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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe, Rl und R2 zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen-oder Buta- dien- (1, 3) -ylen- (1, 4) -gruppe und R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind insbesondere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl, zu verstehen. Eine bevorzugte niedere Alkylgruppe ist die Isopropylgruppe. Eine interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Bromatom darstellt, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Eine besonders interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet, oder ein entsprechendes Epoxyd, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH,, (III) worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und dass man das erhaltene Umsetzungsprodukt gegebenenfalls noch einer oder mehreren der folgenden Behandlungen unterwirft : a) Falls R3 Chlor oder Brom bedeutet :
Katalytische Hydrierung zur Überführung in R3 = Wasserstoff ; b) Abtrennung allenfalls entstandener unerwünschter 2-[1-(nieder-Alkyl)-amino-2-hydroxy-äthyl]- benzofuran-isomerer, c) Auftrennung des erhaltenen Racemates in die optischen Antipoden ; d) Herstellung eines Säureadditionssalzes.
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D-e als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenhydrine der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
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worin Ri R R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalime,-allborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert.
Die Reduktion der Halogenketone der Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid (insbesondere mit Natriumborhydrid) wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 20 C oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C, durchgeführt. Zweckmässig wird hiebei in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels gearbeitet. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Äthanol, und wässeriges Dioxan. Die Reduktion der Halogenketone der Formel IV mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
An Stelle eines Halogenhydrins der Formel II kann auch ein entsprechendes Epoxyd der Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Epoxyde der Formel II a können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II erhalten werden. Diese Dehydrohalogenierung erfolgt zweckmässig durch Behandlung des Halogenhydrins bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd, welches in einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, aufgelöst ist oder in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, suspendiert ist.
Die Halogenketone der Formel IV können beispielsweise durch Überführung eines Aldehyds der allgemeinen Formel
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in ein Alkalimetallsalz, Umsetzung dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des
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Behandlung des Aldehyds mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem niederen Alkanol, beispielsweise mit äthanolischem Kaliumhydroxyd, erfolgen. Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes mit Chloraceton erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Chlorierung des Umsetzungsproduktes kann durch Behandlung mit Sulfurylchlorid und die Bromierung durch Behandlung mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, mit Cupribromid in einem Gemisch von Äthylazetat und Chloroform, oder mit Tri- methylphenylammoniumperbromid in Tetrahydrofuran erfolgen.
Die Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II mit einem Amin der Formel III wird zweckmässig dadurch erreicht, dass man das Halogenhydrin mit wenigstens einem Mol des Amins auf erhöhte Temperatur, beispielsweise auf 50-1000 C, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder vorzugsweise ein Überschuss des
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Amins der Formel III. Demgemäss wird d : e Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens 2 Mol des Amins der Formel III pro Mol des Halogenhydrins der Formel II durchgeführt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Äthanol, durchgeführt werden.
In jenen Fällen, wo es nicht erforderlich ist, das säurebindende Mittel zu lösen, ist jedoch ein Lösungsmittel nicht unbedingt notwendi. Ferner kann das Erhitzen in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden, u. zw. ist dies insbesondere dann vorteilhaft, wenn leichtflüchtige Amine als Ausgangsmaterialien der Formel III verwerden werden.
Die Umsetzung eines Epoxyds der Formel II a mit einem Amin der Formel III kann durch Erhitzen des Epoxyds zusammen mit dem Amin auf be : spielsweise 50-1000 C erfolgen. Vorzugsweise wird hiebei ein Überschuss des Amins verwendet. Die Umsetzung kann aber auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluordiätherat durchgeführt werden.
Als Amin der Formel III wird bevorzugt Isopropylamin verwendet.
Das durch Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II cder eines Epoxyds der Formel II a mit einem Amin der Formel III erhaltene Produkt ist ein substituier. es 2-[2- (nieder-Alkyl) amino-1-hydroxy- äthyl]-benzofuran der Formel I. In bestimmten Fällen kann ds so erhaltene Produkt als Nebenprodukt
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produkt kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Säure dditionssalze, (bgeorennt werden.
