DE1090667B - Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen PhenthiazinderivatenInfo
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- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M135/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing sulfur, selenium or tellurium
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-
- H—ELECTRICITY
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen basischen Phenthiazinderivaten, die in 3-Stellung durch
eine Alkylmercaptogruppe substituiert sind und die der
allgemeinen Formel
S —R
entsprechen, wobei R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, Z eine aus 3 C-Atomen bestehende Alkylenkette,
die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, und Y den Rest eines heterocyclischen
nicht aromatischen Amins mit sechs Ringgliedern, das gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffoder
ein mit einer Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom enthalten kann und das mit dem Alkylenrest Z
über das Stickstoffatom verbunden ist, bedeutet. Solche Verbindungenkönnen erfindungsgemäß hergestellt werden,
indem
a) Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
— S —R
II
Verfahren zur Herstellung
von basischen Phenthiazinderivaten
von basischen Phenthiazinderivaten
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 8. März, 8. April, 17. April, 29. Mai
und 18. Dezember 1957
und 18. Dezember 1957
Dr. Jany Renz, Dr. Jean-Pierre Bourquin, Basel,
Dr. Guido Camboni, Binningen, Basell.,
und Gustav Schwarb, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
zu Verbindungen der allgemeinen Formel
,S-
wo R obige Bedeutung besitzt, mit emem 1-Halogen-3-propylamin
der allgemeinen Formel
Hal —Z-Y
III
wobei Z und Y die obige Bedeutung besitzen und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert werden
oder
b) Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
S —R
S-R
IV
CO-X
worin R die obige Bedeutung besitzt und X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit einem Aminoalkohol
der allgemeinen Formel
HO— Z-Y V
worin Z und Y die obenstehende Bedeutung besitzen, COO-Z —Y
wobei Z, Y und R die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese einer CO2-Abspaltung unterworfen werden.
Y kann in den obigen Formern z. B. für den Piperidino-,
Morpholino-, N-Alkylpiperazinorest stehen.
Die Ausführung des Verfahrens nach a) erfolgt beispielsweise so, daß ein in 3-Stellung durch eine
Alkylenmercaptogruppe substituiertes Phenthiazin der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, gelöst und in Gegenwart ernes alkalischen
Kondensationsmittels, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid,
Natrium-tert.-butylat, d. h. Alkalimetalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide, Hydride
oder Alkanolate, mit einer Verbindung der Formel III bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
009 627/407
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt
werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt, die neuen Substanzen aus
dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder organische Säuren extrahiert und aus der wäßrigen Phase
durch Versetzen mit Laugen ausgeschieden. Die öligen Basen werden in Benzol oder einem anderen mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmitteln aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder
befreit. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit
organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch nach b) in folgender Weise durchgeführt werden, daß man ein
S-Alkylmercaptophenthiazin-lO-carbonsäurehalogenidder
allgemeinen Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol oder Nitrobenzol,
löst und mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel V, gegebenenfalls in einem der obigen Lösungsmittel
gelöst, bei Zimmer- oder erhöhter Temperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt der Formel VI
isoliert. Der S-Alkylmercaptophenthiazin-lO-carbonsäureester
der Formel VI wird alsdann auf Temperaturen von etwa 150 bis 220°C erhitzt, wodurch Kohlendioxyd
abgespalten wird. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlorbenzol
oder Nitrobenzol, durchgeführt werden. Nach beendeter Decarboxylierung werden, wie oben beschrieben, die
neuen Phenthiazinderivate der Formel I isoliert oder gegebenenfalls in Salze übergeführt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Phenthiazinderivate, die
sich von allen bis jetzt bekannten Phenthiazinderivaten durch eine Alkylmercaptogruppe in 3-Stellung unterscheiden,
sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit anorganischen und organischen Säuren
kristalline beständige Salze.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen besitzen mannigfaltige pharmakodynamische Eigenschaften
und sollen deshalb in der Therapie zur Bekämpfung von Erregungs- und Spannungszuständen bei psychischen
Erkrankungen verwendet werden. Es hat sich gezeigt, daß bei Phenthiazinderivaten, die in 3-Stellung des
Phenthiazingerüstes eine Äthylmercaptogruppe tragen, die adrenolytische Wirkung am stärksten ausgeprägt ist.
