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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodioxanderivaten
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der allgemeinen Formel @
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in welcher R1 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darste@t, C Wasserstoff oder ein. Alkylradikal bedeutet und R für ein Alkylradikal, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy-oder Alkoxyreste substituiert sein kann, oder für ein alkenyl- oder Aralkylrdikal steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkoxyreste substituiert sein kann, und in welcher der Benzolring A gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale oder durch die Gruppe - CH=CH-CH=CH-, welche zusammen mit der Gruppe =CH-CH= des Ringes A einen Benzolring bildet, substituiert sein kann, sowie von deren Salzen,
jedoch mit Aufnahme jener Verbindungen der
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nergische Blockierungsmittel und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Koronararterienerkrankungen verwendbar. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
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benen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Umsetzung kann in einem verdünnungs- oder Löfsungsmjittel. wie z. B. Benzol oder Äthanol, durchgeführt und durch Erwärmen des Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des Verdünnungs- oder
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Lösungsmittels oder auf eine Temperatur zwischen 100 und 1500C in einem geschlossenen Behälter be- schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die obige Formel umfasst alle möglichen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäss herstellbaren
1, 4-Benzodioxanderivate sowie deren Gemische. Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodioxanderivate enthalten in ihren Molekülen mindestens zwei asymmetrische Zentren, und es existiert daher jedes Derivat in mindestens zwei diastereoisomeren Formen, von denen jede ein racemisches Gemisch ist. Die ra- cemischen Diastereoisomeren können gegebenenfalls voneinander nach herkömmlichen Methoden, bei- spielsweise durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.
Ein Beispiel eines geeigneten Substituenten für R , wenn dieses ein niederes Alkylradiltal darstellt, ist ein Alkylradikal mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das Methylradikal.
Ein Beispiel eines geeigneten Substituenten für R2, wenn dieses ein Alkyhadikal darstellt, ist z. B. ein Aklradikal mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das Methyl-, Äthyl-oder
Isopropylradikal.
Ein Beispiel eines geeigneten Substituenten für R, wenn dieses ein Alkyhadikal darstellt, ist ein
Alkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das Äthyl-, n-Propyl-, Iso-
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-Butyh tert. -Butyl- oder I-Methylbuty1radikal.radikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, welches eines oder mehrere Hydroxy-oder Alkoxyra- dikale, z.B. alkozyradikale mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das Methoxyradikal, aufweist. Ein Beispiel eines geeigneten Substituenten für R3, wenn dieses für ein gegebenenfalls
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ches gegebenenfalls beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome, wie z.B. Chloratome, oder Alkoxyradikale, wie z. B. Alkoxyradikale mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise dem Methoxyradikal, substituiert sein kann.
Demnach sind Beispiele von Substituenten für R3, wenn dieses für
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dieses ein Alkenylradikal darstellt, ist ein Alkenylradikal mit nicht mehr als 10 KoMenstoffatomen, wie beispielsweise das Allylradikal.
Beispiele von gegebenenfalls am Benzolring (A) zusätzlich vorhandenet Substituenten sind Chlor- oder Bromatome oder Alkylradikale mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa das Methyl-oder Äthylradikal. oder die Gruppe"CH=CH-CH=CH-.
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trate, Acetate, Salicylate oder Citrate.
Durch die folgenden Beispiele, in welchen alle Teile Gewichtsteile sind, wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel l ; Ein Gemisch, bestehend aus 2, 15 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-chloräthanol,
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das Gemisch getrennt wird. Die wässerige Phase wird mit einem Überschuss an gesättigter wässeriger Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und sodann dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die ver-
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Kp. 98 - 99soc.
Beispiel2 :Dieinbeispiel1beschriebeneVerfahrensweisewirdwiederholt,mitderAusnabme,
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dass die 2, 9 Teile tert. -Butylamin durch 3, 56 Teile 2-Amino-2-methylpropanol ersetzt werden und das Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 1- (1, 4-Benzodioxan-2-yl)- -2-92-hydroxy-1,1-dimethyl-äthylamino-äthanol, F. 137-1400C.
