CH365379A - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Phenothiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Phenothiazinen

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CH365379A
CH365379A CH3228356A CH3228356A CH365379A CH 365379 A CH365379 A CH 365379A CH 3228356 A CH3228356 A CH 3228356A CH 3228356 A CH3228356 A CH 3228356A CH 365379 A CH365379 A CH 365379A
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aniline
phenyl
sulfur
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CH3228356A
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Jany Dr Renz
Pierre Dr Bourquin Jean
Guido Dr Gamboni
Schwarb Gustav
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Sandoz Ag
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Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion  substituierten Phenothiazinen    Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in     3-Stel-          lung    mit einer einwertigen Schwefelfunktion substi  tuierten Phenothiazinen der Formel  
EMI0001.0002     
    R = H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit  2-4 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder Acyl  gelangen kann, indem man Diphenylamin, dessen  einer Phenylkern in m-Stellung den Substituenten  -S-R trägt, mit elementarem Schwefel oder mit  Schwefeldihalogeniden behandelt. Gegebenenfalls  werden die dabei entstandenen Stellungsisomeren  voneinander getrennt.  



  Reaktions       iphenyl-          Es    war an sich schon bekannt, dass  produkt       ubsti-          henylkern    einen  aminderivate,die  tuenten in m-Stellung tragen, beim Thiazinringschluss  mit Schwefelungsmitteln 2 isomere Phenothiazine  liefern, die sich voneinander durch die Stellung des  ohne  Substituenten an einem Benzolkern unterscheiden.  



  59     [19S2])     Charpentier und Mitarbeiter (C. r.  



  konnten beweisen, dass Phenothiazine mit einfacher       ub-          ethyl,    die den  Substitution durch Chlor oder  3 tragen, den höheren     Schmelz-          stituenten     punkt besitzen, als die in Stellung 1 substituierten  Isomeren.  



  Durch die Einführung einer einwertigen Schwefel  funktion in das Phenothiazingerüst unterscheiden sich  die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten  grundsätzlich von den  neuen     Phenothiazin-          bisher    bekannten Phenothiazinen.    Das erfindungsgemässe     Verfahren        kann    beispiels  weise so ausgeführt werden, dass man ein     N-(m-Alkyl-          mercapto-phenyl)-anilin    mit elementarem Schwefel  in Gegenwart von kristallisiertem Jod     als    Katalysator  auf 100-200  erhitzt. Nach Beendigung der Schwe  felwasserstoffentwicklung wird das Reaktionsprodukt  nach an sich bekannten Methoden     gereinigt,    z. B.

    durch Umkristallisieren, wobei eventuell nebeneinan  der entstandene Stellungsisomere voneinander ge  trennt werden können.  



  Die Erfindung umfasst auch folgende Ausfüh  rungsform des Verfahrens: Die Lösung eines     N-(m-          Alkylmercapto-phenyl)-anilins    in einem inerten, mit  Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,  wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol wird mit  einem Schwefeldihalogenid, wie Schwefeldichlorid,  versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter  Normaldruck oder im Vakuum wird das  durch Umkristallisieren gereinigt, wobei ge  gebenenfalls die nebeneinander entstandenen     Stel-          lungsisomeren    durch fraktionierte Kristallisation ge  trennt werden. Die Reaktionspartner     können    auch  Lösungsmittel miteinander zur Reaktion ge  bracht werden.  



  Die Rohprodukte können auch durch Destillation  im Hochvakuum     gereinigt    werden. Ferner ist die Rei  nigung durch Chromatographie, z. B. an Aluminium  oxyd, anwendbar, wobei in gewissen Fällen insbeson  dere die Trennung der Stellungsisomeren erleichtert  werden     kann.     



  Die nach dem     vorliegenden        Verfahren    hergestell  ten, bisher unbekannten Mercapto-phenothiazine sind  bei Zimmertemperatur feste oder flüssige     Substanzen.     Sie sollen als Vulkanisationsbeschleuniger oder als       Antioxydantien    für Schmiermittel, oder als Anthel-      minthica verwendet werden, dienen aber auch als  Zwischenprodukte zur Herstellung von Therapeutica,  indem sie z. B. nach dem im Schweizer Patent  Nr. 360059 beschriebenen Verfahren in Substanzen  mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften über  geführt werden können. Diese vermögen z.

