DE3237149A1 - 5-aminoisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen - Google Patents
5-aminoisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungenInfo
- Publication number
- DE3237149A1 DE3237149A1 DE19823237149 DE3237149A DE3237149A1 DE 3237149 A1 DE3237149 A1 DE 3237149A1 DE 19823237149 DE19823237149 DE 19823237149 DE 3237149 A DE3237149 A DE 3237149A DE 3237149 A1 DE3237149 A1 DE 3237149A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- methyl
- amino
- lower alkyl
- phenylisoxazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue 5-Amino-isoxazolderivate, die
auf das zentrale Nervensystem wirkende Muskelrelaxantien darstellen und hohe Selektivität besitzen.
Es wurden schon verschiedene physiologische Wirkungen von 5-Aminoisoxazolderivaten berichtet. Zehn'ichi Horii und Mitarbeiter
synthetisierten 5-(2-Diethylamino-1-acetyl)-amino-3,4-
-\q dimethylisoxazol, untersuchten seine uterotonische Wirkung
und gaben an, daß es keine solchen Wirkungen besitzt (vergl. Yakugaku Zasshi, Band 81 , (1961), Seiten 636 bis 639).
Torizo Takahashi und Mitarbeiter synthetisierten 2-Dialkylamino-acetylaminoderivate
von 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (Yakugaku Zasshi, Band 82, (1962), Seiten 474 bis 480) und
2-Dialkylamino-acetylaminoderivate von ö-Amino-S-alkoxyethylisoxazol
(Yakugaku Zasshi, Band 82, (1962), Seiten 481 bis 486) und berichteten über deren analgetische Wirksamkeit.
Shojiro Uyoe und Mitarbeiter synthetisierten 2-Dialkylaminoacetylaminoderivate
von 5-Amino-3-methylisoxazol (Yakugaku Zasshi, Band 83, (1963), Seiten 198 bis 200) und berichteten
ebenfalls über deren analgetische Wirkung. Andre Luven Pons und Mitarbeiter synthetisierten 2-Dialkylaminoacetylaminoderivate
von 5-Amino-3-phenylisoxazol (französische Patentanmeldung
Nr. 2 068 418, Innothera) und berichteten über deren krampfhemmende und entzündungshemmende Wirkung. J.P. Trivedi
und Mitarbeiter synthetisierten 2-Dialkylaminoacetylaminoderivate
von 5-Amino-3.4-dimethylisoxazolverbindungen (Indian
J. Phamaceutical Science Band 41(1), 1979, Seiten 28 bis 31) und gaben an, daß diese keine entzündungshemmende oder krampfhemmende
Wirkung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen 3-Dialkylaminopropionylaminoderivate,
3-Dialkylaminopropylaminoderivate
und 3-Dialkylamino-3-oxo-1-propylderivate von 5-Aminoisox-
•I" *' ·""'"' ' 3237H9
— ID —
azol dar, d.h. Verbindungen, die nicht wie die bekannten
2-Dialkylaminoacetylaminoderivate von 5-Aminoisoxazol 2 sondern
3 Kohlenstoffatome in der Seitenkette enthalten. Im
Vergleich zu den bekannten 5-Aminoisoxazolderivaten haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere krampfhemmende
Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Sie üben nur eine schwache Wirkung auf das motorische Zentrum aus, während
sie starke, auf das zentrale Nervensystem wirkende Muskelrelaxantien darstellen und daher hohe Selektivität besitzen.
10
Die erfindungsgemäßen neuen 5-Aminoisoxazolderivate haben
die allgemeine Formel (I)
15 Ώ R R
1TT2
,4
A-C-B-D (I)
o' I I
in der R, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch
eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxyg-ruppe oder
ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, R„ Wasserstoff,
ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R_ Wasserstoff, .eine C.-Cp. Alkylgruppe, eine Phenylgruppe
oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder niedere Alkoxygruppen substituierte Benzylgruppe ist, R und R Wasserstoff
oder niedere Alkylgruppen sein können, einer der Substituenten A und B eine Carbonylgruppe ist und der andere
eine Methylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, oder A und B beide Methylengruppen
darstellen, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können, und D die Gruppe-N^ bedeutet, wobei R„
^R7 6
Wasserstoff oder eine C-C Alkylgruppe und R7 eine C.-C_
Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe
ist; oder eine Morpholinogruppe, Hexamethyleniminogruppe,
Heptamethyleniminogrüppe, Pyrrolidinogruppe, die durch eine
oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Piperazinogruppe, die durch eine niedere 'Alkylgruppe,
eine Phenyl- oder" Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Piperidinogruppe, die durch eine Phenyl- oder
Benzylgruppe substituiert sein kann, ist.
Als niedere Alkylgruppen in R., R0, R., RR, A und B in der
obigen allgemeinen Formel (I) können die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe genannt werden. Als Halogen in R.,
Rp, R„ und D sind Chlor, Brom, Fluor und Jod zu nennen. Eine
-\ 5 Alkoxygruppe in R- kann die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder
Butoxygruppe sein. Cycloalkylgruppen für R7 in D sind z.B.
die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Als Alkylgruppen für R_ und R7 in D sind die schon erwähnten
C.-C Alkylgruppen zu nennen, wobei C.-C Alkylgruppen und
insbesondere Ethyl- und n-Propylgruppen bevorzugt werden. Als Beispiel für eine Pyrrolidinogruppe, die d-urch eine oder
mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, ist
25 die 2,5-Dimethylpyrrolidinogruppe zu nennen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hinsichtlich
der pharmakologischen Wirksamkeit diejenigen bevorzugt, in denen A die Carbonylgruppe, die Methylengruppe oder
3Q die Gruppe-CH(CH3)- ist, R und R jeweils Wasserstoff oder
Methylgruppen sind und B die Methylengruppe oder die Gruppe -CH(CH )- bedeutet. Noch vorteilhafter sind Verbindungen,
in denen A die Carbonylgruppe, einer der Substituenten R und RR Wasserstoff und der andere die Methylgruppe und B
35 eine Methylengruppe ist.
_·;;;· ' 3237 U9
Als Verbindungen mit einer bevorzugten Kombination von R-.,
R„, R3 und D sind solche zu nennen, in denen R. eine Phenylgruppe
ist, die durch eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R? Wasserstoff oder eine
niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine C.-C,. Alkylgruppe,
eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, und D eine Gruppe der allgemeinen Formel - Nvn.,-. darstellt,
K7 wobei R_ und R7 jeweils C.-C. Alkylgruppen sind; oder eine
Pyrrolidinogruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen
substituiert sein kann, eine Piperidinogruppe oder eine Heptamethylenim,inogruppe ist.
Noch vorteilhafter sind Verbindungen, in denen R, eine Phenylgruppe
ist, eine Phenylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe oder einem Halogenatom in o- oder m-Stellung, R? Wasserstoff,
R eine Methyl- oder Phenylgruppe und D eine Diethylamin©-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe
bedeutet.
Typische Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden:
Verbindung, Nr,
1 5- [3- Piperidino-l-propibnyl]amino~3-phenylisoxazol
5-[3-Morpholino-l-propionyl]amino-3-
phenylisoxazol
^0 3 5-[3-(4-Methylpiperazino)-1-propionyl] amino-
3-phenylisoxazol
4 5- [3-(4-Phenylpiperazino)-1-propionyl]amino-
3-phenylisoxazol ■ -
5-[3-Pyrrolidino-l-propionyl]amino-3-
phenylisoxazol
6 5- [3- (4--B enzylpiperidino) -1-propionyl] araino-20
3-phenylisoxazol
7 5- [3-Piperazino-l-propionyl]ainino-3-phenylisoxazol
5-[3-Qiethylamino-1-propionyl]amino-3-phenylisoxazol
9 5-[3-Di-n-propylamino-l-propionyl]amino-3-phenylisoxazol
10 5-[3-Diperidino-2-methyl-l-propionyl]amino-30
3-phenylisoxazol
11 5- [3-M.orpholino-2-niethyl-l-propionyl] amino-3-phenylisoxazol
φ» β«
ΪΛ.::<:.:·- - 3237 U9
- 19 -
12 5- [3-(4-Methylpiperazino)-2-methy1-1-
propionyl]amino-3-phenylisoxazol
13 5- [3- (4- Phenylpiperazi.no) ~2-methyl-l-
propionyl]amino-3-phenylisoxazol
14 5-[3-[4-{2-Chlorphenyl) piperazino]-2-methyl-1-propionyl]amino-3-phenylisoxazol
15 5- [3-Pyrrolidino-2-niethyl-l-propionyl] ainino-3-phenyIisoxazo]
16 5- [3- (4-Phenylpiperidino)-2-methyl-l-15
propionyl]amino-3-phenylisoxazol·
17 5-[3-Piperazino-2-methyl-l-propionyl]amino-3-phenylisoxazol
18 5- ^-'D.imethylamino^-methyl-l-propionyl] amino-3-phenylisoxazol
19 5- [3-^D Lethylamino-2-methyl-l-propionyl] amino-3-phenylisoxazol
20 5- [3-D.i-n-propylamino-2-inethyl-l-propionyl]-'
amino-3-phenylisoxazol
21 5- p-Damethylamino^-methyl-l-propionyl] amino-3-methyIisoxazol
22 5- [3-Piperidino~l-propionyl]amino-3-methyl-
isoxazol
23 5- [3-p'iperidino-l-propionyl] amino-3-methyl-4-phenylisoxazol
24 5- [3-D.■imethylamino-2-methyl-l-propionyl] amino-3-phenyl-4-isopropyIisoxazol
3237H9
25 5- [3-Pyrrolidino-2-methyl-l-propionyl]amino-3-phenyl-4-isopropylisoxazol
26 5— p-Pyrrolidino^-methyl-l-propionyl] amino-3-phenyl-4-bromoi
soxa zol
27 5- [N-Methyl-N-(3-dimethylamino-2-methyl-lpropionyl)]amino-3-phenyIisoxazol
2 8 5-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-l-10
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
29 5-[N-M<ethyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol -j 5 30 5- [N-Methyl-N- (3-di-n-propylamino-2-methyl-
1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
31 5- [N-M.ethyl-N- (3-isopropylamino-2-methyl-
1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
32 5-[N-Methyl-N-(3-tert-butylamino-2-methyl-
1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
33 5-[N-(2-Methyl-l-propyl)-N-(3-pyrrolidino-
2-methyl-l-propionyl) ] amino-3-phenylisoxazol
25
34 5- [N-(2-Methyl-l-propyl)-N-(3-dimethylamino-
2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
35 5-[N-(2,2-D.imethyl-l-propyl) -N-(3-pyrrolidino-2-methyl-l-propionyl)]
amino-3-phenylisoxazol.
36 5- [N-(2, 2-D.imethyl-l-propyl) -N- (3-diethylamino-2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
37 5-[N-(2,2-D'imethyl-l-propyl)-N-(3-isopropyl-
ά "·
3237H9
amino-2-methy1-1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
38 5-[N-(2,2-Dimethyl-l-propyl)-N-(3-tert-5
butylamino-2-methyl-l-propionyl)]amino-
3-phenylisoxazol
39 5- tN-Benzyl-N-(3-pyrrolidino-2-inethyl-l-
-|q propionyl) ]amino-3-phenylisoxazol
40 5-[N-Benzyl-N-[3-(4-(2-chlorphenyl Jpiperazino)
2-methyl-l-propionyl]]amino-3-phenylisoxazol
41 5- [N-Benzyl-N- (S-dimethylamino^-methyl-l-"•5
propionyl) ]amino-3-phenylisoxazol
42 5-[N-Benzyl-N-(3-die-&ylamino-2-methyl-lpropionyl)]amino-3-phenylisoxazol
4 3 5—[N-Benzyl-N- (S-di-n-propylamino^-methyl-
1-propionyl) ]amino-3-phenylisoxazol·
44 '5-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-pyrrolidino-2-
methyl-1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
45 · 5-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-(3-pyrrolidino-
2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
46 5-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-diethylamino-2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
47 5-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-(3-diethyl-
amino-2-methyl-l-propionyl) ]amino-3-phenylisoxazol
48 5-[N-Phenyl-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
49 5-[N-p.henyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-lpropionyl)
] anu.no-3-phenylisoxazol
50 5- [N-Phenyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-lpropionyl)]amino-3-tert-butylisoxazol
51 5- [N-Benzyl-N- (3-dimethylaniino-2-methyl-lpropionyl)]amino-3-methy1-4-phenyIisoxazol
52 5-[3-Piperidino-3-methyl-l-propionyl]amino-
3-phenyIisoxazol
53 5- [3-Morpholino-3-methyl-l-propionyl]amino-3-phenylisoxazol.
54 5- [3- (4-Methylpiperazino) -3-methy 1-1-15
propionyl]amino-3-phenyIisoxazol
55 5- [3- (4-Phenylpiperazino) -3-methy 1-1-propionyl]amino-3-phenyIisoxazol
56 5-[3-pyrrolidino-3-methy1-1-propionyl]amino-
3-phenylisoxazo3
57 5- [3-Oxo-3-piperidino-l-methyl-l-propyl]-
amino-3-phenyIisoxazol
58 5- p-Oxo-S-morpholino-l-methyl-l-propyl] -
amino-3-phenylisoxazol
59 5- [3-Oxo-3- (4-methylpiperazino) -1-methyl-
1-propyl]amino-3-phenyIisoxazol
30
60 5- [3-Οχο-3- (4-phenylpiperazino) -1-methyl-lpropyl]amino-3-phenylisoxazol
61 5- [3-Oxo-3-pyrrolidino-l-methyl-l-propyl]-amino-3-pheny
lisoxazol
3237H9
62 5- P-Oxo-S-piperidino^-methyl-l-propyl] -
amino-3-phenylisoxazol
6 3 5-[3-Oxo-3-pyrrolidino-2-methyl-l-propylJ-
amino-3-phenyIi soxa zoJ
64 5-[N-Methyl-N-(3-oxo-3-pyrrolidino-l-methyl·
1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
. 65 5- [3-Piperidino-l-propyl]amino-3-phenyl-
isoxazol
66 5- [3-Morpholino-l-propyl] amino-3-phenyl-
isoxazol
67 5- [3- (4-M-ethylpiperazino) -1-propyl] amino-
3-phenylisoxazoL
68 5-[3-(4-Phenylpiperazino)-1-propyl]amino-3-phenylisoxazol
69 5-[3-Pyrrolidino-l-propyl]amino-3-phenylisoxazolj
70 5-[3-(4-Benzylpiperidino)-1-propyl]amino-3-phenylisoxazol
71 5- [3-P iperazino-1-propyl] amino-3-pheny 1-isoxazol
72 5-[3-P iperidino-3-methyl-l-propyl]amino-3-phenyIisoxazol
73 5- [3-M orpholino-3-methyl-l-propyl] amino-3-phenylisoxazol
74 5- [3-(4-Msthylpiperazino) -3-methyl-l-35
propyl]amino-3-phenylisoxazol
5-[3-(4-Phenylpiperazino)-3-methyl-l-
propyl]amino-3-phenylisoxazol
5 76 5-[S-Pyrrolidino-S-methyl-l-propyl]amino-
3-phenylisoxazol
5-P-Piperidino-Z-methyl-l-propyl]amino-
3-phenyIi soxazol
5-[3-Morpholino-2-methyl-l-propy1]amino-3-phenylisoxazol
5- [3-(4-Methylpiperazino)-2-methyl-lpropyl]amino-3-phenylisoxazo]
5
5- [3- (4-Phenylpiperazino) -2-methyl-lpropyl]amino-3-phenylisoxazol
81 5- [3-Pyrrolidino-2-methyl-l-propyl]amino-20 3-phenylisoxazol
5- [3-(4-Phenylpiperidino)-2-methyl-lpropyl]amino-3-phenylisoxazol
83 5-[3-Piperazino-2-methyl-l-propyl]amino-3-
phenyIisoxazol
84 5- [3-Piperi'dino-l-methyl-l-propyl] amino-3-phenyIisoxazol
85 5-[3-Morpholino-l-methyl-l-propyl]amino-3-30
pheny Ii soxazol·
86 5- [3-(4-Phenylpiperazino)-1-methyl-l-propyl]-amino-3-phenylisoxazol
35 87 5-[3-Pyrrolidino-l-methyl-l-propyl]amino-3-phenyIisoxazol
:..: : ' -^1-' -''·" ■ 3237H9
- 25 -
88 5-[N-eenzyl-N-(3-piperidino-l-propy1)]amino-3-phenylisoxazol
89 5-[N-Bsnzyl-N-(3-morpholino-l-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
90 5-[N-B.enzyl-N- [3- (4-methy!piperazine») -1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
91 . 5-[N-Benzyl-N-[3-(4-phenylpiperazino)-1-
propyl ]amino-3-phenylisoxazol
92 5-[N-B enzyl-N-(3-pyrrolidino-l-propyl)]-amino-3-phenylisoxazol
93 5-[N-Benzyl-N-(3-(4-benzylpiperidino)-1-15
propyl)]amino-3-phenylisoxazol
94 5-[N-Benzyl-N-(3-piperidino-3-methyl-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazol
95 5-[N-Benzyl-N-{3-morpholino-3-methy1-1-
propyl) ] amino-3-phenylisoxazol·
96 5- [N-Benzyl-N- [3- (4-methy lpiperazino) -3-
methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
97 5-[N-Benzyl-N-[3-(4-phenylpiperazino)]-3-
methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
98 5-[N-Benzyl-N-(3-pyrrolidino-3-methyl-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazol
99 5-[N-Benzyl-N-(3-piperidino-2-methyl-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazol
5-[N-Benzyl-N-(3-morpholino-2-methyl-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazo]
101 5- [isi-.Benzyl-N- [3- (-4-methylpiperazino) -2-methyl-1-ρropyI)]amino-3-phenylisoxazol
102 5-[N-Benzyl-N-[3-(4-phenylpiperazino)-2-5
methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
103 5-[N-Benzyl-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-lpropyl)
] amino-3-phenylisoxazol' 104 5-[N-Benzyl-N-[3-(4-pheny !piperidino)-2-
methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
105 5- [N-Benzyl-N-(3-piperidino-l-methyl-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazol
106 5-[N-Benzyl-N-(3-morpholino-l-methy1-1-
propyl)]amino-3-phenylisoxazol
10 7 5-[N-Benzyl-N-(3-pyrrolidino-l-methyl-l-
propyl)]amino-3-phenylisoxazol
108 5- [N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-pyrrolidino-3-
methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
109 5-[N-(4-Chlorbenzyl )-N-(3-pyrrolidino-3-methyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazo3
110 5-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-pyrrolidino-lmethyl-1-propyl)]amino-3-phenylisoxazol
111 5-[N-(4-Chlorbenzyl) -N-(3-pyrrolidino-lpropyl)]amino-3-phenylisoxazol
112 S-tN-Benzyl-N-O-pyrrolidino-l-methyl-i-propyl)]
amino-3-phenyl-4-bromoisoxazol
113 5-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidino-l-methyl-l-
propyl)]amino-3-phenylisoxazol
3237Η9
5- [N-t-'Benzyl-N- (3-diniethylami-no—2-methyl-l-
propyl) ]amino-3-methylisoxazol
5 115 5-[3-Pyrrolidino-2-methyl-l-propionyl]-
5 115 5-[3-Pyrrolidino-2-methyl-l-propionyl]-
amino-3-(4-chlorphenyl )isoxazol 5- [S-Diethylamino^-methyl-l-propionyl] amino-3-(4-chlorphenyl
)isoxazol 117 5- [N-Methyl-N- p-diethylamino-^-methyl-l-
propionyl)]amino-3-(4-chlorphenyl )isoxazol
5- [3-I).:Lethylaniino-2-methyl-l-propionyl] -
amino-3,4-diphenylisoxazol
15
15
119 5- [N-Methyl-N-(3~piperidino-2-methyl-l-
propionyl]amino-'3-pheny lisoxazol
5- [N-M ethyl-N- (3-hexamethyleneimino-2-methyl-1-propionyl)]amino-3-phenyIisoxazol
5- [N-Methyl-N-(3-heptamethyleneimino-2-methy1-1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
5- [N-M.ethyl-N- ( 3- (2,5-dimethy!pyrrolidino) 2^
2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
5- [N-iflsthyl-N- (3- (N-methyl-N-benzyl) amino-2-methyl-l-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
5-[N-Methyl-N-(3-(N-propyl-N-ethyl)amino-2-30
methyl-1-propionyl] amino-3-phenylisoxazol .·
125 5- [N-K-Äthyl-N- (3-piperidino-2-methyl-l-
propionyl) ]amino-3-(2-chlonphenyl )isoxazo]
126 5-[N-M5thyl-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-l-
propionyl ] amino-3-(2-chlorp he n.yl- )isoxazol
• t
- 28 -
5- [N-Methyl-N- O-diethylamino-a-inethyl-lpropionyl)
]amino-3-(2-chlorphenyl )isoxazol
5-[N-Methyl-N-(3-piperidino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-(3-chlor-phenyl)isoxazol
5- [N-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-l~
propionyl)]amino-3-(3-chlorphenyl )isoxazol
5-[N-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methy1-1-propionyl)
] amino-3- (2-methylphenyl) isoxazol
5- [N- Methyl-N- (3-diethylamino-2-methy1-1-propionyl)]amino-3-(3-methy!phenyl)isoxazol
132 5- [N-Methyl-N-(3-diethy1amino-2-methy1-1-•
propionyl)]amino-3-(4-methylphenyl)isoxazol
5- [N- Methyl-N-(3-piperidino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-(4-methoxyphenyl)isoxazo]
134 5-[N- Methyl-N-(3-diethylamino-2-methy1-1-
propionyl)]amino-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol
5- [N- Mathyl-N- (S-cycloheptylamino^-methyl-
1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
25
5- [N- Müthyl-N- O-piperidino-^-methyl-lpropionyl)]amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazoi
137 5-[N- Mathyl-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-lpropionyl)]amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol
5- [N-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-lpropionyl)
] amino-4-isopropyl-3-pyenyl-
35 isoxazol
i .09
- 29 -
3237H9
5- [N-Ethy1-N-(3-piperidino-2-methy1-1-propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
140 5-[N-E.thyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-lpropionyl)
] amino-3-phenylisoxazol' 5- [N-P ropyl-N-(3-piperidino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol·
142 5-[N-Propyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol 5-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidino-3-methyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
15
5- [N-Methyl-N-(3-diethylamino-3-methyl-l-
propionyl).] amino-3-phenylisoxazol 5- [N-M.ethyl-N- (3-pyrrolidino-l-propiony 1) ] amino-3-phenylisoxazol
5- [N-M.ethyl-N- (3-diethy!amino-1-propionyl) ]-amino-3-phenylisoxazol·
(+) -5-[N-Methyl-N-(3-diethy1amino-2-methy1-1-propionyl)
]amino-3-phenylisoxazol (-)-5-[N-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-lpropionyl)]amino-3-phenylisoxazol
(+)-5-[N-(3-Pyrrolidino-2-methyl-l-propionyl) ]■ 30
amino-3-phenylisoxazo 1·
(-)-5- [N-(3-p'yrrolidino-2-methyl-l-propionyl) ]· amino-3-phenylisoxazol
151 5- [N-M ethyl-N-(3-diethylamino-2-ethyl-l-
propionyl)]amino-3-phenylisoxazol
do
3237H9
Von diesen Verbindungen werden als Muskelrelaxantien die Venbindungen Nr. 15, 25, 28, 29, 30, 34, 36, 39, 41, 42,49,87,
98, 107, 119, 120, 122, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131,
138, 140, 142, 147, 148, 149, 150 und 151 und insbesondere die Verbindungen Nr. 28, 29, 30, 49, 119, 120, 126, 127, 129,
130, 147, 148 und 151 bevorzugt.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
lassen sich grob in die vier folgenden Verfahren unterteilen:
ν ι
R.
