DE1128856B

DE1128856B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1128856B
Application number: DE1957S0052942
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Pierre Bourquin; Dr Guido Gamboni; Dr Jany Renz; Gustav Schwarb
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1956-04-18
Filing date: 1957-03-29
Publication date: 1962-05-03
Also published as: DE1090667B; FR1203557A; BE556725A; BE565470A; FR1174268A; NL105268C; GB863550A; CY275A; CH365379A; GB858140A; NL105267C; CH360059A; NL108580C; GB863547A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

S 52942 IVd/12p

ANMELDETAG: 29. MARZ 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIBT: 3. MAI 1962

Es wurde gefunden, daß man zu neuen in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten

Phenthiazinderivaten

I¹— SR₁

(I)

CH₂
CH₂

CH-R₄-., N R₃''''

R₂

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom bzw. R₃ und R₄ eine —(CH₂)₃- oder — (CH₂)₄-Gruppe bedeuten, wobei, falls R₁ eine Methylgruppe bedeutet, R₄ nicht ein Wasserstoffatom sein kann, gelangen kann, indem man Phenthiazine der allgemeinen Formel II

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39 ·

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 19. April, 25. Mai, 26. Juli, 22. November,

20. Dezember 1956, 29. Januar, 1. Februar
und 22. Februar 1957 (Nr. 32 347, Nr. 33 613, Nr. 35 890,
Nr. 39 885, Nr. 40 904, Nr. 42 111, Nr. 42 255 und Nr. 43 017)

Dr. Jany Renz, Dr. Jean Pierre Bourquin, Basel,

Dr. Guido Gamboni, Binningen,

und Gustav Schwarb, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

N'
H

,— SR₁

(Π)

worin R₁ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, für eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, steht, mit einem primären, sekundären oder tertiären ω-Halogenalkylamin der allgemeinen Formel II

R₄ R₃ XCH₂ — CH₂ — CH — N — R₂ (III)

kondensiert und gegebenenfalls eine Benzylmercaptogruppe in 3-Stellung reduktiv zur Sulfhydrylgruppe spaltet. In dieser Formel steht X für ein Chlor- oder Bromatom und R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe. R₃ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wobei die Reste R₂ und R₃ vorteilhafterweise gleich sind. R₄ steht für ein Wasserstoffatom. Es können jedoch R₃ und R₄ auch zusammen für einen — (CH₂)₃- oder — (CHg)₄-ReSt stehen und so einen Pyrrolidin- oder Piperidinrest bilden. Bei Verwendung von 3-Methylmercaptophenthiazin kann R₄ nicht ein Wasserstoffatom sein.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß ein in 3-Stellung mit einer schwefelhaltigen Gruppe substituiertes Phenthiazinderivat der Formelll in einem geeigneten orgamschen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels,

209 578/268

ζ. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, d. h. Alkalimetalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide, Hydride oder Alkanolate, mit einem ω-Halogenalkylamin der Formel III beiZimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineralsäuren oder organische Säuren extrahiert und aus der wäßrigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Phenthiazinderivate, die sich von allen bis jetzt bekannten Phenthiazinderivaten durch eine einwertige Schwefelgruppe in 3-Stellung unterscheiden, sind bei Zimmertemperatur Vergleichsversuche

I: 3-Äthylmercapto -10 - [3'- dimethylaminopropyl-

(l')]-phenthiazin,
II: S-Isopropylmercapto-lO-P'-dimethylaminopro-

pyl-(l')]-phenthiazin,
III: 3-n-Propylmercapto -10 - [3' - dimethylaminopro-

pyl-(l')]-phenthiazin,
IV: 3-n-Butylmercapto-10-[3'-dimethylamino-propyl-(r)]-phenthiazin,
V: S-Isobutylmercapto-lO-ß'-dimethylaminopropyl-

(l')]-phenthiazin,
VI: 3-Äthylmercapto -10 - {!'- [N - methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin,

VII: 3-Methylmercapto -10 - {2'- [N - methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin, VIII: 3-Methylmercapto 10-{2'- [N-methylpyrrolidyl-

(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, IX: 3-Äthylmercapto -10 - {2'- [N - methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, X: 3-n-Propyhnercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-

(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, XI: 3-Isopropylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin,

XII: 3-n-Butylmercapto -10 - {!'- [N - methylpiperidyl-²S (2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin,

XIII: 3-Isobutyhnercapto -10 - {!'- [N -methylpiperidyl-

(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, XIV: 3-Benzylmercapto -10 - {2"- [N - methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin

wurden pharmakologisch untersucht und mit der nach der schweizerischen Patentschrift 298685 hergestellten Verbindung

bare pharmakodynamische Eigenschaften, z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Heilmitteln und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können außerdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Spasmolytica oder Neuroplegica verwendet werden.

Sie besitzen ferner eine starke fungicide Wirkung. Es ist bekannt, daß die Infektion der Haut durch Fadenpilze, speziell in iherer banalsten Form, der Zwischenzehenmykose, allgemein verbreitet ist. Von den 6- bis 7jährigen sind etwa 20%, von den 17- bis 19jährigen sind über 80% damit behaftet. Die meisten erhältlichen Fungicide sollen gegen diese Dermatomykosen oder Epidermophytien angewendet werden. Die bisherigen therapeutischen Erfolge sind indessen derart gering, daß die Entwicklung von intensiv wirkenden, für den Gesamtorganismus in therapeutischen Dosen nicht toxischen fungicid wirkenden Präparaten ein dringendes Erfordernis der modernen Therapie ist. Es wurde überraschend gefunden, daß die durch das vorliegende Verfahren hergestellten neuen Phenthiazinderivate obiger Formell bei geringer Toxizität und demzufolge guter Verträglichkeit eine starke fungicide Wirkung besitzen. Ihre Wirkung z. B. auf Candida albicans, den Erreger der meisten Epidermophytien, übertrifft die der bisher bekannten Fungicide in hohem Maß. Die neuen Verbindungen können per os oder parenteral, aber auch lokal, z. B. durch Aufpinselung ihrer alkoholischen Lösungen oder der wäßrigen Lösungen ihrer Salze mit Säuren verabreicht werden.

Die besonders vorteilhaften Wirkungen der neuen Verbindungen werden durch die folgenden Vergleichsversuche dargestellt.

^dö thiazin

bzw. mit dem nach Beispiel 2 der deutschen Auslegeschrift 1008737 hergestellten

_o XVI: 3-Chlor -10 {!'- [N - methylpiperidyl- (2")] - äthyl-(l')}-phenthiazin

verglichen.