Phenthiazine, die in 10-Stellung durch einen Piperazinopropylrest
substituiert sind, haben über die sedative Wirkung hinaus noch eine starke antiemetische Wirkung
und können dementsprechend verwendet werden, z. B. bei Reisekrankheit oder bei Schwangerschaftserbrechen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Substanzen können entweder per os in Dragees oder
Tabletten oder auch parenteral, z. B. subcutan, verabreicht werden.
Vergleichsversuche
Die Verbindungen
Die Verbindungen
— S — C2H5
, ^, C H2 — C H1
CH2-CH2-CH2-NC^
C H2 — CH2
(gemäß Beispiel 1)
CH2-CH2-CH2-N
n—C9H,- oh
C H2 — C H2
(gemäß USA.-Patentschrift 2 766 235)
wurden pharmakologisch untersucht und in ihrer adrenolytischen Wirkung verglichen. Diese wurde auf
Grund der hemmenden Wirkung der Verbindungen auf die durch Adrenalin hervorgerufene Kontraktion der
isolierten Samenblase des Meerschweinchens bestimmt. (Bezüglich der Testmethode siehe Rothlin und Mitarbeiter,
Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta, 3 [1945], S. C 43.
In der nachfolgenden Tabelle ist die Wirkung des Dihydroergotamins mit 100 angegeben.
3-Äthylmercapto-10-[3'-(l"-methylpiperazino)-propyl-(l ')]-phenthiazin
3-Chlor-10-[3'-(l"-oxyäthylpiperazino)-propyl-(l')]-phenthiazin II
Adrenolyse in vitro
700 100
Aus den obigen Vergleichsversuchen ist zu ersehen, daß die erfmdungsgemäße Verbindung I siebenmal wirksamer
ist als die bekannte Verbindung II.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
60
26,1 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 97° C),
4,7 g feinpulverisiertes Natriumamid und 120 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden
unter Rückfluß bei einer Ölbadtemperatur von 18O0C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,
läßt man innerhalb lx/2 Stunden eine Lösung von 20 g
l-Methyl-4-[3'-chlorpropyl-(l')]-piperazin (Kp.lo = 95 bis
970C) in 20 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach
weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid
ι uyu ob /
5 6
dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
extrahiert die Xylollösung mit 250 ecm 15prozentiger und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit
wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit j e 40 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylol-
80 ecm Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter lösung mit 125 ecm 15prozentiger wäßriger Weinsäure,
Natronlauge alkalisch ' (Phenolphthalein). Die aus- 5 wäscht den Weinsäureextrakt mit 50 ecm Benzol und
geschiedene Base wird in insgesamt 150 ecm Benzol macht ihn mit 30 ecm konzentrierter Natronlauge
aufgenommen, die über Pottasche getrocknete Benzol- alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene Base
schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck wird in insgesamt 100 ecm Benzol aufgenommen. Die
eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch- über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert
vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines bei Kp.0>01 bis io und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein-
226° C übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem dampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Nach
gleichen Druck bei 226 bis 228° C destillierende Haupt- Abtrennen eines bei Kp. 0i005 bis 213° C übergehenden
fraktion, das 3-Äthylmercapto-10-[3'~(l"-methylpiper- Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei
azino)-propyl-(r)]-phenthiazin auf. Die analysenremeBase 213 bis 215° C destillierende Hauptfraktion, das 3-Iso-
hat den Kp.OjO1 = 227° C und den F. = 62 bis 64° C. 15 propylmercapto-lO-P'-morpholinopropyl-^^-phenthiazin
Beim Versetzen einer auf O0C abgekühlten Lösung von auf. Die analysenreine Base hat den Kp. 0)005 = 214° C.