(II)
+ R- COX +
(III) R,
NCOR Ί
(IV)
1TTT" "2 Ϊ4
(IV) + H - D + Nx / NCOC - B1 - D
V Ii
R-
(V)
3 5 (Ia)
im vorstehenden Schema bedeutet X eine Halogenatom, R eine Gruppe der Formel
a ?4
= C-
wobei R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
ist, oder eine Gruppe der Formel
Rr R„
H R5
s β ·'
3237H9
B' eine Methylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe
substituiert sein kann, und R., R0, R_, R., R und D haben
I C- O "t O
die oben angegebene Bedeutung. 2- R„ R,
Γ8 ι4
(II) +H-C=C- CO -D
(VI)
2 ,4
J-A1 -C-CO-D
R-
(Ib)
In diesem Schema bedeutet A1 eine Methylengruppe, die durch
eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann. R., R0 ,
R3, R-, Rß und D haben die oben angegebene Bedeutung.
3.
(Ib)oder (Ib)
Reduktion
N - A" - C - B" - D
Hier bedeutet einer der Substituenten A" und B" eine Methylengruppe
und der andere eine Methylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann. R., R0 , R^, R ,
R1- und D haben die oben angegebene Bedeutung.
~ R,
R.
NHA" -
R. _ x
(IC)
-(VII)
- Q - B" - D
Λ3 (Id)
! ·5·:··* :--:" ' 3237U9
In diesem Schema bedeutet X ein Halogenatom, R' ist eine
C1-C1- Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die durch ein Halogenatom
oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann. R., R„, R., R , A", B" und D haben die oben angegebene
Bedeutung.
Das obige Verfahren 1 eignet sich für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A eine Carbonylgruppe
ist. Nach diesem Verfahren wird ein 5-Aminoisoxazol der allgemeinen Formel (II) mit einem Säurehalogenid
der allgemeinen Formel (III), in dem das Halogenatom Chlor oder Brom sein kann, in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten,
vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten Triethylamin oder Pyridin in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol,
oder einem Keton, z.B. Aceton oder Methylethylketon bei -100C bis 1000C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C zu einem 5-Acylaminoderivat
der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. Die Verbindung (IV) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel
(V) in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol; einem
Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem niederen Alkylester der Essigsäure, wie Methylacetat oder Ethylacetat
bei O0C bis 100°C, vorzugsweise 20°C bis 800C zu einer erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) umgesetzt.
Mit dem Verfahren 2 lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) herstellen, in der B eine Carbonylgruppe ist. Nach diesem Verfahren wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel (II) mit einem Amid der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart einer Base, wie von Natriumamid oder Natriumhydrid
in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol oder Benzol, Toluol
oder Xylol bei O0C bis 1500C, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C
3237U9
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel
(Ib) umgesetzt.
Das Verfahren III eignet sich für die Herstellung von Verbindüngen
der allgemeinen Formel (I), in der weder A noch B
eine Carbonylgruppe darstellen. Nach diesem Verfahren wird
ein Amid der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), das nach
dem Verfahren 1 oder 2 erhalten wurde, mit Lithiumaluminiumhydrid
in Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethoxyether (Diglyme) oder mit Natrium-dihydro-bis-(methoxyethoxy)-aluminat
in Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel zu einer erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) umgesetzt.
Mit dem Verfahren 4 lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen, in der A und B eine andere Gruppe
als die Carbonylgruppe darstellen und R nicht Wasserstoff oder eine Phenylgruppe ist. Nach diesem Verfahren wird ein
Amid der allgemeinen Formel (Ic') mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel (VII), in dem das
Halogen, Chlor oder Brom sein kann, in Gegenwart einer stai—
ken Base, wie von Natriumhydrid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei 0°C bis
150 C, vorzugsweise bei 10 C bis 30 C zu einer erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel (Id) umgesetzt.
Die nach dem Verfahren 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen können
mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsäure oder
Zitronensäure in pharmakologisch annehmbare Säureanlagerungssalze übergeführt werden.
Wenn in der erfindungsgemäßen Verbindung mindestens ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten ist, kann sie theo-
'- 34"
retisch in Form mindestens zweier optischer Isomerer auftreten. Die Erfindung umfaßt somit racemische Gemische und
optische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die
optischen Isomeren können unter Anwendung an sich bekannter κ Verfahren aus den Racematen gewonnen werden, z.B. als Salz
mit einer optisch aktiven Säure, worauf die beiden gebildeten diastereomeren Salze voneinander getrennt und die optischen
Isomeren aus den diastereomeren Salzen isoliert werden.
Die optischen Isomeren können auch nach dem folgenden Verfahren isoliert werden:
Ein Acrylsäureester der allgemeinen Formel
fs »i
H-C=C- COOR
in der einer der Substituenten R' und R' ein Wasserstoff-
atom und der andere eine niedere Alkylgruppe ist, und R
eine C.-C Alkylgruppe darstellt, wird mit einem Amin der
allgemeinen Formel umgesetzt
H-D
in der D die oben angegebene Bedeutung hat. Der erhaltene Propionsaureester der allgemeinen Formel
D - CH - CH - COOR
·- as"- ' 3237H9
in der R'A, R'ß, RQ und D die oben angegebene Bedeutung haben
und eines der Kohlenstoffatome mit dem Symbol * asymmetrisch
ist, wird mit optisch aktivem ^-Methylbenzylamin in Gegenwart eines Grignard-Reagenzes zu einem Diastereomeren
des N—(1-Methylbenzyl)-propionamids der allgemeinen Formel
umgesetzt:
Rfi K
I8 I4
D - CH - CH - CONHCH
10 ^~yr-^S
j
* CH
in der R' , R' , D und *' die oben angegebene Bedeutung haben und das Symbol * optische Aktivität angibt. Das gebildete
Diastereomere wird durch Kieselsäuregel Säulenchromatographie einer optischen Auftrennung unterworfen und dann
mit dem Bortrif luorid/Methanol Komplex (BF,, .2ChUOH) zu einem
optisch aktiven Methylpropionatderivat der allgemeinen Formel umgesetzt
I8 I4
D-CH-CH - COOCH. (*) (*)■
in der R' und R' die oben angegebene Bedeutung haben und
das Symbol (*) anzeigt, daß eines von ihnen, ohne einer Racemesierung unterlegen zu sein, optisch aktiv ist, Danach
wird das Derivat mit einem 5'-Aminoisooxazolderivat der allgemeinen
Formel (II) zu einer erfindungsgemäßen optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel umgesetzt:
N - CO - CH - CH -
in der R., R„, R3, R' , R'g, D und (*) die oben angegebene
Bedeutung haben. 10
Die pharmakologischen Wirkungen und akuten Toxizitäten typischer
erfindungsgemäßer Verbindungen sind nachfolgend beschrieben
1) Muskelentspannende Wirkung:
1) Muskelentspannende Wirkung:
(A) Zur Feststellung der muskelentspannenden Wirkung wurde
die Zugmethode von Saji und Mitarbeitern (Yoshiaki Saji, Yuko Chiba, Yomei Take und Yuji Nagawa, "Report of Takeda Laboratory",
Band 30 (3), 1971, Seiten 406 bis 426) angewandt. Nach dieser Methode werden männliche ICR Mäuse, jeweils in
Gruppen von 6 Mäusen, mit ihren Vorderpfoten an einem 2 mm dicken horizontalen Draht aufgehängt, worauf man die muskelentspannende
Wirkung aufgrund der Reaktion auf einen Zug an den Hinterbeinen bestimmt. Die untersuchten Verbindungen
wurden intraperitoneral (i.p.) verabfolgt. In den Fällen, in denen der Zug aufhörte und die Mäuse fielen, wurde muskelentspannende
Wirkung als gegeben angesehen. Diejenige Menge einer Verbindung, bei der die Hälfte der untersuchten Mäuse
eine muskelentspannende Wirkung zeigte, ist die ED,_0 (mg/kg)
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
(B) Ferner wurde die muskelentspannende Wirkung nach der Methode von Fukuda und Mitarbeitern (Hideomi Fukuda, Ito,
Hashimoto und Kudo "Japanese Journal of Pharmacology", Band 24, (1974), Seite 810) zur Herbeiführung anämischer dezerebraler
Unbeweglichkeit angewandt. Nach dieser Methode wird in
- 37 -
die Luftröhre männlicher Wistar Mäuse unter Ether Anesthesie
eine Kanüle eingeführt. Beide Halsschlagadern werden abgebunden und die Basilararterie wird mit einer doppelpoligen Gerinnungsvorrichtung
ausgebrannt, um die Blutzirkulation zu 5
blockieren und Unbeweglichkeit herbeizuführen. Sie wurde
wie nachstehend angegeben aufgezeichnet. Eine Maus, wurde an
ihrem Rücken auf einem Gestell festgehalten. Mit ihren Vorderpfoten
ließ man sie ein Ende einer Zelluloidplatte ergreifen, die an beiden Seiten mit Spannungsmeßgeräten verbunden war.
Eine Veränderung des Widerstandes, wenn die Zelluloidplatte durch die Unbeweglichkeit der Vorderpfoten aufgerichtet wird,
wurde als Spannung über einen Stromkreis von einem selbstabgleichenden Registriergerät aufgezeichnet. Eine Hemmung der
Unbeweglichkeit wurde nach der folgenden Gleichung ermittelt.
Hemmung der Unbeweglichkeit = ^—-— χ 100 (%)
wobei a die Spannung vor der Verabreichung einer Testverbindung und b die Spannung zum Zeitpunkt der maximalen Reaktion
nach der intravenösen Verabfolgung einer Testverbindung darstellt. Die Menge jeder Testv.erbindung in mg/kg, mit der
eine 50 %ige Hemmung erzielt wird, wurde als ED,-n bezeichnet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
• ·
• ·
- 38 -
Tabelle 1 Muskelentspannende Wirkung
| Verbindung Nr. |
: (A)-Zug-Test | (B)Anämische ,dezerebrale Unbeweglichkert.. |
Akute Toxjzität | |
| 5 | ED50i.mg/kg,i:p | ED50, mg/kg, i.v. | LD50,mg/kg, i.p. | |
| 5 | 30< | 300 | ||
| 7 | 30 - 100 | 100 - 300 | ||
| 10 | 15 | 50 | 10 | 100 - 300 |
| 17 | 30 - 100 | - | 100 - 300 | |
| 18 | 100 | 40 | 300 - 1000 | |
| 15 | 23 24 |
100 IQO - 200 |
10 - 20 20 |
100 - 300 300 - 1000 |
| . 25 | 30 | - | 100 - 300 | |
| 27 | 50 - 100 | 10 - 20 | 100 - 300 | |
| 20 | 28 | 30 - 50 | 2,5 - 5 | 100 - 300 |
| 29 | - | - 2,5 - 5 | 100 - 300 | |
| 30 | - | 2,5 - 5 | 100 - 300 | |
| 33 | 50 - 100 | 5 | 100 - 300 | |
| 25 | 34 | 100 | 10 | 100 - 300 |
| 36 | - | 2,5 - 5 | 50 - 100(iv) | |
| 37 | - | 2,5 - 5 | 30 - 50 (iv) | |
| 39 | 30 - 50 | 5 | 100 - 300 | |
| 3C | 41 | 50 | 5 | 100 - 300 |
| 42 | 50 - 100 | 5 | 100 - 300 |
- 39■ -
| 44 ' | 50 - 100 | - | - | 20 - 24 | 100 - 300 |
| 49 | 50 | 2.5 | 100 - 300 | ||
| 54 | 100 | " - - | 6 ■ . r | 300 | |
| 59 | 100 | - | • 20 | 100 - 300 | |
| 63 | 100 | - | 20 | 1000 - 3000 | |
| 66 | 100 | 10 | 10.0 - 300 | ||
| 67 | - | - | 100 - 300 | ||
| 71 | 100 - 300 | - | 300 - 1000 | ||
| 72 | - | " - | 30 - 100 | ||
| 73 | - | 5 | 100 - 300 | ||
| •78 | - | - - - - | 300 - 1000 | ||
| 81 | - - | - | 100 - 300 | ||
| 82 | 300 | -- - | 1000< | ||
| 83 | 30 - 100 | 3 | 100 - 300 | ||
| 86 | 300 | 5 | 1000< | ||
| 87 | 10-30 | 5 | 100 - 300 | ||
| 89 | 100 . | - - | 300 - 1000 | ||
| 92 | 30 - 100 | ■ - | 100 - 300 | ||
| 93 | 30-100 | 300 | |||
| 94 | 30 | 100 | |||
| 98 | 30 | 100 | |||
| 99 | 30 - 100 | 100 - 300 | |||
| - -100 | 300 | 300 - 1000 | |||
| 102 | 300 | 1000< |
| ■ | 10 | 103 | 300 | 5 | 300 | |
| 104 | 100 - 300 | - | 1000< | |||
| 10 7 | 10 | 5 | 100 - 300 | |||
| 5 | 108 | - | 10 | 50 (iv) | ||
| 15 | 118 | - | 5 | - | ||
| 119 | - | 2.5 | - | |||
| 120 | - | 2.5 | - | |||
| 20 | 122 | - | 2.5 | - | ||
| 124 | - | 5 | 13,2(iv) | |||
| 125 | 2T5 - 5 | 19,5 (iv) | ||||
| 126 | - | 1,25 - 2,5 | 25(iv) | |||
| 25 | 127 | - | 1,25 - 2,5 | 15,8(iv) | ||
| 128 | - | 275 - 5 | - | |||
| 129 | - | 2,5 - 5,0 | - | |||
| 130 | - | 1,25 - 2,5 | 13;4(iv) | |||
| 30 | 131 | - | 2,5 - 5 | - | ||
| 138 | - | 2,5 -.5 | 25 - 50(iv) | |||
| 142 | - | 2,5 - 5,0 | 25 - 50 (iv) | |||
| 147 | - | 16,3(iv) | ||||
| 148 | - | 5,0 | 36,5(iv) | |||
| 149 | 50 - 100 | - | 50 - 100(iv) | |||
| 150 | 50 - 100 | - | 50 - 100(iv) | |||
| 151 | - | 2,5 | 21,9 (iv) |
3237H9
2) Krampfhemmende Wirkung (Yoshio Ban und Mitarbeiter,
"Iyakuhin Kenkyoho", Seite 258, herausgegeben vom Asakura
Verlag). .
(C) Winkung gegen Pentetrazolkrämpfe (PTZ)
170 mg/kg Pentetrazol wurden intraperitoneal· an männliche
ICR Mäuse verabfolgt. Darauf wurde die Wirkung der Verbindungen gegen das durch Pentetrazol verursachte Auftreten tonischer
Krämpfe der Hinterbeine untersucht. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal verabfolgt. 30 Minuten danach
wurde das Pentetrazol intraperitoneal verabreicht und die tonischen ectatischen Krämpfe wurde beobachtet. Wenn keine
Krämpfe auftraten, wurde die Verbindung als krampfhemmend
erachtet. Die ED.-,. in mg/kg wurde nach Van der Waerden er-
torn DvJ - ' -
mittelt [Keijiro Takagi und Ozawa, "Yakubutsu-gaku Jikken
(Pharamcological Experiments)", 3. Auflage, herausgegeben vom Nanzan-do Verladt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
2 zusammengestellt.
