem Guß 20 ccm 2n HCl zu. Es entsteht eine klare Lösung, aus
der nach Kühlen auf 100C und Anreiben das Hydrochlorid kristallisiert. ich Waschen
mit Wasser wird auf dem Damp£-bad getrocknet.
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Ausbeute 9,0 g, Schmp. 272-274°C Beispiel 12 4-(2-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo-1,3-disulfosäure-bis-dimethylamid
42,5
g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-1,3-bis-dimethylamid
(0,1 Mol) und 120 ccm @-Methoxybenzylamin werden 2 Stunden auf 130°C erwärmt. Beim
Eingle@ der Reaktionslösung in 4 l Wasser scheidet sich ein Öl ab.
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Es wird dekantierend abgetrennt und in 1,0 l Isopropan@ gelöst. Die
Lösung verwetzt man bei Raumtemperatur mit 1,0 l 1n HCl. Beim Anreiben kristallisiert
das Hydrochlorid der Rase.
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Ausbeute 32,6 g (58 % d.Th.), Schmp. 265-266°C Beispiel 13 4-Benzylamino-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfon
amid 37,6 g 4-Benzylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 Mol) und 50 g N-Benzyl-piperazin-werden
2 Stunden bei 130°C gerühr Nach Abkühlen auf 80°C wird die Reaktionsmischung mit
0,3 l Äthanol verdünnt und dann in 1,2 l Wasser eingerührt. Das zunächst amorph
abgeschiedene Reaktionsprodukt ist nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur durchkristallisiert.
Reinigung durch Umkristallisieren aus Essigester.
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Ausbeute 20,2 g (39 % d.Th.), Schmp. 211-213°C Beispiel 14 4-Piperonylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
40,6 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamidhydrochlorid (0,1
Mol) und 80 g Piperonylamin werden 2 Stunden auf 13000 erwärmt. Nachfolgend wird
die Reaktionslösung in 1,0 1 10-proz. Essigsäure eingetragen. Von ausgefällte harzigen
Nebenprodukten wird abfiltriert und das Filtrat mit Ammoniaklösung auf pH 7 einoestellt.
Das Endprodukt fällt zunächst harzig aus, kristallisiert aber in Laufe einiger Tage
durch. Es wird abgesaugt mit Äthanol gewaschen und aus Nitromethan
umkristallisiert.
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Ausbeute 18,6 g (38 % d.Th.), Schmp. 2450C u. Zers.
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Beispiel 15 4 - ( 4-Methylbenzylamino ) -6- ( 4-methylpiperazin-1
-yl ) -benzol-1,3-disulfonamid Analog Beispiel 14, mit 100 g 4-Methyl-benzylamin
an Stelle des Piperonylamins.
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Ausbeute 23,5 g (52 % d.Th.), Schmp. 215-216°C Beispiel 16 4-Benzylamino-6-(4-n-butylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
Die Mischung von 37,6 g 4-Benzylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 T;;G1)
und 40 g N-(n-Butyl)-piperazin wiid 2 Stunden bei 125°C gerührt. Beim nachfolgenden
Eingießen der Reaktionslösung in 0,8 l Wasser scheidet sich das Endprodukt in kristalliner
Form ab. Reinigung des mit Wasser gewaschenen Rohproduktes durch Umkristallisieren
aus Äthanol.
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Ausbeute 32,5 g (67 % d.Th.), Schmp. 212-213°C Beispiel 17 4-Benzylamino-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
nnnlog Beispiel 1G, .it 40 g N-Äthylpiperazin P.n Stelle des Butylderivats. Reinigung
des Rohrproduktes durch Umkristallisieren aus Methanol.
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Ausbeute 25,0 g (55 % d.Th.), Schmp. 240-244°C
Beispiel
18 4-Benzylamin-6-(4-n-propylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid Analog Beispiel
16, mit 40 g N-(n-Propyl)-piperazin an Stelle des Butylderivats.
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Ausbeute 27,6 g (59 % d.Th.), Schmp. 200-201°C Beispiel 19 4-Cyclohexylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
36,8 g 4-Cyclohexylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 Mol) werden mit 60
ccm N-Methylpiperazin versetzt und die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 130°C
erwärmt. Die gelbliche, klare Reaktionslösung wird nachfolgend auf etwa 80°C abgekühlt,
mit dem gleichen Volumen Äthanol verdünnt und die Mischung in 0,5 l Wasser eingerührt.
Das kristallin abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute 18,4 g (42 % d.Th.), Schmp. 214-216°C Beispiel 20 4-Isobutylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
34,2 g 4-Isobutylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 Mol) werden analog Beispiel
19 mit N-Methylpiperazin umgesetzt.
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Das beim Eintragen in Wasser kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird
durch Umkristallisieren aus Nitromethan gereinigt.
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Ausbeute 17,5 g (42 % d.Th.), Schmp. 194-195°C
Beispiel
21 4-Pyrrolidino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonaw d 34,0 g 4-Pyrrolidino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid
(0,1 Mol) werden analog Beispiel 19 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das Rohprodukt
aus Nitromethan umkristallisiert.
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Ausbeute 21,2 g (52 % d.Th.), Schmp. 225-227°C u. Zers.
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Beispiel 22 4-Cyclohexylmethylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
38,2 g 4-Cyclohexylmethylamino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 Mol) werden analog
Beispiel 19 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das Rohprodukt asu Nitromethan umkristallisiert.
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Ausbeute 23,1 g (52 % d.Th.), Schmp. 224°C Beispiel 23 4-(4-Chlorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfonamid
41,0 g 4-(4-Chlorbenzylamino)-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid (0,1 Mol) verden analog
Beispiel 19 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das Rohprodukt aus Nitromethan umkristallisiert.
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Ausbeute 18,4 g (45 z d.Th.), Schmp. 212-2140C