Die gegebenenfalls erfolgende katalytische Hydrierung von so erhaltenen, in 5-Stellung mit einem Chlor- oder Bromatom substituierten Benzofuraren der Formel I wird zweckmässig unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, beispielsweise unter Verwendung von Palladium-Kohle, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen, die katalytische Hydrierung in einem alkalischen Medium, beispielsweise in einer Lö, ung eines Alkalimetallhydroxyds, wie Kaliumhydroxyd, in einem niederen Alkanol, wie Methanol, durchzuführen. Durch die Hydiierung wird das in 5-Stellung vorhandene Chlor- oder Bromatom R3 entfernt, worauf d'e Hydrierung zum Stillstand kommt.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ; sie werden daher in Form eines stereoisomeren Racemates erhalten. Dieses Racemat kann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I bilden Säure ? dditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Toluolsulfonsäuren u. dgl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke ss-adrenergische Blockerwirkung. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konserverungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 13 g 5-Brom-2- (2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho [l, 2-b] furan werden 24 h unter Rückfluss mit 14, 4 g (0, 24 Mol) Isopropylamin und 100 ml Äthanol erhitzt. Das Äthanol und der Überschuss an Isopropylamin werden dmn abgedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und einer Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und zur
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entsprechende Hydrochlorid in Form von gelblichen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 1780 C, nach Umkristallisation aus Äthanol erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden :
Eine Lösung von 8, 4 g Kaliumhydroxyd in 60 m1 Äthanol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 34, 4 g (0, 135 Mol) 4-Brom-2-formyl-1-hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalin in 200 ml Äthanol gegeben. Dann werden 18, 75 g (0, 2 Mol) Chloraceton tropfenweise unter Rühren während 15 min der erhaltenen Suspension des gelben Kaliumsalzes zugesetzt. Die Mischung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1000 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxyd-
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lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und man erhält 2-Acetyl-5-brom. -6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho[I, 2-b]furan in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140 C.
5 ml (8, 17 g, 0, 0525 Mol) Sulfurylchlorid werden tropfenweise unter Rühren während 10 min zu einer Lösung von 14, 7 g (0, 05 Mol) 2-Acetyl-5-brom. -6, 7, 8, 9-tetrahydronaphtho[I, 2-b]furan in 60 m1 Chloroform gegeben. Die Mischung wird langsam bis zum Rückfluss erwärmt, sodann unter mässigem Rückfluss während 3 h gerührt. Nach dieser Zeit wird die Mischung abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Fraktionen werden getrennt und die wässerige Fraktion mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus 500 m1 Äthanol kristallisiert und gibt 2-Chloracetyl-5-brom. -6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho[I, 2-b]furan in Form von gelblichen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 1520 C.
0, 95 g (0, 025 Mol) Natriumborhydrid gibt man portionsweise bei 0 C während eines Zeitraumes von 20 min zu einer Lösung von 13, 0 g (0, 04 Mol) 2-Chloracetyl-5-brom. -6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho[I, 2-b]- furan in einer Mischung von 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser. Die Mischung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Dioxan wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei 40 C entfernt und der Rückstand dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und gibt in quantitativer Ausbeute 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-b]furan in Form eines gelben Öles.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 1, 0 g 5-Brom-2-epoxyäthyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho [l, 2-b] furan und 1, 2 g Isopropylamin in 50 ml Methanol/Benzol (l : l) wird in einem geschlossenen Autoklaven 48 h
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auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene lederfarbene Rückstand wird aus Petroläther (Siedeintervall 60-80 0 C) um. kristallisiert. Man erhält 0, 7 g 5-Brom-2- (2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydronaphtho [l, 2-b] furan in Form von lederfarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120 C, welche identisch sind mit den nach Beispiel 1 erhaltenen.
Eine Lösung der freien Base in Äthanol wird mit ätherischem Chlorwasserstoff be- handelt, um das entsprechende Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 C zu ergeben, welches identisch ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden :
Eine Lösung von 6, 5 g 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxyäthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-b]furan in 50 ml trockenem Benzol wird bei Zimmertemperatur, während eines Zeitraumes von 30 min, unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 4 g gepulvertem Kaliumhydroxyd in 40 ml trockenem Benzol gegeben. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird so lange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser nicht mehr alkalisch ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der blassgelbe kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 4, 0 g 5-Brom-2-epoxyäthyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-naphtho [l, 2-b] furan in Form von blassgelben Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117 C.
Beispiel 3 : 3, 52 g (0, 01 Mol) 5-Brom-2- (2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro- naphtho[I, 2-b]furan (hergestellt gemäss Beispiel 1) werden in 50 ml Äthanol, in Gegenwart eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators, hydriert. Nach 35 min ist 1 Mol Wasserstoff aufgenommen, worauf die Wasserstoffaufnahme praktisch aufhört. Die Hydrierung ist beendet. Der Katalysator wird nun abfiltriert, das Filtrat mit 200 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Diese alkalische Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äthanol aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das so gebildete kristalline 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetra- hydro-naphtho[I, 2-b]furan-hydrochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und man erhält weisse Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156 C.
Beispiel 4: 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxy-äthyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan wird gemäss Beispiel 1 mit Isopropylamin in Äthanol zur Reaktion gebracht. Das Endprodukt, 5-Brom-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan, wird in Form der freien Base isoliert, welche nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedeintervall 60-80 C), bei 134-1350 C schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 182 bis 183 C (aus Äthanol/Äther).