26,38 g der freien Base in 130 ecm absolutem Äthanol mit Beim Versetzen einer auf 0° C abgekühlten Lösung von
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol bis zur 3,62 g Weinsäure in 575 ecm Essigsäureäthylester mit der
kongosauren Reaktion fällt das Dihydrochlorid des Lösung von 9,67 g der freien Base in 75 ecm Essigsäure-
3-Äthyhnercapto-10-[3'-(l"-methylpiperazino)-propyl- 20 äthylester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercapto-
(l')]-phenthiazins kristallin aus. Das analysenreine Salz 10-[3'-morpholinopropyl-(l')]-phenthiazins aus. Das lMol
hat den F. = 214 bis 2160C (Bläschen), sintert ab 205°C. Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 85° C (Bläs-
Das Dimaleinat schmilzt bei 188 bis 190° C, nach Sintern chen) nach Sintern ab 70° C.
ab 180°C (aus Methanol).
2, Beispiel 4
Beispiel 2 ^7 g 3_iSOprOpyimercaptOphenthiazin (F. = 118 bis
27,5 g 3-Isopropykaercaptophenthiazin (F.= 118 bis 120° C), 3,37 g feinpulverisiertes Natriumamid und
120° C), 4,7 g feinpülverisiertes Natriumamid und 150ccm 100 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während
wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stun- 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von
den unter Rückfluß bei einer Ölbadtemperatur von 180° C 3° 180° C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterzum
Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, brechen, läßt man innerhalb 1Y2 Stunden eine Lösung von
läßt man innerhalb 1Y2 Stunden eine Lösung von 20 g 13,1 g l-Piperidino-3-chlorpropan (Kp. ia = 80 bis 82°C)
l-Methyl-4-[3'-chlorpropyl-(l')]-piperazin (Kp.lo = 95bis in 15 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren
97° C) in 20 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abweiteren
3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch 35 gekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid
abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man
dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extra- extrahiert die Xylollösung mit 165 ecm 15prozentiger
hiert die Xylollösung mit 250 ecm 15prozentiger wäßriger wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit
Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 80 ecm 60 ecm Benzol und macht ihn mit 40 ecm konzentrierter
Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter Natron- 40 Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgelauge
alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene schiedene Base wird in insgesamt 125 ecm Benzol aufBase
wird in insgesamt 150 ecm Benzol aufgenommen, genommen. Die über Pottasche getrocknete Benzoldie
über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein- eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochdampfrückstand
wird im Hochvakuum destilliert. Nach 45 vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines bei Kp. 0,01
Abtrennen eines bei Kp. 0)007 bis 220° C übergehenden bis 214° C übergehenden Vorlaufs fängt man die unter
Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei dem gleichen Druck bei 214 bis 216° C destillierende
220 bis 222° C destillierende Hauptfraktion, das 3-Iso- Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-[3'-piperpropylmercapto-10-[3'-(l"-methylpiperazino)-propyl-(l')]-idinopropyl-(l')]-phenthiazin
auf. Die analysenreine Base phenthiazin auf. Die analysenreine Base hat den 50 hat den Kp. 0,01 = 215 0C.
Kp. 0j007 = 221 ° C und den F. = 63 bis 65° C (aus Aceton). Beim Versetzen einer auf 0° C abgekühlten Lösung von
Beim Versetzen einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 7,12 g Weinsäure in 1150 ecm Essigsäureäthylester mit
23,83 g der freien Base in 120 ecm absolutem Äthanol der Lösung von 18,99 g der freien Base in 175 ecm Essigmit
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol bis säureäthylester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercaptozur
kongosauren Reaktion fällt das Dihydrochlorid des 55 10-[3'-piperidinopropyl-(l')]-phenthiazinsaus. DaSY2MoI
3-Isopropyhnercapto-10-[3'-(l"-methylpiperazino)-pro- Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 85° C
pyl-(l')]-phenthiazins kristallin aus. Das analysenreine (Bläschen), nach Sintern ab 65° C.