I. Methoden A. Adrenolytische Wirkung

Untersucht wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die durch Adrenalin hervorgerufene Kontraktion der isolierten Samenblase des Meer- -₀ schweinchens. Die Wirkung wurde in zahlenmäßige Beziehung gebracht zur Wirkung von Dihydroergotamin (DHE), einer Verbindung, deren starke Adrenalinhemmung bekannt ist. Diese wurde als Einheit gewählt. (DHE und die verwendete Methode: Rothlin und Mitarbeiter, »Helv. Physiol. Acta«, Bd. 3, C 43

B. Narkosepotenzierung

Hier wurde die von Taeschler und Cerletti (»Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuties«, Bd. 120 [1957], S. 179) beschriebene Methode verwendet. Den Versuchstieren (Maus) wurden die zu untersuchenden Substanzen 10 Minuten vor der Verabreichung eines Narkotikums injiziert. Die narkosepotenzierende Wirkung der untersuchten Substanz wird zahlenmäßig durch die effektive Dosis (ED₅₀) in mg/kg ausgedrückt. Diese Dosis ist dadurch definiert, daß sie bei der Hälfte der Versuchstiere eine Narkose von mindestens 2 Minuten Dauer bewirkt, wenn ihnen

eine" unterschwellige Dosis eines Narkotikums verabreicht wird (20 mg/kg Pentothai intravenös).

C. Toxizität

Es wurde der DL₅₀-Wert bei intravenöser Verabreichung (Ratte) bestimmt.

D. Motorische Aktivität

a) Bedingte Fluchtreaktion und emotioneile

Defäkation

halten können. Sie reagieren jedoch prompt auf schmerzhafte Reize und normalisieren daraufhin ihre Körperstellung. Der Katalepsiegrad der behandelten Ratten läßt sich quantitativ erfassen, indem man abwechslungsweise vorsichtig jedes Bein der Tiere auf eine 2 und 5 cm hohe Holzleiste legt. Wenn die Ratte das Bein innerhalb 15 Sekunden nicht zurückzieht, wird der Katalepsietest positiv bewertet. Es wird die Dosis bestimmt, die in 50% aller Teste eine positive Reaktion hervorruft (ED₅₀-Katalepsie).

IO

In einem Versuchskäfig erlernen die Ratten, beim . _.. , » , . , . ,

Ertönen eines Warnsignals auf eine vertikale Stange ^c) Dampfung der Amphetaminerregung bei der Maus zu klettern (= bedingte Fluchtreaktion), um damit Die motorische Aktivität der Mäuse wird im Licht-

einem nachfolgenden elektrischen Reiz zu entfliehen. schrankenkäfig bestimmt, der in seiner Querrichtung Eintrainierte Tiere vollführen eine richtige bedingte 15 zweimal von einem Lichtstrahl durchsetzt ist. Bei der Fluchtreaktion in 98% aller Teste. Neuroleptisch freien Bewegung der Tiere kommt es zur Unterwirksame Phenthiazinderivate hemmen die bedingte brechungen des Lichtstrahls, die in einem Zählwerk Fluchtreaktion der Ratte selektiv, d. h., sie beeinflussen summiert werden. Die pro Zeiteinheit gemessenen nur die Fluchtreaktion auf das Warnsignal, nicht aber Unterbrechungen gelten als Maß der motorischen die unbedingte auf den schmerzhaften Reiz selbst. Für 20 Aktivität. Durch Vorbehandlung mit 2 mg/kg s.c. Ameinen quantitativen Vergleich der Wirksamkeit ver- phetamin werden die Mäuse in anhaltenden motoschiedener Präparate wird der ED₅₀-Wert bestimmt,
d. h. die Dosis, die in 50 % aller Teste die bedingte
Fluchtreaktion hemmt.

Bei solchen Testen zeigen die Ratten einen ausgesprochenen Angst- und Spannungszustand, der sich nicht nur in gespannter Körperhaltung, sondern auch besonders deutlich in gesteigerter Kotentleerung, kurzerhand als emotionelle Defäkation bezeichnet,

30

äußert. Neuroleptika hemmen die emotionelle Defäkation, weil sie den Angst- und Spannungszustand des Tieres zu dämpfen vermögen. Die Aktivität verschiedener Präparate kann durch den ED₆₀-Wert ausgedrückt werden, d. h. durch die Dosis, die die Zahl der pro Zeiteinheit ausgeschiedenen Fäzesballen um 50% vermindert.

35

rischen Erregungszustand versetzt. Dann wird die Dosis des Phenthiazinderivats bestimmt, die die motorische Aktivität der vorbehandelten Mäuse um 50% vermindert (ED₅₀-Hemmung der Amphetaminerregung).

E. Antimykotische Wirkung

Die Prüfung auf antimykotische Wirkung in vitro (Hemmwirkung) wurde bei zwei Stämmen (Nr. 121 und 122) von Candida albicans ausgeführt.

Methode

Verwendet wurde eine Tinktur, welche als 5%ige Lösung der Substanz in 70%igem Isopropanol deklariert wird.

Von der zu prüfenden Substanz wird eine sterile Verdünnungsreihe in der geeigneten Nährlösung, die aus verdünnter Bierwürze (Stammwürze mit Leitungswasser [1: 8] verdünnt) und 1 % Glucose bereitet ist,

b) Katalepsie

Wirksame Phenthiazin-Neuroleptika zeigen im Tierexperiment eine charakteristische Wirkung: die 40 hergestellt. Je 5 ecm dieser Lösungen werden in Katalepsie, d. h. den Zustand chrakteristischer Passivi- Reagensgläsern mit je einem Tropfen einer 1: 50 vertat, Antriebslosigkeit und wächserner Biegsamkeit der dünnten und 16 Stunden alten Kultur der Candida-Gliedmassen. Kataleptische Tiere bewegen sich spon- albicans-Stämme (Nr. 121 und 122) beimpft. Die Betan kaum und lassen sich leicht in beliebige abnorme brütung erfolgt bei 37°C, die Ablesung des Wachs-Stellungen bringen, die sie während längerer Zeit ein- 45 turns nach 24 Stunden.

II. Resultate , c . Tabelle I

,1— R₁
N V

/-1TT /"¹T-T "D

v_y JCI2 V--XT2 i\.2

AL; Adrenolytische Wirkung: DHE = 1
NP: Narkosepotenzierende Wirkung: ED₅₀ in mg/kg T: Toxizität: DL₆₀ in mg/kg

	Ri	S—C₂H₅	R₂ = -	-O jig —	N(CH₃),	Nr.	Ri	R₂	AL	N	NP	k	T
Nr.		S-CH(CH₃),							11	Ct	6	54
		S—(CH₂)₂CH₃	AL	NP	T
	S-(CHa)₃CH₃	50	1,8	56	VI	S—C₂H₅
I	S-CH₂-CH(CH₃)₂	30	2,0	—
II	Cl	16	3,9	—
III	(Vergleichssubstanz)	5,5	5,8	—			0,48	3,6	40
IV		10	—	—
V	3,7	1,0	38	XVI	Cl
XV					(Vergleichssubstanz)

Die beiden Äthylmercapto-Derivate (Nr. I und VT) wirken in beiden Reihen 13,6- bzw. 23mal stärker adrenolytisch als die entsprechenden Chlorverbindungen (Nr. IV und XVI), während die narkosepotenzierende Wirkung schwach vermindert (1,8- bzw. 1,6mal) in Erscheinung tritt. Mit wachsender Größe des Alkylmercaptorestes (Nr. I bis IV) nimmt jedoch die narkosepotenzierende Wirkung mehr oder weniger stark ab. Die Toxizität der Äthylmercaptoderivate (Nr. I und VI) beträgt rund 68 bis 74°/₀ der ent- ίο sprechenden Chlorverbindungen (Nr. XV und XVI).

