CH626058A5 - Process for the preparation of basic oxime ethers - Google Patents

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CH626058A5
CH626058A5 CH223676A CH223676A CH626058A5 CH 626058 A5 CH626058 A5 CH 626058A5 CH 223676 A CH223676 A CH 223676A CH 223676 A CH223676 A CH 223676A CH 626058 A5 CH626058 A5 CH 626058A5
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alkyl
hal
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CH223676A
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Zoltan Dr Budai
Aranka Lay-Konya
Tibor Mezei
Katalin Dr Grasser
Enikoe Szirt-Kiszelly
Ibolya Dr Kosoczky
Lujza E Dr Petocz
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Abstract

Basic oxime ethers of the formula <IMAGE> in which the symbols A, B, n, R, R<1> and R<2> have the meanings stated in Claim 1 are obtained by reacting a ketone or thioketone of the formula <IMAGE> directly with the hydroxylamine derivative H2N-O-A-B, with hydroxylamine and then with a haloalkylamine Hal-A-B, or first with hydroxylamine, then with the dihalo compound Hal-CH2-A'-Hal' and then with the amine HB, or by reacting the chloro compound <IMAGE> with the hydroxylamine derivative H2N-O-A-B. The compounds have low toxicity and are distinguished by interesting local anaesthetic and spasmolytic effects, an inhibitory effect on nicotine lethality and tetracor convulsions and antagonism to tetrabenazine.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 
EMI2.1     
 überführt, worin R,   Rl,    R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dieses mit einem   Halpgenalkylaminderivat    der Formel VI
Hal-A-B (VI) worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Hal ein Halogenatom bezeichnet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels reagieren lässt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.



   3. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximäthern der Formel I
EMI2.2     
 worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere   C14-Alkoxyreste,    Hydroxyl-, Nitro- oder   Di-(C1.3-alkyl)-    aminogruppen substituierten Phenylrest,   Rl    und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine Valenzbindung, A eine gerade oder verzweigte   C24-Alkylenkette,    und B eine Amino- oder eine Di   (Cl 4-alkyl)-aminogruppe    oder eine Gruppe der Formel VII
EMI2.3     
 worin R3 und R4 zusammen eine   C4.7-Alkylenkette    bezeichnen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom einen   C1.3-Alkyl-    oder einen Benzylsubstituenten tragen kann,

   und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 darstellt, und ihren therapeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II
EMI2.4     
 mit Hydroxylamin in das Oxim der Formel V
EMI2.5     
 überführt, worin R,   Rl,    R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, dieses mit einem Dihalogenalkan der Formel VIII    Hal - CH2 - A' - Hal' (VIII)    worin Hal und   Hal'    die selben oder unterschiedliche Halogenatome bezeichnen, während A' eine   Cl 3-Alkylengruppe    mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bezeichnet, reagieren lässt, und den erhaltenen Halogenalkyläther entsprechend der Bedeutung von B aminiert,

   und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine wertvolle Heilwirkung verfügenden Oximäthern der allgemeinen Formel I
EMI2.6     
 gemäss dem Oberbegriff des Anspruchs 1.



   Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von therapeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I. Die allgemeine Formel I beschreibt natürlich auch alle möglichen optisch isomeren Stereoisomere und deren Gemische.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsmässig hergestellt, indem a) ein Keton oder Thioketon der allgemeinen Formel II  
EMI3.1     




  worin R,   Rl,    R2 und n die obige Bedeutung haben, während Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bezeichnet mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel III    H2N-O-A-B    (III) worin A und B die oben angeführten Bedeutungen haben reagieren lässt, oder b) eine Chlorverbindung der allgemeinen Formel IV
EMI3.2     
 worin R,   Rl,    R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel III, worin A und B die oben angeführten Bedeutungen haben reagieren lässt, oder c) ein Keton der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin in das Oxim der allgemeinen Formel V
EMI3.3     
 überführt, worin R,   Rl,    R2 und n die oben angeführten Bedeutungen haben,

   und dieses mit einem Halogenalkylaminderivat der allgemeinen Formel   VI   
Hal-A-B (VI) worin Hal ein Halogenatom, zweckmässig ein Chloratom bezeichnet, während A und B die oben angeführten Bedeutungen haben umsetzt, oder d) ein Keton der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin in das Oxim der allgemeinen Formel V überführt, worin R, R', R2 und n die obigen Bedeutungen besitzen dieses mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel VIII    Hal-CH2-A'-Hal' (VIII)    worin Hal und   Hal'    die selben oder unterschiedlichen Halogenatome bezeichnen, während A' eine   C1.3-Alkylengruppe    mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bezeichnet reagieren lässt, und dann den erhaltenen Halogenalkyläther entsprechend der Bedeutung von B aminiert.

  So erhaltene Basen können gegebenenfalls in therapeutisch zulässige Salze, im erfindungsgemässen Verfahren entstandene Salze in die Basen überführt werden.



   Die als Ausgangssubstanz verwendeten Ketone der allgemeinen Formel II können z.B. nach J. Am. Chem. Soc.   77,624(1955)    oder nach J. Chem. Soc. 1955, 1126, die Verbindungen der allgemeinen Formel III z.B. nach J. Pharm. Sci. 58, 138 (1969) hergestellt werden.



  Die Chlorverbindungen der Formel IV können durch die Reaktion von 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanon mit Phosphoroxychlorid erhalten werden die Oxime der Formel V für Variante c) und d) werden nach Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt.



   Die Reaktion der Verbindungen der Formel II und III wird vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche inerten Lösungsmittel können z.B. Alkohole, zweckmässig Äthanol, ferner Pyridin, Triäthylamin usw. erwähnt werden. Die Temperatur der Reaktion ist binnen sehr weiten Grenzen variierbar. Obwohl die Reaktion sogar bei Zimmertemperatur abläuft, sind unseren Erfahrungen gemäss die optimalen Reaktionsgeschwindigkeiten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches erreichbar.