(D) Wirkung auf maximale Elektroschockkrämpfe (MES):
Der Elektroschock (2000 V, 50 mA, 0,2 Sek) wurde auf beide
Augäpfel männlicher ICR Mäuse angewandt, und es wurde die Wirkung von Testverbindungen gegen das Auftreten tonischer
ectatischer Krämpfe der Hinterbeine untersucht. -Die Testverbindungen wurden intraperitoneal verabfolgt. 30 Minuten danach
wurde der Elektroschock angewandt und in den Fällen, in denen Krämpfe der Hinterbeine unterdrückt wurden, wurden
die Verbindungen als krampfhemmend erachtet. Die ED^n in
mg/kg wurde nach Van der Waerden ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
30 ·
— A"? —
3237Η9
Tabelle 2 Krampfhemmende Wirkung
| Verbindung Nr. |
(C) PTZ | (D) | MES | Akute Toxizität | 300 |
| ED50 ,mgAg, i.P, | ED50, mg/ | kg, i.p. | LD50, mg/kg, i.p. | 1000 | |
| 15 | 17,7 | 25 | 100 - | 1000 | |
| 18 | 44,5 | 50 - | 100 | 300 - | 300 |
| 24 | 25 - 50 | ·- | 300 - | 300 | |
| 25 | 25 | 25 - | 50 | 100 - | 300 |
| 27 | 50 - 100 | 25 - | 50 | 100 - | 300 |
| 28 | 11,1 | 25 - | 50 | 100 - | 300 |
| 29 | 14,0 | - | 100 - | 300 | |
| 30 | 28,1 | - | 100 - | 300 | |
| 33 | 28,1 | - | 100 - | 300 | |
| 34 | 17,7 | - | 100 - | 300 | |
| 39 | 25 | 25 - | 50 | 100 - | 300 |
| 41 | 17,7 | - | 100 - | 300 | |
| 42 | 35,4 | - | 100 - | 1000 | |
| 44 | 100 | - | 100 - | 300 | |
| 47 | 40f3 | - | 300 - | ||
| 49 | 14,0 | - | 100 - | ||
| 117 | .16,6, · | - | - | ||
| 122 | 8,1 | - | - |
- 43
| 123 | 50 | - | - |
| 126· | 3,6 | - | 25 (iv) |
| 127 | 8,0 | 15,8 (iv) | |
| 128 | 10,3 | - | |
| 129 | 6,7 | - ■ | - |
| 130 | 12,5 | - | 13,4 (iv) |
| 132 | 29,7 | - | - |
| 134 | 25 | - | - |
| 139 | 22,3 | - | - |
| 140 | 12,5 | - | - |
| 141 | 25 - 50 | - | - |
| 142 | 25 - 50 | -- | - |
| 147 | 5,3 | - | - |
| 148 | •10,7 | - | 36,5 (iv) |
| 149 | 25,0 | 25 - 50 | 50 - 100 (iv) |
| 150 | 12,5 | 25-50 | 50 - 100 (iv) |
•-:44 -.
3) Akute Toxizität:
Die LD in mg/kg jeder Testverbindung bei intraperitonealer
5 0
oder intravenöser Verabfolgung an Mäuse ist in den Tabellen
oder intravenöser Verabfolgung an Mäuse ist in den Tabellen
und 2 angegeben.
4)Zentrale Hemmwirkungen (E)
Zur Feststellung der zentralen Hemmwirkung jeder Testverbindung
auf spontane Bewegungen wurden männliche ICR Mäuse in einem von der Anmelderin entwickelten rotierenden Käfig (offengelegte
japanische Patentanmeldung Nr. 143252/1978) untersucht. Alle Testverbindungen wurden in einer isotonischen
Natriumchloridlösung gelöst und intraperitoneal verabfolgt. Unmittelbar nach der Verabreichung wurde die Maus in den
rotierenden Käfig gesetzt und in den darauf folgenden 10 Minuten wurde die Anzahl der Umdrehungen gezählt (im Fall
von Baclofen wurde die Anzahl der Umdrehungen im Laufe von 10 Minuten 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung gezählt.)
Die Kontrollgruppe erhielt isotonische Natriumchloridlösung, worauf die Anzahl der Umdrehungen in der gleichen Weise gezählt
wurde. Bei der Kontrollgruppe betrug die Anzahl der Umdrehungen in 10 Minuten 135 + 55 ( Durchschnitt + Standardabweichung
aus 31 Versuchstieren). Eine Anzahl von Umdrehungen von weniger als 45 einschließlich [Durchschnitt -(Standardabweichung
χ 1,65)^ wurde zur Steuerung der spontanen Bewegung als wirksam erachtet. Die ED,_n wurde nach Van der
Waerden ermittelt. Die Ergebnisse typischer Beispiele sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3 Zentrale Kontrollwirkung und Selektivität
| (B) Anamische decere-- brale Ünbeweglich- |
Verab- reichungs- w.eg |
Nummer der erfindungs gemäßen Verbindung |
PI | 29 | PI | Kontrollverbindungen | PI | Mephenesin | PI | ;Baclqfen | PI | |
| (A) Zug ' | i.v. | 15 | 13 | ED50 mg/kg |
22 | Toiuperisoh | 13 | ED50 mg/kg |
2,9 | ED50 mg/kg |
||
| (C) PTZ | i .d . | ED50 mg/kg |
1,9 | 2,5 | 1,4 | ED50 mg/kg |
1,0 | 54,0 | 0,9 | 1,5 | 1,0 | |
| miskelent- spannende Wirkung |
(D) MES | i.d;. I |
10,0 | .7,6 | 39,7 | 4,0 | 5,0 | 2,0 | 187 | 1,8 | 5/l | 0,4 |
| Krampf-' hemmende n/irkung |
Anzanl der Umdrehungen | i.d.· | 71,5 | 5,4 | 14,0 | 62,9 | 1,0 | 89,0 | 1,4 | 14,0 | 0,l< | |
| Steuerung Jen spon tanen Be wegung |
i.d. | 17;7 | 25,0 | 31,4 | 112 | 50 < | ||||||
| 25,0 | 56.1 | 61,5 | 159 | 5.3 | ||||||||
| 134 | 63.0 |
CO hO CjO
CD
3237H9
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse, die bei der Feststellung
der Selektivität typischer erfindungsgemäßer Verbindungen ermittelt wurden. Als Maß für die zentrale steuernde Wirkung
wurde die Kontrollwirkung auf die spontane Bewegung im rotierenden Käfig angewandt. Mit bezug auf eine Methode von N.N.
Share und Mitarbeitern (N.N. Share und CS. McFarlane, Neuropharmacology,
Band 14, (1975), Seiten 675 bis 684) wurde das Verhältnis der ED bei der muskelentspannenden Wirkung
DU
(A) oder (B) oder der ED bei der krampfhemmenden Wirkung
(C) oder (D) zur EDC_ (E) ebenfalls als Maß für die Selektivi-
50
tat einer Verbindung angewandt. Je höher das Verhältnis, desto höher die Selektivität. Diese Ergebnisse sind ebenfalls
in der Tabelle.3 enthalten.
Die als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendeten 5-Aminoisoxazolderivate der allgemeinen Formel (II) können nach den folgenden fünf Verfahren hergestellt
werden:
Das erste Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Nitrils der
allgemeinen Formel
R1CN (VIII)
in der R. eine C.-C. Alkylgruppe, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, mit einem Nitril der allgemeinen
Formel
R2CH2CN (IX)
in der R„ Wasserstoff oder eine C.-C. Alkylgruppe ist, in
.14
Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Ethylether, Tetrahydrofuran oder Hexan, vorzugsweise in Benzol, Toluol, Ethylether oder Hexan bei einer Temperatur
von -10 C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 80°C nach der 35
Methode von D.N. Ridge und Mitarbeitern (J.Med.Chem. Band
22 (11), 1979, Seite 1385). Das erhaltene 3-Iminopropionitrilderivat
der allgemeinen Formel
NH
in der R. und R0 die oben angegebene Bedeutung haben, wird
ι ■ έ
dann mit Hydroxylamin oder einem anorganischen Salz von Hy-.
droxylamin in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen
Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol oder deren Mischung bei 0 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 500C zu ein«
5-Aminoisoxazolderivat der allgemeinen Formel (Ha) umgesetzt:
R-CN + R-CH-CN- + Rn-C-CH-CN
1 Il
NH
R1-C-CH-CN + H-N-OH + N
I 2 ' N)' ""2
NH
(Ha)
Nach dem zweiten Verfahren wird ein 3-Iminopropionitrilderivat
mit z.B. Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert oder ein Nitril der obigen allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart einer
Base, wie Natriummethylat, metallischem Natrium oder Natriumhydrid
mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel
R1COOR1
umgesetzt, in der R. eine C-C Alkylgruppe, eine Phenyl-
oder substituierte Phenylgruppe und R1 eine C-C Alkylgruppe
ist. Das erhaltene Acylacetonitril der allgemeinen Formel
ι2
R COCHCN
in der R und R? die oben angegebene Bedeutung haben, wird
dann mit Hydroxylamin zu einem 5-Aminoisoxazolderivat der allgemeinen Formel (Ha) umgesetzt:
i2 H+
R,-C-CH-CN — °
n C
1 Il \
NH H-R-COCH-CN
Base / Χ R1-COOR + R2-CH2-CN
R1-COCH-CN + H
(Ha)
Nach dem dritten Verfahren wird ein Methylketon der allgemeinen Formel
R1C0CH3
in der R. eine C.-C. Alkylgruppe, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, mit Pyrrolidin, Morpholin oder
Piperidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Titantetrachlorid
in Benzol, Toluol, Xylol oder einem halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Dichlorethan bei -200C bis 200°C, vorzugsweise bei -1O0C
bis 0 C (in Gegenwart von Titantetrachlorid) oder beim Siede-
punkt des Lösungsmittels (in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure)
nach dem Verfahren von Tanaka und Mitarbeitern (Agr.
j 49 .._:.·..· .·„·.:.. · 3237 H9
Biol. Chem. Band 37 (10), 1973, Seite 2365) zu einem Enamin
der allgemeinen Formel umgesetzt:
in der R. die oben angegebene Bedeutung hat und X = -CH' -,
-0- oder eine einfache Bindung ist. Das Enamin wird dann mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel
R NCS
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Essigsäureester
nach der Methode von S. Humig und Mitarbeitern
(Chem. Ber. Band 95, (1962), Seite 926) zu einem Thioamid der allgemeinen Formel umgesetzt:
HC
25 -N
-Y-
in der R-, R^ und Y die .oben angegebene Bedeutung haben.
Das erhaltene Thioamid wird mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triethylamin in einem niederen
Alkohol, wie Methanol oder Ethanol nach dem Verfahren von Von G. Griss (Liebig Ann. Chem. Band 738 (1970), Seite
«Ο*
60) zu einem 5-substituierten Aminoisoxazol der allgemeinen Formel (lib) umgesetzt:
1(r, C-NHR3 + H2NOH
HC r-TMHP 4. ν -K,™ Base
VO
Nach der vierten Methode wird ein Keton der allgemeinen Formel
. -
in der R eine niedere C.-C Alkylgruppe, eine Phenyl- oder
substituierte Phenylgruppe und R? eine niedere Alkyl-, eine
Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem
Natrium in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Raumtemperatur bis 200 C, vorzugsweise beim
Siedepunkt des Lösungsmittels mit einem Thiocyanat der allgemeinen Formel
R0NCS
umgesetzt, in der R„ die oben angegebene Bedeutung hat. Das
-j
erhaltene Thioamid der allgemeinen Formel
Rl
» C-NHR3
in der R., R_ und R die oben angegebene Bedeutung haben,
wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triethylamin in einem
niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol mit Hydroxylaminhydrochlorid
zu einem 5-substituierten Aminoisoxazol der allgemeinen Formel (lic) umgesetzt:
N V-NHR (lic)
in der R^, R? und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Nach dem fünften Verfahren wird ein 5-Aminoisoxazol der allgemeinen
Formel (Ha) in der R. und R? die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin
„0 oder Pyridin in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform,
Benzol, Toluol oder Xylol mit einer Carbonsäure oder einem Acylchlorid der allgemeinen Formel umgesetzt
25 R3"C0X
in der R" Wasserstoff oder eine niedere C,-C. Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und X = OH (R'' = H) oder Cl ist.
Das erhaltene 5-Acylaminoisoxazol der allgemeinen Formel
R, R2
NHCOR"
in der R , R2 und R" die oben angegebene Bedeutung haben,
Wird mit Natrium-dihydro-bis-(methoxyethoxy)-aluminat oder
Lithiumaluminiumhydrid zu einem 5-substituierten Aminoisoxazol
der allgemeinen Formel (lld)
NHCH R"
l 3
(Hd)
reduziert, in der R , R? und R" die oben angegebene Bedeutung
haben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
5-( 3-Morpholino-1-propionyl)-amino-3-phe.nylisoxazol
(Verbindung Nr. 2)
25 Ί ) 3-Phenyl-3-iminopropionitril-1
19,5 g Natriumamid wurden in 90 ml trockenem Ether suspendiert. Zu dieser Suspension wurden tropfenweise 25,78 g
Benzonitril und 20,53 g Acetonitril in trockenem Ether gegeben. Nachdem man die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt
hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf 100C gekühlt und sorgfältig unter Rühren mit Wasser versetzt, um das überschüssige
Natriumamid zu zersetzen. Anschließend wurden 180ml Ether und 150 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Etherschicht
wurde über trockenem wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Trockenmittel wurde entfernt und der Ether abdestilliart.
β·
- 53 - ' 3237Η9
Die erhaltenen Kristalle wurde aus Benzol umkristallisiert, worauf man 23,69 g 3-Phenyl-3-iminopropionitril vom Schmelzpunkt
83 bis 85°C erhielt.
5 (2) 5-Amino-3-phen.ylisoxazol
72,09 g von nach (1)-erhaltenem 3-Phenyl-3-iminopropiontril
wurden in 400 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 41,69g Hydroxylaminhydrochlorid■gegeben, wobei man die Temperatur
unter 40 C hielt. Nach dreistündigem Rühren wurden 150 ml Wasser zugesetzt. Das Ethanol wurde unter verringertem Druck
entfernt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und bei 50 C unter verringertem Druck getrocknet. Die erhaltenen
77,63 g rohe Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, worauf man 70,10 g 5-Amino-3-phenylisoxazol erhielt. Ausbeute
15 77,6 %; F = 103 bis 105°C.
(3) 5-(3-Brom-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
16,02 g 5-Amino-3-phenylisoxazol und 9,70 ml Pyridin wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise
eine Lösung von 20,6 g 3-Brompropionylchlorid in 50 ml Chloroform gegeben, wobei man die Temperatur unter 5 C
hielt. Danach wurde noch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Chloroform unter- verringertem
Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand mit 80 ml Wasser und 700 ml Ethylacetat versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde
abgetrennt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung ge waschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels wurde der Rückstand unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt 30,96 g
rohe Kristalle, die aus 55 ml Benzol/Ethylacetat (3:2) umkristallisiert
wurden. Ausbeute 22,93 g gereinigte Kristalle; F = 147 bis 15O0C.
(4) Verbindung Nr. 2
29,5 g (0,1 Mol) des nach (3) erhaltenen 5-(3-Brom-i-propionyl)-amino-3-phenylisoxazols
wurden in 300 ml Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden 26,1 g (0,3 Mol) Morpholin
gegeben, worauf man die Mischung sacht unter Rückfluß erhitzte. Nach vierstündiger Rückflußbehandlung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt, die gebildete
Benzolschicht abgetrennt und dreimal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die gebildeten rohen Kristalle wurden in 130 ml Benzol gelöst und mit
180 ml η-Hexan versetzt, worauf man die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank stehen ließ. Die abgeschiedenen Kristalle
wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrock-
15 net. Ausbeute 28,78 g (95,5 %); F = 117,5 bis 119°C.
In der gleichen Weise wie unter (4) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei jedoch das Morpholin durch
die entsprechenden Amine ersetzt wurde. 20
| Verbindung Nr. | Ausbeute | Schmelzpunkt | 770C |
| 1 | 75 | 76 - | 158,5 |
| 3 | 71 | 156,5 - | 169,5 |
| 4 | 97 | 168 - | 82 |
| 5 | 83,5 | 81 - | 108 |
| 6 | 80,1 | 98 - | (Fumarat ) |
| 8 | 69,9 | 167 - 168° | (Ftimarat ) |
| 9 | 67,7 | 135 - 136 |
·" " " "" 3237H9
5-(3-Piperazino-i-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 7)
2,58 g wasserfreies Pipe.razin und 5,31 g Piperazindihydrochloridmonohydrat
wurden in 90 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5-(3-Brom-1-propionyl-)^amino-3-phenylisoxazol
gegeben. Nachdem die Mischung 10 Stunden unter Rühren auf 60 C erhitzt worden war, wurde das Ethanol unter verringertem
"*° Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus
Wasser und Ethylacetat versetzt und die gebildete wässrige Schicht abgetrennt. Die gesuchte Verbindung wurde aus der
wässrigen Schicht mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel
wurde entfernt und das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren
über eine - Aluminiumoxidsäule und Eluieren mit Benzol
gereinigt. Ausbeute 1,99 g; F = 133 - 134°C.
20
Beispiel 3
5-(3-Py rr öl id ino-2-met hy 1-1-prop ionyl )-amino-~3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 15)
(1) 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-phenylisoxazol 2^ 320,4 g ö'-Amino-S-phenylisoxazol, das auf die gleiche Weise
erhalten worden war wie in Beispiel 1 unter (2) und 242,6 g Pyridin wurden in 2 Litern Chloroform gelöst. Die gebildete
Lösung wurde auf unter -5 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde bei -50C bis -100C eine Lösung von 282,3 g Methacryloylchlopid
in 300 ml Chloroform gegeben. Nach der Zugabe'wurde das
Reaktionsgemisch zwei Stunden bei -5 C gerührt. Anschließend wurde das Chloroform unter verringertem Druck entfernt und
der erhaltene Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die gebildete Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Natriumcarbonatlösung
ujid schließlich mit gesättigter wässriger
3237U9
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Trocknungsmittel entfernt und dann
das Ethylacetat unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Methanol (4:1) umkristallisiert.
Man erhielt 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-phenylisoxazol
vom Schmelzpunkt 180 bis 1830C.
(2) Verbindung Nr. 15
27,4 g des in Stufe (1) erhaltenen 5-(2-Methyl-2~propen-1-oyl)-amino-3-phenylisoxazols
und 17,1 g Pyrrolidin wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde 8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Ethanol unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und
Wasser versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter verringertem Druck
eingeengt. Die gebildeten rohen Kristalle wurde aus Ethylacetat/Hexan
umkristallisiert. Man erhielt 24,5 g der Verbindung Nr. 15 vom Schmelzpunkt 106,5 bis 107,50C als erste
Charge und darauf 7,5 g als zweite Cherge. Masse: M+299 (ch7 H21N3°2^
In gleicher Weise wie in Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei man jedoch die Ausgangsverbindung
durch entsprechende Verbindungen ersetzte.
| I Verbindung Nr. |
Ausbeute, % | Schmelzpunkt, | 0C |
| 10 | 82,0 | 112,5 | - 114 |
| 11 | 84,3 | . 147,5 | - 148;5 |
| 12 | 79,0 | 129T0 | - 131 |
| 13 | 82,6 | 190 - | 191,5 |
| 14 | 79,04 | 170 - | 172 |
| 16 | 84,1 | 125 - | 126 |
'"" ' 3237Η9
— 57 —
5-(3-Piperazino-2-methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 17)
1,72 g Piperazin und 3,5 g Piperazindihydrochlorid wurden
in 60 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde das in Beispiel 3, Stufe (1) erhaltene 5-( 2-Methyl-2-propen-1-oyD-amino-3-phenylisoxazol
gegeben. Nachdem die Umsetzung 15 Stunden bei 70 C durchgeführt worden war, wurde die Mischung
auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurde das Ethanol unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser
versetzt. Die wässrige Schicht wurde zu ihrer Extraktion mit Chloroform versetzt. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach der Einengung unter verringertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie-
^ ren über eine Aluminiumoxidsäule und Eluieren mit Benzol
gereinigt.. Man erhielt 2,79 g der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 142,5 bis 144,5°C.