Beispiel 3 : Ein Gemisch, bestehend aus 18 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-chloräthanol und 120 Teilen tert.-Butylaminwird ineinemdichtverschlossenenReaktionsgefäss 10 h lang auf 100-1100C erhitzt. Das überschüssige tert.-Butylamin wird durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt, wonach man das rückständige Öl zusammen mit 300 Teilen 2 n-Chlorwasserstoffsäure und 200 Teilen Äther schüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die wässerige Schicht mit 100 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung versetzt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 200 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasser- freiemMagnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abgedampft und der verbleibende Feststoff aus Petrol- äther (Kp. 40-60 C) umkristallisiert. Die Mutterlaugen aus diesen Kristallisationen werden für die weitere Untersuchung aufgehoben. Man erhält auf diese Weise ein reines Racemat von 1- (1, 4-Benzodioxan- -2-yl)-2-tert.-butylaminoäthanol, F. 104-1050C. Diese Base (in einem flüssigen Paraffin) kennzeichnet sich durch eine Absorptionsbande bei 1085 cm-l und durch die Abwesenheit einer Bande bei 1073 cm-l.
Das dieser Base entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 162-1630C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat).
Die aufgehobenen konzentrierten Mutterlaugen werden eingeengt. Beim Abkühlen fällt langsam ein kristalliner Feststoff aus, welcher bei etwa 800C schmilzt. Dieser Feststoff, welcher grösstenteils aus dem zweiten Racemat von 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-tert.-butylaminoäthanol besteht, wird in 100 Teilen Äther gelöst, wonach man bis zur im wesentlichen vollständigen Ausfällung des Feststoffes mit ätheri- schem Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus einem Gemisch, bestehend aus Methanol und Äthylacetat, umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das Hydrochlorid,
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kombinierten ätherischen Auszüge werden zweimal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abgedampft und der verbleibende Feststoff aus Petroläther (Kp. 40-60 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das reine Racemat von 1- (1, 4-Ben- zodioxan-2-yl)-2-tert.-butylaminoäthanoL F. 91-920C. Diese Base (in einem flüssigen Paraffin) kennzeichnet sich durch eine Absorptionsbande bei 10 73 cm-'und durch die Abwesenheit einer Bande bei 1085 cm-l.
Beispiel 4 : Ein Gemisch, bestehend aus 14, 4 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-chloräthanol, 13, 6 Teilen 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin und 120 Teilen Äthanol, wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss auf 100-110OC 10 h lang erhitzt. Das Äthanol wird sodann abgedampft, worauf das rückständige Öl mit 300 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt und das resultierende Gemisch dreimal mit je 100 Teilen Chloroform extrahiert wird. Die kombinierten ChloroformextrÅakte werden dreimal mit je 30 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der verbleibende gummiartige Stoff mit 40 Teilen Äthylacetat verrührt. Nach im wesentlichen vollständiger Abscheidung des Feststoffes wird das Gemisch filtriert, wobei sowohl der Feststoff als auch das Filtrat aufgehoben werden.
Der feste Rückstand wird aus Methanol fraktioniert kristallisiert, und sowohl die Kristalle als auch die Mutterlauge werden aufgehoben. Man erhält auf diese Weise ein reines Racemat von 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-(1,1-dimethyl-2-phenyläthylamino)-äthanolhydrochlorid, F. 237 - 238OC..
Das vorerwähnte Filtrat und die Mutterlauge werden vereinigt, wonach man die resultierende Lösung zur Trockne verdampft. Der als Rückstand verbleibende gummiartige Stoff wird in 25 Teilen Äthylacetat gelöst, wonach man abkühlt. Nachdem die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist, wird das Gemisch filtriert und der feste Rückstand aus einem Gemisch, bestehend aus Methanol und Äthylacetat, umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das zweite reine Racemat von 1- (1, 4-Benzodioxan- -2-yl)-2- (1,1-dimethyl-2-phenyläthylamino)-äthanolhydrochlorid,F.196-197 C
Eine Lösung von 0,5 Teilen dieses Hydrochlorids in 100 Teilen Wasser und 10 Teilen Methanol wird zusammen mit 20 Teilen 0,5 n-Natriumhydroxydlösung geschüttelt und sodann dreimal mit je 20 Teilen Äther extrahiert.
Die kombinierten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der feste Rückstand aus Petroläther (Kp. 40-60 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1- (1, 4-Benzodi- oxan-2-yl)-2- (l, l-dimethyl-2-phenyläthylamino)-äthanol als freie Base, F. 111-112OC, entsprechend dem Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 196 bis 197OC.
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In gleicher Weise kann das Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 237 bis 2380C in die entsprechende freie Base, die ein zähflüssiges Öl ist, übergeführt werden.
Beispiel 5: Ein Gemisch von 3 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-chloräthanol, 2 Teilen 1-Me- thyl-3-phenylpropylamin und 35 Teilen Äthanol wird in einem verschlossenen Kessel 10 h lang auf 100 - 1100C erhitzt. Das Äthanol wird sodann durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zusammen mit 100 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man das Chloroform abdampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in 20 Teilen heissem Äthylacetat gelöst, wonach man abkühlt.
Sobald die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen vollständig ist, wird das Gemischfiltriert und der feste Rückstand aus einem Gemisch, bestehend aus Methanol und Äthylacetat, kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1- (1, 4-Benzodioxan-2'-yl)-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino)- - äthanolhydrochlorid, F. 220-2210C.
Das Verfahren gemäss diesem Beispiel kann unter Verwendung anderer Amine an Stelle von 1-Methyl- -3-phenylpropylamin wiederholt werden. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel :
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erhalten, die in der folgenden Tabelle angeführt werden :
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<tb>
<tb> R <SEP> Srnp. <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> CH <SEP> =CH. <SEP> CH-161-162 C <SEP> (saures <SEP> Oxalat)
<tb> MeOCH2CH2CH2- <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 165 C <SEP> (saures <SEP> Oxalat)
<tb> (3,4-Dimethoxyphenyl)-CH2CH2- <SEP> 172 <SEP> - <SEP> 173 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> (3-Methoxyphenyl)-CHOMe-CH2- <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 151 C <SEP> (saures <SEP> Oxalat)
<tb>
Beispiel 6 :
Ein Gemisch, bestehend aus 1,6 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-bromäthanol, 1, 23 Teilen 3- (4-Chlorphenyl)-l, 1-dimethyl-propylamin und 30 Teilen Äthanol wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss 10 h lang auf 100 - 1100C erhitzt. Der Rückstand wird zusammen mit 50 Teilen l n-Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch zweimal mit je 30 Teilen Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden dreimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man das Chloroform abdampft. Der als Rückstand verbleibende gummiartige Stoff wird zusammen mit Äthylacetat verrührt, bis die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff aus einem Gemisch, bestehend aus Methanol und Äthylacetat, umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 1- (1, 4-Benzodi- oxan-2-yl)-2-[3-(4-chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylamino]-äthanolhydrochlorid, F. 203-2040C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (1, 4-Bromdioxan-2-yl)-2-bromäthanol kann auf folgende Weise erhalten werden.
4 Teile Natriumborhydrid werden innerhalb 1 h allmählich einer gerührten Lösung von 14 Teilen 2-Bromacetyl-l, 4-benzodioxan in 120 Teilen Methanol bei 00C zugesetzt, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt wird. Das Methanol wird abgedampft, der Rückstand zusammen mit 25 Teilen Wasser ausgeschüttelt und sodann dreimal mit je 40 Teilen Äther extrahiert. Die kombinierten ätherischen Extrakte werden mit 20 Teilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man l- (l, 4-Benzodioxan-2-yl)-2-bromäthanoL F. 85-870C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Bromacetyl-l, 4-benzodioxan kann wie folgt erhalten werden : 7, 5 Teile Brom werden innerhalb 2 h zu einer gerührten Lösung von 8, 4 Teilen 2-Acetyl-1, 4-benzodioxan in 200 Teilen trockenem Äther bei 100C hinzugefügt. Die Geschwindigkeit des Bromzusatzes wird derart kontrolliert, dass die nach dem Zusatz eines Bromanteiles auftretende Färbung vor der Vornahme
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des nächsten Zusatzes verschwunden ist. Nach Beendigung des Zusatzes wird die ätherische Lösung viermal mit je 50 Teilen 3 n-Natriumkarbonatlösung und sodann dreimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen.
Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man den Äther abdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise 2-Bromacetyl-l, 4-benzodioxan, F. 80-810C.
Beispiel 7 : Ein Gemisch von 1, 2 Teilen 1- (l, 4-Benzodioxan-2-yl)-2-chloräthanol, 1, 5 Teilen sek.-Butylamin und 16 Teilen Benzol wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss auf 110 - 1200C 25 h lang erhitzt. Das Benzol und der Überschuss an sek.-Butylamin werden durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird zusammen mit 50 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure und 30 Teilen Äther ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch trennt und die wässerige saure Lösung mit 10 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 Teilen Äther extrahiert, wonach man die kombinierten ätherischen Extrakte zweimal mit je 20 Teilen Wasser wäscht und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet.
Der so erhaltene Extrakt wird mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure versetzt, bis die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einem Gemisch, bestehend aus Methanol und Äther, umkristallisiert. Man erhält auf diese Wei- se Bis-[1- (l, 4-benzodioxan-2-yl) -2-sek. -butylamino thanol] -oxalat" F. 204-206 C.
Beispiel 8 : Ein Gemisch, bestehend aus 1, 2 Teilen 1- (1, 4-Benzodioxan-2-yl) -2-chlorpropan- - 1-os, 1, 2 Teilen Isopropylamin und 10 Teilen Benzol, wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss 20 h lang auf 120-130 C erhitzt. Das Produkt wird in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise isoliert, und man erhält Bis[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-isopropylaminopropan-1-ol]-oxalat, F. 215-217 C.
Beispiel 9 : Ein Gemisch, bestehend aus 2, 3 Teilen 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-chlorpropan- - l-ol, 3 Teilen n-Butylamin und 20 Teilen Benzol, wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss 20 h lang auf 120-130 C erhitzt, wonach man das Benzol und das überschüssige n-Butylamin durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird zusammen mit 100 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure und 50 Teilen Äther ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch trennt und die wässerige saure Lösung mit 20 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird hierauf dreimal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit was- serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Sodann wird der Äther abgedampft und der feste Rückstand aus Petroläther (Kp. 40 - 60 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1 - (1, 4- Benzodioxan-2-yl) - - 2-n-butylaminopropan-l-ol, F. 101-1020C.
Beispiel 10 : Ein Gemisch, bestehend aus 3,2 Teilen 2-Chlor-1-(naphtho-[2,3-b]-1,4-dioxan- - 2-yl) -äthanol und 22 Teilen Isopropylamin, wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss 10 h lang auf 1000C erhitzt, wonach das überschüssige Isopropylamin abgedampft wird. Der Rückstand wird zusammen mit 50 Teilen 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure und 25 Teilen Äther ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die wässerige saure Lösung wird mit 10 Teilen 4n-Natriumhydroxydlösung versetzt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 30 Teilen Äther extrahiert. Die kombinierten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand als Petroläther (Kp. 60 - 80OC) fraktioniert kristallisiert.
Man erhält auf diese Weise ein reines Racemat von 2-isopropylamino-1-(naphtho-[2,3-b]-1,4-dioxan-2-yl)- - äthanol, F. 125-126 C, in im wesentlichen reiner Form, welches bei 92-930C schmilzt, 1 Teil dieses Materials wird in 40 Teilen Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise das reine Hydrochlorid des zweiten Recemats von 2-Isopropylamino-1-(naphtho-[2,3-b]-1,4-dioxan-2-yl)-äthanol, F. 236-237 C. Dieses Hydrochlorid kann nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode in die entsprechende freie Base übergeführt werden, wobei man das zweite reine Racemat von 2-Isopropylamino- -1-(naphtho-[2,3-b]-1,4-dioxan-2-yl)-äthanol, F. 98 - 990C (kristallisiert aus Petroläther, Kp. 60-800C), erhält.