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden : 7-Brom-5-form. yl-4-hydroxy-indan wird über das Kaliumsalz, gemäss der entsprechenden Angabe in Beispiel 1, in das 2-Acetyl-5-brom-7, 8-dihydro-6H-indeno[4, 5-b]furan übergeführt. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält blassgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155 0 C.
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Die Behandlung von 2-Acetyl-5-brom-7, 8-dihydro-6H-indeno [4, 5-b] furan mit Sulfurylchlorid, gemäss der entsprechenden Angabe in Beispiel 1, ergibt 2-Chloracetyl-5-brom-7, 8-dihydro-6H-indeno[4, 5-b]furan in Form von schwach braunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 C (aus Äthanol).
2-Chloracetyl-5-brom-7, 8-dihydro-6H-indeno[4, 5-b]furan wird gemäss Beispiel 1 in wässerigem Dioxan
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(2-chlor-l-hydroxyäthyl)-7, 8-dihydro-6H-Beispiel 5 : Aus 5-Brom-2- (2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7, 8-dihydro-6H-indeno [4, 5-b] furan wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators gemäss Beispiel 3 2- (2-Isopro-
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Beispiel 6 : 12 g 2- (2-Brom-l-hydroxy-äthyl)-naphtho [l, 2-b] furan werden mit 18, 0 g (0, 3 Mol) Isopropylamin und 50 m1 Äthanol 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol und der Überschuss an Isopropylamin werden unter vermindertem Druck abgedampft, das zurückbleibende Harz mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Methanol gelöst, dann gibt man eine methanolische Lösung von Oxalsäure dazu.
Das als grauweisses Pulver ausfallende Oxalat wird durch Dünnschichtchromatographie als aus zwei Komponenten bestehend identifiziert, welche leicht durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol zu trennen sind.
Die eine Komponente hat einen Schmelzpunkt von 127 bis 130 C. Sie wird in die freie Base umgewandelt, und mittels Kernresonanzspektroskopie wird gezeigt, dass es sich um 2- (2-Isopropylamino-l- hydroxy-äthyl) -naphtho[I, 2-b]furan handelt. Die freie Base wird in Äthanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 1, 6 g 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl) -naphtho[1, 2-b]furan- hydrochlorid als grauweisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148 C (aus Äthanol/Äther) erhält.
Die zweite Komponente des obigen Oxalates hat einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C. Diese wird ebenfalls in die freie Base umgewandelt, und durch Kernresonanzspektroskopie wird gezeigt, dass es sich hier um 2-(1-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-naphtho[1,2-b]furan handelt. Diese Base wird in Äthanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 1, 6 g 2- (I-lsopropylamino-2-hydroxy- äthyl)-naphtho[1,2-b]furan-hydrochlorid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175 C (aus Äthanol/Äther) erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden :
Zu einer Lösung von 26, 7 g (0, 155 Mol) 2-Formyl-l-hydroxynaphthalin in 200 ml Äthanol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 12, 0 g Kaliumhydroxyd in 120 m1 Äthanol zugegeben. Dann werden 12, 0 ml (16, 2 g-0, 17 Mol) Chloraceton tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 min und unter Rühren zu der so erhaltenen Suspension des Kaliumsalzes gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur 24 h gerührt, dann werden 1000 ml Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende viskose Öl wird im Vakuum destilliert und die bei 150-1700 C/ 0, 5 mm Hg siedende Fraktion (9, 4 g) aus Äthanol kristallisiert. Man erhält so 2-Acetyl-naphtho [1, 2-b]furan in Form von grauweissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 75, 5 C.
23, 5 g (0, 0625 Mol) Trimethyl-phenyl-ammoniumperbromid werden unter Rühren bei Zimmertemperatur auf einmal zu einer Lösung von 13, 1 g (0, 0625 Mol) 2-Acetyl-naphtho[1, 2-b]furan in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben ; nach einigen Minuten beginnt ein Niederschlag von Trimethyl-phenylammoniumbromid auszufallen. Das Rühren wird noch 30 min fortgesetzt, dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 13, 3 g 2-Bromacetyl-naphtho[1, 2-b]furan in Form von schwachbraunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127 C.
1, 2 g (0, 03 Mol) Natriumborhydrid werden portionsweise unter Rühren bei 0 C während 30 min einer Lösung von 12, 0 g (0, 0415 Mol) 2-Bromacetyl-naphtho-[1, 2-b]furan in einem Gemisch von 120 ml Dioxan und 30 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 m1 Wasser zugegeben und das Dioxan durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei 400 C entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man in quantitativer Ausbeute 2- (2-Brom- l-hydroxy-äthyl)-naphtho [1, 2-b] furan in Form eines dunkelgelben viskosen Öles erhält.