Salz hat den F. = 208 bis 210° C (Bläschen), sintert ab
192° C. Das Dimaleinat schmilzt bei 177 bis 179° C, sintert Beispiel 5
ab 173° C (aus Methanol). 60 Zu einer Lösung von 259 g 3-Äthylmercaptophen-
_ . thiazin vom F. = 95 bis 97° C in 750 ecm Benzol wird
Beispiel ό eine Lösung. von 207 g Phosgen in 1000 ecm Toluol bei
14,9 g 3-Isopropylmercaptophenthiazin (F. = 118 bis Zimmertemperatur auf einmal zugegeben. Das Reaktions-
120° C), 2,55 g feinpulverisiertes Natriumamid und gemisch wird in einem Wasserbad innerhalb einer Stunde
100 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 65 zum Sieden erwärmt. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen
Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum
180° C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unter- verdampft und der Eindampfrückstand aus 470 ecm
brechen, läßt man innerhalb 1Y2 Stunden eine Lösung von siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analyseng
l-Morpholino-3-chlorpropan (Kp. 25 = 113 bis 115°C) reine S-ÄthylmercaptophentWazin-lO-carbonsäurechlorid
in 10 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 70 schmilzt bei 95 bis 97° C.
7 8
Ein Gemisch von 14,5 g 3-Äthylmeicaptophenthiazm- Das Oxalat wird hergestellt, indem eine Lösung von
10-carbonsäurechlorid, 14,5 g l-Methyl-4-(y-hydroxypro- 1 g der freien Base in 10 ecm absolutem Äthanol mit einer
pyl)-piperazin (Kp. 10 = 115 bis 118° C) und 200 ecm heißen Lösung von 0,33 g Oxalsäure in 10 ecm absolutem
Benzol wird während 15 Stunden bei 120° C Badtempe- Äthanol versetzt wird. Nach dem Umkristallisieren aus
ratur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem 5 absolutem Äthanol erhält man das analysenreine Oxalat
Einengen im Vakuum und nach Zusatz von 300 ecm des 3-Äthylmercapto-lO- [3'- piperidinopropyl - (Γ)]-Äther
wird das Reaktionsgemisch mit 70 ecm Wasser phenthiazins vom konstanten F. = 165 bis 167° C.
und dann zweimal mit je 150 ecm ISprozentiger wäßriger Das Fumarat wird hergestellt, indem eine Lösung von
Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge 1 g der freien Base in 5 ecm absolutem Äthanol mit einer
werden noch mit 200 ecm Äther gewaschen und zuletzt io heißen Lösung von 0,3 g Fumarsäure in 5 ecm absolutem
mit 75 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenol- versetzt wird. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem
phthalein) gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Äthanol erhält man das analysenreine Fumarat des
300 ecm Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 3-Äthylmercapto-10-[3'-piperidinopropyl-(I')]-phen-60
ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet thiazine vom konstanten F. = 170 bis 172° C.
und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfriickstand 15
wird in 20 ecm Isopropanol gelöst und mit einer Lösung Beispiel 7
von Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur kongosauren 52,8 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 970C),
Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird 9,55 g feinpulverisiertes Natriumamid und 220 ecm
abgenutscht und aus 700 ecm absolutem Äthanol rasch wasserfreies Xylol werden unter Rühren während
umkristallisiert. Das analysenreine Hydrochlorid des 20 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Ölbadtemperatur
3-Äthylmercaptophenthiazin-10-carbonsäure-[3'-(l"-me- von 180°C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu
thylpiperazino)-propyl-(l')-esters hat den F. = 211 bis unterbrechen, läßt man innerhalb lx/2 Stunden eine
213° C (Zersetzung) und enthält V2Mc)1 Kristallwasser. Lösung von 37,5 g l-Morpholino-3-chlorpropan (Kp.25
4,95g S-Äthylmercaptophenthiazin-lO-carbonsäure-P'- = 113 bis 1150C) in 40 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen.
