DE1907909A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate

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DE1907909A1
DE1907909A1 DE19691907909 DE1907909A DE1907909A1 DE 1907909 A1 DE1907909 A1 DE 1907909A1 DE 19691907909 DE19691907909 DE 19691907909 DE 1907909 A DE1907909 A DE 1907909A DE 1907909 A1 DE1907909 A1 DE 1907909A1
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Goedecke GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

  • In diesen Formeln bedeuten: @@ einen stark elektronsgativen Rest 2. Ordnung wie -Cll, -COOR4 R2 und R4 einen niedermolekularen aliphatischen Rest wie CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7 R3 ein Wasserstoffatom, einen niedarmolekularen aliphatischen Rest wie CH3, C2H5 oder zusammen mit R2 einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring.
  • Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man Ene der Formel IV mit Dienen der Formel V ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol bei Temperaturen zwischen 20° und 140° C umsetzt. dabei werden cis-trans-isomere Cyclohexane der allgemeinen Formel VI in stark wechselnder Zusammensetzung erhalten. Die isomeren Verbinduingen lassen sich in einigen Füllen in die reinen Stereoisomeren auftrennen.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen besitzen aufgrund der Ergebnisse im Phenyl-p-chinon- und Heizplatten-Tes bei vergleichweise niederer Toxizität analgetische Aktivität.
  • Verfahren zur Herstellung nauer Cyclohexenderivate In dem Patent . ... ... (Patentanmeldung P 15 18 959.0) wurde die Herstellung von substituierten Cyclohexenan der Formel I durch Reaktion von Butadienen der Formel II mit Atropasäureestern der Formel III beschrieben.
  • Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion allgemein auf besonders polare Ene der Formel IV und Butadiene der Formel V Ubertragen werden kann. wobei neue Cyclohexene der allgenielnen Formel VI erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele erillutern die Erfindung: Beispiel 1 1 A) 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-nitrilo-#¹-cyclohexen 2 B) 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-nitrilo-#¹ -cyclohexen 25,8 g (0,2 Mol) Atroponitril und 19,4 g (0,2 Mol) 1-Dimethylamino-butadien-(1,3) werden in 100 ccm Benzol bei Raumtemperatur vereinigt. Durch kühlung hält man anfangs die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30°. Nach Verbrauch des Butadiens wird die organische Phase mit 2n HCl extrahiert. Die wässrigsalzsaure Schicht stellt man mit 2n NaOH aur pH 9 und nimit das abgeschiedene Öl in Äther auf. Der Rücksstand der Ätherphase wird im Hochvakuum destilliert. Sdp. 102 - 4°/0,01 Torr.
  • Das Destillat wird in Äthylacetat aufgenommen und durch Zugabe von HCl-Gas in Äthylacetat in Form des Gemisches der isomeren Hydrochloride gefällt. Die Fällung wird in wenig siedendem Isopropanol gelöst.Beim Abkühlen scheidet sich vornehmlich das Hydrochlorid von 1A ab. Durch Wiederholung des Prozesses ist1A rein zu erhalten.Der Rückstand der Isopropanolphasen wird mit dem Rückstand der Äthylacetatphase (von der Fällung der Hydrochloride) vereinigt und mit heißem Aceton extrahiert.1B . HCl reichert sich dabei in der Acetonphase an.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Hydrochlorid in das Oxalat überführt. Durch Umkristallisation aus 95%igem Aceton eflillt man reines1B . Oxalat, welches auf üblichem Weg wieder in das Hydrochlorid umgewandelt wird.
  • Aus 93 g Basengemisch werden 80 42 glA . C1 und 7,5 8 1B . HC1 rein erhalten.