Das erste reine Racemat von 2-Isopropylamino-1-(naphtho-[2,3-b]-1,4-dioxan-2-yl)-äthanol (F. 125 - 1260C) kann in der oben beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt werden. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 218 bis 2190C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-l- (naphtho-2- [2, 3-b]-l, 4-dioxan-2-yl)-äthanol kann auf folgende Weise erhalten werden :
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nen Reaktionsgefäss auf 1000C erhitzt. Das Äthanol und das überschüssige Isopropylamin werden sodann abgedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 50 Teilen 0, 5 n-Chlorwasserstoffsäure und'25 Teilen Äther ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch trennt und die wässerige saure Lösung mit 10 Teilen 4 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 Teilen Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die getrocknete ätherische Lösung wird sodann mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 2-Isopropylamino-l- [6- (oder 7)-methyl-l, 4-benzodioxan-2-yl]-äthanolhy- drochlorid, F. 130-1320C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-CM. or-l- [ 6- (oder 7)-methyl-l, 4-benzodioxan-l-yl]-äthanol kann auf folgende Weise erhalten werden :
2 Teile Natriumborhydrid werden innerhalb 30 min zu einer gerührten Lösung von 5, 5 Teilen 2-Chlor-
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sammen mit 50 Teilen Wasser ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch viermal mit je 40 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abgedampft, und man erhält auf
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folgende Weise erhalten werden :
In eine Lösung von 16, 8 Teilen 2-Diazoacetyl-6- (oder 7)-methyl-1, 4-benzodioxan in 500 Teilen Äther wird bei 00C Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. 250 Teile Eis werden all- mählich und vorsichtig zugesetzt, und sodann wird das Gemisch, wenn die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen ist, ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die ätherische Phase nacheinander drei- mal mit je 100 Teilen Wasser, sechsmal mit je 100 Teilen lomiger Natriumkarbonatlösung und dreimal mit je 100 Teilen Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- trocknet, wonach der Äther abgedampft wird.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 - 800C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2 -Chloracetyl-6- (oder 7)-methyl-1, 4-benzodioxan, F. 71-720C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Diazoacetyl-6- (oder 7) -rnethyl-1, 4-benzodioxan kann auf folgende Weise erhalten werden-
Eine Lösung von 16, 2 Teilen 6- (oder 7)-Methyl-l, 4-benzodioxan-2-yl-carbonyl-chlorid in 200 Teilen Äther wird zu einer gerührten Lösung von 6, 5 Teilen Diazomethan in 750 Teilen Äther bei OOC hinzugefügt. Die Lösung wird 18 h lang auf 00C gehalten, wonach man das überschüssige Diazomethan und den Äther durch Abdampfen entfernt. Das als Rückstand verbleibende Öl besteht aus 2-Diazoacetyl- - 6- (oder 7)-methyl-l, 4-benzodioxan.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- (oder 7)-Methyl-1, 4-benzodioxan-2-yl-carbonyl-chlorid kann auf folgende Weise erhalten werden :
Ein Gemisch, bestehend aus 1 Teil 6-(oder 7)-methyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carbonsäure und 2,2 Teilen Oxalylchlorid wird 24 h lang auf Raumtemperatur gehalten, wonach man das überschüssige Oxalylchlorid abdampft. Sodann werden 5 Teile trockenes Benzol zugesetzt, wonach das Benzol durch Abdampfen entfernt wird. Das als Rückstand verbleibende Öl besteht aus 6- (oder 7)-Methyl-l, 4-benzo- dioxan-2-yl-carbonyl-chlorid.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-(oder 7)-methyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure kann auf folgende Weise erhalten werden :
53 Teile 2-Äthoxycarbonyl-6-(oder 7)-methyl-1,4-benzodioxan und 350 Teile lollige Natriumhydroxydlösung werden 1 h lang auf loooc erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 120 Teilen Chlorwasserstoffsäure (spez. Gew. 1, 18) versetzt. Sodann wird das Gemisch dreimal mit je 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen und die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man den Äther abdampft.