20 Beispiel 5
5-(3-Dimethylamino-2-methy1-1-propionyl)-amino-S-phenylisox—
azol (Verbindung Nr. 18)
11,41 g des nach Beispiel 3, Stufe (1) erhaltenen 5-(2-Methyl- -2-propen-1-oyl)-amino-3-phenylisoxazols, 13,6 g (20 ml) Dimethylamin
und 100 ml Methanol wurden in ein Druckgefäß gegeben. Nachdem man die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt hatte, wurden das Methanol und das überschüssige Dimethylamin unter verringertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene
Öl wurde in Ether gelöst und in diese Lösung wurde
unter Kühlung auf 5 C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol/Ether
umkristallisiert. Ausbeute 13,2 g (85 der Verbindung Nr. 18; F = 85 bis 87(
umkristallisiert. Ausbeute 13,2 g (85,2 %) des Hydrochlorids
· 3237Η9
S*
5-(S-Diethylamino^-methyl-i-propionyl)-amino-3-phenylisox-
azol (Verbindung Nr. 19)
3,00 g des nach Beispiel 3, Stufe (1) erhaltenen 5-(2-Methyl-5
2-propen-1-oyl )-amino-3-phenylisoxazols wurden mit 21,2 g Diethylamin gemischt. Nachdem man die Mischung 7 Stunden
unter Rückfluß erhitzt hatte, wurde das überschüssige Diethylamin unter verringertem Druck entfernt und das zurückgebliebene
Öl· durch Chromatographieren über eine Kieselsäuregelsäule, die mit Chloroform/Ethylacetat (20:1) entwickelt wurde,
gereinigt. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form eines Öls.
Masse: M+ 301 15
Die Verbindung Nr. 118 wurde auf die gleiche Weise erhalten, indem ein entsprechendes 5-Aminoisoxazolderivat
mit Diethylamin umgesetzt wurde. Ausbeute 56,8 %; F = 93-94°C.
5-(3-Di-n-propylamino-2-methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 20).
Es wurde das Verfahren des Beispiels 6 mit der Abweichung wiederholt, daß das Diethylamin durch Di-n-propylamin
ersetzt wurde. Man erhielt 2,53 g (58,43 %) der obigen Verbindung. Sie wurde in Aceton gelöst und die Lösung
mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure versetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur gerührt
und eingeengt, worauf das Fumarsäuresalz der Verbindung Nr. 20 ausfiel. F = 79 bis 82°C.
5-(3-Dimethylamino-2-methyl-1-propionyl)-amino-3-methylisoxazol (Verbindung Nr. 21).
• a ρ»
• t β <
• t β <
(1) 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-methylisoxazol
10,0 g 5-Amino-3-methylisoxazol und 10,32 g (14,2 ml)
Triethylamin wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst.
Die erhaltene Lösung wurde auf unter 50C gekühlt. Zu
dieser· Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 9,96 ml
Methacryloylchlorid in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt hatte, wurde es mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Methylenchlorid wurde unter verringertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene rohe 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-methylisoxazol
ergab nach der Umkristallisation 10,62 g Produkt vom Schmelzpunkt 98 bis 99°C.
15
(2) Verbindung Nr. 21:
5 g des in Stufe (1) erhaltenen 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-methylisoxazols
und 10 ml Dimethylamin wurden in Methanol gelöst. Nachdem man das Reaktionsgemisch
12 Stunden bei Raumtemperatur in einem verschlos-
senen Rohr gerührt hatte, wurden das Methanol und das
überschüssige Dimethylamin unter verringertem Druck entfernt, worauf man die obige Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 64 bis 66°C erhielt. Die Kristalle
wurden in Ether gelöst, worauf man Chlorwasserstoffgas
in die Lösung einleitete. Das ausgefallene Hydrochlorid
wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert und hatte dann feinen Schmelzpunkt von 139 bis 1400C.
5-(3-Piperidino-1-propionyl)-amino-3-methylisoxazol
(Verbindung 22) ^.·-"
(1) Es wurde das Verfahren des Beispiels 1, Stufe (3) mit der Abweichung wiederholt, daß das 5-Amino-3-phenylisoxazol
durch 5-Amino-3-methylisoxazol ersetzt wurde. Man erhielt 5-(3-Brofn-1-propionyl)-amino-3-methylisox-
t t
azol vom Schmelzpunkt 130 bis 133°C. Ausbeute 21,28 g
(65,8 %).
(2) 19,8 g der in der Stufe (1) erhaltenen Verbindung und 21,7 g Piperidin wurden zu 300 ml Benzol gegeben.
Nachdem man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt hatte, wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und mit
Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck eingeengt. Die erhaltenen rohen Kristalle wurde aus Benzol/Hexan (1:2) umkristallisiert. Man erhielt
17,45 g der Verbindung Nr. 22 vom Schmelzpunkt 63 bis 650C in einer Ausbeute von 86,5 %.
5-(3-Piperidino-1-propionyl)-amino-3-methyl-4-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 23)
(1) 5-Amino-3-methyl-4-phenylisoxazol
79,7 g 1-Cyano-1~phenyl-2-propanon wurden in 250 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 39,5 g Hydroxylaminh^/drochlorid
gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 6 Stunden
bei 50 bis 55 C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Pyridin unter verringertem Druck entfernt
und der Rückstand mit Wasser/Ether versetzt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Nach dem Einengen unter verringertem Druck
erhielt man rohe Kristalle, die aus Tetrachlorkohlenstoff
umkristallisiert wurden. Ausbeute 78,5 g 5-Amino-3-methyl-4-phenylisoxazol
vom Schmelzpunkt 67 bis 70°C (90,1 %).
α α O ·
3237H9
(2) 5-(3-Brom-1-propionyl)-amino-3-methyl-4-phenylisoxazol.
26,2 g des in Stufe (1) erhaltenen 5-Amino-3-methyl-4-phenylisoxazols
und 14,3 g Pyridin wurden in 120 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung wurden unter Kühlen
auf unter 5 C tropfenweise 30,9 g 3-Brompropionylchlorid
gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 60°C gerührt worden war, wurde es auf Raumtemperatur
gekühlt, die Chloroforms'chicht mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Benzol/Ethylacetat umkristallisiert. Man
erhielt 21,83 g 5-(3-Brom-1-propionyl)-amino-3-methyl-
.,_ 4-phenylisoxazol vom Schmelzpunkt 130 bis 133 C.
15
(3) Verbindung Nr. 23
20,9 g der in Stufe (2) erhaltenen Verbindung wurden in ml Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei Raumtemperatur
tropfenweise 17,9 g Piperidin gegeben. Nachdem die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war,
wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und die Benzolschicht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Dann
wurde wurde die Benzolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die gebil-25
deten rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert.
Man erhielt 19,7 g (90,0 %) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 126 bis 1280C
30 Beispiel 11
5-(3-Dimethylamino-2-methy1-1-propionyl)-amino-3-pheny1-4-isopropylisoxazol (Verbindung Nr.
24)
(1) 5-Amino-4-isopropy1-3-phenylisoxazol
12,94 g kleine Natriumstücke wurden zu 120 ml wasserfreiem
• a · ·
■ 3237U9
- 62 -
Ether gegeben. Dann wurde eine Mischung aus 48,30 g Benzonitril
und 39,0 g 3-Methylbutyronitril tropfenweise zugefügt
und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Anschließend setzte man sorgfältig Wasser zu und trennte
die Etherschicht ab. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Ether unter verringertem Druck
abgedampft. Man erhielt 79,6 g rohe Kristalle. Sie wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise
eine Lösung von 35,64 g Hydroxylaminhydrochlorid in 250 ml einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser (2:3)
gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt worden war, wurde das Ethanol unter verringertem Druck abgedampft.
Dann wurde Ether zum Rückstand gegeben. Nach dem
Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Ether unter verringer-15
tem Druck entfernt. Man erhielt 53,55 g eines Öls, das durch flüssige Hochleistungstrennchromatographie (Chloroform/Ethylacetat
im Verhältnis 10/1) aufgetrennt wurde. Ausbeute 23,43 g 5-Amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol
(2) 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-4-isopropyl-3-phenyl-
isoxazol
5 g des in Stufe (1) erhaltenen 5-Amino-4-isopropyl-3-phenyl isoxazols und 2,75 g Triethylamin wurden in 50 ml Chloroform
gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 10°C gekühlt. Zu die-25
ser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 3,10 g Methacryloylchlorid
in 10 ml Chloroform gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde es mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter verringertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt, worauf 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol
in Form weißer Kristalle ausfiel. Ausbeute 1,56 g (23,3%).
3.237Η9
(3) Verbindung Nr. 24
1, 51 g 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-4-isoprOpyl-3-phenylisoxazol
der Stufe (2) wurden in 80 ml Chloroform gelöst. Die
Lösung wurde mit einem großen Überschuß an Dimethylamin ver-5
setzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem verschlossenen
Rohr 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden das Chloroform und das überschüssige Dimethylamin abgedampft,
worauf die obige Verbindung als Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure
versetzt. Das Fumarat wurde in einer Ausbeute von 2,35 g mit dem Schmelzpunkt 160 bis 161°C erhalten.
5-( 3-Py rr öl id ino*-2-me thy 1-1-pr op ionyl)-amino-3-phenyl-4-i SO-15
propylisoxazol (Verbindung Nr. 25) '
2,0 g 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol
gemäß Beispiel 11, Stufe (2) und 0,63 g Pyrrolidin wurden in 50 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Um-
setzung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt,
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Benzol unter verringertem
Druck entfernt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Ausbeute
2,25 g (89,7 %) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 104
bis 1060C.
Masse: M+ 341 (C20H27N3O2)
Beispiel 13
30
5-( -S-Pyrrolidino^-methyl-i-propionyl) -amino- 3- ph en y 1-4-
bromisoxazol (Verbindung Nr. 26)
2,50 g des nach Beispiel 3, Stufe (4) erhaltenen 5-(3-Pyrro-1idino-2-methy1-1-proρionyl)-amino-3-phenylisoxazole
wurden in 50 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter
Rühren 1,93 g N-Bromsuccinimid gegeben. Nachdem das Reaktions-
■ 3237U9
gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abgetrennt und anschließend das Chloroform unter verringertem Druck
entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und die Mischung zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet, worauf man 0,6 g der obigen Verbindung
erhielt. F = 68 bis 70°C (Tartrat).
5-ÜN-Methyl-N-(3-dimethylamino-2-methyl-1-propionyl )J -amino-3-
phenylisoxazol (Verbindung Nr. 27)
1 5 (1) 5-Formylamino-3-phenylisoxazol
96,0 g 5-Amino-3-phenylisoxazol gemäß Beispiel 1 Stufe (2) wurden in 400 ml Ameisensäure gegeben. Nachdem die Mischung
1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde sie in eine große Menge Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Chloroform erhielt
man 71,03 g (62,9 %) ö-Formylamino-S-phenylisoxazol vom
Schmelzpunkt 112°C.
25 (2) 5-N-Methy1amiηo-3-phenyIisoχazoI
22,82 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zu wasserfreiem Tetrahydrofuran
gegeben. Zu der erhaltenen Suspension wurde tropfenweise unter Rühren bei 15°C eine Lösung von 75,5 g
des in Stufe (1) erhaltenen 5-Formylamino-3-phenylisoxazols gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt worden war, wurde sorgfältig Wasser zugesetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das
ausgeschiedene anorganische Material wurde abfiltriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschlösungen
wurden mit dem Filtrat vereinigt. Unter verringertem Druck
3237U9
wurde das Tetrahydrofuran bis zur Trockene abgedampft. Der
erhaltene Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Man
erhaltene Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Man
erhielt 57,2 g 5-N-Methylamino--3-phen,ylisoxazol (81,9 %) vom
5
Schmelzpunkt 110 bis 112°C.
(3) 5-[N-Methyl-N-(2-meth.yl-2-propen-1-oylLl -amino-3-phenylisoxazol.
16,0 g des in Stufe (2) erhaltenen S-N-Methylamino-S-phenylisoxazols
und 18,58 g Triethylamin wurden zu Chloroform gegeben. Zu dieser Lösung wurden bei einer Temperatur unter 5°C
tropfenweise 20 ml Chloroform gefügt, die 19,24 g Methacryloylchlorid enthielten. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise 20 ml Chloroform gefügt, die 19,24 g Methacryloylchlorid enthielten. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und schließlich nochmals mit Wasser und anschließend über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch
Kieselsäuregelchromatographie unter Verwendung von Chloroform gereinigt. Man erhielt 5- N-Methyl-N-(2-methyl~2-propen-
Kieselsäuregelchromatographie unter Verwendung von Chloroform gereinigt. Man erhielt 5- N-Methyl-N-(2-methyl~2-propen-
1-oyl) -amino-3-phenylisoxazol in einer Ausbeute von 15,54 g
(69,7 %) mit dem Schmelzpunkt 60 bis 61°C.
(4) Verbindung Nr. 27
4,50 g des in Stufe (3) erhaltenen 5- jTl-Methyl-N-( 2-methyl-2-
2*5 —r
propen-1-oyl) j-amino-3-phenylisoxazols wurden in 100 ml Benzol
gelöst. Die Lösung wurde unter Kühlung auf 0 C mit einem
großen Überschuß an Dimethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr beim
Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Benzol und das
Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Benzol und das
30
. überschüssige Dimethylamin entfernt und der Rückstand durch
. überschüssige Dimethylamin entfernt und der Rückstand durch
Kieselsäuregelchromatographie (Chloroform/Methanol) gereinigt.
Man erhielt 5,18 g der obigen Verbindung in Form
eines Öls. Das Öl wurde in Aceton gelöst und mit einer äquimol'aren Menge Fumarsäure versetzt. Das erhaltene Fumarat
schmolz bei 108 bis 1090C.
eines Öls. Das Öl wurde in Aceton gelöst und mit einer äquimol'aren Menge Fumarsäure versetzt. Das erhaltene Fumarat
schmolz bei 108 bis 1090C.
3237Ί49
In der gleichen Weise wie oben wurde die Verbindung Nr. 51
als Öl in einer Ausbeute von 51,7 % erhalten.
5 Beispiel 15
5-P\l-methyl-N-( 3-pyrrolidino-2-methyl-1-propionyl )I|-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 28)
4,00 g 5- pN-methyl-N-i2-methyl-1-propen-1-oylQ-amino-3-phenylisoxazol
gemäß Beispiel 14; Stufe (3) und 1,41 g Pyrrolidin wurden zu 80 ml Benzol gegeben. Nachdem das Gemisch
24 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde es mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wurde das Benzol unter verringertem Druck entfernt. Das so erhaltene Öl wurde durch Kieselsäuregelchromatographie
unter Verwendung von Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt. Man erhielt die obige Verbindung in Form eines
Öls.
Masse: M+/e 313, 243, 140, 103, 84 (·°Λ8^23Ν3°2)
20 NMR (freie Base)
): 1.19 (3H, d, J=7Hz, CH3CH-); 1.5 - 2.0 (4H, πι,
CH -CH -CH -CH ); 2.3 - 2.7 (6H, m, CH2N); 2.7 3.2
(IH, m,-CHCH_); 3.40 (3H7 s, CJ.,N) ; 6.53 (IH,
J FTTH-3
s, =C-H) ; 7.3 - 7.6 (3H, m, =C-fJ)-H ); 7.6 - 8.0
(2H, m, =C-V\
30 Das Fumarat schmilzt bei 144 - 145°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in diesem Beispiel hergestellt, wobei jedoch das Pyrrolidin
durch Piperidin, Heptamethylenimin, Hexamethylenimin, 2,5-Dimethylpyrrolidin,
N-Ethyl-N-benzylamin bzw. Cycloheptylamin ersetzt wurde.
5-ÜN-Methyl-N-(S-piperidino-Z-methyl-i-propionyl )J-amino-
3-phenylisoxazol
Öl; Ausbeute 60,4 %
5 6(CDCl3): 1.13 (3H, d, J=7H2, CH3CH-); 1.2 - 1.8 (6H, m,
-CH2CH2CH2CH2CH2-); 2.3 - 2.7 (6H, m, N-CH2);
2.7 - 3.2 (IH, m, CH3CHCH2); 6.48 (IH, s, =C-H);
10 7"3 "\7·6 (3H/ m' =c~^j£l)i 7.6 - 7.9 (2H, m, =C-^)
Masse: M+ 327 (C ..Η,^Ν-Ο,)
19 25 3 2
Schmelzpunkt des Fumarats 115-117 C
Verbindung Nr. 120 ·
5- |El-Methyl-N-( 3-hexamethylenimino-2-methyl-1-propionylll
-amin0-3-phenylisoxazol
Öl; Ausbeute 45,1 %
NMR
6(CDCl3): 1.11 (3H, d, J=7.0HZ, CH3CH-); 1.3 -1.7 (8H, m,
-CH2CH2CH2CH2Ch2CH2-); 2.4 - 2.7 (6H, m, CH„N);
25 ^
2.7 - 3.1 (IH, m, CH3CHCH2); 3.40 (3H, s, N-CH3);
6.47 (IH, s, =C-H); 7.25 - 7.6 (3H, m, =C-f/%E) ;
7.6 - 7.9 (2H, m, =C
Masse: M 341 (CpnHp7N^Op);
Schmelzpunkt des Fumarats 144 - 1470C.
| Verbindung, Nr. | F'!C | (Fumarat ) | 341) | Ausbeute, % | .4 |
| 121 | 132-134 | M+ | 377) | 49 | .2 |
| 122 | Öl (Masse: | M+ | 355) | 3 | |
| 123 | Öl (Masse: | M+ | 4 | ||
| 135 | Öl (Masse: | 46 | |||
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie
in diesem Beispiel hergestellt, wobei jedoch das 5-{Tj-Methyl-N-(2-methyl-1-propen~
1-oylff-amino-3-phenylisoxazol durch
ein entsprechendes 5- Aminoisoxazolderivat ersetzt wurde.
| Verbindung, | Nr. . | F1 0C | - | Ausbeute | —/—·— |
| 44 | Öl | 90. | 2 | ||
| 45 | Öl | (Masse: | M+ 449) | 90. | 5 |
| 143 145 |
Öl 146 Öl 144 |
(Masse: - 148°C (Masse: . - 145°C |
M+ 313) (Fumarat l M+ 299) (Fumarat ^ |
85. ) 70. ) |
7 1 |
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen auf die gleiche Weise wie in diesem Beispiel mit der Abweichung hergestellt,
daß das 5- [N-Methyl-N-( 2-methyl-1-propen-1-oyl0-amirio-3-phenylisoxazol
und das Pyrrolidin durch ein entsprechendes 5-Aminoisoxazolderivat und Piperidin ersetzt wurden.
.
Verbindung, Nr. ...
Ausbeute %
125 128
133
Öl (Masse.:·· M+ 361)
F= 67 j 700C-(Masse:
M 361)
Öl (Masse:
M+ 357)
75 61
68
3237U9
5- Rl-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-1-propionyl)J-amino-
3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 29)
50 g des nach Beispiel 14 Stufe (3) erhaltenen 5-[N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl
)J -amino-3-phenylisoxazols wurden
in einen 500 ml Kolben gegeben. Dann wurden 200 ml Diethylamin zugefügt und anschließend .1,2 ml Essigsäure, Nachdem
die Mischung 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war,
^0 wurde unter verringertem Druck das überschüssige Diethylamin
entfernt. Zu dem erhaltenen Öl wurde ein 1 n-Chlorwasserstoffsäure
gegeben und die Mischung wurde zweimal mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 28 %igem wässrigen
Ammoniak auf pH 9 eingestellt und mit Ethylether extrahiert.