(l"-methylpiperazino)-propyl-(l')]-ester, erhalten aus dem 25 Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktions-Hydrochlorid
vom F. = 211 bis 213° C (Zersetzung), gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 15 g Ammoniumwerden
in einem Ölbad 1 Stunde bei 180° C und an- chlorid dreimal mit je 125 ecm Wasser ausgeschüttelt,
schließend 4 Stunden unter einem Druck von 12 mm Man extrahiert die Xylollösung mit 400 ecm 15prozentiger
Quecksilbersäule auf 200° C erhitzt. Nach Beendigung wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit
der Kohlendioxydabspaltung wird der Kolbenrückstand 30 100 ecm Benzol und macht ihn mit 10Q ecm konzentrierter
im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines bei Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausge-Kp.
0,01 bis 226° C übergehenden Vorlaufs fängt man die schiedene Base wird in insgesamt 350 ecm Benzol aufunter
dem gleichen Druck bei 226 bis 228° C destillierende genommen, die über Pottasche getrocknete Benzolschicht
Hauptfraktion, das 3-Äthylmercapto-10-[3'-(l "-methyl- wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
piperazino)-propyl-(l')]-phenthiazin auf. Die analysen- 35 Der Eindampfriickstand wird im Hochvakuum destilliert,
reine Base siedet bei Kp. 0>0I = 227° C und schmilzt bei Nach Abtrennen eines bei Kp. 0i015 bis 232° C über-62
bis 64° C. Hydrochlorid, F. = 214 bis 216° C (Zer- gehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen
setzung), nach Sintern ab 205° C. Dimaleinat, F. = 188 Druck bei 232 bis 235°C destillierende Hauptfraktion auf.
bis 190° C (Zersetzung), nach Sintern ab 180° C. Beide Die analysenreine Base des 3-Äthylmercapto-10-[3'-mor-Salze
sind identisch mit dem im Beispiel 1 hergestellten 40 pholinopropyl-(l')]-phenthiazinshatdenKp.0,015 = 2330C.
Hydrochlorid und Dimaleinat und zeigen in Mischung Das Fumarat wird hergestellt, indem 9,7 g der freien
damit keine Schmelzpunktdepression. Base und 3 g Fumarsäure in 25 ecm siedendem absolutem
Äthanol gelöst werden. Nach dem Umkristallisieren aus
Beispiel 6 absolutem Äthanol erhält man das analysenreine Fumarat
45 des 3-Äthylmercapto-10- [3'-morpholinopropyl - (Γ)]-
52,8 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 97°C), phenthiazins vom konstanten F. = 133 bis 136°C.
9,55 g feinpulverisiertes Natriumamid und 220 ecm . .
wasserfreies Xylol werden unter Rühren während Beispiel 0
2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von Ein Gemisch von 32,1 g 3-Äthylmercaptophenthiazin-
1800C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unter- 50 10-carbonsäurechlorid (F. = 95 bis 970C), 28,7 g l-(y-Hybrechen,
läßt man innerhalb I1Z2 Stunden eine Lösung droxypropyl)-piperidin (Kp.u = 96 bis 98° C) und
von 37,1g l-Piperidino-3-chlorpropan vom Kp.12 = 80 300 ecm Benzol wird während 15 Stunden bei 12O0C
bis 82° C in 40 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach Badtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt,
weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
abgekühlt und nach Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid 55 80 ecm Wasser und dann zweimal mit je 100 ecm 15-dreimal
mit je 125 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man prozentiger wäßriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die
extrahiert die Xylollösung mit 400 ecm 15prozentiger Auszüge werden noch zweimal mit je 20 ecm Benzol
wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit ausgeschüttelt und dann mit 45 ecm 28prozentigem
150 ecm Benzol und macht ihn mit 100 ecm konzen- wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgetrierter
Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die 60 schiedene Base wird in insgesamt 900 ecm Benzol aufausgeschiedene
Base wird in insgesamt 350 ecm Benzol genommen, die Benzolschicht zweimal mit je 30 ecm
aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzol- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit der
eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch- berechneten Menge Fumarsäure in absolutem Äthanol
vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines bei Kp. 0,2 65 aufgekocht, wonach das Salz beim Abkühlen auskristallibis
225° C übergehenden Vorlaufs fängt man die unter siert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus
dem gleichen Druck bei 225 bis 2290C destillierende absolutem Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine
Hauptfraktion auf. Das analysenreine 3-Äthylmercapto- Fumarat des 3-Äthyhnercaptophenthiazin-lO-carbon-10-[3'-piperidinopropyl-(l')]-phenthiazin
hat den Kp. 02 säure-[3'-piperidinopropyl-(l')]-esters hat den F. = 141
= 226 bis 228° C. 7o bis 143° C.