   B. die  Wirkung von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch  wirkenden Pharmaka zu verstärken oder können als  Neuroplegika, Spasmolytika oder auch als     Anti-          histaminika    verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  3-Methylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 9,87 g N - (m -     Methylmercapto-          phenyl)-anilin    mit 2,93 g Schwefel und 0,15 g pulve  risiertem Jod während 15 Min. in einem Bad von  etwa 160 . Nach Beendigung der Schwefelwasser  stoff-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch unter  Zusatz von Tierkohle zuerst aus 40 cm  Chlorbenzol,  dann aus 25-30 cm  Benzol in der Siedehitze um-'  kristallisiert. Das zitronengelbe     3-Methylmercapto-          phenothiazin    hat den Smp. 138-140 .  



  Der     Ausgangsstoff    kann erhalten werden, indem  man m - Methylmercapto - anilin (Sdp. 163-165 ;  16 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der     o-Chlor-benzoe-          säure    kondensiert und die entstandene     N-(m-Methyl-          mercapto-phenyl)-anthranilsäure    (Smp. 139-141 )  durch Erhitzen und anschliessende Destillation zum  N-(m-Methylmercapto-phenyl)-anilin (Smp. 59-61 )  dekarboxyliert.  



  <I>Beispiel 2</I>  3-Äthylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 5,39g     N-(m-Äthylmercapto-phenyl)-          anilin    mit 1,51 g Schwefel und 0,1 g pulverisiertem  Jod während 12 Minuten in einem Bad von etwa  160 . Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff  entwicklung wird das Reaktionsgemisch unter Zu  satz von Tierkohle zuerst aus 15 cm  Chlorbenzol  umkristallisiert. Die Kristalle löst man in 12 cm   siedendem Benzol und versetzt die warme Lösung  mit 12 cm  Petroläther, wonach     3-Äthylmercapto-          phenothiazin    als schwach gelb gefärbte kristallisierte  Substanz von Smp. 95-97  erhalten wird.  



  Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m - Äthylmercapto - anilin (Sdp. 147-152 ;  10 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der     o-Chlor-benzoe-          säure    kondensiert und die entstandene     N-(m-Äthyl-          mercapto-phenyl)-anthranilsäure    (Smp. 114-116 )  durch Erhitzen und anschliessende Destillation zum  N - (m - Äthylmercapto - phenyl)-anilin (Sdp. 140 /  0,007 mm Hg) dekarboxyliert.  



  <I>Beispiel 3</I>  3-Isopropylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 17,0 g     N-(m-Isopropyhnercapto-          phenyl)-anilin    mit 4,47 g Schwefel und 0,2 g pulve  risiertem Jod während 1/2 Stunde in einem Bad von  160 . Nach Beendigung der     Schwefelwasserstoff-          Entwicklung    wird die     Reaktionsmasse    in 25 cm:,    Benzol gelöst, filtriert, und das warme Filtrat mit  40 cm  Petroläther versetzt, wonach sich     3-Isopropyl-          mercapto-phenothiazin    kristallin abscheidet.

   Nach  dem Umkristallisieren aus 25 cm  Benzol und 40 cm  Petroläther erhält man das analysenreine     3-Isopropyl-          mercapto-phenothiazin    vom Smp. l18-120  als  zitronengelbe Kristalle.  



  Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m-Isopropylmercapto-nitrobenzol (Sdp. 148 bis  150 /11 mm Hg) mit Stannochlorid und Salzsäure  zu m - Isopropylmercapto - anilin (Sdp. 142-144 /  10 mm Hg) reduziert, dieses mit dem Kaliumsalz der  o-Chlorbenzoesäure kondensiert und die entstandene  N-(m-Isopropyhnercapto-phenyl)-anthranilsäure (Smp.  114-116 ) durch Erhitzen und anschliessende Destil  lation zum N-(m-Isopropylmercapto-phenyl)-anilin  (Sdp. 143 J0,005 mm Hg) dekarboxyliert.  



  <I>Beispiel 4</I>  3-n-Propylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 25,8 g     N-(m-n-Propylmercapto-          phenyl)-anilin    mit 6,75 g Schwefel und 0,35 g pulve  risiertem Jod während 2 Stunden in einem Bad von  160 . Nach Beendigung der     Schwefelwasserstoff-          Entwicklung    wird die Reaktionsmasse im Vakuum  destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0,03 mm Hg  bis 202  übergehenden Vorlaufes destilliert die  Hauptfraktion bei 202-210 j0,03 mm Hg über.  Das Destillat wird in 100 cm  Benzol gelöst, filtriert,  und das warme Filtrat mit 100 cm  Petroläther ver  setzt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus  100 cm  Benzol und 100 cm  Petroläther erhält man  das analysenreine 3-n-Propylmercapto-phenothiazin  vom Smp. 107-109  als blassgelbe Blättchen.

    



  Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m-n-Propylmercapto-nitrobenzol (Sdp. 163 bis  165 /11 mm Hg) mit Stannochlorid und Salzsäure zu  m-n-Propylmercapto-anilin (Sdp. 154-157 /11 mm  Hg) reduziert, dieses mit dem Kaliumsalz der     o-Chlor-          benzoesäure    kondensiert und die entstandene     N-(m-n-          Propylmercapto-phenyl)-anthranilsäure    (Smp. 99 bis  101 ) durch     Erhitzen    und anschliessende Destillation  zum N-(m-n-Propylmercapto-phenyl)-anilin (Sdp. 170  bis 172 /0,01 mm Hg) dekarboxyliert.  



  <I>Beispiel 5</I>  3-n-Butylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 8,0 g     N-(m-n-Butylmercapto-phenyl)-          anilin    mit 2,0 g Schwefel und 0,1 g pulv. Jod wäh  rend einer Viertelstunde in einem Bad von 160 .  Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff-Entwick  lung wird die Reaktionsmasse in 12 cm:, Benzol ge  löst, filtriert, und das warme Filtrat mit 12 cm   Petroläther versetzt, wonach sich     3-n-Butylmercapto-          phenothiazin    kristallin abscheidet.

   Nach dem Um  kristallisieren aus 12 cm"- Benzol und 15     cm3        Petrol-          äther    erhält man das analysenreine     3-n-Butylmercapto-          phenothiazin    vom     Smp.    104-l06  als gelbe Kri  stalle.      Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m-n-Butylmercapto-anilin (Sdp. 172-176 1  13 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der     o-Chlorbenzoe-          säure    kondensiert und die entstandene     N-(m-n-Butyl-          mercapto    - phenyl) - anthranilsäure (Smp. 77-79 )  durch Erhitzen und anschliessende Destillation (Sdp.

    1.68-1.72 j0,01 mm Hg) zum     N-(m-n-Butylmercapto-          phenyl)-anilin    dekarboxyliert (Smp. 30-32  aus  Petroläther).  



  <I>Beispiel 6</I>  3-Isobutylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 20,0 g     N-(m-i-Butylmercapto-phenyl)-          anilin    mit 4,97 g Schwefel und 0,25 g pulv. Jod  während einer halben Stunde in einem Bad von 160 .  Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff-Entwick  lung wird die Reaktionsmasse im Hochvakuum  destilliert. Nach Abtrennen eines bis 209  bei  0,06 mm Hg übergehenden Vorlaufes destilliert die  Hauptfraktion, das 3-i-Butylmercapto-phenothiazin,  bei 209-21l  bei 0,06 mm Hg, über. Das Destillat  wird aus 65 cm  95% igem Äthanol umkristallisiert.  Das analysenreine blassgelbe     3-i-Butylmercapto-          phenothiazin    hat den Smp. 94-96 .  



  Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m-i-Butylmercapto-anilin (Sdp. 168 114 mm Hg)  mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure konden  siert und die entstandene     N-(m-i-Butylmercapto-          phenyl)-anthranilsäure    (Smp. 107-109 ) durch Er  hitzen auf 250  dekarboxyliert. Anschliessend wird  das entstandene N-(m-i-Butylmercapto-phenyl)-anilin  im Hochvakuum destilliert. Sdp. 148  bei 0,008 mm  Hg.  



  <I>Beispiel 7</I>  3-sek.-n-Butylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 40,0 g     N-(m-sek.-n-Butylmercapto-          phenyl)-anilin    mit 9,94 g Schwefel und 0,50 g pulv.  Jod während einer Stunde in einem Bad von 160 .  Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff-Entwick  lung wird die Reaktionsmasse im Hochvakuum destil  liert. Nach Abtrennen eines bis 205  bei 0,08 mm Hg  übergehenden Vorlaufes, destilliert die Hauptfraktion,  das 3-sek.-n-Butylmercapto-phenothiazin bei 205 bis  210  bei 0,08 mm Hg über. Das Destillat wird aus  75 cm  95% igem Äthanol umkristallisiert. Das ana  lysenreine, blassgelbe     3-sek.-n-Butylmercapto-pheno-          thiazin    hat den Smp. 88-90 .  



  Der Ausgangsstoff kann erhalten werden, indem  man m-sek.-n-Butylmercapto-anilin (Sdp. 160 114 mm  Hg) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure  kondensiert und die entstandene     N-(m-sek.-n-Butyl-          mercapto    - phenyl) - anthranilsäure (Smp. 68-70 )  durch Erhitzen auf 250  dekarboxyliert. Anschliessend  wird das entstandene     N-(m-sek.-n-Butylmercapto-          phenyl)-anilin    im Hochvakuum destilliert. Sdp. 160   bei 0,008 mm Hg.  



  <I>Beispiel 8</I>  3-Benzylmercapto-phenothiazin  Man erhitzt 46,0g     N-(m-Benzyhnercapto-phenyl)-          anilin    mit 10,1 g Schwefel und 0,5 g pulverisiertem    Jod während einer halben Stunde in einem Bad von  160 . Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff-Ent  wicklung wird die Reaktionsmasse aus der vierfachen  Menge siedendem Benzol umkristallisiert. Das analy  senreine blassgelbe 3-Benzylmercapto-phenothiazin  hat den Smp. 155-157 .  



  Der     Ausgangsstoff    kann erhalten werden, indem  man m-Benzylmercapto-anilin vom Sdp. 163  bei  0,06 mm Hg mit dem Kaliumsalz der     o-Chlor-          benzoesäure    kondensiert und die entstandene     N-(m-          Benzylmercapto    - phenyl) - anthranilsäure (Smp. 137  bis 139 ) durch Erhitzen auf 250  dekarboxyliert.  Anschliessend wird das entstandene     N-(m-Benzyl-          mercapto-phenyl)-anilin    im Hochvakuum destilliert.  Sdp. 2l4  bei 0,2 mm Hg, Smp. 61-63 .  



  <I>Beispiel 9</I>  3-Phenylmercapto-phenothiazin  _ Man erhitzt 10,0g     N-(m-Phenylmercapto-phenyl)-          anilin,    2,31 g Schwefel und 0,1 g Jodpulver während  20 Minuten in einem Bad von etwa 160 . Sobald die  Schwefelwasserstoff-Entwicklung praktisch beendet  ist, wird das     Reaktionsgemisch    unter Zusatz von  Tierkohle zuerst aus 60 cm , dann ein zweites Mal  aus 50 cm  siedendem Benzol umkristallisiert. Das  blassgelbe analysenreine 3 - Phenyhnercapto -     pheno-          thiazin    hat den konstanten Smp. 163-165 .  



  Das während dieser Reaktion sich möglicherweise  bildende weitere Isomere befindet sich in der Mutter  lauge.  



  Der     Ausgangsstoff    kann erhalten werden, indem  man m-Jod-anilin (Sdp. 145-146 115 mm Hg) mit  dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure kondensiert  und die entstandene N-(m-Jod-phenyl)-anthranilsäure  (Smp. 168-170 ) durch Erhitzen und anschliessende  Destillation zum N-(m-Jod-phenyl)-anilin (Sdp. 140  bis 143 10,05 mm Hg) dekarboxyliert. Das erhaltene  N-(m-Jod-phenyl)-anilin wird durch Kondensation  mit Natrium-thiophenolat in Anwesenheit von  Kupferpulver zum N - (m - Phenylmercapto -     phenyl)-          anilin    (Sdp. 176 10,005 mm Hg) umgesetzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stel- lung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substi tuierten Phenothiazinen der Formel EMI0003.0039 R = H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder Acyl dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylamin, dessen einer Phenylkern in m-Stellung den Substi- tuenten -S-R trägt, mit elementarem Schwefel oder mit Schwefeldihalogeniden behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die entstandenen Stellungs- isomeren voneinander trennt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(m-Äthylmercapto-phenyl)-anilin verwendet.
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