Die Vergleichsversuche zeigen, daß die Art der Substitution im Phenthiazingerüst für die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen eine ausschlaggebende Bedeutung besitzt. Beim Ersatz des Chloratoms durch eine Alkylmercaptogruppe werden Verbindungen erhalten mit annähernd gleicher narkosepotenzierender Wirkung, etwas geringerer Toxizität und erheblich gesteigerter adrenolytischer Wirkung.

20

Motorische Aktivität: Beurteilung und Untersuchungsergebnisse

Ein Neuroleptikum soll abnorme Übererregungszustände sowie emotionelle Spannungszustände selektiv dämpfen, d. h., es soll in den wirksamen Dosen die motorische Aktivitätsbereitschaft möglichst wenig beeinträchtigen. Die motorische Aktivitätsbereitschaft wird im Tierexperiment einerseits mit HiMe des Katalepsietests, anderseits mittels Hemmung einer bedingten Reaktion erfaßt. Bekanntlich geht die kataleptische Wirksamkeit verschiedener Phentbiazinderivate weitgehend parallel mit der Häufigkeit extrapyramidaler Nebenerscheinungen und Apathie. Dies ist verständlich, wenn berücksichtigt wird, daß kataleptische Tiere von sich aus kerne Bewegungen vollführen und passiv in abnormen Stellungen verharren können. Diese Phenthiazinwirkung spiegelt somit deutlich eine Antriebshemmung und eine Gleichgültigkeit wieder. Desgleichen sollen diese Präparate erlernte bedingte Reaktionen, die das Tier vor einer nachfolgenden Strafe schützen, womöglich nicht beeinträchtigen. Die Präparate sollen somit möglichst wenig kataleptisch wirken und erst in relativ hohen Dosen eine bedingte Fluchtreaktion der Tiere dämpfen.

Demgegenüber ist die medikamentöse Dämpfung eines emotionellen Spannungszustands — wie er an Hand des emotionellen Def äkationstestes erfaßt werden kann — sowie die Dämpfung einer unspezifischen, durch Amphetamin erzeugtenErregungeine erwünschte Wirkung.

Auf Grund dieser Überlegungen wurde nun die Hemmwirkung der Präparate auf die emotioneile Defäkation und auf die Dämpfung der Amphetaminerregung ihren sogenannten Nebenerscheinungen, d. h. ihrer kataleptischen Aktivität und ihrer Hemmwirkung auf die bedingte Fluchtreaktion, gegenübergestellt (s. Tabelle II). Folgendes ist ersichtlich: Wird die durch Verabreichung der verschiedenen Substanzen hervorgerufene Dämpfung der emotionellen Defäkation und der Amphetaminerregung mit den Nebenerscheinungen, wie kataleptische Aktivität und Hemmung der bedingten Fluchtreaktion, zueinander in Beziehung gebracht, so resultiert ein Quotient, der das Verhältnis zwischen erwünschter und unerwünschter Wirkung ausdrückt. Transformiert man diesen Quotienten zu einem Bruch mit dem Zähler 1, dann gibt definitionsgemäß der Nenner an, um wieviel die therapeutische Dosis des getesteten Präparats erhöht werden muß, damit unerwünschte Nebenerscheinungen auftreten.

Tabelle II

CH₂ CH₂

R₂

Nr.	Substanz	Kataleptische Aktivität ED₆₀ mg/kg s. c.	Mittel	Hemmung der bedingten Fluchtreaktion ED₆₀ mg/kg s. c.	Dämpfung der emotionellen Defäkation ED₅₀ mg/kg s. c.	Dämpfung der Amphetamin erregung ED₅₀ mg/kg s. c.	= 3,15
VII	R₁ = SCH₃	35	9,5		3,5
R₂ = J_x ζ N	= 22,2 Quotient =	Mittel 3,15 Γ
	22,2 6,7
CH₃

Fortsetzung von Tabelle II

10

Nr.

Substanz

Kataleptische
Aktivität

ED50
mg/kg s. c.

Hemmung der

bedingten
Fluchtreaktion

ED50
mg/kg s. c.

Dämpfung der emotionellen Defäkation

ED50 mg/kg s. c.

Dämpfung der

Amphetamin-

erregung

ED50 mg/kg s. c.

VIII

R₁ = SCH₃

-V

CH₃

1 —

CH₃

R₁ = Cl

R₂ = —CH₂N(CH₃)₂ (Vergleichssubstanz)

35

14

3,8

2,3

Mittel = 24,5

Mittel = 3,05

Quotient =

30

3,05 _ 1 24,5 ~ 8,03

3,2

Quotient = = —

30 6

1,2 1,7

Mittel = 2,2

0,8

Mittel = 1,25

Quotient =

1,25 1

2,2 1,8

Bei der Vergleichssubstanz Nr. XV beträgt dieser gestellten Substanzen Nr. VII, VIII und IX hingegen Quotient 35 _{ergeben sich die} Quotienten ^V bzw. ^-bzw. ^.

Oj/ o,Uj ο

erwünschte Wirkung 1,25 1 Diese Untersuchungsergebnisse zeigen, daß die drei

~—-—irir: ⁼ ~TT~ ⁼ TT · Verfahrensprodukte Nr. VII, VIII und IX bezogen auf

unerwünschte Wirkung 2,2 1,8 _{eine gleiche thera}p_eutische Wirksamkeit viel weniger

40 Nebenerscheinungen extrapyranüdaler und motorischer Bei den drei nach dem vorliegenden Verfahren her- Art besitzen als die Vergleichssubstanz Nr. XV.

Antimykotische Wirkung
Tabelle III

-R₁

CH₂

CH₂ — R₂

Nr.	Substanz Ri I Ra	CH₃ — CH₂N(CHa)₂	Candida albicans Totale Hemmung bis 1: Stamm Nr. 121 j Stamm Nr. 122	64 000 50 000 64 000 64 000 64 000 16 000
X XI XII XIII XIV XV	— S(CH₂)₂CH₃ -S-CH(CHg)₂ — S -—· (CH₂)₃CH₃ -S-CH₂-CH(CH₃)₂ — S — CH₂C₆H₅ Cl		64 000 50 000 64 000 64 000 80 000 20 000

Wie diese Daten zeigen, sind die Substanzen der vor- substanz Nr. XV; so sind die Substanzen Nr. X, XII liegenden Erfindung wirksamer als die Vergleichs- und XIII 3,2- bzw. 4mal wirksamer, Substanz Nr. XI

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11 12

2,5- bzw. 3,lmal wirksamer als Verbindung Nr. XV säure zu m-Isopropylmercaptoanilin (Kp._lo = 142 bis und Substanz Nr. XIV bei beiden Stämmen 4mal wirk- 144° C).

samer als die Vergleichssubstanz Nr. XV. Dieses kondensiert man mit dem Kaliumsalz der

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungs- o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstan-

gemäße Verfahren erläutern. Die Schmelz- und Siede- 5 dene N-(m-Isopropylmercaptophenyl)-anthranilsäure

punkte sind unkorrigiert. (F. = 114 bis 116 ° C) durch Erhitzen und anschließende

Destillation zum N-(m-Isopropylmercaptophenyl)-ani- = 143°C). _{17j0 g} N-(m-Isopropylmercaptophenyl)-

3-Methylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]- ¹⁰ ff* ?* ⁴I⁴⁷J ^f ^e} ™^d ^Pulverisiertem athyl-dWlienthiazm Jod wahrend V₂ Stunde in einem Bad von 160⁰C.

Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung

Man kondensiert m-Methylmercaptoanilin (Kp.₁₆ wird die Reaktionsmasse in 25 ecm Benzol gelöst, fil- = 163 bis 164⁰C) mit dem Kaliumsalz der o-Chlor- triert und das warme Filtrat mit 40 ecm Petroläther benzoesäure und dekarboxyliert die entstandene 15 versetzt, wonach sich 3-Isopropylmercaptophenthiazin N-(m-Methylmercaptophenyl)-anthranilsäure(F.=139 kristallin abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus bis 141⁰C) durch Erhitzen und anschließende De- 25 ecm Benzol und 40 ecm Petroläther erhält man stillation zum N-(m-Methylmercaptophenyl)-anilin das analysenreine 3-Isopropylmercaptophenthiazin (F. = 59 bis 6I⁰C). (F. = 118 bis 12O⁰C) als zitronengelbe Kristalle.

Man erhitzt 9,87 g N-(m-Methylmercaptophenyl)- 20 30,0 g 3-Isopropylmercaptophenthiazin, 5,15 g anilin mit 2,93 g Schwefel und 0,15 g pulverisiertem feinpulverisiertes Natriumamid und 135 ecm wasser-Jod während 15 Minuten in einem Bad von etwa 160° C. freies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180⁰C wird das Reaktionsgemisch unter Zusatz von Tierkohle zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, zuerst aus 40 ecm Chlorbenzol, dann aus 25 bis 30 ecm 25 läßt man innerhalb von 1 Va Stunden eine Lösung von Benzol in der Siedehitze umkristallisiert. Das Zitronen- 20,0 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan in gelbe 3-Methylmercaptophenthiazin hat den F. = 138 25 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren bis 140° C. 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch ab-

17,82 g 3-Methylmercaptophenthiazin, 3,4 g fein- gekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid pulverisiertes Natriumamid und 80 ecm wasserfreies 30 dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter extrahiert die Xylollösung einmal mit 60 ecm, dann Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180⁰C zum dreimal mit je 30 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, Essigsäureextrakt mit 100 ecm Benzol und macht ihn läßt man innerhalb von IV2 Stunden eine Lösung von mit 40 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch 13,2 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan in 35 (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base 40 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren wird in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. Die 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch ab- über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert gekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid und unter vermindertem Druck eingedampft. Der dreimal mit je 25 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; extrahiert die Xylcllösung einmal mit 35 ecm, dann 4° nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,005 mm dreimal mit je 15 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Quecksilbersäule bis 222° C übergehenden Vorlaufes Essigsäureextrakt mit 60 ecm Äther und macht ihn fängt man die unter dem gleichen Druck bei 222 bis mit 25 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch 224° C destillierende Hauptfraktion, 3-Isopropylmer-(Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird capto-10 - {2'- [N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-in insgesamt 100 ecm Benzol aufgenommen. Die über 45 phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter Pottasche getrocknete Benzolschicht wird nitriert und einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule bei unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampf- 223°C.

rückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Ab- Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung

trennen eines bei Kp._0i02 bis 228 ⁰C übergehenden von 8,25 g Weinsäure in 1400 ecm Essigsäureäthylester Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 50 mit der Lösung von 22,0 g der freien Base in 125 ecm 228 bis 232°C destillierende Hauptfraktion, 3-Methyl- Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-mercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter phenthiazins aus. Das erhaltene Salz zersetzt sich obereinem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule bei 230° C. halb 120° C nach Sintern ab 70° C.

Beim Versetzen einer auf O⁰C abgekühlten Lösung 55

von 6,78 g Weinsäure in 1150 ecm Essigsäureäthylester Beispiel 3

mit der Lösung von 15,3 g der freien Base in 125 ecm „_T , .

Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Methyl- 3-Isopropylmercapto-10-[3 -dimethylaminopropyl-(l )]-mercapto -10 - {2' - [N - methylpiperidyl - (2")] - äthyl - pnentbiazin

(l')}-phenthiazins aus. Das 1 Mol Kristallwasser ent- 60 30,0 g 3-isopropylmercaptophenthiazin (F. haltende Salz zersetzt sich oberhalb 13Ö°C nach Sin- = 118 bis 120°C), 5,15 g feinpulverisiertes Natriumtern ab 70° C. amid und 135 ecm wasserfreies Xylol werden unter

Beispiel 2 Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer

_{o T} , * ir» cv Γχτ it. 1 · -Ji /-Λ//Μ Badtemperatur von 180°C zum Sieden erhitzt. Ohne

3-Isopropylmercapto-10-{2-[N-methylpipendyl-(2')]- _{6s das} _E^_t2Ba _{zu utlterbrec}h_en, läßt man während athyl-(l )}-phenthiazm _μ/ Stunden eine Lösung von 15,0 g 3-Dimethyl-

Man reduziert m-Isopropylmercaptonitrobenzol amino-1-chlorpropan (Kp._76O = 134 bis 135^QC) in = 148 bis 150° C) mit Stannochlorid und Salz- 15 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren

3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 60 ecm, dann dreimal mit je 30 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Essigsäureextrakt mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 40 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bis 197° C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druckbei 197 bis 199°C destillierende Hauptfraktion, 3-Isopropylmercapto -10 - [3' - dimethylaminopropyl - (V)] -phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei 198⁰C.

Beim Versetzen einer auf O⁰C abgekühlten Lösung von 9,15 g Weinsäure in 1550 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 21,86 der freien Base in 200 ecm Essigsäureäthylester fällt] das Tartrat des 3-Isopropylmercapto -10 - [3' - dimethylaminopropyl - (V)] - phen thiazins aus. Das Vz Mol Kristallwasser enthaltende Salz zersetzt sich oberhalb 90⁰C nach Sintern ab 60⁰C.

Beispiel 4

3 - Äthylmercapto -10 - {2' - [N - methylpiperidyl - (2")] -äthyl-(l ')}-phenthiazin

18,89 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 97⁰C), 3,41 g feinpulverisiertes Natriumamid und 90 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man während IV₂ Stunden eine Lösungvonl4,70g2-[(N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp._lo = 84⁰C) in 15 ecm wasserfreiem Xylol hinzuzutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 25 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 30 ecm, dann dreimal mit je 15 ecm 3 n-Essigsäure, wäscht den Essigsäureextrakt mit 60 ecm Benzol und macht ihn mit 20 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein).

Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 100 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird nitriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bis 224° C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 224 bis 226 ⁰C destillierende Hauptfraktion, 3-Äthylmercapto-10-{2'-tN-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bei 225°C.

Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 3,0 g Weinsäure in 525 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 7,72 g der freien Base in 60 ecm Essigsäureäthylester, fällt das Tartrat des 3-Äthylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl - (1')} phenthiazine aus. Das erhaltene Salz zersetzt sich oberhalb 135°C nach Sintern ab 70°C.