8,4 g '3 - Äthylmercäptophenthiazin,-10- carbonsäure-[3'-piperidinopropyl-(l')]-ester
werden unter einem Druck von 15 mm Quecksilbersäule in einem Ölbad 5 Stunden auf 2000C erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydabspaltung
wird der- Rückstand im Hochvakuum unter einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 224 bis
230° C destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Äthylmercapto-10-[3'-piperidinopropyl-(l')]-phenthiazin,
hat den Kp.0i2 = 226 bis 2280C. 3-Äthylmercapto-lO-[3'-piperidinopropyl-(l')]-phenthiazin-oxalat:
F. = 165 bis 167° C. 3-Äthylmercapto-10-[3'-piperidinopropyl-(l')]-phenthiazin-fumarat:
F. = 170 bis 172°C.
Ein Gemisch von 24,5 g S-Äthylmercaptophenthiazin-10-carbonsäurechlorid
(F. = 95 bis 97° C), 20 g l-(y-Hydroxypropyl)-morpholin
(Kp.19 = 134. bis 1360C) und
200 ecm Benzol wird während 15 Stunden bei 1200C
Badtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
100 ecm Wasser und dann zweimal mit je 100 ecm 15-prozentiger
Weinsäure ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit insgesamt 200 ecm Benzol ausgewaschen und
zuletzt mit 80 ecm konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird in insgesamt
900 ecm Benzol aufgenommen, die Benzollösung zweimal mit je 60 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 10 g des Eindampfrückstands werden zusammen mit der
berechneten Menge Fumarsäure in 140 ecm siedendem absolutem Äthanol gelöst, wobei nach 2tägigem Stehen
das Salz auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus siedendem absolutem Äthanol zeigt das analysenreine
Fumarat des S-Äthylmercaptophenthiazin-lO-carbonsäure-[3'-morpholinopropyl-(r)]-esters
den F. = 158 bis 160° C.
12,9 g 3 - Äthylmercaptophenthiazin-10- carbonsäure-[3'-morpholinopropyl-(l')]-esterwerden
unter einem Druck von 15 mm Quecksilbersäule in einem Ölbad 1 Stunde auf 1800C und anschließend 4 Stunden auf 2000C erhitzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxydabspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter einem Druck von
0,02 mm Quecksilbersäule bei 230 bis 235° C destelliert. Die analysenreine Base, das 3-Äthyhnercapto-10-[3'-morpholinopropyl-(l')]-phenthiazin,
hat den Kp.0j015 = 233° C.