_j5 Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abgetrennt und der Rückstand unter verringertem Druck eingeengt.
Man erhielt 58,6 g der obigen Verbindung als Öl. Es :
wurde in 300 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurden 23,7 g
„n Fumarsäure gegeben. Dann wurde gerührt und zur Ausfällung von
Kristallen stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und unter verringertem
Druck getrocknet. Man erhielt 64,4 g des Fumarats. Ausbeute 72,3 % vom Schmelzpunkt 113,5 bis 114°C.
NMR (freie Base)
6(CDCl3); 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz, CH3-CH2-); 1.12 (3H, d, J= 6 Hz
CH CH-); 2.0 - 3.2 (7H, m, CH CHCH,N(CH9CH.) ,) ;
- '. A —2 3 2
3.42 (3H, s, CH N); 6.52 (IH, s, =C-H); 7.4 -
7.6 (3H, m, =C-^)h); 7.6 - 8.0 (2H, m, =C -O
Masse: M 315/ 299, 149, 143, 140, 115, 103 (C18H25N3O2) (-freie
.Base) , 35
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in diesem Beispiel hergestellt, jedoch wurde das Diethylamin
durch Dipropylamin, Isopropylamin, tert. Butylamin bzw. N-Ethyl-N-propylamin
ersetzt.
Verbindung Nr. 30
5-£N-Methyl-N-(di-n-propylamino-2-methyl-1-propionylLr-amino-
3-phenylisoxazol
F = 55 - 570C (dl-Tartrat)
MASSE: M+/e 343, 313, 243, 174, 154, 114, (C20H29N3O2).
NMR
6(CDCl3): 1.13 (6H, t, J=8.0 Hz, CH3CH2CH2) 1.13 (3H, d, J=
6.0 Hz, CH3CH-); 1.0 - 1.7 (4H, m, CH3CH2CH2);
2.1 - 2.6 (6H, m, CJ2N); 2.6 - 3.1 (IH, m,
CH9CHCH-); 3.42 (3H, s, N-CH-J; 6.47 (IH, S, =C-H) ;
Z J ^JJ 3 ~~H
7.3 - 7.6 (3H, m, =C-ffi-H) ; 7.6 - 7.9 (2H, m, =C
. ■ H H
| Verbindung, Nr. | 53 - | F, | °c - |
| 31 | 180 - | 55 | (dl-Tartrat) |
| 32 | 79 - | 181 | (dl-Tartrat) |
| 124 | 81 | (Fumarat) | |
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in diesem Beispiel hergestellt mit der Abweichung, daß das
5- [N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl)Q-amino-3-phenylisoxazol
durch 5-(j\!-benzyl-N-( 2-methyl-2-propen-1-oyl fj-amino-3-phenylisoxazol
ersetzt wurde und Diethylamin oder Dipropylamin verwendet wurden.
| Verbindung, | Nr. | Öl Öl |
(Masse: | M+ | Ausbeute, | (%). ι |
| 42 43 |
391) 41 33 |
,2 /8 |
||||
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen in gleicher Weise wie in diesem Beispiel mit der Abweichung hergestellt, daß
5- [N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-methyl-1-propen-1-oyirj-amino-3-phenylisoxazol,
5- [N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -N- ( 2-methy 1-2-prope
n-i-oylO-amino-3- phenyl isoxazol, 5- j7d-Phenyl-N-( 2-me thy 1-2-propen-1-oyl)3-amino-3-phenylisoxazol
bzw. 5-[JN-Phenyl-N-( 2-methy1-2-propen-1-oylG-amin0-3-(1,1-dimethy1-1-ethyl)
-isoxazol und Diethylamin verwendet wurden.
| Verbindung, | Nr. | Öl (Masse | - - | Ausbeute, | 76. | 0 |
| 46 | (C25H31O | : M+ | 421) | |||
| Öl (Masse | 4N3> | 72. | 9 | |||
| 47 | (C26H33° | : M+ | 451) | |||
| Öl (Masse | 4N3> | 43. | 4 | |||
| . 50 | : M+ | 357) |
5- [5-Phenyl-N-( 3-diethylamino-2-methyl-1-propionyl)~[-amino- 3-phenylisoxazol
Öl; Ausbeute 98,4 % NMR
3237H9
MCDCl3): 0.91 <6H, t, J=7.0 Hz CH2CH3); 1.08 (3H, d, J=6.0 H2,
CH3CH-); 2.0 - 3.2 (7H, m, CH,CHCH_N(CHnCH,) '
•5 £ —2 3 2'
6.83 (IH, s, =C-H); 7.42 (5H, S, -N-7.3
- 7.6 (3H, in, =< Masse: M+ 377 (C23 1^1W
; 7.6 - 7.9 (2H, m, =C
Auf die gleiche Weise wie in diesem Beispiel wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei jedoch 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino-3-(4-chIorphenyl)-isoxazol
und ein den gewünschten Verbindungen entsprechendes Amin verwendet
wurde.
| Verbindung Nr. | 107 | F, ( | 0C) Ausbeute (%) " | 31 |
| 115 | 179 | - 109 | 26 | |
| 116 | 128 | - 181 | (Fumarat ) | 78 |
| 117 | - 130 | (Fumarat ) | ||
Auf die gleiche Weise wurden auch die folgenden Verbindungen mit der Abweichung hergestellt, daß das 5- JjSI-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl
)_]-amino-3-phenylisoxazol durch ein den nachfolgenden Verbindungen entsprechendes 5-Aminoisoxazolderivat
ersetzt wurde.
- 73 - " 3237U9
5- [N-Methy 1-Ν-( 3-diethylamino-2-methy 1-1-propionyl )Z[-amino-3 -(2-chlorphenyl)-isoxazol
Öl; Ausbeute 77 %
0.97 ,6HZt, ,.Β H2, CH3CH3, : L13 (3H, a. J=7 Hz,
CH3CH,,. 2.0 - 3.2 (7H, m, CH3CHCH2N(CH2CH3) J,
3··43 (3H<
s< N£S3).· 6.66 UH, S, -C-H);
%"·- '-δ - 7.9 (IH, „, =
5- IM-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methy1-1-propionyl )3-amino- 3-(3-chlorphenyl)-isoxazol
F= 46 - 48,5°C; Ausbeute 67 % NMR:
6(CDCl3): 0.95 (6H, t, J=SHz, NCH2CH3); 1.20 C3H, d, J=8.0,
CH3CH-); 2.0 - 3.2 (7H, m, CH_CHCH_N(CH0CH0)J;
JZ ζ 3
3.44 (3H, s, NCH3); 6.54 (IH, s, =C-H);
7.3 - 7.9 (4H, m, =C Masse: M+ 349 (C._H_.N.C
3237Η9
5-CN-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-1-propionyl)j -amino-3-(2-methy!phenyl)-isoxazol
Öl; Ausbeute 75 %
NMR
Öl; Ausbeute 75 %
NMR
6(CDCl3) : 0.95 (3H, t, J=8.0 H2, -NCH2CH3); 1.13 (3H, d, J=8.0 H2,
CH__
10 2·50 (3H' S'-^Q )'· 2.0 - 3.2 (7H, m, CH3CHCH2N
7.1 - 7.7 (4H, m, =C
CH3)2); 3.41 (3H, s, NCH3); 6.40 (IH, s, =C-H);
Masse: M
H ■ \—
| -Verbindung | , Nr. Ausbeute, | 54 | % |
| 131 | Öl (Masse: M+ 329) iC19H27N3°2) |
— | |
| 132 | Öl (Masse: M+ 329) ifc19H27N3°2) |
79 | |
| 134 | Öl (Masse: M+ 345) (C19H27M3°3) |
24. | |
| 138 | Öl (Masse: M 357) | 7 | |
| 119-1200C (Fumarat ) | 56. | ||
| 140 | Öl (Masse: 14 329) (C19H27N3°2) 99-1010C (Fuinarat ) |
51. | 4 |
| 142 | Öl (Masse: M + 343) (C20H29N3°2) 115-117°C (Fuinarat ) |
80. | 6 |
| 146· | Öl (Masse: ^+ 301) (C17H23N3O2) 96-98°C (Fuinarat ) |
8 |
ο a ο · »#»·
3237Η9-
Beispiel 17
5- 15-(2-methyl-1-propyI)-N-(3-pyrrolidino-2-methyl-1-propio-
nyll?-amino-3-phenylisoxzol (Verbindung Nr. 33)
(1) 5-(2-Methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
Das Verfahren des Beispiels 1; Stufe (3) wurde mit der Abweichung wiederholt, daß das 3-Brom-i-propionylchlorid durch
2-Methyl-1-propionylchlorid ersetzt wurde. Man erhielt 5-(2-Methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 71,65 % mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1900C.
(2) 5-(2-Methyl-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazol
3,95 g Lithiumalumiumhydrid wurden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension wurde
tropfenweise eine Mischung aus 20,0 g des in Stufe (1) erhaltenen 5-(2-Methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazols und
200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde das
Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt, zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser versetzt, der
abgeschiedene Feststoff abfiltriert und sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat
vereinigt. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ether/Hexan
umkristallisiert. Man erhielt das 5-(2-Methyl-1-propyl)-aminb-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 11,88 g (63,14 %) mit dem Schmelzpunkt 46 bis 47°C.
(3) 5 pN-2-Methyl-1-propyl)-N-(2-methyl-2-propen-1-oylH
-amino-3-phenylisoxazol
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 Stufe (3) erhielt man bei Verwendung des 5-(2-Methyl-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazols
der Stufe (2) anstelle des 3-Methylamino-3-phenylisoxazols das 5- }jN-(2-Methyl-1-propyl)-N-( 2-methyl-2-propeni-oyirj-amino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 87,05%
35 mit dem Schmelzpunkt. 43 bis 44°C.
3237H9
(4) Verbindung Nr. 33
Nach dem Verfahren des Beispiels 15 erhielt man bei Verwendung des 5- NSI-(2-Methyl-1-propyl)-N-(2-methyl-2-propen-1-5
oyl )_J-amino-3-phenylisoxazols der Stufe (3) anstelle des
5- [N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl)T-amino-3-phenylisoxazols
die Verbindung Nr. 33 in einer Ausbeute von 83,2 % mit dem Schmelzpunkt 75 bis 76°C.
10 Beispiel 18
5- [Fl-( 2-Methy 1-1-propyI)-N-(3-dimethylamino-2-methy 1-1-propionylO-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 34)
Es wurde das Verfahren des Beispiels 14 Stufe (4) mit der . Abweichung wiederholt, daß 5- J_N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oylf]-amino-3-phenylisoxazol
durch das gemäß Beispiel 17 Stufe (3) erhaltene 5- [N-(2-Methyl-1-propyl)-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl
r_L-amino-3-phenylisoxazol ersetzt, wurde . Man
erhielt die Verbindung Nr. 34 in Form eines Öls in einer Ausbeute von 84,2 %. Das Öl wurde in bekannter Weise in das
20 entsprechende Fumarat umgewandelt; F = 90 - 93 C.
. Masse: M+ 329 (C19H27N3O2)
5- Hi-(2>2-Dimethyl-1-propyl)-N-(3-diethylamino-2-methyl-1-propionylil-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 36)
(1) 5-jlN-(2,2-Dimethyl-1-propionyl)3-amino-3-phenylisoxazol
Man arbeitete wie in Beispiel 1 Stufe (3), ersetzte jedoch das 3-Brompropionylchlorid durch 2,2-Dimethylpropionylchlorid
Die obige Verbindung wurde in einer Ausbeute von 89,2 % erhalten; F = 134 bis 135°C.
(2) 5- |Äl-( 2, 2-Dimethyl-1-propyl) J-amino-3-phenylisoxazol.
Man arbeitete wie in Beispiel 17 Stufe (2), ersetzte jedoch das 5-tN-(2-Methyl-1-propionyl)U-amino-3-phenylisoxazol durch
3237H9
5- [Ν-(2,2-Dimethy1-1-ρropionyI)J-amino-3-phenylisoxazol.
Die obige Verbindung wurde in einer Ausbeute von 53,2 % erhalten; F = 102 - 1040C.
(3) 5- [N-(2,2-Dimethyl-1-propyl)-N-(2-methyl-2-propen-1-oyljI
-amino-3-phenylisoxazol
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 Stufe (3) wurde bei Verwendung von 5-{ij-(2,2-Dimethyl-1-propyl)3-amino-3-phenylisoxazol
der Stufe (3) anstelle von S-Methylamino-S-phenylisoxazol
die obige Verbindung erhalten.
(4) Verbindung Nr. Man arbeitete wie im Beispiel 16, ersetzte jedoch das 5-JN-Methy
1-( 2-methy 1-2-prοpen-1-oyl)_j-amino-3-phenylisoxazol
durch das 5- |ji-( 2, 2-Dimethyl-1-propyl)-N-( 2-methyl-2-propen-1-oylf[[-amino-3~phenylisoxazol
der Stufe (3); Ausbeute 67,5 % F = 80 bis 82°C. Masse: M+ 371 (C 22 H33N3O2)
Es wurde das Verfahren der Stufe (4) dieses Beispiels wiederholt, jedoch mit Pyrrolidin, Isopropylamin oder tert. Butylamin
anstelle von Diethylamin. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
| Verbindung, Nr. | F (0C) | Ausbeute **' |
| 35 | 91-93 | 62.1 |
| 37 | ' 80 - 82 | 86.5 |
| 38 | 140 - 142 | 59.7 |
| (dl-Tartrat) |
Beispiel 20
5*- fN-Benzyl-N-( 3-p.yrrolidino-2-methyl--1-propion.yl LJ-amino-
3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 39)
(1) [B- N-Benzyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl)Z|-a-mino"3-phenylisoxazol
Man arbeitete wie im Beispiel 14 Stufe (3), ersetzte jedoch das 5- N-Methylamino-3-phenylisoxazol durch 5- N-Benzylamino-3-phenylisoxazol.
Die obige Verbindung wurde in einer Ausbeute von 73,7 % erhalten; F = 95-97°C.
(2) Verbindung Nr. 39
Man arbeitete wie im Beispiel 15, ersetzte jedoch das 5-[N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl
)~J-amino-3-phenylisoxazol
durch das 5- |JN-Benzyl-N-( 2-methyl-2-propen-1-oyl )3-amino-3-phenylisoxazol
der Stufe (1). Die obige Verbindung wurde in Form eines Öls in einer Ausbeute von 81,8 % erhalten; F =
117-118°C
(Fumarat)
Masse: M+ 389 (C24H27N3O2)
Masse: M+ 389 (C24H27N3O2)
5- [jNl-Benzyl-N- |3-(4-( 2-chIorphenyl )-piperazino) -2-methyl-i ■
-propiony]~)-amino-3-phenylethoxazol (Verbindung Nr. 40)
Das Verfahren des Beispiels 20 Stufe (2) wurde mit der Abweichung wiederholt, daß das Pyrrolidin durch 4-(2-Chlor-1-phenyl)-piperazin
ersetzt wurde. Man erhielt die obige Verbindung in einer Ausbeute von 63,3 %; F = 47-48 C.
5- LN-Benzyl-N-(-3-dimethylamino-2-methyl-1-propionyl
)
1-amiηο-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 41).
Das Verfahren des Beispiels 14 Stufe (4) wurde mit der Abweichung wiederholt, daß das 5~lN-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl)_J-amino-3-phenylisoxazol
durch 5- [N-Benzyl-N-( 2-methyl-2-
propen-1-oyl)_J-amino-3-phenylisoxazol und das Benzol durch Dichlormethan
ersetzt wurde. Man erhielt die obige Verbindung in Form eines Öls in einer Ausbeute von 98,7 %.
Masse: M+ 363 (C 22H25N3°2; F = 82~85°c (dl-Tartrat, umkristallisiert
aus Aceton).
5- {N-P henyl-N-3- pyrrolidin o- 2-me thy 1-1- prop ion yl)_j- am in o-
3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 48)
(1) S-N-Phenylamino-S-phenylisoxazol
30 g■Acetophenon und 60 g Morpholin wurden zu 600 ml Benzol
gegeben. Unter Kühlung auf 0 bis 5 C und Rühren wurde tropfen-
·
weise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 26 g Titantetrachlorid
in Benzol zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion bei Raumtemperatur 12 Stunden fortgesetzt.
Das gebildete anorganische Salz wurde abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt 44 g
eines Ols. Es wurde unter verringertem Druck destilliert,
worauf 30,52 g eines Enaminacetophenons erhalten wurden;
Kp = 84 - 89°C/0,9 mmHg; Ausbeute 64,5 %.
15,0 g des erhaltenen Enaminacetophenons wurden in 50 ml
Ethylacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30 ml einer Lösung von 13,0 g Phenylisothiocyanat in Ethylacetat gegeben.
Nachdem man die Mischung 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt hatte, wurde das Ethylacetat unter verringertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol und Hydroxyl-
aminhydrochlorid gelöst, worauf man 13 g wasserfreies Natriumacetat
zu der Lösung gab. Nachdem die Mischung 2 .Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch
unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine Mischung aus Wasser und Methylenchlorid
gegeben. Die gebildete Lösung wurde mit Methylenchlorid extra-
3237U9
hiert. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert
und dann das Methylenchlorid unter verringertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst und die Lösung gekühlt. Man erhielt 4,38 g 5~N-Phenylamino-3-phenylisoxazol;
F = 130-131°C.
(2) 5- {jbJ-Phenyl-N-( 2-methyl-2-propen-1-oyl)Zl-amino-3-phenylisoxazol.
Man arbeitete wie in Beispiel 14 Stufe (3), ersetzte jedoch das 5-N-Methylamino-3-phenylisoazol durch das 5-N-phenylamino-3
-phenylisoxazol der Stufe (1). Die obige Verbindung
ο
wurde in einer Ausbeute von 68,1 % erhalten; F = 83-84 C.
(3) Verbindung Nr. 48
Man arbeitete wie in Beispiel 15, verwendete jedoch 5-[N-
Phenyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oylΓJ-amino-3-phenylisoxazol.
Die Verbindung Nr. 48 wurde in Form eines 01s erhalten; Aus-
.beute 98,4 %.
Masse: M+ 375 (C0-H0^N13O0)
23 25 3 2
Der Schmelzpunkt des aus Hexan umkristallisierten dl-Tartrats
25
betrug 102-1060C.
Beispiel 24
5- [s-Piperidino-3-methyl-1-propionyl)I]-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 52)
(1) 5- El-(3-Methyl-2-propen-1-oyl)J-amino-3-phenylisoxazol
320,4 g 5-Amino-3-phenylisoxazol wurden in 6 1 Chloroform gelöst. Zu der Lösung wurden 275,6 g wasserfreies Natriumcarbonatpulver
gegeben. Dann wurden tropfenweise unter Rühren 800 ml Chloroform, die 250,9 g Crotonoylchlorid enthielten,
zugefügt. Nachdem die Mischung 7 Stunden unter Rückfluß er-
3237H9
hitzt worden war* wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel
wurde entfernt und das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Benzol/Ethylacetat
(1:1) umkristallisiert. Die obige Verbindung wurde in einer Ausbeute von 187,3 g (43,7 %) erhalten; F
= 155-157°C.
(2) Verbindung Nr. 52
34,3 g 5- JTf-( 3-Methyl-2-propen-1-oyl)_J-amino-3-phenylisoxazol
gemäß Stufe (1) und 25,6 g Piperidin wurden in 50 ml Ethanol gelöst. Nachdem die Mischung 30 Stunden unter Rückfluß er-
hitzt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die
Verunreinigungen wurden durch Zugabe von Ethylacetat aus der Mischung extrahiert. Nach der Entfernung der Ethylacetatschicht
wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch
20 ··
gemacht. Das so abgeschiedene 01 wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde entfernt und
das Ethylacetat abgedampft. Der erhaltene Rückstand von 39,6 g wurde unter Erhitzen in einer Mischung aus 40 ml Benzol und
270 ml Hexan gelöst..Die Lösung wurde gekühlt und stehengelassen.
Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Die obige Verbindung
wurde in einer Ausbeute von 24,6 g (52,4 %) erhalten; F =
94-95,50C.
Nach dem gleichen Verfahren wie oben wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen
hergestellt:
(I
| Verbindung Nr. | F, (0C) Ausbeute, (%) | 74,0 |
| 53 | IOD,5-102 (umkristal-· lisiert aus' Benzol- Hexan) |
69,1 83,1 |
| 54 55 |
134,5-136.(umkristalisiert aus Benzol-Hexan) 17.5, 5 -176. 5 (umk r istal 1- siert aus.Isopropylalkohol) |
68,5 |
| 56 | 170-172 (Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ether- ... EthyJLacetat |
5-L3-Oxo-3-(4-methylpiperazino)-1-methyl-1-propylJ-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr.
59)
(1) 1-(2-Buten-1-oyl)-4-methylpiperazin
20 20,0 g 4-Methylpiperazin und 22,3 g Triethylamin wurden in
200 ml Chloroform gelöst. 23,0 g Crotonoylchlorid wurden tropfenweise bei einer Temperatur unter 5°C zu dieser Lösung
gegeben. Nachdem die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Chloroformschicht mit Wasser
25 gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Trocknungsmittel wurde entfernt und das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Als Rückstand verblieben
34,1 g eines Öls, das unter verringertem Druck destilliert
wurde. Ausbeute 79,7 %; Kp = 94 bis 98 C/0,5 mmHg.
(2) Verbindung Nr. 59
5,15 g Natriumamid wurden zu 200 ml wasserfreiem Benzol gegeben.
Die Mischung wurde in Anteilen mit 19,2 g Kristallen von 5-Amino-3-phenylisoxazol versetzt. Dann wurden 50 ml
35 einer Lösung von 20,2 g des in Stufe (1) erhaltenen 1-(2-
-δΓ-" ' 3237H9
Buten-1-oyl)-4-methylpiperazins in wasserfreiem Benzol
tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Mischung 3 Stunden unt.er Rückfluß erhitzt worden war', wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt.
Dann wurde zum sorgfältigen Waschen der Benzolschicht 5
Wasser zugegeben. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde entfernt
und das Benzol unter verringertem Druck abgedampft. . Man erhielt 39,4 g eines Öls. Es wurde durch Kieselsäuregelchromatographie
unter Verwendung von Chloroform/Methanol im Verhältnis 10/1 gereinigt. Ausbeute der in Form eines
Öls erhaltenen Verbindung 40,6 %; Schmelzpunkt des dl-Tar-.
trats 79-82°C.
15 —=r -,
5- EL-Oxo-3-(4-phenylpiperazino)-1 -methy 1-1 -ρropy3j-amino-3-
phenylisoxazol (Verbindung Nr. 60).
3,9 g Natriumamid wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert.
Zu der Suspension wurden unter Rühren 16,0 g kristallines 5-Amino-3-phenylisoxazol gegeben. Dann wurden 23,0 g
1-(2-Buten-1-oyl)-4-phenylpiperazin zugegeben. Nachdem die
Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie mit Wasser gewaschen. Zum Trocknen wurde wasserfreies
Magnesiumsulfat zugegeben. Dann wurde das Trocknungsmittel
entfernt, das Benzol unter verringertem Druck abgedampft ·
und der erhaltene Rückstand durch Kieselsäuregelchromatographie gereinigt. Die obige Verbindung wurde in einer Menge
von 28,34 g (72,6 %) erhalten; F = 154-155,5°C
30
5-(3-Oxo-3-morpholino-1-methyi-1-propyl)-amino-3-phenylisox-
azol (Verbindung Nr. 58)
0,46 g Natriumamid wurden zu 200 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Unter Rühren wurden in. Anteilen 19,0 g Isoxazol zugesetzt.
Zu der erhaltenen Suspension wurden tropfenweise 35
18,4 g 1-(2-Buten-1-oyl)-morpholin in 50 ml wasserfreiem
Benzol gegeben. Nachdem die Mischung 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde sie auf Raumtemperatun gekühlt
und sorgfältig mit Wasser versetzt, um die Benzolschicht zu waschen. Nach dem Trocknen der Mischung üben wasserfreiem
Magnesiumsulfat, der Entfernung des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Benzols unter verringertem Druck wurde
der erhaltene Rückstand mit Aluminiumoxid und Benzol als Lösungsmittel gereinigt. Durch Zugabe von Ether zu dem erhaltenen
Öl wurden Kristalle ausgefällt. Sie wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 23,4 g (62,5 %) ; F = 10jO-103°C;
Masse: M+315 (C17H21N3O3)
Nach dem Verfahren des Beispiels 27 wurden unter Verwendung von 1-(2-Buten-1-oyl) -piperidin, 1-(2-B.uten~1-oy I)-pyrrolidin,
1-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-piperidin bzw. 1-(2-Methyl-2-propen-1-oyl
)-piperidin bzw. 1-( 2-Methyl-2-propen-1-oyD-pyrrolidin anstelle des 1-(2-Buten-1-oyl)-morpholins die
folgenden Verbindungen erhalten:
| Verbindung Nrλ. | Ausbeute (%) | 104 | F, -(0C) |
| 57 | 73,3 | 156 | - 106 |
| 61 | 88,5 | 118 | - 158 |
| 62 | 29,2 | 83 | - 120 |
| 63 | 29,4 | - 85 | |
5-[N-Methyl-N-(3-oxo-3-pyrrolidino-1-methyl-1-propyl)J-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 64)
0,56 g Natriumamid wurden zu 200 ml wasserfreiem Benzol gegeben.
Dann wurden 25 g 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol und anschließend tropfenweise 50 ml einer Lösung von 24,0 g (2-
Buten-1-oyl)-pyrrolidin in wasserfreiem Benzol zugesetzt.
Nachdem die Mischung 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt. Zum Waschen der
Benzolschicht wurde Wasser zugesetzt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, dem Entfernen des Trocknungsmittels
und dem Abdestillieren des Benzols unter verringertem Druck wurde dem verbliebenen Rückstand Ether zugesetzt, um
Kristalle auszufällen. Sie wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Ausbeute 25,2 g (56,3 %); F =
137-138°C (Fumarat).
5-(3-Piperidino-3-methyl-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 77)
200 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden zu 20 ml wasserfreiem Ether gegeben. Dann wurden unter Rühren tropfenweise 60 ml
einer Lösung von 1,6 g 5- [N-(3-Piperidino-2-methyl-1-propionyl)_J-amino-3-phenylisoxazol
in wasserfreiem Ether zugesetzt. Nachdem die Mischung 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden
war, wurde eine geringe Menge Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Material wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen.
Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat vereinigt und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Nach der Entfernung
des. Trocknungsmittels wurde der Ether unter verringertem
Druck abdestilliert.. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden aus Benzin umkristallisiert. Man erhielt 1,43 g (96 %) der
obigen Verbindung; F = 99-1000C; Masse: M+299 (C .oHOI_N/,0)
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen her-3estellt·
«ν ·* β β
3237U9
5-(3-Pyrrolidino-1-methyl-1-pro'pyl)-amino-3-phenylisoxazol
Ausbeute: 79,2 %
F = 87,5-88,5°C;
Masse: M+285 (C17H23N3O)
F = 87,5-88,5°C;
Masse: M+285 (C17H23N3O)
Verbindung Nr.
65
72
113
Ausbeuteί
F, (0C)
82,0
34,6
157-158 (Oxalat ) 152-153 (Oxalat ) Öl
5-(3-Morpholino-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazol
(Verbindung Nr. 66
Eine 70 %ige Lösung von' Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat
NaAlH0(OCH CH OCH-) in Benzol wurde in 200 ml was-
C\. C-C. O d.
serfreiem Benol gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise
eine Lösung von 19,6 g N-(3-Morpholino-i-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
in 150 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde Wasser zugesetzt. Die gebildete Ausfällung wurde abfiltriert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat
unter verringertem Druck zu einem Öl eingeengt. Ausbeute 98,36 g (98,3 %). Das Öl wurde in Aceton gelöst und mit einer
äquimolaren Menge Fumarsäure versetzt. Das Fumarat schmolz
bei 1700C; Masse: M+287 (C 16 H 21N3°2)*
3237H9
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10
20
| Verbindung,Nr. | Lösungsmittel | Ausbeute, (%) | 101 | F, (0C) | - 127-5 |
| 67 | Benzol-Tetra- hydrofuran |
69 | 99 | - 103 | |
| 68 | Il | 57 f3 | 77 | - 101 | |
| 69 | Benzol | 90,7 | 86 | - 80 | |
| 70 | Ether | 50,7 | - 88 | ||
| 71 | Benzol | 56,9 | 125 | Öl | |
| 83 | Ether' | 74,8 | ,5-127,5 | ||
| 84 | Benzol | 94,6 | 66 (Zitrat, Zersetzung) |
||
| 85 | Il | 88,1 | 75 (Zitrat, Zersetzung) |
||
| 86 | Benzol-Ether | 23,6 | 126 | ||
25 Beispiel 31
5-(3-Pyrrolidino-3-methyl-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazol·
(Verbindung Nr. 76)
19,5 g 5-(3-Pyrrolidino-3-methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
wurden in 250 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Eine 70 %ige Lösung von Natrium-dihydro-bis-(methoxyethoxy)-aluminat
in Benzol wurde in 250 ml wasserfreies Benzol gegeben und tropfenweise bei 5 bis 100C zu der obigen Lösung zugesetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 20 ml Wasser zugegeben
und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Die Benzol-
schicht wunde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Entfernen des Trocknungsmittels wurde das Benzol unter verringertem Druck abgedampft
und der verbliebene Rückstand durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. „Ausbeute 10,97 g (80,7 %) der
obigen Verbindung; F = 64-66,5°C.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten
| Verbindung,Nr. | Ausbeute (%) | F; | (0C) |
| 81 | 76,8 | 79 - | 82 |
| 82 | 81>6 | 82 - | 83 |
| 73 | 57,9 | 76 - | 77 |
| .74 | 85 | 86,5 | - 87f5 |
| 75 | 75f 4 | 101 - | 102 ' |
| 76 | 80,7 | 64 - | 66.5 |
| 78 | 89*3 | 145 - | 147 |
| 79 | 96,8* | Öl | |
| 80 | 77,4 | 118 - | 119 |
S-lLN-Benzyl-N-S-pyrrolidino-S-methyl-i-propyDj-amino-S-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 98)
1,51 g Natriumamid wurden zu 150 ml wasserfreiem Benzol gege-
ben. Dann wurden 7,38 g 5-(3-Pyrrolidino-3-methyl-1-propyl)-amino-3-phenylisoxazol
zugesetzt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen wurde
die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und tropfenweise mit 5,51 g Benzylbromid versetzt. Nach 12 stündigem Rühren
des Reaktionsgemisches bei 50 C wurde es in eine gesättigte
3237H9
wässrige Kochsalzlösung gegossen und die Benzolschicht mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die
Benzolschicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel entfernt. Nach dem Abdampfen
des Benzols unter verringertem Druck wurde der ölige Rückstand durch Kieselsäuregelchromatographie unter Verwendung
von Hexan/Aceton/NH- im Verhältnis 350/150/2 gereinigt. Die obige Verbindung wurde als Öl in einer Menge von 4,5 g
(46,4%) erhalten. F = 157° (Fumarat); Masse: M+ 375 (C24H29N3O)
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hei—
gestellt:
-] 5 5- El-Be nzyl-N-(3-pyrr olid ino-1-met hy 1-1 -propyl O- ami no- 3-phenylisoxazol
Ausbeute 41,0 %;
F = 142°C (Fumarat)
Ausbeute 41,0 %;
F = 142°C (Fumarat)
Masse: M+ 375
3237U9
Verbindung, Nr. Ausbeute (%) • F, (0C)
88 89 90 -91 92 93 94 95 ■96
97 99 100 101 102 103 104 105 106 108 109 110 111 114
65
52,7
70,2 78,5
55,4 65 j 85
71,0
71f7
96t7
74 r9
€1
84.
54
50,2 35,9 2.6,9 58fl
25,3 36,6
2178
150 55 80 96 53 €0
64
- 148 <Fumarat)
- 171 (Fumarat)
(Fumarat,"Zersetzung)
-131 (Fumarat)
fiFumarat, Zersetzung) (HCl Salz)
- 147 (Oxalat)
- 81 " (Fumarat) .5. (Fumarat)
- 154 (HCl Salz)
(Fumarat) (Zitrat)
_ 97 . (Zitrat) _ (Htrat, Zersetzung)
- (.Zitrat) '
(HCl Salz)-
Beispiel 33
5- lJ]-Benzyl-N-( 3-pyrrolid ino-1-methy 1-1-ρropy l)I|-amino-3-
phenyl-4-bromisoxazol (Verbindung Nr. 112)
2,20 g 5- [N-Benzyl-N- ( 3-pyrrolidino-i-methyl-i-propyl )]J-amino-
-3-phenylisoxazol wurden in Chloroform gelöst. Zu der Lösung
wurden in Anteilen 1,25 g N-Bromsuccinimid gegeben. Nachdem das Reationsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde Wasser zugefügt, um die Chloroformschicht zu waschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und der Entfernung des Trocknungsmittels wurde das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Der verbliebene
Rückstand wurde durch Kieselsäuregelchromatrographie unter Verwendung von Toluol/Triethylamin (15:1) gereinigt. Man
erhielt 630 mg der Verbindung Nr. 112 in Form eines Öls; Ausbeute 23,7 %.
Beispiel 34
5- [5-Methyl-N-(3-py
rr
ölidino-2-methy1-1-propionyI)J-amino-3-
-(2-chlorphenyl)-isoxazol (Verbindung Nr. 126).
(1) 5-Amino-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol)
100 ml wasserfreier Ether wurden in einen Vierhalskolben gegeben und mit 3,43 g 50 %igem Natriumhydrid versetzt.
Zu der gebildeten Suspension wurde tropfenweise innerhalb von etwa 2 Stunden eine Lösung vo 50 g 2-Chlorbenzonitril
und 38 ml Acetonitril in 50 ml Ether gegeben. Nachdem die Mischung 20,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war,
wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt,
Anschließend wurde Ethylacetat zu der Mischung gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
■ getrocknet und das Trocknungsmittel entfernt. Der Rückstand
wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf man rohes
2-Chlorphenyl-3-iminopropionitril als Öl erhielt. 35
- 92 -
Das rohe 2-Chlorphenyl-3-iminopropionitril wurde in 300 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 50,5 g Hydroxylaminhydro-Chlorid
gegeben und die Mischung wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurde abfiltriert
und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde mit Wasser und Ethylacetat
versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel entfernt.
Nach der Einengung unter verringertem Druck erhielt man ein Öl, das durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie unter
Verwendung von Methylenchlorid gereinigt wurde. Das 5-Amino-3-(2-chlorphenyD-isoxazol
wurde in einer Menge von 18,7 g (2,7 %) erhalten; F = 64-650C.
(2) 5-Formylamino-3-(2-chlorphen.yl)-isoxazol
13,31 g 5-Amino-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol wurden in einen
Kolben gegeben. Dann wurden 100 ml Ameisensäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 100 C erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis-Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert,
sorgfältig mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trocknungsmittels und dem Einengen unter verringertem
Druck erhielt man einen Feststoff. Er wurde durch Kieselsäuregelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt.
Man erhielt 7,4 g der obigen Verbindung (51 %); F = 112-113,5°C; ·
Masse: M+ 212 .(3) 5-Meth.ylamino-3-( 2-chlorphenyl)-isoxazol
6 g 5-Formylamino-3-(2-chlorphenyl)~isoxazol wurden in 100 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurde langsam unter Rühren
eine Lösung von Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-alumi~
- 93 -
nat in Toluol gegeben bis die Ausgangsverbindung verbraucht war. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Wasser zugefügt
und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels
und dem Abdampfen des Toluols unter verringertem Druck erhielt man 5,8 g der obigen Verbindung in Form eines
Öls. Ausbeute 98,6 %; F 80,5-82,5°C; Masse: M+ 20.8
(4) Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 14 Stufe (3) erhielt man bei Verwendung von 5-N-Methylamino-3-(2-chlorphenyl)
-isoxazol anstelle von 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol das 5- [N-Methyl-N-( 2-methyl-2-propen-1-oyl)_[-amino-3-( 2-chlor-
phenyD-isoxazol als Ol in einer Ausbeute von 52 %.
Masse: M+ 276.
(5) Verbindung Nr. 126
Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 15 das 5-[N-Methyl-N-
20 ~\
^-methyl^-propen-i-oyl^j-amino-S-phenylisoxazol durch 5-J^-Methy1-N-(2-methyl-2-propen-1--oyir}-amino-3-(2-chIorphenyl)-isoxazol
so erhielt man die obige Verbindung in einer Aus-
beute von 80 %;
Masse: M+ 347
5- jN-Methyl-N-( 3-pyrrolidino-2-methyl-1-propionyl)_)-amino-
4-isopropyl-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 137)
(1) Nach dem Verfahren des Beispiels 14 Stufe (1) erhielt
man bei Verwendung von 5-Amino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol gemäß Beispiel 11 Stufe (1) anstelle von 5-Amino-3-phenylisoxazol
das ö-Formylamino^-isopropyl-S-phenylisoxazol in
einer Ausbeute von 58,9 %; F = 106-1080C.
m ψ ψ
· · · ν«
-04. 3237H9
(2) Verwendete man im Verfahren des Beispiels 14 Stufe (2) anstelle des 5-Formylamino-3-phenylisoxazols das 5-Formylamino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol
so erhielt man 5-N-Methylamino-4-isopropyl-3-phenylisoxazol in einer Ausbeute von
5 85,0 %; F = 102-1030C.
(3) Arbeit man wie in Beispiel 14 S.tufe (3), ersetzt aber das 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol durch 5-N-Methylamino-4-isopropylamino-3-phenylisoxazol
so erhält man 5-fN-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oylTT-amino-4-isopropylamino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 76,6 %.
Masse: M+ 268 (C17H20N2O2)
(4) Verbindung Nr. 137
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 15 das 5- N-Methyl-
|n-(2-methyl-1-propen-1-oyl)_]T-amino-3-phenylisoxazol durch
5-[N-Methyl-N-( 2-methy 1-1-propen-1-oyl )_|-amino-4-isopropy 1-3-phenylisoxazol,
so erhält man die Verbindung Nr. 137 in
einer Ausbeute von 79,4 %; F = 141-142°C (Fumarat);
20 +
Masse: M 355 (die freie Base liegt als Ol vor)
Ersetzt man in diesem Verfahren das Pyrrolidin durch Piperi din, so erhält man die
Ausbeute 80,8 % (freie Base) F = 134-136°C (Fumarat)
5-LN-Et4hyl-N-(3-piperidino-2-methyl-1-propionyl )J-amino-
3-phenylisoxazol (Verbindung 139)
(1) 20 g 5-Amino-3-phenylisoxazol wurden in einen Kolben gegeben.
Dann wurden 100 ml Pyridin und anschließend 50 ml Essigsäureanhydrid
zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 8 1/2 Stunden auf 85°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur gekühlt und mit Methanol
- 95 -
3237U9
versetzt. Nach dem Einengen unter verringertem Druck wurde Ethanol zugefügt und die Mischung wurde erneut unter verringertem
Druck eingeengt.