  • 1A . HVl: Schmp. 184 - 6° (Isopropoanol) C15H29C1N (262,8) berechnet: C 68,56 H 7,27 N 10,66 cl 13,44 gefunden: 68,35 7,06 10,89 13,47 1B . HC1: Schmp. 180 - 3° (Dioxan) C15H29C1N (262,8) berechnet: C 68,56 H 7,28 N 10,66 C1 13,49 gefunden: 68,80 7,34 10,52 13,56 Beispiel 2 2A) 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-carbmethoxy-#¹-cyclohexen 2B) 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-carbmethoxy-#¹-cyclohexen Die Umsetzung wird analog Beispiel 1 geführt. Lösungsmittel der Komponenten Atropasäuremethylester und 1-Dimethylaminobutadien-(1,3) ist Xylol. Zur Nachreaktion erhitzt man noch 15 Minuten auf 1400 unter R+ckfluß. Vakuumdestillation ist nicht möglich. Die beiden Stereoisomeren werden durch fraktioniarte Fällung ihrer Naphthalin-1,5-disulfonate in Isopropanol getrennt. Eo scheidet sich dabel das Salz von 2B praktisch quantitativ ab. Aus den Mutterlaugen kann das Naphthalin-disulfonat von 2A gewonnen werden. Auf üblichem Wego werden die Sulfonate in die Hydrochloride überführt. Aus 30 g Basengemisch lassen sich derart 16,4 e 2A . HCl und 6,5 g 2B . HC1 gewinnen.
  • 2A . KCl: Schmp. 156 - 7° (thylacetat) C16H22ClNO2 (295,8) berechnet: C 64,97 H 7,50 N 4,73 Cl 11,99 gefunden: 64,98 7,64 4,86 11,76 2B . HCl. Schmp. 168 * 9° tXthylacetat) C16H22ClNO2 (295,8) berechnet: C 64,97 H 7,50 N 4,73 cl 11,99 gefunden: 64,82 7,43 4,52 11,86 Beispiel 3 3A) 4-Phenyl-3-cis-N-pyrrolidine-4-cis-carbäthoxy-#¹-cyclohexen 3B) 4-Phenyl-3-trans-N-pyrrolidino-4-trans-carbäthoxy-#¹ -cyclohexen Atropasäureäthylester und 1-N-Pyrrolidino-butadien-(1,3) werden gemäß Beispiel 1 jedoch ohne Lösungsmittel umgesetzt.
  • Das Basengemisch wird im Hochvakuum destilliert. Sdp. 116-9°/ 0,01 Torr. Die Trennung der beiden Isomeren gelingt durch Säulenchromatographie an Al2O3-Woelm, sauer in Benzol/Äthanol 20:1 und anschließend Feinreinigung der in Äthylacetat gefällten Hydrochloride durch fraktionierte Kristallisation aus Dioxan. Aus 70 g Gemisch der isomeren Basen werden so 20,8 g 3A . HCl und 10,4 g 33 . HCl erhalten.
  • 3A . HCl: Schmp. 170 - 2° (Dioxan) C19H26ClNO2 (355,9) berechnet: C 67,94 H 7,80 N 4,17 Cl 10,55 gefunden: 67,70 7,67 4,18 10,16 3B . HCl: Schmp. 177 - 9° (Dioxan) C19H26ClNO2 (335,9) berechnet: e 67,94 g 7,80 N X,17 Cl 10,55 gefunden: 67,74 7,90 4,06 10,21 Beispiel 4 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-carbisopropoxy-#¹-cyclohexen Atropasäureisopropylester und 1-Dimethylamino-butadien-(1,3) werden analog Beispiel 1 ohne Lösungsmittel umgesetzt. Es entsteht ganz überwiegend das cis-Isomere. Die Isolierung des trans-Isomeren in reiner Form ist nicht möglich.
  • 4. HCl: Schmp. 86° (.1,25H2O) C18H28,5ClKO2,25 (346,4) berechnet: C 62,39 H 8,29 N 4,05 Cl 10,24 gefunden: 62,21 8,28 4,14 10,14 Beispiel 5 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-acetyl-#¹-cyclohexen α-Acetylstyrol und 1-Dimethylamino-butadien-(1,3) werden analog Beispiel t in Benzol umgesetzt. Nur das cis-Isomere ist isolierbar.
  • 5. HCl: Schmp. 146 - 8° (Äthylacetat/Isopropanol 10:1) C16H22ClNO (279,8) berechnet: C 68,68 H 7,93 N 5.00 Cl 12,67 gefunden: 68,53 7,80 4,98 12,84 Beispiel 6 4-Phenyl-3-cis-monomethylamino-4-cis-carbäthoxy-#¹ -cyclohexen Atropasäureäthylester und 1-Monomethylamino-butadien-(1,3) werden analog Beispiel 1 in Benzol umgesetzt. Nur des cis-Isomere ist isolierbar.
  • 6 . HCl: Schmp. 222 - 3° (Isopropanol/Äthanol 10:1) C16H22ClNO2 (295,9) berechnet: 64,94 H 7,50 N 4,73 Cl 11,98 gefunden: 65,15 7,50 4,75 11,84

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren nach Patent . ... ... (Patentanmeldung P 15 18 959.0) zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate der allgemeinen Formel worin fl1einen stark elektronegativen Rost 2. Ordnung wie -CN, -C-R4, -COOR4, R2 und R4 einen niedermolekularen alipha-0 tischen Rest wie CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3-H7 und R3 ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest wie CH3, C2H5 oder zusammen mit R1 einen heterocyclischen Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB nan Ene der allgemeinen Formel mit Dienen der allgemeinen Poreel bei Temperaturen zwischen 20 und 140° ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol umsetzt und gegebenenfalls die stereoisomeren Komponenten voneinander abtrennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen stereoisomeren Hydrochloride von 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-nitrilo-#¹-cyclohexen und 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-nitrilo-#¹-cyclohexen durch Lösen in Isopropanol, Abscheiden von 4-Phenyl-3-oisdimethylamino-4-cis-nitrilo-#¹-cyclohexen, Extraktion von 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-nitrilo-#¹-cyclohexen aus dem isopropanolisohen Rückstand mittels Aceton und ßeinlgung von 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-nitrilo-#¹-cyclohexen über das Oxalat in die reinen Komponenten trennt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Stexeoinomeren 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-carbmethoxy-#¹-cyclohexen und 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-carbmethoxy-#¹-cyclohexen durch fraktionierte Fällung mit Naphthalin-1,5-disulfosäure aus einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise jedoch aus Isopropanol in die reinen Komponenten trennt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß san die gemäß dem Verfahren erhältlichen Stereoisomeren 4-Phenyl-3-cis-N-pyrrolidino-4-cis-carbäthoxy-#¹-cyclohexen und 4-Phenyl-3-trans-N-pyrrolidino-4-trans-carbäthoxy-#¹-cyclohexen durch Säulenchromatographie an saurem A1203 in Benzol/Äthanol 20:1 und anschließend fraktionierte Umkrietallisation der Hydrochloride aus Dioxan in die reinen Komponenten trennt.
  5. 5. Als neus Verbindungen Cyclohexenderivate der allgemeinen Pormel nach Anspruch 1 6. 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-nitrilo-#¹-cyclohexen 7. 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-nitrilo-#¹-cyclohexen 8. 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-carbmethoxy-#¹-cyclohexen 9. 4-Phenyl-3-trans-dimethylamino-4-trans-carbmethoxy-#¹-cyclohexen 10. 4-Phenyl-3-cis-N-pyrrolidino-4-cis-carbäthoxy-#¹-cyclohexen 11. 4-Phenyl-3-trans-N-pyrrolidino-4-trans-carbäthoxy-#¹-oyolohexen 12. 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-carbisopropoxy-#¹-cyolohexen 13. 4-Phenyl-3-cis-dimethylamino-4-cis-acetyl-#¹-cyclohexen 14. 4-Phenyl-3-cis-monomethylamino-4-cis-carbäthoxy-#¹-cycloherein.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0012801A1 (de) * 1978-10-11 1980-07-09 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0012801A1 (de) * 1978-10-11 1980-07-09 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel

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