3 - Äthyhnercapto-10-[3' - morpholinopropyl- (1')] -phenthiazinfumarat:
F. = 133 bis 136°C.
29,4 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 97°C),
5,3 g feinpulverisiertes Natriumamid und 120 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden
unter Rückfluß bei einer Ölbadtemperatur von 1800C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,
läßt man innerhalb lx/2 Stunden eine Lösung von 21,1 g
l-Methyl-4-[2'-methyl-3'-chlorpropyl-(l')]-piperazin in 20 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren
3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit
je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 250 ecm 15prozentiger wäßriger Weinsäure,
wäscht den Weinsäureextrakt mit 80 ecm Benzol und macht ihn mit 60 ecm 30prozentiger Natronlauge
alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene Base wird in insgesamt 150 ecm Benzol aufgenommen, die
über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines bei Kp.OiO1 bis 219° C übergehenden Vorlaufes
fängt man die unter dem gleichen Druck bei 219 bis 223°C destillierende Hauptfraktion, das 3-Äthylmercapto-10-[3'-(l"-methylpiperazino)
- 2'-niethyl-propyl-(l')]-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base hat den
Kp-0,01 = 220 bis 2220C und schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol bei 87 bis 89° C.
Das Dimaleinat wird hergestellt, indem 10 g der freien Base und 5,9 g Maleinsäure in 100 ecm siedendem
Methanol gelöst werden. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das analysenreine Dimaleinat des
-Äthyhnercapto -10 - [3'- (1"- methylpiperazino) - 2'- methyl-propyl-(l')]-phenthiazins
vom konstanten F. = 171 bis 173°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelI—S-RZ-Yworin R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, Z eine aus 3 C-Atomen bestehende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, und Y den Rest eines heterocyclischen nicht aromatischen Amins mit sechs Ringgliedern, das gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffoder ein mit einer Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom enthalten kann und das mit dem Alkylenrest Z über das Stickstoffatom verbunden ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Phenthiazinderivate der allgemeinen FormelS-Rworin R die obige Bedeutung besitzt, mit einem l-Halogen-3-alkylamin der allgemeinen FormelHal —Z-YIIIwobei Z und Y die obige Bedeutung besitzen und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert oder b) daß man Phenthiazinderivate der allgemeinen FormelI— S — R IVworin R die obige Bedeutung besitzt und X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen FormelHO—Z-Y009 627/407worin Z und Y die obenstehende Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel— S —R VICOO-Ζ—Υ ίοwobei Z, Y und R die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese 3-Alkylenmercaptophenthiazin-lO-carbonsäureester durch Erhitzen über 100° C, vorzugsweise auf 150 bis 22O0C, in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln einer Kohlendioxydabspaltung unterwirft.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 910 301, 939 630;
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235.© 009 627A407 10.60
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CH457442A (de) * | 1965-01-12 | 1968-06-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate |
IT1237209B (it) * | 1989-12-21 | 1993-05-27 | Zambon Spa | Processo per la funzionalizzazione diretta e regioselettiva in posizione 2 della fenotiazina |
WO2001051479A2 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds with antiviral activity |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE910301C (de) * | 1950-12-21 | 1954-04-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten |
DE939630C (de) * | 1953-10-25 | 1956-03-01 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen mit ringstaendiger Iminogruppe, die durch basische Gruppen substituiert ist |
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Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
CH298685A (fr) * | 1951-06-28 | 1954-05-15 | Rhone Poulenc Chemicals | Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la phénothiazine. |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE910301C (de) * | 1950-12-21 | 1954-04-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten |
DE939630C (de) * | 1953-10-25 | 1956-03-01 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen mit ringstaendiger Iminogruppe, die durch basische Gruppen substituiert ist |
US2766235A (en) * | 1956-06-21 | 1956-10-09 | John W Cusic | N-(beta-acetoxyethyl)-n'-(chlorophenothiazinepropyl) piperazine |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2587154C2 (ru) * | 2010-09-07 | 2016-06-20 | Иммунгенетикс АГ | 2-(r2-тио)-10-[3-(4-r1-пиперазин-1-ил)пропил]-10h-фенотиазины для лечения бета-амилоидопатии или альфа-синуклеопатии, и способ их диагностики или предварительной диагностики |
JP2017507977A (ja) * | 2014-03-10 | 2017-03-23 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | 痙縮を治療するためのピペラジンフェノチアジン誘導体 |
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