Diese Maßnahme wurde mehrere Male wiederholt. Der gebildete Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst,
Zu der Lösung wurden unter Kühlung 10 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach 1 1/2stündigem Rühren des Reaktionsgemisches
bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann
wurden 30 ml Wasser zugefügt, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trocknungsmittels
und dem Eindampfen unter verringertem Druck erhielt man 27,0 g eines Rückstandes. Er wurde aus Hexan/
Toluol umkristallisiert'. Man erhielt 9,35 g (39,7 %) 5-Ethylamino-3-phenylisoxazol;
F = 115-116°C
(2) Arbeitet man wie im Beispiel 14 Stufe (3), ersetzt aber das 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol durch 5-N-Ethyl-amino-3-phenylisoxazol,
so erhält man 5-[N-Ethyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl)_J-amino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 88,1 %.
(3) Verbindung Nr. 139
Arbeitet man wie im Beispiel 15, ersetzt jedoch das 5-[N-Methyl-N-(2-methyl-1-propen-1-oyl
F|-amino-3-phenylisoxazol
durch 5- j_N-Ethyl-N-( 2-methy 1-1 -propen-1-OyI)J-amino-3-pheηylisoxazol
und das Pyrrolidin durch Piperidin, so erhält man
die obige Verbindung in einer Ausbeute von 76,3 %;
F = 131-133°C (Fumarat);
Masse: M+ 341 (c 20 H27N3°2)
Masse: M+ 341 (c 20 H27N3°2)
-96- ' 3237U9
5- [El-Propyl-N-( 3-piperidino-2-methyl-1-propionylL[-amino-3-
phenylisoxazol (Verbindung Nr. 141)
(1) Arbeitet man wie im Beispiel 36 Stufe (1), ersetzt jedoch das Essigsaureanhydrid durch Propionsäureanhydrid, so erhält
man 5-Propylamino-3-phenylisoxazol in einer Ausbeute von 21,7 g (85,8 %); F = 107-109°C;
Masse: M+Ze 202 (C12H14N2O)
(2) Arbeitet man wie in Beispiel 36 Stufe (2), ersetzt jedoch das 5-Ethylamino-3-phenylisoxazol durch 5-Propylamino-3-phenylisoxazol,
so erhält man 5- fN-Propyl-N-( 2-meth.yl-2-propen-1-oyl
F]-amino-3-phenylisoxazol in einer Ausbeute von
91,4 %. 15
(3) Verbindung Nr. 141
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 36 Stufe (3) das 5-■R-Ethyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oylQ-amino-3-phenylisoxazol
durch 5-rN-propyl-N-(2-methyl-2-prOpen-1-oylfJ-amino-3-phenyl-
isoxazol, so erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 75,3 %;
F = 123-1250C (Fumarat);
Masse: M+ 355 (C21H29N3O2}
F = 123-1250C (Fumarat);
Masse: M+ 355 (C21H29N3O2}
5- jN-Methyl-N-( 3-diethylanrtino-3-methy 1-1 -propionyl) i-amino-3-phenylisoxazol (Verbindung 144)
(1) 6,0 g 5-N-( 3-Methyl-2-propen-1-oyl)-amino:-3-phenylis-
oxazol wurden in 300 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung
wurden 12,5 g einer Mischung aus Kaliumfluorid und Aluminiumoxid
(KF : Al2O3 : H2O = 34:52:14) gegeben. Die erhaltene
Suspension wurde mit 4,17 g Methyljodid versetzt. Nachdem
das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde die Mischung aus Kaliumfluorid und Alumi-
niumoxid abfiltriert und das Acetonitril'abgedampft. Das
erhaltene Öl wurde mit Ethylacetat versetzt, die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach der Entfernung des Trocknungsmittels 5
wurde unter verringertem Druck eingedampft, worauf man 5,85 g (91,8 %) 5- JN-Methyl-N-(3-methyl-2-propen-1-oyl)Il-amino-3-phenylisoxazol
in Form eines Öls erhielt.
(2) Verbindung Nr. 144
Arbeitet man wie in Beispiel 16, ersetzt jedoch das 5- [N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oylQ-amino-3-phenylisoxazol
durch 5- [N-Methyl-N-( 3-methy 1-2-propen-i-oylQ-amino-3-phenylisoxazol,
so erhält man die Verbindung Nr. 144 in Form eines Öls in einer Ausbeute von 94,0 %;
F = 118-120° (Fumarat); ■
F = 118-120° (Fumarat); ■
Masse: M+/e 315 (C.Q25N3°2)
Beispiel 39 ■
(+)-5-fN-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-1-propionyllj
20 -amino-3-phenylisoxazol (Verbindung Nr. 147)
(1) 199,0 g Methylmethacrylat wurden in einen 500 ml Kolben gegeben. Dann wurden 205,6 ml Diethylamin und
anschließend 11,3 ml Essigsäure zugesetzt. Die Umsetzung wurde unter Rühren 48 Stunden bei 100°C durchgeführt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis-Wasser gegossen und unter Kühlung mit 6n HCl
angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde mit Toluol extrahiert und die wässrige Schicht mit 28 %igem wässrigen
Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ethylether extrahiert.
30 Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung
des Trocknungsmittel wurde der Ether unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter
verringertem Druck destilliert und ergab 162,7 g Methyl-
35 3-diethylamino-2-methyl-propionat in einer Ausbeute von 47,2 %; Kp = 75 - 76°C/12 mmHg.
(2) 35,0 g Magnesium und 800 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
wurden in einen 5 1 Vierhalskolben gegeben. Dann wurde eine Lösung aus 188,1 g Ethylbromid in 270 ml
Tetrahydrofuran tropfenweise zugefügt. Zu der erhaltenen
Ethylmagnesiumbromidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 174,5 g D( + )-«''-Methylbenzylamin in Tetrahydrofuran
gegeben, wobei man die Temperatur im Kolben unter 15 C hielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde tropfenweise bei einer Temperatur von unter 10 C eine
Lösung von Methyl-3-diethylamino-2-methylpropionat in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe
wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und dann 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Nach sorgfältiger
Zugabe von Wasser wurde Toluol zu der Mischung gegeben und die Mischung dreimal mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-
net und das Trocknungsmittel abfiltriert Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft und ergab 168,4 g
(±)-N- E+)-1-(1-Phenylethyiri-3-diethyiamino-2-methylpropanamid;
Ausbeute: 89,2 %;
Hf= 27,9°t (CHCl3, c = 0,62).
Ausbeute: 89,2 %;
Hf= 27,9°t (CHCl3, c = 0,62).
Das erhaltene Diastereomere wurde durch Kieselsäuregelchromatographie
unter Verwendung von CHC1,,:C„H OH: 28
%iges NH OH (600:20:1) aufgespalten. Man erhielt 24,5 g
( + )-N- j7+)-1-(1-Phenylethyirj-3-diethylamino-2-methylpropanamid
in einer Reinheit von über 99 %; 5= 81,6° (CHCl3, c=0,711).
Der Reinheitsgrad wurde durch Gaschromatographie bestätigt, FID
4* D
3237Η9
Säule: O 3 mm, 2m; Temperatur: 210 C; Füllstoff: 15 % FFAP;
Träger: Chromosorb WHP. 5
(3) 24 g ( + )-N- j7+)-1-(1-Phenylethylf[-3-diethylamino-2-methylpropanamid
wurden in einen 300 ml Kolben gegeben. Unter Kühlung mit Eis wurden langsam tropfenweise 128 ml
Bortrifluorid/Methanol Komplex (BF .2CH OH) zugefügt. Nachdem die Mischung 3 Stunden bei einer Außentemperatur
von 100 C gerührt worden war, wurde das flüssige Reaktionsmedium auf Eis gegossen und mit 28 %igem NH OH auf pH 8
eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über
'° wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren
des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Ethers unter verringertem Druck erhielt man ein Öl,
das durch Kieselsäuregelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (10:1)
als Entwicklungsmittel gereinigt wurde. Ausbeute 4,63 g Methyl-(+)-3-diethylamino-2-methylpropionat (29,2 %).
^5= 28,2° (CHCl3, c=0,621)
25 (4) Verbindung Nr. 147
50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,29 g Magnesium
wurden in einen 200 ml Kolben gegeben. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 4,76 ml Ethylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde tropfenweise
eine Lösung von 9,25 g N-Methylamino-3-phenylisoxazol
in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten
gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung
35 von 4,60 g Methyl-(+)-3-diethylamino-2-methylpropionat
- 100 -
in Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wurde die
Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die gebildete wässrige Losung
mit Toluol extrahiert. Zu der Toluolschicht wurde 1 η HCl gegeben und die Mischung wurde mit 1 η HCl extrahiert. Die
HCl-Schicht wurde mit Toluol gewaschen, dann mit 28 %igem NH.OH auf pH 9 eingestellt und die erhaltene Lösung mit
Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Toluols unter verringertem Druck wurde unter
hohem Vakuum eingeengt, worauf man 6,60 g der obigen 15
Verbindung in einer Ausbeute von 78,8% erhielt. &3^5= 63,4° (CHCl3, c = 0,708)
F = 106,5 - 107,50C (Fumarat) = 51,4° (CH3COCH3, c = 0,432)
Elementaranalyse ber. C: 61,24 H: 6,77 N: 9,74
gef. 63,24 6,91 9,89
NMR
0.95 (3H, t, J=8 Hz, NCH2CH3); 1.12 (3H, d, J=8 Hz,
CH3CH-); 2.0 - 3.2 (7H, hi, CH CHCH^N(CH,.CH-) );
•j £ 2 3
3·42 <3H' s, NCH3); 6.49 (IH, s, =C-H); 7.3 -
(3H, m, =C-^_yH); 7.6 - 7.9 (2H, m, =C-Q
Masse M+
Ο ΛΑ
- ιοί - ■ 3237H9
(-)-5-LN-Methyl-N-( S-diethylamino^-methyl-i-propionylll-
amino-3-phenyIisoxazol (Verbindung 148):
(1) Arbeitet man wie in Beispiel 39 Stufe (2), ersetzt jedoch das D-( + )-flC- -Methylbenzylamin durch L-( -)- ^C -Methylbenzylamin,
so erhält man 30,8 g (-)-N- [T-) -1-( i-PhenylethylQ-3-diethylamino-2-methylpropanamid
in einer Reinheit von über 99 %
(Gaschromatographie). 10
= -83,1° (CHCl,, c = 0,603)
(2) Arbeitet man wie in Beispiel 31 Stufe (3), ersetzt jedoch
das ( + )-N-[T+)-1-(1-Phenylethyiri-3-diethylamino-2-rnethylpropanamid
durch (-)-N- jT-)-1-( 1-Phenylethyl)_|-3-diethylamino-2-methlpropanamid,
so erhält man Methyl (-)-3-diethylamino-2-methylpropionat in einer Ausbeute von 4,83 g (49,2%).
UQ25= -28,4° (CHCl3, c = 0,828)
(3) Verbindung Nr. 148
(3) Verbindung Nr. 148
Arbeitet man wie in Beispiel 39 Stufe (4), ersetzt jedoch das Methyl-(+)-3-diethylamino-2-methylpropionat durch Methyl-(-)-3-diethylamino-2-methylpropionat,
so erhält man (-)~5-[N-Methyl-N-(
3-diethylamino-2-methyl-1-propionylQ-amino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 82,9 %. I^~|25= _64j6o (CHC1^ c = o.,6O8)
F = 107,5 - 108,5°C (Fumarat)
f.= -48,1 (Fumarat) (CH-COCH,, c = 0,563)
30 NMR
6(CDCl3): 0.94 (3H, t, J=8 Rz1 NCH2CH3); 1.12 (3H, d, J=8.0 Hz,
CH3CH-); 2.0 - 3.2 (7H, m, CH3CHCH2N(CT2CH3) ) ;
3.40 (3H, s, NCH3); 6.47 (IH, s, =C-H);
35 /7^TH
7.3- 7.6 (3H, τα, =C-(/Χ)Ή); 7.6 - 7.9 (2H, m,
=C
Masse: 315 (C1QH_cN,0o)
Xo Zo J Z
3237U9
401
Beispiel 41
( + )- und (-)-Isomere . des 5-[El-(3-Pyrrolidino-2-methyl-1-
proyionyl )_l-amino-3-phenylisoxazols (Verbindungen Nr. 149
und Nr. 150 5
15,0 g d-(+)-Weinsäure wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Zu
dieser Lösung wurden 29,24 g 5-N-(3-Pyrrolidino-2-methyl-1-propionyl)-amino-3-phenylisoxazol
gegeben, und die Mischung wurde gerührt bis eine homogene Lösung erhalten war. Beim
Weiterrühren bei Raumtemperatur schieden sich Kristalle ab, die abfiltriert, mehrere Male mit Ethanol gewaschen und. unter
■verringertem Druck getrocknet wurden. Nach zweimaliger Umkristallisation
aus Methanol erhielt man 13,3 g des d-(+)-Tartrat der Verbindung Nr. 150.
5= 84'°° (CH30H>
c = 1.0Ö);
F = 157 - 158°C; Masse: M+ 299 (C ._H _, ÄN„0„ )
17 16 3 d
Die nach dem Abfiltrieren der Kristalle verbleibende Mutterlauge wurde mit der Ethanolwaschlösung vereinigt. Das Ethanol
wurde unter verringertem Druck entfernt und das zurückgebliebene Öl in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat
neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Trocknungsmittel entfernt. Nach dem Abdampfen des Ethylacetats unter verringertem Druck erhielt man 149 g eines
Öls mit einer optischen Drehung von Ü3 -61,8° (CH OH, c =
1,00)
12,86 g dieses Öls wurden zu einer Lösung von 6,45 g l-(-)
-Weinsäure in 65 ml Ethanol gegeben. Die erhaltene homogene Lösung wurde gerührt und dann zur Abscheidung von Kristallen
stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Ethanol gewaschen und unter verringertem Druck
getrocknet. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol erhielt man 14,55 g l-(-)-Tartrat des (-)-5-N-(3-Pyrrolidino-2-methy1-1-propiony1)-amino-3-phenylisoxazole.
3237H9
J= -83,2° (CH3OH, c = 1,00);
F = 157-158°C;
5 Masse: M+ 299 ^17H16N3O2)
5- [N-Methyl-N-(3-diethylamino-2-ethyl-1-propionyl )Zf-amino-
3-phenylisoxazol(Verbindung Nr. 151)
(1) 141,5 g Diethylethylmalonat wurden in 300 ml Ethanol in einem 2 Liter Vierhalskolben gelöst. Dann wurde tropfenweise
eine Lösung von 50,3 g KOH in 440 ml Ethanol zugefügt, wobei man die Temperatur in Kolben auf 0 bis 5 C hielt. Nachdem
die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Ethanol unter verringertem Druck entfernt.
Anschließen setzte man 300 ml Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Benzol. Die wässrige Schicht wurde mit 6 η HCl
auf pH 2 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trocknungsmittels
wurde der Ether unter verringertem Druck abgedampft. Man erhielt 118,9 g (92,5 %) Monoethylethylmalonat,
die in einen 1 Liter Vierhalskolben gegeben wurden. Dann fügte man tropfenweise bei einer Innentemperatur von 5 bis
10°C 101,3 ml Diethylamin zu. Nach Beendigung der Zugabe wurden tropfenweise 85 ml 35 %iges Formalin zugesetzt, worauf
man die Reaktion 56 Stunden bei Raumtemperatur vor sich gehen ließ. Anschließend wurden 70 ml einer wässrigen Lösung von
g Kaliumcarbonat tropfenweise zugesetzt, worauf sich zwei Schichten bildeten. Die obere Schicht wurde entfernt und die
untere Schicht mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der oberen Schicht vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde der Ether unter verringertem Druck entfernt. Der
unter verringertem Druck destillierte Rückstand ergab 84,04 g
3237U9
(81,7 %) Ethyl-2-ethylacrylat mit einem Siedepunkt von 56 590C
bei 27 mmHg.
(2) 50,0 g Ethyl-2-ethylacrylat und 44,4 ml Diethylamin wurden in einen 200 ml Kolben gegeben. Die Mischung wurde mit
2,57 ml Essigsäure versetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 48 Stunden auf 1000C erhitzt hatte, wurde das überschüssige
Diethylamin unter verringertem Druck entfernt. Der
-IQ Rückstand wurde mit 1 η Chlorwasserstoff säure unter Kühlen
angesäuert und dann mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 28 %igem NH.OH auf pH 9 eingestellt und
dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
_. p- Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Entfernen
des Ethers unter verringertem Druck erhielt man ein Öl, das unter verringertem Druck destilliert wurde. Man erhielt
12,8 g (16,3 %) Ethyl-3-diethylamino-2-ethylpropionat vom Siedepunkt 110 bis 112° bei 32 mmHg.
(3) Verbindung Nr. 151
0,966 g Magnesium und 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
wurden in einen 100 ml Kolben gegeben. Diese Mischung wurde unter Kühlung mit Eis tropfenweise mit einer Lösung von
„p. 5,20 g Ethylbromid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zu der Lösung unter Kühlung mit Eis
tropfenweise eine Lösung von 6,99 g 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol
in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung der
O0 Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Darauf wurde unter Kühlung mit Eis zu der Lösung tropfenweise eine Lösung von Ethyl-3-diethylamino-2-ethylpropi©nat in
Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 30
3237H9
Minuten bei Raumtempenatur gerührt und dann 6 Stunden unter
Rückfluß erhitzt worden wan, wurden Wasser und Toluol zum Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Lösung wurde mit
"I η Chlorwasserstoff säure angesäuert. Nach sorgfältigem Rühren
wurde die wässrige Schicht abgetrennt, mit 28 %igem NH OH auf pH 9 eingestellt und dann mit Ethylether extrahiert.
Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert und der Ether unter verringertem Druck abgedampft. "Ό Das erhaltene Öl wurde unter hohem Vakuum eingeengt. Man
erhielt 1,66 g (25,1 %) eines Öls.
Masse: M+/e 329 (C19H27O2N3).
Masse: M+/e 329 (C19H27O2N3).
1,58 g des erhaltenen Öls und 0,612 g Fumarsäure wurden zu
100 ml Aceton gegeben, und die Mischung wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Dann wurde das Aceton unter verringertem
Druck entfernt. Zu dem verbliebenen Öl wurde eine geringe Menge einer Mischung aus Aceton und Hexan (1:1) gegeben,
worauf man zur Ausfällung von Kristallen stehen ließ. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und
unter verringertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 1,57 g;
F = 111-113°C
Ausbeute: 1,57 g;
F = 111-113°C
25 Bezugsbeispiel 1
(1) Man arbeitete wie in Beispiel 23 Stufe (1), ersetzte jedoch das Acetophenon durch 3,3-Dimethyl-butan-2-one, worauf
man 5-N-Phenylamino-3-(1,1-dimethyl-1-ethyl)-isoxazol vom Schmelzpunkt 144 bis 145°C erhielt.
(2) Man arbeitete wie in Beispiel 14 Stufe (3), ersetzte jedoch das 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol durch 5-N-Phenylamino-3-(1,1-dimethyl-1-ethyl)-isoxazol,
worauf man 5-|_N-Phenyl-N-( 2-methyl-2-propen-1-oyl)_[-amino-3-( 1 ,1-dimethy 1-
35 i-ethyl)-isoxazol erhielt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 25 Stufe
(1) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
| Verbindung Ausbeute % KP>( | 77 6 | cC/mmHg)oder F, (0C) |
| / \ CH-,CH=CHCON / |
80,7 | 92,5 - 94/0,6 |
| CH3Ch=CHCON^J | 90;3 | 75 - 78/0,43 |
| /—ν CHoCH=CHCON N-φ 3 \ ι |
79;3 | 118 - 1200C |
| /—ν CH^CH=CHCON 0 |
89;5 | 99,5 - 104/0,2 |
| CH0=C CON ) | 82V0,6 | |
| CH3 | 74,4 | |
| CHn=C-CON 2/ vJ CH3 |
96-98/0,6 | |
6,88 g 50 %iges Natriumhydrid wurden in wasserfreiem Ether
suspendiert. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 21,13 g p-Chlorbenzonitril, 7,09 g wasserfreiem
Acetonitril und 1,5 ml tert. Butanol in 170 ml wasserfreiem Ether gegeben. Nachdem die Mischung 26 Stunden unter Rückfluß
erhitzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Ethers
unter verringertem Druck wurde der verbliebene Rückstand aus Ether umkristallisiert. Man erhielt 22,07 g p-Chlorphenyl-3-iminopropionitril-1
in einer Ausbeute von 80,2 %.