   Bei der Reaktion der Verbindungen der Formel III und IV kann man auch derart vorgehen, dass man die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren   lässt.   



  Äther, z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. oder aber aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan usw. sind als inerte Lösungsmittel verwendbar. Als Basen sind z.B. Pyridin, Tri äthylamin, N-Methylmorpholin usw. anwendbar. Die Reaktion ist sogar ohne inertes Lösungsmittel durchführbar, wobei nur die Base als Lösungsmittel dient. Die Temperatur der Reaktion ist binnen breiten Grenzen variierbar. Die obere Grenze wird durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt.



   Wird die Herstellung der Zielverbindungen unter Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI durchgeführt, so geht man vorzugsweise derart vor, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt. Als inerte Lösungsmittel können Benzol und seine Homologen, z.B. Toluol, Xylol, Kumol usw. erwähnt werden. In diesem Fall verwendet man zweckmässig Natriumamid oder Natriumhydrid als Kondensationsmittel. Natürlich kann man die gleichen Ergebnisse auch mit anderen Alkalimetallamiden oder -hydriden erreichen; auch ein Alkalimetall kann als Kondensationsmittel verwendet werden, wobei die Anwendung von Alkoholen, z.B.



  von Äthanol, Propanol, Butanol usw., als Lösungsmittel geeignet ist.



  Wird ein Alkalihydroxyd als Kondensationsmittel verwendet, so kann auch Wasser als Lösungsmittel dienen.



   Bei der Reaktion zwischen Verbindungen der Formeln V und VIII kann man in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln arbeiten. Als inerte Lösungsmittel können Benzol und seine Homologen, z.B. Toluol, Xylol, Kumol usw. erwähnt werden. In diesem Fall verwendet man Natriumamid oder Natriumhydrid als Kondensierungsmittel. Das gleiche Ergebnis ist erreichbar, wenn man ein Alkalimetall als Kondensierungsmittel anwendet, wobei zweckmässig Äthanol als Lösungsmittel dienen kann. Der erhaltene Halogenalkyläther wird unter Druck in einem Autoklav in Gegenwart eines entsprechend gewählten Amins aminiert.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Zur Herstellung der Additionssalze werden vorzugsweise physiologisch tolerierbare Säuren, z.B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure usw.

 

  verwendet. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen lässt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit zum Quaternieren geeigneten Verbindungen, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester, reagieren.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen sich in zahlreichen Tests als biologisch aktiv. Von diesen biologischen Wirkungen sind die lokalanästhetischen, spasmolytischen, Nikotinlethalität hemmenden, Tetrabenazinantagonisierenden und Tetracorkrampf hemmenden Wirkungen die bedeutendsten.



   Die lokalanästhetische Wirkung wurde am nervus   ischiatkus    von Ratten nach der Methode von Truant und D'Amato [Truant, A.P.



  und Wiedling, S.: Acta Chirurgica Scand. 116,   351(1958)]    untersucht, wobei Lidocain als Bezugssubstanz angewendet wurde. Die   Anzahl der eine charakteristische motorische Paralyse aufweisenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung wurden registriert.



   Die nachstehende Tabelle I zeigt die auf Lidocain bezogene relative Wirkung und die bei Anwendung einer   0,5%gen    bzw.   1 %gen    Konzentration des Wirkstoffes beobachteten Zeitdauer. Die bei oraler Verabreichung erhaltenen Toxizitätswerte sind auch angeführt.



     Tabelle   
EMI4.1     


<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> Relative <SEP> Wirkungsdauer <SEP> Wirkungsdauer
<tb>  <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> (0,5%) <SEP>    (1%)    <SEP> 
<tb>  <SEP> 10 <SEP> 210 <SEP> 1,8 <SEP> 94 <SEP> Minuten <SEP> 127 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 3,2 <SEP> 72 <SEP> Minuten <SEP> 111 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 450 <SEP> 1,8 <SEP> 68 <SEP> Minuten <SEP> 96 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 950 <SEP> 2,1 <SEP> 88 <SEP> Minuten <SEP> 113 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP>    1 <SEP> 560    <SEP> 1,7 <SEP> 99 <SEP> Minuten <SEP> 115 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> 11 <SEP> 450 <SEP> 1,1 <SEP> 66 <SEP> Minuten <SEP> 129 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> 18 <SEP> 880 <SEP> 1,7 <SEP> 92 <SEP> Minuten <SEP> 160 <SEP> Minuten
<tb>  <SEP> Lidocain <SEP> 220 <SEP> 1,0 <SEP> 28 <SEP> Minuten 

   <SEP> 52 <SEP> Minuten
<tb>     Relative Wirkung = ECso Lidocain
ECso Wirkung = EC50 der untersuchten Verbindung   
Die spasmolytische Wirkung an Glattmuskeln wurde an isoliertem Ratten-Ileum nach der Methode von Brock und Mitarbeitern [Brock, N., Goks, J. und Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u.



  Pharmacol.   215,492(1952)]    bestimmt, wobei Papaverin als Bezugssubstanz diente. Zur Kennzeichnung der Wirkung der einzelnen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle II die auf Papaverin bezogenen relativen Wirkungsstärken und die bei oraler Verabreichung bestimmten   LDs0-Werte    angeführt.



   Tabelle II
EMI4.2     


<tb> Verbindung <SEP> LD50
<tb>  <SEP> (Beispiel) <SEP> oral <SEP> Relative <SEP> Wirkung
<tb>  <SEP> 14 <SEP> 325 <SEP> 3,01
<tb>  <SEP> 21 <SEP> 650 <SEP> 2,43
<tb>  <SEP> 13 <SEP> 550 <SEP> 2,42
<tb>  <SEP> 27 <SEP> 650 <SEP> 2,21
<tb>  <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 1,96
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 1,73
<tb> Papaverin <SEP> 367 <SEP> 1,00
<tb>     ECso Papaverin
Relative Wirkung = EC50 Papaverin       ECso    der untersuchten Verbindung
Die Hemmung der Nikotinlethalität wurde an Mäusen, in Gruppen von je 10 Tieren, bei oraler Verabreichung nach der Methode von Stone [Stone, C.A. et al.: Arch. Intern. Pharmacodyn.



     117,419    (1958)] bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.



   Tabelle 111
EMI4.3     


<tb>  <SEP> Verbindung <SEP>    LD,,    <SEP>    ED50    <SEP> Therapeutischer
<tb>  <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> Index
<tb>  <SEP> 15 <SEP> 1450 <SEP> 40 <SEP> 36,3
<tb>  <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 47 <SEP> 12,8
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 43 <SEP> 33,7
<tb>  <SEP> 29 <SEP> 600 <SEP> 56 <SEP> 10,7
<tb>  <SEP> 25 <SEP> 650 <SEP> 43 <SEP> 15,1
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 400 <SEP> 11 <SEP> 36,4
<tb>  <SEP> 47 <SEP> 1900 <SEP> 100 <SEP> 19,0
<tb>  <SEP> 51 <SEP> 1200 <SEP> 40 <SEP> 30,0
<tb>  <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 14,3
<tb> Trihexyphenidyl <SEP> 365 <SEP> 40 <SEP> 9,13
<tb>  <SEP> (Artane)
<tb> 
Therapeutischer Index =    LD50       ED50   
Die antiepileptische Wirkung wurde an Mäusen bei oraler Verabreichung untersucht.

  Der maximale Elektroschock (MES) wurde mittels kornealen Elektroden, nach der bekannten Methode von Swinyard [Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,   319-330 (1952)],    während die Wirkung auf den Tetracorkrampf nach der modifizierten Methode von Banziger und Hane [Banziger, R.



  und Hane,   L.D.: Arch.    Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967)] untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.



  Tabelle IV
EMI4.4     


<tb>  <SEP>    Tetracorkrampfhemmung    <SEP> 
<tb>  <SEP> Verbindung <SEP>    Led50 <SEP>     <SEP> MES <SEP>    EDso <SEP>     <SEP> Therapeutischer <SEP>    Index <SEP>    Therapeutischer
<tb>  <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> Index <SEP> (mg/kg) <SEP> Index
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 150 <SEP> 9,7 <SEP> 50 <SEP> 29,0
<tb>  <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 300 <SEP> 5,0 <SEP> 270 <SEP> 5,6
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 105 <SEP> 5,9 <SEP> 74 <SEP> 8,4
<tb> Trimethadion <SEP> 2100 <SEP> 490 <SEP> 4,3 <SEP> 400 <SEP> 5,3
<tb>  <SEP> (Ptimal)
<tb> 
Die Tetrabenazin-Reserpinantagonistische Wirkung wurde bei oraler Verabreichung an Mäusen untersucht, in Gruppen von je zehn Tieren. Die Hemmung bzw.

  Aufhebung der beobachteten maximalen Dose wurde registriert, und die   EDsO-Werte    wurden auf Grund der Kurven von Dosen gegen Wirkung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben.  



  Tabelle V
EMI5.1     


<tb>  <SEP> Tetrabenazin- <SEP> Reserpin
<tb> Verbindung <SEP>    LD50    <SEP> antagonistische <SEP> Therapeutischer <SEP> antagonistische <SEP> Therapeutischer
<tb>  <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP>    Es <SEP> 50    <SEP> Index <SEP> Wirkung <SEP>    EDso    <SEP> Index
<tb>  <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb>  <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP>    14,3    <SEP> 80 <SEP> 12,5
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 80 <SEP> 7,0 <SEP> 27 <SEP> 20,7
<tb>  <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 120 <SEP> 5,0 <SEP> 18 <SEP> 33,0
<tb>  <SEP> 30 <SEP> 900 <SEP> 34 <SEP> 26,5 <SEP>    über <SEP> 180    <SEP> 5,0
<tb>  <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 22 <SEP> 68,2 <SEP>    über <SEP> 100    <SEP> 15,0
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 7 <SEP> 88,6 <SEP> über <SEP> 130 

   <SEP> 4,8
<tb>  <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 28 <SEP> 36,0 <SEP> etwa <SEP> 250 <SEP> 4
<tb> Amitriptylin <SEP> 225 <SEP> 13 <SEP> 17,3 <SEP> 65 <SEP> 3,5
<tb> 
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2054235 sind Verbindungen vom 2-Halocycloalkanon-Typ mit fungizider Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen wurden durch die Umsetzung der entsprechenden Oxime mit Säurehalogeniden hergestellt.



   In der schweizerischen Patentschrift Nr. 512184 sind N-alkylcarbamoyloximderivate beschrieben, die gegen Tierparasiten und ihre Larven angewendet werden können.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch das erfindungsgemässe Verfahren auf die beschriebenen Beispiele zu beschränken.



     Bel'piel 1..   



     2-Benzal- I    -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cyclohexan
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei   85"C    unter ständigem Rühren einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei   130- C    gehalten, dann wird unter Fortsetzung des Rührens eine Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid in 40% absolutem Toluol zugegeben. Nach einer weiteren sechsstündigen Erwärmung wird die auf   30    C abgekühlte Toluollösung mit 100 ml Wasser gewaschen, und mit einer wässrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure extrahiert.

  Die auf 0 - 5 - C abgekühlte wässerige Lösung wird demnächst mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und die ausgeschieden ölige Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Vakuum fraktioniert.



   Ausbeute: 19,6 g (68,6%)
Sdp.:   l82-l86-C bei 0,4 torr       Fwnarat:    Schmp.   134-135 C       Anabse:C22H50N2O5   
Berechnet: C 65,81 H 7,53 N 6,98%
Gefunden: C 65,61 H 7,65 N 7,03% Beispiel 2:    2-Benzal-1    -(2'-diäthylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid eingewogen werden.



   Ausbeute: 16,8 g (62,4%) eines gelben Öls
Sdp.: 192-196 C bei 0,4 torr
Fumarat: Schmp.   110-112 C       Analyse: C23H32N2Os   
Berechnet: C 66,33 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,16 H 7,87   N 6,75%    Beispiel 3:    2-Benzal- 1    -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid eingewogen werden.



   Ausbeute: 20 g (73,9%) eines gelben Öls
Sdp.:   174-176"C    bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 140-142' C
Analyse:   C2lH2sN20s   
Berechnet: C 64,92 H 7,27 N   7,21%   
Gefunden: C 64,92 H 7,16 N 7,27% Beispiel 4:    2-Benzal- 1 -(N-benzylpiperazinylpropoxyimino)cyclohexan   
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85 C unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol zugefügt. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei 130 C gehalten, sodann mit einer Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) N Benzylpiperazinylpropylchlorid in 50 ml absolutem Toluol versetzt.



  Man lässt das Gemisch 12 Stunden lang bei   130    C reagieren, dann wird es abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 150 ml Wasser geschüttelt, die wässerige Phase auf   0-5     C gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und demnach mit Dichloräthan extrahiert. Von der nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückgebliebenen rohen Base wird das Fumarat ohne Destillieren bereitet.



   Ausbeute: 35 g   (84,3%)       Difumamt:    Schmp.   196"C   
Citrat:   Schon.      125-126"C   
Maleinat: Schmp.   190"C    (unter Zersetzung)
Tartrat: Schmp.   198-200 C       Jodmethylat:    Schmp.   134-135"C    (unter Zersetzung)
Hydrochlorid: Schmp.   211-212 C   
Analyse:   C3 5H45N3O9   
Berechnet: C 64,70 H 6,67 N 6,46%
Gefunden: C 64,35 H 6,70 N 6,38% Beispiel 5:    2-Benzal- 1-(N-methylpiperazinylpropoxyimino)cyclohexan   
Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des N-benzylpiperazinylpropylchlorids 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid eingewogen werden.

 

   Ausbeute: 27,4 g (80,5%)
Difumarat: Schmp.   192" C   
Analyse:   C29H39N3Og   
Berechnet: C 60,71 H 6,85 N 7,32%
Gefunden: C 60,58 H 7,28 N 7,36% Beispiel 6:
2-Benzal- 1 -(3-morpholinopropoxyimino)cyclohexan
Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied,  dass statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 18,0 g (0,11 Mol) N-(y-Chlorpropyl)morpholin verwendet werden.



   Ausbeute: 30,5 g (93%)
Fumarat: Schmp. 133-134"C
Analyse:   C24H32N2OÏ   
Berechnet: C 60,87 H 7,20 N 6,28%
Gefunden: C 60,44 H 7,35 N 6,32% Beispiel 7:    1 -(2'-Aminoäthoxyimino)-2-benzalcyclohexan   
Einer von 9,2 g (0,4 Mol) Natriummetall und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung fügt man bei Zimmertemperatur 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 23,2 g (0,2 Mol) p-Chloräthylaminhydrochlorid hinzu. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Natriumchlorid abfiltriert, und die Lösung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, dann mit Chloroform extrahiert, und schliesslich eingeengt.



      Ausbeute: 25 g (50%)   
Hemifumarat: Schmp.   165" C   
Analyse:   C"H2203N2   
Berechnet: C 67,50 H 7,20 N 9,27%
Gefunden: C 67,45 H 7,18 N 9,35% Beispiel 8:    2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclopentan   
Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung auf die übliche Weise ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 16,1 g (62,2%) eines gelben Öls
Sdp.:   172-174"C    bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 125-127"C
Analyse:   C20H26N2Os   
Berechnet: C 64,18 H 7,00 N   7,48 %   
Gefunden: C 64,33 H 7,13   N 7,43%    Beispiel 9:    2-Benzal- 1    -(2'-dimethylaminopropoxyimino)cyclopentan    Von 2,4 g (0,1    Mol) Natriumhydrid und   18,7 g (0,1    Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 18,2 g (0,17 Mol) Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 23,65 g (57,9%) eines gelben viskosen Öls
Sdp.:   193-194"C bei 0,4 torr   
Fumarat: Schmp.   122-124" C   
Analyse:   C2iH2sN2O2   
Berechnet: C 64,95 H 7,26 N 7,21%
Gefunden: C 64,93 H 7,20 N   7,08%    Beispiel 10:    2-Benzal- 1    -(2'-diäthylaminoäthoxyimino)cyclopentan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid,   18,7 g (0,1    Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylamino äthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 26,8 g (75%)
Sdp.:   178-180"C    bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp.   123-124"C   
Analyse: C22H30N2Os
Berechnet: C 65,65 H 7,51 N 6,96%
Gefunden: C 65,83 H 7,67 N 6,95% Beispiel   11:       2-Benzal- 1 -(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)cyclopentan   
Ausgehend aus 2,4 g   (O, 1    Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 18,01 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 18,7 g (59,4%)
Sdp.: 197-198 C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 123-125 C
Analyse: C24H34N2Os
Berechnet: C 66,97 H 7,96 N   6,51%   
Gefunden: C 66,73 H 7,95 N 6,46% Beispiel 12:    2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cycloheptan   
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man sinngemäss 21,5 (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid einwägt.



   Ausbeute: 20 g (69,6%)
Fumarat: Schmp.   130-132" C   
Analyse:   C22H30N2Os   
Berechnet: C 65,60 H 7,52 N 6,98%
Gefunden: C 65,60 H 7,73 N 6,87% Beispiel 13:    2-Benzal- 1    -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cycloheptan
Man geht nach Beispiel I vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim verwendet.



   Ausbeute: 16,7 g (72,4%) eines gelben Öls
Sdp.:   178-180"C    bei 0,2 torr
Fumarat: Schmp.   134-135 C   
Analyse:   C23H32N2Os   
Berechnet: C 66,34 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,23 H 7,80 N 6,66% Beispiel 14:    2-Benzal -(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)cycloheptan   
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 26,0 g (76,2%) eines gelben Öls    Fumarat:    Schmp. 132-134"C
Analyse:   C26H3 8N2O5   
Berechnet: C68,08 H8,35   N6,l1%   
Gefunden: C 68,16 H 8,46 N 6,07% Beispiel 15:    I -(3 ' -Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorbenzal)-    cycloheptan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,9 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)cycloheptanonoxim einwägt.



   Ausbeute: 16,06 g   (60,1%)    eines gelben Öls
Fumarat: Schmp.   159-160"C   
Analyse:   C23H51ClN2O5   
Berechnet: C 61,22 H 6,94 N 6,22   Cl    7,86%
Gefunden: C 61,44 H 7,09 N 6,12 Cl 7,86%   Beispiel 16:    1 -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-    cycloheptan
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cycloheptanonoxim einwägt.



   Ausbeute: 15,6 g (67,5%) eines gelben Öls    Fumarat:    Schmp.   133-135'C   
Analyse: C24H34N206
Berechnet: C 64,57 H 7,67 N 6,27%
Gefunden: C 64,39 H 7,84 N 6,18% Beispiel 17:    1 -(2'-Diäthylaminoäthoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Di äthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute:   21 g (65,1%)       Ftrmarnt:    Schmp.   142-143 C       Cyclamat:    Schmp.   126-127 C   
Analyse:   C24H34N2O6   
Berechnet: C 64,50 H 7,64 N 6,28%
Gefunden: C 64,02 H 8,08 N 6,23% Beispiel 18:    1 -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 22,6 g (71,6%)
Sdp.:   185-190 C    bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp.   122-123 C   
Analyse:   C23H32N206   
Berechnet: C 63,86 H 7,45 N 6,48%
Gefunden: C 63,78 H 7,67 N 6,42% Beispiel 19:    1    -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 28,2 g (39,3%)    Fuinarat:    Schmp. 115-116'C
Analyse:   C23H32N2O6   
Berechnet: C 63,86 H 7,45 N 6,48%
Gefunden: C 63,42 H 7,27 N 6,45% Beispiel 20:    1 -(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxy-    benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 22,4 g (68%)
Sdp.:   189'C    bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp.   153-154"C   
Analyse:   C23H34N2O6   
Berechnet: C 64,74 H 7,66 N 6,26%
Gefunden: C 64,34 H 7,73 N 6,30% Beispiel 21:    1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxy-    benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1   Mol) Natriumhydrid, 23,1      g (O, 1    Mol)   2.(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim    und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 30,0 g (90%)    Fw7larat:    Schmp.   1 59-1 60    C
Maleinat: Schmp. 113-114 C
Analyse:   C24H34N2O0   
Berechnet: C 64,74 H 7.66 N 6,26%
Gefunden: C 64,25 H 7,54 N   6.38%   
Beispiel 22:    I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1   Mol) Natriumhydrid, 23,1    g (0,1 Mol)   2-(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim    und 19,5 g   (O,11    Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 35,2 g (95%)
Fumarat: Schmp. 189-191 C    Analyse: C30H4lN3Olo   
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N   6.96%   
Gefunden: C 59,43 H 7,00 N 6.92%    Beispiel23:
I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1   Mol) Natriumhydrid, 23,1    g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g   (O,11    Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 31,2 g (84,2%)    Fumarnt:    Schmp. 187-189' C
Analyse:   C30H4lN3Olo   
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N 6,96%
Gefunden: C 59,45 H 7,00   N 6,81%    Beispiel 24:    1 -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g   (O,11    Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

 

   Ausbeute: 30,5 g (82,5%)
Fumarat: Schmp.   190 C   
Analyse:   C30H4lN3Olo   
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N 6,96%
Gefunden: C 59,54 H 6,65 N 6,92% Beispiel 25:    1 -(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)-    cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 21,3   g (95,5%)       Difumarat:    Schmp.   195-197 C   
Analyse:   C36H45N3O10   
Berechnet: C 63,61 H 6,67 N 6,18%
Gefunden: C 63,90 H 6,78 N 6,12%   Beispiel 26:
1-[2'-Methyl-3'-(4"-methylpiperazinylpropoxyimino)]-2-  (p-methoxybenzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 21,0 g(0,1   1    Mol) N Methylpiperazinylisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 32,5 g (84,4%)    Dif umarat:    Schmp.   186-190 C   
Analyse:   C3xH43N30xo   
Berechnet: C 60,28 H 7,01 N 6,81%
Gefunden: C 59,92 H 7,25 N 6,74% Beispiel 27:
I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4'-dimethoxy benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 26,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4'-dimethoxybenzal)cyclohexanonoxim und   19,5 g (0,11    Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute:   34,1 g(85%)       Difumarat:    Schmp. 186-188"C
Analyse:   C3lH43N3Oll   
Berechnet: C 58,76 H 6,84 N 6,63%
Gefunden: C 58,58 H 6,64 N   6,61%    Beispiel 28:    I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3 ' ,4',5'-trimethoxy-    benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzalcyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 39,0 g (90,5%)
Difumarat: Schmp.   185-186"C   
Cyclamat: Schmp.   166-167"C   
Analyse:   C32H4sN3ol2   
Berechnet: C 57,92 H 6,83 N 6,33%
Gefunden: C 58,24 H 7,00 N 6,30% Beispiel 29:    1 -(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4', 5'-trimethoxy-    benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol)   2-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)cyclohexanonoxim    und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor,
Ausbeute: 46,5 g (92%)
Difumarat: Schmp.   188-189"C   
Analyse:   C38H49N3OI2   
Berechnet: C 61,6 H 6,7 N 5,7%
Gefunden:

  C 61,5 H 6,9   N 5,63%    Beispiel 30:   
I -(Dimethylaminopropoxyimino) -2-(p-chlorbenzal)cyclohexan   
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 24,3 g (76%)
Fumarat: Schmp.   142-143"C   
Analyse:   C22H29CIN2Os   
Berechnet: C 60,47 H 6,69 Cl 8,11 N 6,41%
Gefunden: C 60,67 H 6,87 Cl 8,2 N 6,43% Beispiel 31:   
1 -(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-Chlorbenzal)cyclohexan   
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 23,0 g (72%)    Fumarat:Schmp.    142-144"C
Analyse:   C22H29CIN2Os   
Berechnet: C 60,47 H 6,69 Cl 8,11 N6,41%
Gefunden: C 60,58 H 6,90 Cl 8,20 N 6,22% Beispiel 32:    1 -(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-chlorbenzal)cyclohexan   
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 21,5 g (67,2%)
Fumarat: Schmp.   112-113"C   
Analyse:   C22H2sCIN2Os   
Berechnet: C60,47   H6,69      C18,11      N6,41%   
Gefunden: C 60,25 H 6,47 Cl 8,10   N 6,35%    Beispiel 33:
2-Benzyl- 1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexa nonoxim und 11,83 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid.



   Ausbeute: 20,4 g (74,5%)
Sdp.:   174-176"C    bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 133-134"C
Analyse:   C2lH30N2Os   
Berechnet: C 64,52 H 7,75 N 7,18%
Gefunden: C 64,71 H 7,80   N 7,15%    Beispiel 34:    2-Benzyl- 1    -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.



   Ausbeute: 23,7 g (82,3%)
Sdp.:   172-174"C    bei 0,4 torr
Fumarat: Schmp.   134-136"C   
Analyse:   C22H32N2Os   
Berechnet: C 65,4 H 8,32 N 6,97%
Gefunden: C 65,5 H 8,10   N 6,95%    Beispiel 35:    DL-2-Benzyl-1-(2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-    cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.



   Ausbeute:   24,1 g (80,0%)   
Sdp.: 150-155"C bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp. 166-167"C
Analyse:   C23H34N2Os   
Berechnet: C 66,1 H 8,15 N 6,7%
Gefunden: C 66,3 H 8,29 N 6,6%   Beispiel 36:
DL-2-(p-Methoxybenzyl)-   1    -(2'-methyl-3'-dimethylamino propoxy)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0.1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl) cyclohexanonoxim und 14,91 g   (O,11    Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.



   Ausbeute: 26,9 g (81,0%)
Sdp.:   168-170 C    bei 0,05 torr
Analyse:   C24H36N2o6   
Berechnet: C 64,3 H 8,10 N 6,25%
Gefunden: C 64,4 H 8,25 N 6,18% Beispiel 37:
2-(p-Methoxybenzyl)-   1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino)-    cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g   (0,1    Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl) cyclohexanonoxim und   13,36    g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.



   Ausbeute: 22,65 g (72%)    Sdp.: 184-185- C bei 0,4 torr       Arnlarnt:    Schmp.   89-91C   
Analyse:   C23H34N2o6   
Berechnet: C 63,75 H 7,80 N 6,45%
Gefunden: C 63,50 H 7,76 N 6,45% Beispiel 38:
2-Benzal-l -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclopentan
34,4 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanon und 35,4 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid werden in einem Gemisch von 300 ml absolutem Äthanol und 150 ml Pyridin drei Stunden lang gekocht. dann in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird alkalisch gemacht, die Base mit Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel demnach abdestilliert.



   Ausbeute: 50 g (95,2%)    Fumarat:    Schmp. 126-127 C
Analyse:   C20H26C2o5   
Berechnet: C 64,18 H 7,00 N 7,48%
Gefunden: C 64,03 H 7,25 N 7,39% Beispiel 39:    2-Benzal- 1    -(2'-methyl-3 '-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des Dimethylaminopropylchlorids 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid verwendet.



   Ausbeute: 21 g (70%) eines gelben Öls
Sdp.:   182    C bei 0,4-0,5 torr
Fumarat: Schmp. 77-78' C
Citrat: Schmp.   98-99    C    Jodmelliylat:    Schmp.   163-164 C   
Analyse:   C25H32N2O5   
Berechnet: C 66,33 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,18 H 7,82 N 6,66% Beispiel 40:    2-Benzal- 1 -[2'-methyl-3'- (4"-methylpiperazinyl)propoxy-    imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 20,76 g (0,11 Mol) 2-Methyl3-(4'-methylpiperazinyl)propylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 29,5 g (83%) eines blassgelben Öls    Difumarat:    Schmp.   I90-191-C   
Analyse:   C30H4lN309   
Berechnet: C 61,31 H 7,03 N 7,15%
Gefunden: C 61,15 H 7,19 N 7,28% Beispiel 41:
2-(p-Methoxybenzal)- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 24,5 g (77,5%)
Fumarat: Schmp.   125-126CC   
Analyse:   C23H32N2O6   
Berechnet: C 63,94 H 7,92 N 6,47%
Gefunden: C 64,00 H 7,83 N   6,41%    Beispiel 42:
2-(m-Chlorbenzal)-   1      -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy-    imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol)   2-(m-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim    und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor,
Ausbeute: 26,8 g (71,4%)
Difumarat: Schmp.   194-196'C   
Analyse:   C29H58ClN5O,   
Berechnet: C 57,25 H 6,3 Cl 5,84 N 6,4%
Gefunden:

  C 57,10 H 6,2 Cl 5,73 N 6,29% Beispiel 43:    2-(o-Chlorbenzal)- 1    -(3'-dimethylaminoäthoxyimino )cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 23,38 g (76,25%)
Fumarat: Schmp.   126-128"C   
Analyse:   C2 1Hz4ClN2O5   
Berechnet: C 59,64 H 5,72 Cl 8,39 H 6,62%
Gefunden: C 59,52 H 5,90 Cl 8,40 H 6,58% Beispiel 44:
2-(p-Chlorbenzyl)-1-[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,74 g (0,1 Mol)   2-(p-Chlorbenzyl)cyclohexanonoxim    und 19,5 g   (O,11    Mol) N-Me   thylpiperazinylpropylchlorid,    geht man nach Beispiel 1 vor.

 

   Ausbeute: 33,8 g (89,5%)
Difumarat: Schmp.   194-195"C   
Analyse:   C2H40ClN5O9   
Berechnet: C 57,09 H 6,60 Cl 5,31 N 6,89%
Gefunden: C 57,13 H 6,82 Cl 5,77 N 6,84% Beispiel 45:
2-(p-Chlorbenzyl)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,7 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 25,4 g (79%) eines gelben Öles
Sdp.: 160"C bei 0,2 torr
Fumarat: Schmp.   143-144"C     
Analyse:   C22H3lCIN2O   
Berechnet: C 62,25 H 7,37 Cl 8,35 N 3,30%
Gefunden: C 62,37 H 7,40 Cl 8,27 N 3,28% Beispiel 46:    2-Benzal- 1    -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxyimino]cycloheptan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 26,5 g (72,5%)    Difumarat:    Schmp.   196-197"C    (unter Zersetzung)
Analyse:   C30H41N3O9   
Berechnet: C 61,31 H 7,03   N 7,15%   
Gefunden: C 61,20 H 6,94   N 7,10%    Beispiel 47:   
2-Benzal- 1 -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxyimino]cyclopentan   
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.



   Ausbeute: 31,3 g (95,8%)
Difumarat: Schmp.   205-206"    C (unter Zersetzung)    Analyse: C28H37N3Og   
Berechnet: C 60,09   H6,66      N 7,51%   
Gefunden: C 59,83 H 6,50 N 7,53% Beispiel 48:
2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
20,23 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexathion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml absolutem Äthanol und 75 ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang gekocht, dann in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Einengungsrückstand wird mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung bis pH 10 alkalisch gemacht, die Base mit Dichloräthan extrahiert, sodann das Extrakt vom Lösungsmittel befreit.



   Ausbeute: 22,3 g (81,5%) eines blassgelben Öls
Sdp.: 174-176"C bei 0,3 torr
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Benzalcyclohexathion wird auf folgende Weise hergestellt:
60 g (0,565 Mol) frisch destillierten Benzaldehyd und 101,5 g (0,89 Mol) Cyclohexathion lässt man in Gegenwart von 20 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Wasser 3 Stunden lang beim Siedepunkt reagieren, dann neutralisiert man das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch mit 70 ml   18%iger    Salzsäure. Danach extrahiert man das Gemisch mit 3 x 50 ml Dichloräthan, vereinigt die Extrakte und entfernt das Lösungmittel in Vakuum. Den Rückstand reinigt man schliesslich durch Fraktionierung in Vakuum.



   Ausbeute: 112,5 g   (62,5%)    eines gelben, langsam kristallisierenden Öls
Sdp.:   152-157"C    bei 0,4 torr Beispiel 49:    2-(p-Chlorbenzal)- 1    -(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
17,6 g (0,08 g) 2-(p-Chlorbenzal)cyclohexanon werden mit 65 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang bei 100" C gehalten, dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid in Vakuum bei   50" C    abdestilliert. Zum Rückstand werden 65 ml wasserfreies Pyridin und 19,8 g (0,11 Mol) 3-Dimethylaminopropoxyamindihydrochlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und   10  C    zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei   50" C    gehalten, dann eine weitere Stunde lang gekocht.

  Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, und die Lösung mit einer 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dann mit 3 x 35 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten Dichlor äthanlösungen werden vom Lösungsmittel befreit.



   Ausbeute: 27,2 g (85%) eines gelben, viskosen Öls
Fumarat: Schmp.   142-143 C.   



  Beispiel 50:    2-Benzal- 1    -[2'-methyl-3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy imino)cyclohexan
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei   85" C    unter ständigem Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann werden 18,86 g (0,11 Mol)   1 -Brom-    3-chlor-2-methylpropan dem Reaktionsgemisch zugefügt, und das Kochen wird noch einige Stunden lang fortgesetzt.

  Dann wird das Gemisch auf   80" C    abgekühlt, eine Lösung von 11 g   (O,11    Mol) N Methylpiperazin in   20ml    absolutem Toluol tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch weitere sechs Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen und Waschen mit Wasser wird eine Lösung von 22 g Fumarsäure in 220 ml absolutem Äthanol der Toluollösung zugegeben, und nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.



   Ausbeute an   Difumarat:    48 g (81,7%)
Schmp.: 190-191"C.



   Das Produkt ist mit dem im Beispiel 40 beschriebenen Produkt identisch.