Beispiel 5

3-Äthylmercapto-10- [3'-dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazin

20,0 g 3-Äthylmercaptophenthiazin, 3,62 g feinpulverisiertes Natriumamid und 80 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,

ίο läßt man während 1 ^x\_% Stunden eine Lösung von 11,3 g 3-Dimethylammo-l-chlorpiOpan (Kp._76O = 134 bis 135⁰C) in 12 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 30 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 40 ecm, dann dreimal mit je 15 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Essigsäureextrakt mit 80 ecm Äther und macht ihn mit 25 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenclphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 125 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bis 199⁰C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 199 bis 201⁰C destillierende Hauptfraktion, 3-Äthylmercapto-10-[3'-dimethylaminopropyl-(r)]-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bei 200⁰C.

15,2 g der freien Base, 6,63 g Weinsäure und 200 ecm absoluter Alkohol werden zusammen aufgekocht, wonach beim Abkühlen das Tartrat kristallin ausfällt.

Das aus absolutem Alkohol umkristallisierte, analysenreine Tartrat des 3-Äthylmercaptc-10-[3'-dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazins schmilzt bei 117 bis 119°C (Zersetzung) nach Sintern ab 110°C.

Beispiel 6

3n-Propylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-phenthiazin

Man reduziert m-n-Propylmercaptonitrobenzol (Kp._u = 163 bis 165⁰C) mit Stannochlorid und Salzsäure zu m-n-Propylmercaptoanilin (Kp._u = 154 bis 157°C). Dieses kondensiert man mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - η - Pr opylmercaptophenyl) - anthranil säure (F. = 99 bis 101⁰C) durch Erhitzen und anschließende Destillation zum N-(m-n-Propylmercaptophenyl)-anilin (Kp.₀₎₀₁ = 170 bis 172⁰C).

Man erhitzt 25,8 g N-(m-n-Propylmercaptophenyl)-anilin mit 6,75 g Schwefel und 0,35 g pulverisiertem Jod während 2 Stunden in einem Bad von 16O⁰C.

Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung wird die Reaktionsmasse im Vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,03 mm Quecksilbersäule bis 202⁰C übergehenden Vorlaufes destilliert die Hauptfraktion unter einem Druck von 0,03 mm Quecksilbersäule bei 202 bis 21O⁰C über. Das Destillat wird in 100 ecm Benzol gelöst, nitriert und das warme Filtrat mit 100 ecm Petroläther versetzt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 100 ecm Benzol und 100 ecm Petroläther erhält man das analysenreine 3 n-Propylmercaptophenthiazin (F. = 107 bis 109⁰C) als blaßgelbe Blättchen. 27,0 g 3-n-Propylmercaptophenthiazin, 4,62 g feinpulverisiertes Na-

15 16

triumamid und 130 ecm wasserfreies Xylol werden mit der Lösung von 14,6 g der freien Base in 100 ecm unter Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-n-Propyleiner Badtemperatur von 18O⁰C zum Sieden erhitzt. mercapto-10-[3'-dimethylaminopropyl-(r)]-phenthia-Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb zins aus. Das ¹I₂ Mol Kristallwasser enthaltende Salz von IVa Stunden eine Lösung von 18 g 2-[N-Mtthyl- 5 zersetzt sich oberhalb 9O⁰C (Schaum) nach Sintern piperidyl-(2')]-l-cbloräthan (Kp._lo = 84°C) in 20 ecm ab 55°C.

wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Beispiel 8

Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und , , , , ,,

nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 3-n-Butylmercapto-10-{2 -[N-methylpipendyl-(2 )]-je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die io athyl-(l )}-phenthiazm

Xylollösung einmal mit 60 ecm, dann dreimal mit je Man kondensiert m-n-Butylmercaptoanilin (Kp.₁₃

30 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Essigsäureextrakt == 172 bis 176⁰C) mit dem Kaliumsalz der o-Chlormit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 40 ecm konzen- benzoesäure und decarboxyliert die entstandene trierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die N-(m-n-Butylmercaptophenyl)-anthranilsäure (F. = 77 ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 200 ecm 15 bis 79⁰C) durch Erhitzen und anschließende Destilla-Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete tion (Kp._{o 01} = 168 bis 172⁰C) zum N-(m-n-Butyl-Benzolscbicht wird filtriert und unter vermindertem mercaptophenyl)-anilin, F. = 30 bis 32°C aus Petrol-Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im äther.

Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines unter Man erhitzt 8,0 g N-(m-n-Butylmercaptophenyl)-

einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bis 246⁰C 20 anilin mit 2,0 g Schwefel und 0,1 g pulverisiertem Jod übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem während einer Viertelstunde in einem Bad von 16O⁰C. gleichen Druck bei 246 bis 248⁰C destillierende Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung Hauptfraktion, 3-n-Propylmercapto-10-{2'-[N-methyl- wird die Reaktionsmasse in 12 ecm Benzol gelöst, filpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analy- triert und das warme Filtrat mit 12 ecm Petroläther senreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm 25 versetzt, wonach sich 3-n-Butylmercaptophenthiazin Quecksilbersäule bei 247⁰C. kristallin abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus

Beim Versetzen einer auf O⁰C abgekühlten Lösung 12 ecm Benzol und 15 ecm Petroläther erhält man das von 4,5 g Weinsäure in 850 ecm Essigsäureäthylester analysenreine 3-n-Butylmercaptophenthiazin (F. = 104 mit der Lösung von 12 g der freien Base in 100 ecm bis 106°C) als gelbe Kristalle. Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3 n-Propyl- 30 30 g 3-n-Butylmercaptophenthiazin, 4,9 g feinpulvemercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}- risiertes Natriumamid und 130 ecm wasserfreies Xylol phenthiazine aus. Das erhaltene Salz zersetzt sich ober- werden unter Rühren während 2 Stunden unter Rückhalb 120⁰C (Schaum) nach Sintern ab 70⁰C. fluß bei einer Badtemperatur von 180°C zum Sieden

erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man Beispiel 7 35 innerhalb von IV2 Stunden eine Lösung von 19,0 g