- .107 -
3237H9
15 g der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden in 500 ml
Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 8,75 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Wasser
gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Ethanol unter verringertem Druck entfernt und der verbliebene Rückstand mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der
^n Entfernung des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des Ethyl—
acetats unter verringertem Druck erhielt man einen Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wurde.
Ausbeute 14,81 g (90,6 %) 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol.
. p. Man arbeitete wie in Beispiel 8 Stufe (1), ersetzte jedoch
das 5-Amino-3-methylisoxazol durch 5-Amino-3-(4-chlorphenyD-isoxazol.
Man erhielt 5,8 g (98,5 %) 5-(2-Methyl-2-propen-1-oyl)-amiη0-3-(4)-chlorphenyl-isoxazol.
Bezugsbeispiel 4 ·
Man arbeitete wie im Beispiel 34 Stufe (1), ersetzte jedoch das 2-Chlorbenzonitril durch 3-Chlorbenzonitril, 2-Methylbenzonitril,
3-Methylbenzonitril, 4-Methylbenzonitril bzw.
4-Methoxybenzonitril, worauf man die folgenden 5-Aminoisoxazolderivate
erhielt.
Ausbeute (%) F.,-0C
5-Amino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol 54 108 - 109 5-Amino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol 18 98 - 99
5-Amino-3-(3-methylphenyl)-isoxazol 23 54 - 55
5-Amino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol 6.8 145,5 - 147,0 5-Amino~3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol 50 128 - 130
| Ausbeute,(%) | F,°C | 135,5 |
| 38 | 134 - | |
| 59 | Öl | 143 |
| 19 | 141 - | |
| 6 | ||
Man arbeitete wie in Beispiel 34 Stufe (2), ersetzte jedoch das 5-Amino-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol durch 5-Amino-3-(3-chlorphenyD-isoxazol,
5-Amino-3-( 2-me t hy I phenyl )-isoxazol,
5-Amino-3-(3-methylphenyl)-isoxazol, 5-Amino-3-(4-methylpheneyl)-isoxazol
bzw. 5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol, worauf man die folgenden Verbindungen erhielt.
5-Formylamino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol
5-Formylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol
Man arbeitete wie im Beispiel 34 Stufe (3), ersetzte jedoch
das 5-Formylamino-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol durch 5-Formylamino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol
bzw. 5-Formylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol, worauf man die folgenden Verbindungen
erhielt:
Ausbeute,(%) F, 0C
5-Methylamino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol 100 87 - 88,5
5-Methylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol 89 158 - 159,5
(Masse M+ 208)
3,44 g 5-Formylamino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol wurden zu 100 ml wasserfreiem Ether gegeben. Diese Mischung versetzte
man bei Raumtemperatur in Anteilen mit 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Umsetzung
2 Stunden bei Raumtemperatur vor sich gehen. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Ethylacetat zugesetzt, um das
überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann gab
3237U9
man Ethylacetat und Wasser zu und filtrierte den abgeschiedenen
Feststoff ab. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde
das Trocknungsmittel entfernt und das Ethylacetat unter ver-
ringertem Druck abgedampft. Das kristalline 5-Methylamino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol
wurde in quantitativer Menge erhalten.
Masse: M+ 188 (C 11 H-12N2O)
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten
Ausbeute, (%) F, 0C
. p. 5-N-Methylamino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol 100
5-N-Methylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol 100 103 - 104,5
5-N-Methylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol 100 122 - 123,5
Man arbeitete wie in Beispiel 14 Stufe (3), ersetzte jedoch
das 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol durch 5-N-Methylamino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol,
5-N-Methylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol,
5-N-Methylamino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol, 5—
N-Methylamino-3—(3-methylphenyl)-isoxazol, 5-N-Methylamino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol
bzw. 5-N-Methylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol,
worauf man die folgenden Verbindungen erhielt: ·
Ausbeute, (%) F,°C
5- N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen- 1-oyl) -
amino-3-(3-chlorphenyl)-isoxazol 40 Öl
5- N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl) amino-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol
51,7 69 - 71
5- N-Methyl-N-(2-methyl-2propen-1-oyl) -
amino-3-(2-methylphenyl)-isoxazol 40 Öl
5- N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl) -
amino-3-(3-methylphenyl)-isoxazol 77 Öl
5- N-Methyl-N-(2-methyl-2-propen-1-oyl) - .„ χ,
amino-3-(4-methylphenyl)-isoxazol
5- N-Methyl-N-(3-methyl-2-propen-1-oyl) amino-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol
74 Öl
5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol
Die obige, nach Beispiel 14 Stufe (1) und (2) erhältliche Verbindung kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt
werden.
400 mg 5-Amino-3-phenylisoxazol werden in 5 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 2 ml 35 %iges Formalin gegeben.
Die Reaktion läßt man 7 Stunden bei Raumtemperatur vor sich
gehen. Dann werden unter Kühlung mit Eis in Anteilen
400 mg Natriumborhydridpulver zugefügt. Darauf wird unter
Kühlung weitere Z Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und Wasser versetzt und die Mischung
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdampfen des
Methylenchlorids unter verringertem Druck wird der verbliebene Rückstand durch Kieselsäuregelchromatographie unter
Verwendung von Methylenchlord gereinigt. Man erhält das 5-N-Methylamino-3-phenylisoxazol
in einer Ausbeute von 199 mg (45,7 %).
" Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt des Beispiels 14 Stufe
(2) ergab keine Schmelzpunktserniedrigung. Ebenso war das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum identisch.
Ersetzte man im obigen Verfahren das 5-Amino-3—phenylisoxazol
durch 5-Amino-3-(3-methylphenyl)-isoxazol bzw. das 35%ige
Formalin durch Acetaldehyd so erhielt man die folgenden Verbindungen:
3237U9
5-N-Methylamino-3-(3-methy!phenyl)-isoxazol
5-N-Ethylamino-3-phenylisoxazol
Ausbeute, (%)
47,4
Scha/do
Claims (21)
- 3237 H 9UEXküLl. & STOLBERG-PATENTANWÄLTEBESELERSTRASSE 4 D-2000 HAMBURG 52Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Nr.2-1,Marunouchi 1-chome,
Chiyoda-ku,Tokyo
-Ja ρ anEUROPEAN PATENT ATTORNEYSDR. J.-D. FRHR: von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE DIPL.-ING. ARNULF HUBER DR. ALLARD von KAMEKE DR. KARL-HEINZ SCHULMEYERPrio:9.Okt.1981 JP 161206/81(19088 Scha/do)Oktober 19825-Aminoisoxazolderivate, Verfahren zu ihrerHerstellung und diese Verbindungen enthaltendetherapeutische ZubereitungenPatentansprüche
1. 5-Aminoisoxazolderivate der allgemeinen Formel-,A - C - B- Din der R. eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder Halogen substituiert sein kann, R„ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R„ Wasserstoff, eine C.-C Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, die durch Halo-gen oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, R und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, einer der Substituenten A und B eine Carbonylgruppe und der andere eine Methylengruppe ist, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, oder A und B beide Methylengruppen darstellen, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können, und D die Gruppebedeutet, wobei R- Wasserstoff oder eine C. bis C Alkylgruppe und R7, eine C. bis C Alkylgruppe, eine Cylcloalkylgruppe oder einen Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholinogruppe, Hexamethylenirninogruppe, Heptamethyleniminogruppe, Pyrrolidinogruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Piperidinogruppe darstellt, die durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und deren nicht-toxische Salze. - 2. 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe oder Halogen substituiert sein kann, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R„ Wasserstoff, eine C. bis C^. Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, einer der Substituenten R. und R1- Wasserstoff bedeutet. 4 5und der andere Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe ist, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, B eine Methylengruppe darstellt, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, D die Gruppe -N^» β e αφ« · <l·boo «ο β © · ·3237Η9ist, wobei R und R7 C. bis C_ Alkylgruppen bedeuten, oder D eine Piperidinogruppe, Hexamethyleniminogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, und deren nicht-toxische Salze.
- 3. 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe und das Halogen in R. die Methylgruppe und Chlor sind, R„ die Isopropylgruppe ist, R„ die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, sek.-Butyl- oder Neopentylgruppe bedeutet, R. oder R5 die Methylgruppe ist, die niedere Alkylgruppe in B die Methylgruppe bedeutet, R_ und R Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppen sind und der niedere Alkylsubstituent in der Pyrrolidinogruppe die Methylgruppe ist, und deren nicht-toxische Salze.
- 4. 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe oder Halogen substituiert sein kann, R„ Wasserstoff, R„ eine C. bis C„ Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe-, A die Carbonylgruppe, R. Wasserstoff, R "eine niedere Alkylgruppe,^" O DB eine Methylengruppe und D die Gruppe -N-.^ DR7ist, wobei Rg und -R7 C. bis C. Alkylgruppen bedeuten, oder D die Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe oder Hexamethyleniminogruppe ist,· und deren nicht-toxische Salze.
- 5. 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe und das Halogen in R. die Methylgruppe und Chlor sind, R die Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe, R,_ die Methylgruppe ist undR_ und R7 Ethyl- oder n-Propylgruppen darstellen, und deren nicht-toxische Salze.• # W w^J »4*·-" - 3237U9
- 6. 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylgruppe in R. in o-Stellung der Phenylgruppe und das Chlor in R. in o- oder p-Stellung der Phenylgruppe steht.
- 7. 5- [N-Methyl-N-( 3-pyrrolidino-2-methyl-1-propionylj-amino.-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 8. 5- ]N-Methyl-N-( S-diethylamino^-methyl-i-propionyl)_[-amino-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 9. 5- IN-Methyl-N-(3-di-n-propylamino-2-methyl-1-propionyl) -amino-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 10. 5- Kl-Phenyl-N-( 3-diethylamino-2-methyl-"1-propiony 1) I-amino-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 11. 5- [N-Methyl-N-(3-piperidino-2-methyl-i-propionyl) l-amino-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 12. 5- N-Methyl-N-(3-hexamethylenimino-2-methyl-1-propionyl)| -amino-3-phenylisoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 13. 5- [N_-Methyl-N-( 3-diethylamino-2-methyl-1-propionyl)_J-amino-3-(2-chlorphenyl)isoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 14. 5- jN-Methyl-N-(3-diethylamino-2-methyl-1-propionylM-amino-3-(3-chlorphenyl)isoxazol und dessen nichttoxische Salze.
- 15. 5- jN-Methyl-N-(3-diethylamino-2-rnethyl-1-propionyl)_[-amino-3-(2-methylphenyl)isoxazol und dessen nichttoxische Salze.«βΐ> »ο ■ « ι · ι ιI» O β ' ■ β«« «ψ βα ι? β » «■ « φ » ·
- 16. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel- Din der R eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder Halogen substituiert sein kann, R? Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R Wasserstoff, eine C. bis C Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, die durch Halogen oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, R. und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, B'eine Methylengruppe ist, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann und D die Gruppe -N CT~R6darstellt, wobei R_ Wasserstoff oder eine C. bis C_ Alkylgruppe und R7 eine C. bis Cfi Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholinogruppe, Hexamethyleniminogruppe, Heptamethyleniminogruppe, Pyrrolidinogruppe, die durch mindestens eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann oder eine Piperidinogruppe ist, die durch eine Phenyl- oder Benyzlgruppe substituiert sein kann, und von deren3237Η9nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R., R„ und R„ die oben angegebene Bedeutung habenic. Ound R eine Gruppe der allgemeinen Formel istRo R„I8 I4C = C-in der R0 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe beesbedeutet, oder eine Gruppe der allgemeinen Formelfe »4 x-c-c-in der R , R und R die angegebene Bedeutung haben,und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-D3237U9umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die optischen Isomeren auftrennt.
- 17. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formelin der R., R2 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, A1 eine Methylengruppe bedeutet, die durch eine niedere D Alkylgruppe substituiert sein kann, und D die Gruppe -Ndarstellt, wobei R_ Wasserstoff oder eine C. bis C_ Alkyl gruppe und R7 eine C. bis C_ Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholino gruppe, Hexamethyleniminogruppe, Heptameth^leniminogruppe., Pyrrolidinogruppe, die durch mindestens eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Piperidinogruppe ist, die durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen. Formel3237Η9in der R., R0 und R_ die angegebene Bedeutung haben,miteinen Verbindung der allgemeinen FormelumsetztH-C = C- CO-Din der D die oben angegebene Bedeutung hat und R0 Wasser-stoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, und . gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die optischen Isomeren auftrennt.
- 18. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formelin der R., R? und R^ die angegebene Bedeutung haben, R. und Rj. Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, einer der Substituenten A" und B" eine Methylengruppe ist und der andere eine Methylengruppe darstellt, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann und D die Gruppe -N ^- °R7bedeutet, wobei R. Wasserstoff oder eine C. bis C_ Alkylgruppe und R7 eine C. bis C_ Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholinogruppe, Hexamethyleniminogruppe, Heptamethyleniminogruppe, Pyrrolidinogruppe, die durch mindestens eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, oder Piperidinogruppe ist, die durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel- CO - φ - β· - Din der R., R», R , R4, R5 und D die angegebene Bedeutung haben und B' eine Methylengruppe ist, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Verbindung der allgemeinen FormelR.V V 14N^ /"Ν" A· - C - CO - D K~ Hin der R., R?, R„ R. und B die angegebene Bedeutung haben und A1 eine Methylengruppe ist, die durch eine niedere• · · ι ■ ' < J I ,·" : ·"'"' ' ' 3237H9- 10 -Alkylgruppe substituiert sein kann, reduziert, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die optischen Isomeren auftrennt.
- 19. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1 mit der allgemeinen FormelN\ y N^ - A" - C - B" - DO j Jin der R. und R0 die angegebene Bedeutung haben, R ' eine C. bis C1. Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, die durch Halogen oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, R. und R5. Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, einer der Substituenten A" und B" eine Methylengruppe ist und der andere eine Methylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, und D die Gruppe -*N CTlbedeutet, wobei R_ Wasserstoff und eine C. bis C„ Alkylgruppe und R7 eine C. bis C Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholinogruppe, Hexamethyleniminogruppe, Heptamethyleniminogruppe, Pyrrolidinogruppe, die durch mindestens eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogen-phenylgruppe substituiert sein kann, oder Piperidinogruppe ist, die durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel' N >-NHA" - C - B" - Din der R., R' R , R , A", B", und D die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3' - Xumsetzt, in der X ein Halogenatom ist und R„' die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihrer optischen Isomeren auftrennt.
- 20. .Verfahren zur Herstellung der 5-Aminoisoxazolderivate nach Anspruch 1, mit der allgemeinen FormelN - COCH - CH - Din der R., R? und.R "die angegebene Bedeutung haben, einer der Substituenten R' und R(-_ Wasserstoff und der andere eine niedere Alkylgruppe ist, und D die Gruppe"^R7- 12 -bedeutet, wobei R_ Wasserstoff oder eine C. bis C_ Alkylgruppe und R7 eine C. bis C Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder D eine Morpholinogruppe, Hexamethyleniminogruppe, Heptamethyleniminogruppe, Pyrrolidinogruppe, die durch mindestens eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, Piperazinogruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Piperidinogruppe ist, die durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R , R und R die angegebene Bedeutung haben miteiner Verbindung der allgemeinen Formelumsetztfs ft-CH-D - CH - CH - COORin der D, R ' und R ' die angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe ist.■ 3237H9
- 21. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 sowie übliche Träger und Hilfsstoffe enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56161206A JPS5862169A (ja) | 1981-10-09 | 1981-10-09 | 新規な５−アミノイソオキサゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3237149A1 true DE3237149A1 (de) | 1983-04-21 |
Family
ID=15730608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823237149 Withdrawn DE3237149A1 (de) | 1981-10-09 | 1982-10-07 | 5-aminoisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5862169A (de) |
| DE (1) | DE3237149A1 (de) |
| ES (2) | ES8402278A1 (de) |
| FR (1) | FR2514354A1 (de) |
| GB (1) | GB2107710A (de) |
| IT (1) | IT8223685A0 (de) |
| SE (1) | SE8205583L (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544982B1 (en) * | 1999-10-29 | 2003-04-08 | Merck & Co., Inc. | Thrombin receptor antagonists |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338857A (en) * | 1989-08-04 | 1994-08-16 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof |
| FI96856C (fi) * | 1989-08-04 | 1996-09-10 | Mitsui Toatsu Chemicals | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi |
| JPH04368375A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | イソオキサゾール誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2068418A1 (en) * | 1969-10-27 | 1971-08-27 | Innothera Lab Sa | 2-substd-5-amino isoxazole derivs |
-
1981
- 1981-10-09 JP JP56161206A patent/JPS5862169A/ja active Pending
-
1982
- 1982-09-30 SE SE8205583A patent/SE8205583L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-10-07 DE DE19823237149 patent/DE3237149A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-08 IT IT8223685A patent/IT8223685A0/it unknown
- 1982-10-08 ES ES516787A patent/ES8402278A1/es not_active Expired
- 1982-10-08 FR FR8216914A patent/FR2514354A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-10-08 GB GB08228896A patent/GB2107710A/en not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526914A patent/ES526914A0/es active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544982B1 (en) * | 1999-10-29 | 2003-04-08 | Merck & Co., Inc. | Thrombin receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8223685A0 (it) | 1982-10-08 |
| ES8504156A1 (es) | 1985-04-01 |
| JPS5862169A (ja) | 1983-04-13 |
| ES516787A0 (es) | 1984-02-01 |
| SE8205583D0 (sv) | 1982-09-30 |
| ES8402278A1 (es) | 1984-02-01 |
| ES526914A0 (es) | 1985-04-01 |
| SE8205583L (sv) | 1983-04-10 |
| GB2107710A (en) | 1983-05-05 |
| FR2514354A1 (fr) | 1983-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2610228C2 (de) | ||
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE60121431T2 (de) | Ein pyridin-n-oxid-derivat und ein prozess zu seiner umsetzung in pharmazeutische wirkstoffe | |
| DE2803651C2 (de) | ||
| DE2503222A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten | |
| CH633249A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. | |
| DD272648A5 (de) | Chromon-derivate | |
| DE2358789A1 (de) | Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH626058A5 (en) | Process for the preparation of basic oxime ethers | |
| DE3237149A1 (de) | 5-aminoisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE3209304C2 (de) | ||
| DE2819873C2 (de) | ||
| DE69919860T2 (de) | 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen | |
| DE2623314A1 (de) | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropane und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3719488A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylacrylsaeureamiden | |
| DE1076691B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DD300542A5 (de) | Chemische verbindungen | |
| DE1620151B1 (de) | 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD299058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung | |
| EP0303179A1 (de) | Neue 1,2-Diamino-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE939207C (de) | Verfahren zur Herstellung von als Lokalanaesthetica verwendbaren basisch substituierten Fettsaeure-(2-chlor-6-methyl-aniliden) und ihren Salzen | |
| AT382147B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenaethylimidazol-derivaten | |
| AT318557B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-exo-Aminobornanen und von deren Säureadditionssalzen | |
| AT204041B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten | |
| AT366370B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benz(g) isochinolinderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |