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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9- (2-OR-3-Aminopropyl)-9, 10-dihydro- -9, 10-äthanoanthracene der allgemeinen Formel
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worin die Symbole Ro'Ro', Ra" für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der i Symbole von Wasserstoff verschieden ist und Rl Wasserstoff ist oder Rl und R2 unabhängig voneinander Nieder- alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach nieder- alkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cyc1oalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste,
oder zusammen mit dem
Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl-oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4 bis 8 Ringglieder enthält ) und durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo-und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Aza-oxa-, 1-Aza-thia-oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoff- atome getrennt sind und der durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo-und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, n und m ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, wobei n + m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA un- abhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-und/oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- und/oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten,
RIO ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gege- benenfalls in 1-und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten 1, 2-Âthylenrest bedeutet, und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkyl oder Acyl ist.
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent- halten, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.
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rest.
Als niedere Cyc1oalkyl- und Cyc10alkenyIreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo- propyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen ist Fluor, Brom, Jod und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkylmercaptogruppen sind z. B. die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe.
Als Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionyl-und Butyrylrest zu nennen.
Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe.
Die -NRIR2-Gruppe ist vor allem eine Mono-oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe oder
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oderN'- (Hydroxy-"C-niederalkyliert"bedeutet hiebei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten,
und insbesondere durch C 1-s-A1kylreste substituiert ist.
Die Hydroxygruppe kann veräthert oder acyliert sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist z. B. eine Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, eine Niederalkenyloxy-, wie Allyloxy- oder Methallyloxygruppe, oder insbesondere eine Niederalkoxygruppe. Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen.
Eine acylierte Hydroxygruppe, d. h. Acyloxygruppe, leitet sich in erster Linie von einer Carbonsäure ab, z. B. einer aromatischen Carbonsäure. wie Benzoesäure, oder vor allem einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkansäure, z. B. Butter-, Propion- oder insbesondere Essigsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B. antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme,
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wie sich im Tierversuch, z. B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0, 5 bis 10 mg/kg s. c., 0, 2 bis 5 mg/kg i. v. oder 5 bis 100 mg/kg p. o. zeigt. Ferner wirken sie antagonistisch gegen Reserpin, wie sich das
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neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden.
Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. 9- (3-Amino-l-prophenyl)-9, 10-dihydro-9, 10-athano-anthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen HOR, z.B. als Wasser, abspaltet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel (I), worin-NRR eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy-oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte und ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl-und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte und ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste, ein- oder zweifach substituiert ist, oder einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4 bis 8 Ringglieder enthält
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oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, indem die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel (I), worin NR. R, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte MNorpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)-piper-
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odersteht.
Hervorzuheben sind vor allem 9, 10-Âthanoanthracene der Formel
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worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe,
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Hiebei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel (II) von Bedeutung, worin 1\ in 2-Stellung steht und-NR, R, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere 9, 10-Äthanoanthracene der Formel
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worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und-NRR die DUtthylamino-oder MonoSthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9 (3-Dimethyl- amino-2-hydroxy-l-propyl)-9, 10-dihydro-9, 10-athanoanthracen-methansulfonat und, ganz besonders, das
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9- (2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-9. 10-dihydro-9, 10-äthanoanthracen, das z.
B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subkutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0, 5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt, oder an der Maus bei einer oralen Gabe von 200 mg/kg einen deutlichen Reserpin-Antagonismus zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode erhalten, indem man 9, 10-Äthanoanthracene der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppe.
B-Hydroxyalkylamine der Formel (I) können z. B. auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IVa) mit X gleich NH2 oder NHRl mit einem gegebenenfalls entsprechend substituierten Äthylenoxyd erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck. Ein basisches Kondensationsmittel ist z. B. ein Alkalihydroxyd oder-carbonat, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin. Statt eines sekundären Amins kann auch ein es abgebendes Mittel, z. B. ein symmetrisch disubstituierter Harnstoff, verwendet werden. In diesem Fall arbeitet man zweck-
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B. Diphenylätheroder Sand.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, diesen gegen die für R2 angegebenen Substituenten austauschen.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die
Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die verätherte Hydroxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxygruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker
Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, und gegebenenfalls in Gegenwart von Leicht- metallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Alumi- niumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die eine freie Hydroxygruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acy- lierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden
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z. B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die die in 2-Stellung des Propylrestes eine acylierte Hydroxygruppe tragen, den Acylrest abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, wie verdünnten Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure oderhalogenwasserstoffsäure. be- sonders Salzsäure oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen zu Alkyl-
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sulfonylgruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Perverbindungen, wie Wasser- stoffperoxyd oder Persäuren, insbesondere organischen Persäuren, wie Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden-
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falls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder inder ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
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oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthy-Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der er- haltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Sal- zen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form oder in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der
Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nachbekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose,
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B. alsrungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen. oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 : ZueinerLösungvon5, 6g9- (2-Hydroxy-3-aminopropyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthra- cen in 50 ml Äthanol gibt man 7, 0 g Methyljodid und erwärmt während 2 h auf 600. Anschliessend dampft man
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Extrakt stellt man durch Zugabe von lomiger Natronlauge alkalisch. Nach Ausschütteln mit Methylenchlorid und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl, das man in 5 ml Äthanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 1, 5 g Methansulfonsäure. Auf Zusatz von Äther beginnt die Kristallisation. Nach mehrmaliger Umkristallisa- tion aus Äthanol-Äther erhält man das Methansulfonat des 9- (2-Hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihy- dro-9, 10-äthanoanthracens vom Smp. 185 bis 1860.
Die freie Base schmilzt bei 118 bis 1210.
Beispiel 2 : 18 g 9- (2, 3-Epoxypropyl)-9, 10-dihydro-9, 10-athanoanthracen werden mit 20 g Methylamin in 150 ml Äthanol während 4 h auf 900 erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther und extrahiert mit 2n-Essigsäure. Der saure Extrakt wird hierauf durch Zugabe von lomiger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt 9- (2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthraeen zurück, dessen Hydrochlorid bei 237 bis 2390 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxyd kann wie folgt hergestellt werden :
In eine Lösung von 46 g 9- (Chlorcarbonylmethyl)-9, 10-dihydro-9, 10-athanoanthracen in 200 ml Xylol gibt man 10 g lOoiger Palladiumkohle, die mit Chinolin-Schwefel vergiftet ist, und leitet dann bei 1200 Wasserstoff ein. Nach 7 h filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit Sodalösung. Nach dem Abtrennen derorganischen Phase wird diese getrocknet und eingedampft. Es bleibt der rohe 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-9-anthrylacetaldehyd zurück.
Zur Überführung des Aldehyds in das Epoxyd werden 19, 6 g TrimethyIoxosulfoniumjodid zu 2, 2 g Natriumhydrid in 175 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung tropft man eine Lösung von 21 g des rohen 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-9-anüiryl-acetaldehyds in 35 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt während 20 min bei Zimmertemperatur und anschliessend während 30 min bei 55 bis 600. Das Reaktionsgemisch wird nun in 300 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung
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