pnentniazm _{Nach weiteren} 3 stunden Erhitzen wird das Reaktions-25,40 g 3-n-Propylrnereaptophenthiazin (F. = 107 gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ambis 109⁰C), 4,35 g feinpulverisiertes Natriumamid und 4° moniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser aus-125 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren wäh- geschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit rend 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur 175 ecm, dann dreimal mit je 30 ecm 15 %iger wäßriger von 180⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm unterbrechen, läßt man während IV2 Stunden eine Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter Lösung von 13,60 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan 45 Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die aus-(Kp._76O = 134 bis 135⁰C) in 15 ecm wasserfreiem geschiedene ölige Base wird in 200 ecm Benzol auf-Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen genommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolwird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zu- schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck gäbe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch-50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die 50 vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Xylollösung einmal mit 60 ecm, dann dreimal mit je Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule bis 226 ⁰C über-30 ecm 3 η-Essigsäure, wäscht den Essigsäureextrakt gehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 40 ecm kon- Druck bei 226 bis 228⁰C destillierende Hauptfraktion, zentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). 3-n-Butylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 55 äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche siedet unter einem Druck von 0,005 mm Quecksilbergetrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter säule bei 227° C. vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampf- Beispiel 9 rückstand wird im Hochvakuum destilliert, nach ^ , _{1Λ r}„, ,. ^, , , Abtrennen eines unter einem Druck von 0,02 mm 60 3-n-Butylmercapto-l0-[3 -dimethylamrnopropyl· Quecksilbersäule bis 226°C übergehenden Vorlaufes ^¹ >Phentmazm fängt man die unter dem gleichen Druck bei 226 bis 30 g 3-n-Butylmercaptophenthiazin (F. = 104 bis 228⁰C destillierende Hauptfraktion, 3-n-Propylmer- 106⁰C), 4,9 g feinpulverisiertes Natriumamid und capto-10-[3'-dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazin, 130 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck 65 während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badvon 0,02 mm Quecksilbersäule bei 227 ⁰C. temperatur von 180⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von von 6,10 g Weinsäure in 1100 ecm Essigsäureäthylester IV2 Stunden eine Lösung von 14,3 g 3-Dimethyl-

17 18

amino-1-chlorpropan (Kp._76O = 134 bis 135⁰C) in Druck von 0,003 mm Quecksilbersäule bis 214°C 15 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abge- gleichen Druck bei 214 bis 216°C destillierende Hauptkühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid fraktion, 3-Isobutylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man 5 dyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenextrahiert die Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann reine Base siedet unter einem Druck von 0,003 mm dreimal mit je 30 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure, Quecksilbersäule bei 215°C.
wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und

macht ihn mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge Beispiel 11
alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige io „ ,. , , „„ ,.„, ,. , ,
Base wird in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. 3-Isobutylmercapto-10-[3 -dimethylammopropyl-Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird (1 )J-pnenthiazm
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. 30 g 3-Isobutylmercaptophenthiazin (F. = 94 bis Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil- 96° C), 4,9 g fein pulverisiertes Natriumamid und liert. Nach Abtrennen eines unter einem Druck von 15 130 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren 0,005 mm Quecksilbersäule bis 201⁰C übergehenden während zwei Stunden unter Rückfluß bei einer Bad-Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck temperatur von 180° C zum Sieden erhitzt. Ohne das bei 201 bis 203⁰C destillierende Hauptfraktion, Erhitzen zu unterbrechen, läßt man während 1 V₂StUn-3 - η - Butylmercapto -10 - [3' - dimethylaminopropyl- den eine Lösung von 14,3 g 3-Dimethylamino-(l')]-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet 20 1-chlorpropan (Kp._76O = 134 bis 135°C) in 15 ecm unter einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule bei wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden 202⁰C. Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und Beispiel 10 nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit

je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die

S-Isobutylmercapto-lO-ir-IN-methylpiperidyl- _2g Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann dreimal mit je

(2 )]-athyl-(l )}-phenthiazin _{30 ccm} I5<y_oi_ger wäßriger Weinsäure, wäscht den

Mankondensiert m-Isobutyhnercaptoanilin (Kp.₁₄ = Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn 168 ⁰C) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch und decarboxyliert die entstandene N-(m-Isobutyl- (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird mercaptophenyl)-anthranilsäure (F. = 107 bis 109°C) 30 in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über durch Erhitzen auf 250⁰C. Anschließend wird das Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und entstandene N-(m-Isobutylmercaptophenyl)-anilin im unter vermindertem Druck eingedampft. Der EinHochvakuum destilliert. Κρ._0ι008 = 148 ⁰C. dampf rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Man erhitzt 20 g N-(m-Isobutylmercaptophenyl)- Nach Abtrennen eines unter einemDruck von 0,004mm

anilin mit 4,97 g Schwefel und 0,25 g pulverisiertem 35 Quecksilbersäule bis 194° C übergehenden Vorlaufes

Jod während einer halben Stunde in einem Bad von fängt man die unter dem gleichen Druck bei 194 bis

16O⁰C. Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffent- 196⁰C destillierende Hauptfraktion, 3-Isobutylmer-

wicklung wird die Reaktionsmasse im Hochvakuum capto-10-[3'-dimethylaminopropyl-(r)]-phenthiazin,

destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Druck auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck

von 0,06 mm Quecksilbersäule bis 209⁰C über- 40 von 0,004 mm Quecksilbersäule bei 195 ⁰C.
gehenden Vorlaufes destilliert die Hauptfraktioi, das

3-Isobutylmercaptophenthiazin, unter einem Druck Beispiel 12

von 0,06 mm Quecksilbersäule bei 209 bis 211⁰C . , _ . _1Γν ,„, _r._T , , . ., ,

über. Das Destillat wird aus 65 ecm 95%igem S-sek.-Butylmercapto- 0-{2-[N-methylpipendyl-

Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine blaß- 45 (2")]-athyl-(l )}-phenthiazm

gelbe 3-Isobutylmercaptophenthiazin schmilzt bei 94 Man kondensiert m-sek.-Butylmercaptoanilin

bis 96°C. (Kp.₁₄ = 16O⁰C mit dem Kaliumsalz der o-Chlor-

30 g 3-Isobutylmercaptophenthiazin 4,9 g feinpul- benzoesäure und decarboxyliert die entstandene verisiertes Natriumamid und 130 ecm wasserfreies N-(m-sek.-Butylmercaptophenyl)-anthranilsäure (F. = Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter 50 68 bis 7O⁰C) durch Erhitzen auf 250⁰C. Anschließend Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum wird das entstandeneN-(m-sek.-Butylmercaptophenyl)-Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, anilin im Hochvakuum destilliert. Kp.₀,₀₀₈ = 16O⁰C. läßt man innerhalb von IV₂ Stunden eine Lösung von Man erhitzt 40 g N-(m-sek.-Butylmercaptophenyl)-19 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp._lo= anilin mit 9,94 g Schwefel und 0,5 g pulverisiertem 84°C)in 20 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach 55 Jod während einer Stunde in einem Bad von 160⁰C. weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktions- Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammo- wird die Reaktionsmasse im Hochvakuum destilliert, niumchlorid mit dreimal je 50 ecm Wasser ausge- Nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,08 mm schüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit Quecksilbersäule bis 205⁰C übergehenden Vorlaufes 150 ecm, dann dreimal mit je 30 ecm 15%iger wäßriger 60 destilliert die Hauptfraktion, das S-sek.-Butylmercapto-Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm phenthiazin, unter einem Druck von 0,08 mm Queck-Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter silbersäule bei 205 bis 2K)⁰C, über. Das Destillat wird Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausge- aus 75 ecm 95%igem Äthanol umkristallisiert. Das schiedene ölige Base wird in insgesamt 200 ecm Benzol analysenreine, blaßgelbe S-sek.-Butylmercaptophenoaufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzol- 65 thiazin schmilzt bei 488 bis 90⁰C.
schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck 30 g 3-sek.-Butylmercaptophenthiazin, 4,9 g feineingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch- pulverisiertes Natriumamid und 130 ecm wasserfreies vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter

19 20

Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum Unter weiterem Rühren wird die Reaktionsmischung Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, unter Rückfluß 2 Stunden bei 70⁰C Wasserbadläßt man innerhalb von I¹I₂ Stunden eine Lösung von temperatur erwärmt und dann unter vermindertem 19 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthanin20ccm Druck vom überschüssigen Thionylchlorid und vom wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden S Chloroform so weit wie möglich befreit. Der Ein-Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dampf rückstand wird in 160 ecm eiskalter 3 n-Natronnach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit lauge aufgenommen und mit lOOccm Äther überje 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die schichtet. Nach Zugabe von 30 g Ätzkali wird noch Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann dreimal mit je dreimal mit je 200 ecm Äther ausgeschüttelt. Die ge-30 ecm 15%ig^er wäßriger Weinsäure, wäscht den io sammelten Ätherauszüge werden über wenig Natrium-Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn sulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch Wasserbad von etwa 40 bis 50⁰C abdestilliert.
(Phenolphth alein). Der Eindampfrückstand wird im Vakuum destilliert. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 200 ecm Das 2-[N-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-l-chloräthan siedet Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete 15 unter einem Druck von 13 mm Quecksilbersäule bei Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem 65° C.

Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im 16,65 g 3-Methylmercaptophenthiazin, 3,18 g fein-

Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter pulverisiertes Natriumamid und 100 ecm wasserfreies

einem Druck von 0,007 mm Quecksilbersäule bis Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter-

214°C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter 20 Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum

dem gleichen Druck bei 214 bis 216⁰C destillierende Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,

Hauptfraktion, 3-sek.-Butylmercapto-10-{2'-[N-methyl- läßt man innerhalb von I¹I₂ Stunden eine Lösung von

piperidyl-(2")-äthyl-(r)}-phenthiazin, auf. Die ana- 10 g2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')]-l-chloräthaninl0ccm

lysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,007 mm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden

Quecksilbersäule bei 215⁰C. 35 Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und

nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit

Beispiel 13 je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die

_ ,^ , .„ _r-, ,. , , . Xylollösung einmal mit 75 ecm, dann zweimal mit je

S-sek.-Butylmercapto-lO-tS-dimethylamino- _{20ccm 15}o_{/oiger Weinsäure}, wäscht den Weinsäure-

propyl-α )]-phenthiazm _{3o extekt mit 100 ccm Benzol und macht ihn mit}

30 g S-sek.-Butylmercaptophenothiazin (F. = 88 bis 35 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenol-

90° C), 4,9 g feinpulverisiertes Natriumamid und phthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in

130 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren insgesamt 175 ecm Benzol aufgenommen. Die über

während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Bad- Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und

temperatur von 18O⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das 35 unter vermindertem Druck eingedampft. DerEindampf-

Erhitzen zu unterbrechen, läßt man währendIV₂StUn- rückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach

den eine Lösung von 14,3 g 3-Dimethylamino-l-chlor- Abtrennen eines unter einem Druck von 0,008 mm

propan (Kp._76O = 134 bis 135°C) in 15 ecm wasser- Quecksilbersäule bis 208⁰C übergehenden Verlaufes

freiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden fängt man die unter dem gleichen Druck bei 208 bis

Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 40 210° C destillierende Hauptfraktion, 3-Methyl-

nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit mercapto -10-{2' - [N - methylpyrrolidyl - (2")] - äthyl-

je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die (l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet

Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann dreimal mit je unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bei

30 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure, wäscht den 209⁰C.

Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn 45 Beim Versetzen einer auf O⁰C abgekühlten Lösung

mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch von 6,06 g Weinsäure in 900 ecm Essigsäureäthylester

(Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird mit der Lösung von 14,4 g der freien Base in 125 ecm

in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Methyl-

Pottasche getrocknete Benzolschicbt wird filtriert und mercapto-10-{2'- [N-methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl~(l')}-

unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein- 50 phenthiazins aus. F. = 115⁰C nach Sintern ab 7O⁰C. dampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Nach Abtrennen eines unter einem Druck von Beispiel 15

0,006 mm Quecksilbersäule bis 188°C übergehenden , „ , . _in/1, _{rivT t}t,„i_-__ ;j_T,i

Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck ^tSiI ££ ^P ^"

bei 188 bis 190⁰C destillierende Hauptfraktion, 55 ^{1 ""^Ηΐ Jhpnentniazm

3-sek.-Butylmercapto - 10 - [3' - dimethylaminopropyl- Man kondensiert m-Benzylmercaptoanilin(Kp.₀₎₀₆ =

(l')]-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet 163⁰C) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure

unter einem Druck von 0₅007 mm Quecksilbersäule bei und decarboxyliert die entstandenen N-(m-Benzyl-

189⁰C. mercaptophenyl)-anthranilsäure (F. = 137 bis 139°C)

60 durch Erhitzen auf 250° C. Anschließend wird das

Beispiel 14 entstandene N-(m-Benzylmercaptophenyl)-anilin im

3-Methylmercapto-10-{2'-[N-methylpyrrolidyl- Hochvakuum destilliert. Kp.₀,₂ = 214⁰C, F. = 61 bis

(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin ⁶³ _Λ^· ,. _Ar _XT , „ , . „

Man erhitzt 46 g N-(m-Benzylmercaptopnenyl)-

In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 65 anilin mit 10,1 g Schwefel und 0,5 g pulverisiertem Jod

31g2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')-äthan-(l)-olin200ccm während ¹J₂ Stunde in einem Bad von 16O⁰C.

Chloroform läßt man unter Rühren bei 10⁰C inner- Nach Beendigung der Schwefelwasserstoffentwick-

halb von 10 Minuten 59 g Thionylchlorid zutropfen. lung wird die Reaktionsmasse aus der vierfachen

Menge siedendem Benzol umkristallisiert. Das analysenreine, blaßgelbe 3-Benzylmercaptophenthiazin schmilzt bei 155 bis 157 ⁰C.

25 g 3-Benzylmercaptoplienthiazin, 3,64 g feinpulverisiertes Natriumamid und 130 ecm wasserfreies Xylol 5 werden unter Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180° C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von I¹I₂ Stunden eine Lösung von 14,15 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp₁₁₀ = 84⁰C) in 15 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reakticnsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 150 ecm, dann dreimal mit je 20 ecm 15%ig^er wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 55 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bis 245⁰C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 245 bis 247⁰C destillierende Hauptfraktion, 3-Benzylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei 246⁰C. Beim Versetzen einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 7,37 g Weinsäure in 1100 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 21,9 g der freien Base in 200 ecm Essigsäureätbylester fällt das Tartrat des 3-Benzylmercapto-10-{2'-[N-methylpiperidyI-(2")]-äthyl-(l')-phenthiazins aus. Das ein halbesMolekülKristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 105⁰C unter Gasentwicklung nach Sintern oberhalb 75⁰C.

40 Beispiel 16

3-Benzylmercapto-10- [3 '-dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazin

25 g 3-Benzylmercaptophenthiazin, 3,64 g feinpulverisiertes Natriumamid und 130 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von 1V₂ Stunden eine Lösung von 10,65 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan (Kp._76O = 134 bis 135°C in 12 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 150 ecm, dann dreimal mit je 20 ecm 15%ig^er wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 55 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die äusgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hechvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bis 223⁰C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 223 bis 225° C destillierende Hauptfraktion, 3-Benzylmercapto-10-[3'-dimethylamino-propyl-(l')]-pnenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei 224°C.

Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 7,28 g Weinsäure in 1100 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 19,7 g der freien Base in 150 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Benzylmercapto -10 - [3'-dimethylamincpropyl -(I ')]-phenthiazine aus. Das Salz schmilzt bei 85⁰C unter Gasentwicklung nach Sintern oberhalb 65⁰C.

Beispiel 17

3-Äthylmercapto-10-{2'- [N-methy lpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l ')]}-phenthiazin

17,6 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. = 95 bis 97°C), 3,18 g feinpulverisiertes Natriumamid und 100 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180°C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von IV2 Stunden eine Lösung von 10 g 2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp.₁₃ = 65⁰C) in 10 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 75 ecm, dann zweimal mit je 20 ecm 15°/oiger wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 35 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 175 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines Vorlaufes fängt man die Hauptfraktion, 3-Äthylmercapto -10 - {2' - [N - methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei 213°C.

Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 6,06 g Weinsäure in 900 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 14,95 g der freien Base in 125 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Äthylmercapto -10 - {2' - [N - methylpyrrolidyl - (2")] - äthyl-(l')}-phenthiazins aus F. = 9O⁰C (Zersetzung) nach Sintern ab 65⁰C.

Beispiel 18

3-Isopropylmercapto-10-{2'- [N-methylpyrrolidyl-(2' ')]-äthyl-( Γ) }-phenthiazin

18,52 g 3-Isopropylmercaptophenthiazin (F. = 118 bis 12O⁰C), 3,18 g feinpulverisiertes Natriumamid und 100 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von I¹I₂ Stunden eine Lösung von 10 g 2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')]-1-chloräthan (Kp.₁₃ = 65⁰C) in 10 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumcblorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 75 ecm, dann zweimal mit je 20 ecm 15pro-

zentiger wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 35 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch(Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 175 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines Vorlaufes fängt man die Hauptfraktion, 3-Isopropylmercapto -10 - {2' -[N- methylpyrrolidyl - (2")] äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,008 mm Quecksilbersäule bei 217⁰C.

Beim Versetzen einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 6,06 g Weinsäure in 900 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 15,53 g der freien Base in 125 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercapto-10-{2'-[N-methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l')}-hhii V l ll hl

phenthiazine aus. Das Va Mol Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 9O⁰C (Zersetzung) nach Sintern ao ab 70°C.

Beispiel 19

3-n-Butylmercapto-10-{2'-[N-methylpyrrolidyl-(2")]-

äthyl-(l')}-phenthiazin ^a5

19,5 g 3-n-Butylmercaptophenthiazin (F. = 104 bis 106⁰C), 3,18 g feinpulverisiertes Natriumamid und 100 ecm wasserfreies Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180⁰C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb von IVa Stunden eine Lösung von 10 g 2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')]-l-chloräthan(Kp.₁₃ = 65° C) in 10 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 75 ecm, dann zweimal mit je 20 ecm 15°/oiger wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 35 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 175 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines Vorlaufes fängt man die Hauptfraktion, 3-n-Butylmercapto-10-{2'- [N-methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base siedet unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei 225⁰C.

Beim Versetzen einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 6,06 g Weinsäure in 900 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 16,1 g der freien Base in 125 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-n-Butylmercapto-10-{2'-[N-methylpyrrolidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins aus. Das Va Mol Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 75° C (Zersetzung) nach Sintern ab 6O⁰C.

Beispiel 20

3-Sulfhydryl-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')} phenthiazin

Man gibt zur Lösung von 27,8 g 3-Benzylmercapto- - {2' - [N - methylpiperidyl - (2")] - äthyl- (10} - phen thiazin (Kp._OsO1 = 246°C) in 175 ecm n-Butanol unter Rühren und Erwärmen auf 12O⁰C innerhalb von 2 Stunden in kleinen Portionen 7,2 g Natrium, säuert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gegen Kongorotindikator an, filtriert vom ausgefallenen Kochsalz ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird bei 35⁰C mit 500 ecm Wasser und 100 ecm konzentriertem Ammoniak digeriert und der unlösliche Rückstand abfiltriert. Das noch warme Filtrat wird mit einer Lösung von 28 g Silbernitrat in 150 ecm Wasser versetzt und das ausgefallene rohe gelbe Silbersalz abgesaugt und auf der Nutsche mit 50 ecm 3 n-Ammoniak nachgewaschen. Das feuchte Silbersalz wird dreimal mit je 150 ecm absolutem Äthanol bei 4O⁰C digeriert und zuletzt wieder abgesaugt. Durch die Suspension des so gereinigten Silbersalzes in 250 ecm absolutem Äthanol leitet man während 4 Stunden bei Zimmertemperatur einen schwachen Strom von Schwefelwasserstoff, filtriert vom Silbersulfid ab, wäscht mit 25 ecm absolutem Äthanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Aus dem Eindampfrückstand kann sowohl das reine Silbersalz als auch das reine Tartrat hergestellt werden.

Silbersalz: 0,5 g Eindampf rückstand werden bei 40°C in 25 ecm Wasser und 5 ecm konzentriertem Ammoniak gelöst, filtriert und das warme Filtrat mit 26 ecm einer 1 %ig^en wäßrigen Silbernitratlösung versetzt. Das ausgefallene analysenreine gelbe Silbersalz des 3-Sulfhydryl-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins wird abgenutscht. F. = 188 bis 190⁰C nach Sintern oberhalb 140⁰C.

Tartrat: Eine Lösung von 5,1 g Eindampf rückstand in 90 ecm Chloroform und 100 ecm Essigsäureäthylester wird zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2,15 g Weinsäure in 330 ecm Essigsäureäthylester filtriert. Das ausgefallene reine Tartrat des 3-Sulfhydryl-10-{2'-[N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins schmilzt bei 115°C (Zersetzung) nach Sintern oberhalb 8O⁰C und enthält Vz Mol Kristallwasser.

Claims

Patentanspruch.

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

N N- ³ —SR₁ I
CH₂
i CH₂ I
ΛΤΤ R₄V N R₃'''' IN
I R₂

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom bzw. R₃ und R₄ eine—(C Ha)₃- oder — (CHa)₄-GrUpPe bedeuten, wobei, falls R₁ eine Methylgruppe bedeutet, R₄ nicht ein Wasserstoffatom sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenthiazine der allgemeinen Formel II

(Π)

wo R₁ obige Bedeutung besitzt, mit einem primären, sekundären oder tertiären ω-Halogenalkylamin der

allgemeinen Formel III

R₄ R₃ XCH, — CH, — CH — N — R,

(III)

wobei R₂, R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert und gegebenenfalls die Benzylmercaptogruppe reduktiv zur Sulfhydrylgruppe spaltet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 910 301; schweizerische Patentschrift Nr. 298 685.

In Betracht gezogenes ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 1 058 998.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind acht Prioritätsbelege ausgelegt worden.