Der als Rückstand verbleibendeFeststoff wird aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Kp. 40-600C) umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise 6-(oder 7)-Methyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure, F. = 94-950C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthoxycarbonyl- (- (oder 7)-methyl-l, 4-benzodioxan kann auf folgende Weise erhalten werden :
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60 Teile 3, 4-Dihydroxytoluol, 52, 5 Teile wasserfreies Kaliumkarbonat und 700 Teile Aceton werden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Dieses Gemisch wird mit 37, 5 Teilen Äthyl-2, 3-dibrompropionat innerhalb 30 min versetzt. Weitere 52, 5 Teile wasserfreies Kaliumkarbonat, gefolgt von 37, 5 Teilen Äthyl- - 2, 3-dibrompropionat, werden innerhalb von 30 min zugegeben. Die im letzten Satz beschriebene Massnahme wird weitere zweimal wiederholt. Das Gemisch wird sodann gerührt und 18 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Sodann wird das Gemisch abgekühlt und das Aceton aus dem Filtrat durch Abdampfen entfernt.
Das als Rückstand verbleibende Öl wird zusammen mit 300 Teilen piger Natriumkarbonatlösung ausgeschüttelt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 200 Teilen Äther extrahiert. Die kombinierten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält auf diese Weise 2-Äthoxycarbonyl-6-(oder 7)-methyl-1,4-benzodioxan, Kp. 120-122 C/0, 9 mm.
Beispiel 12 : Die im ersten Teil des Beispiels 11 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei an Stelle der 7 Teile Isopropylamin 7 Teile tert. -Butylamin verwet1det werden. Man erhält auf diese Weise 2-tert.-Butylamino-1-[6-(oder 7)-methyl-1,4-benzodioxan-2-yl]-äthanolhydrochlorid, F. = 204-2050C.
Beispiel 13 : Ein Gemisch, bestehend aus 3 Teilen 1- (1, 4-Benzodioxan-l-yl)-2-bromäthanol, 5 Teilen tert.-Butylamin und 90 Teilen Benzol, wird 30 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und zusammen mit 150 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Hierauf trennt man das Gemisch und versetzt die wässerige saure Lösung mit 13 Teilen Kaliumkarbonat und 4 Teilen 8 n-Na- triumhydroxydiösung. Es scheiden sich beim Abkühlen farblose Kristalle ab. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit 10 Teilen Wasser gewaschen. Der feste Rückstand wird getrocknet und sodann aus Petroläther (Kp. 40-60 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1- (1, 4-Benzodioxan-2-yl)" - 2-tert.-butylaminoäthanol < F. = 104-1050C.
Beispeil14 :EinGemischvon1Teil1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-äthylenoxyd,8,5Teilentert.-Butylamin und 10 Teilen Benzol wird 24 h lang unter Rückfluss erhitzt, wonach man das überschüssige tert.-Butylamin und das Benzol abdampft. Der als Rückstand verbleibende Feststoff wird aus Petroläther
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umkristallisiert,1, 8 Teilen 2-Isopropylaminoäthanol und 4 Teilen Benzol. wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss 10 h lang auf 1000C erhitzt, wonach das Benzol abgedampft wird. Der ölige Rückstand wird mit 50 Teilen 1 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 20 Teilen Äther extrahiert.
Die wässerige saure Lösung wird mit 10 Teilen 8 n-Natriumhydroxydlösung versetzt, wonach man das Gemisch dreimal mit je 30 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther abgedampft wird. Das als Rückstand verbleibende Öl besteht aus einem Gemisch der zwei diastereoisomeren
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