  Beispiel 51:    1 -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-benzalcyclooctan-    difumarat
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 22,9 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclooctanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 33,8 g (95%)    Funiarat.'    Schmp.   206-207"C   
Analyse:   C31H43N3O6   
Berechnet: C 61,88 H 7,20 N 6,98%
Gefunden: C 61,38 H 7,05 N 6,92% Beispiel 52:    1 -(N-Dimethylaminoäthoxyimino)-2-(p-nitrobenzal)cyclo    hexanfumarat
Ausgehend aus 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid und 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Nitrobenzal)cyclohexanon, geht man übrigens vollkommen nach Beispiel 48 vor.

 

   Ausbeute:   21 g (70%)   
Fumarat: Schmp. 148-150"C    Analyse: C2lH27N306   
Berechnet: C 60,42 H 6,52 N 10,07%
Gefunden: C 60,57 H 6,48 N 9,92% Beispiel 53:    2-Benzal- 1 -[3 '-(4"-benzylpiperazinyl)propoxyimino]cyclo-    pentandifumarat
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.



   Ausbeute: 37,4 g (94%)    Difumarat:    Schmp.   210-211"C   
Analyse: C34H41N309
Berechnet: C 64,22 H 6,50 N 6,61%
Gefunden: C 64,12 H 6,61 N 6,60% 



  
 

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EMI2.1
 transferred, wherein R, Rl, R2 and n have the meanings given above, and this with a Halpgenalkylaminderivat of formula VI
Hal-AB (VI) wherein A and B have the meanings given above, while Hal denotes a halogen atom, can react in an inert solvent in the presence of a basic condensing agent, and optionally a base of the formula I thus obtained is converted into a therapeutically useful acid addition salt or a compound obtained as a salt is converted into the base of the formula I.



   3. Process for the preparation of new basic oxime ethers of the formula I.
EMI2.2
 wherein R is a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom or one or more C14-alkoxy radicals, hydroxyl, nitro or di (C1.3-alkyl) amino groups, Rl and R2 each have a hydrogen atom or both together a valence bond, A a straight or branched C24-alkylene chain, and B is an amino or a di (Cl 4-alkyl) -amino group or a group of the formula VII
EMI2.3
 in which R3 and R4 together denote a C4.7 alkylene chain which can optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom, where the nitrogen atom can carry a C1.3 alkyl or a benzyl substituent,

   and n represents an integer from 3 to 10, and their therapeutically permissible salts, characterized in that a ketone of the formula II
EMI2.4
 with hydroxylamine in the oxime of formula V
EMI2.5
 in which R, Rl, R2 and n have the meanings given above, this with a dihaloalkane of the formula VIII Hal - CH2 - A '- Hal' (VIII) in which Hal and Hal 'denote the same or different halogen atoms, while A' denotes a Cl 3-alkylene group with a straight or branched carbon chain, can react, and aminates the haloalkyl ether obtained in accordance with the meaning of B,

   and optionally converting a base of the formula I thus obtained into a therapeutically usable acid addition salt or a compound obtained as a salt into the base of the formula I.



   The invention relates to a process for the preparation of new oxime ethers of the general formula I which have a valuable curative effect
EMI2.6
 according to the preamble of claim 1.



   The invention also relates to the preparation of therapeutically permissible salts of the compounds of the formula I. The general formula I of course also describes all possible optically isomeric stereoisomers and mixtures thereof.



   The new compounds of general formula I are prepared according to the invention by a) a ketone or thioketone of general formula II
EMI3.1




  wherein R, Rl, R2 and n have the above meaning, while Y denotes an oxygen or sulfur atom with a hydroxylamine derivative of the general formula III H2N-OAB (III) wherein A and B have the meanings given above, or b) a chlorine compound of the general formula IV
EMI3.2
 wherein R, Rl, R2 and n have the meanings given above, with a hydroxylamine derivative of the general formula III, wherein A and B have the meanings given above, or c) a ketone of the general formula II with hydroxylamine in the oxime of the general Formula V
EMI3.3
 transferred in which R, Rl, R2 and n have the meanings given above,

   and this with a haloalkylamine derivative of the general formula VI
Hal-AB (VI) wherein Hal denotes a halogen atom, expediently denotes a chlorine atom, while A and B have the meanings given above, or d) converts a ketone of the general formula II into the oxime of the general formula V using hydroxylamine, in which R, R ', R2 and n the above meanings have this with a dihaloalkane of the general formula VIII Hal-CH2-A'-Hal' (VIII) in which Hal and Hal 'denote the same or different halogen atoms, while A' is a C1.3- Alkylene group can react with a straight or branched carbon chain, and then aminated the obtained haloalkyl ether according to the meaning of B.

  Bases obtained in this way can, if appropriate, be converted into therapeutically permissible salts and salts formed in the process according to the invention into the bases.



   The ketones of the general formula II used as starting substances can e.g. after J. Am. Chem. Soc. 77.624 (1955) or according to J. Chem. Soc. 1955, 1126, the compounds of general formula III e.g. according to J. Pharm. Sci. 58, 138 (1969).



  The chlorine compounds of the formula IV can be obtained by the reaction of 2- (p-chlorobenzal) cyclohexanone with phosphorus oxychloride. The oximes of the formula V for variant c) and d) are obtained according to Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 manufactured.



   The reaction of the compounds of the formula II and III is preferably carried out in an inert solvent or in a mixture of such solvents. As such inert solvents e.g. Alcohols, conveniently ethanol, pyridine, triethylamine, etc. may be mentioned. The temperature of the reaction can be varied within very wide limits. Although the reaction takes place even at room temperature, according to our experience, the optimal reaction rates can be achieved at the boiling point of the reaction mixture.



   The reaction of the compounds of the formula III and IV can also be carried out in such a way that the components are allowed to react in an inert solvent in the presence of a base.



  Ether, e.g. Diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane etc. or else aromatic or aliphatic hydrocarbons, such as e.g. Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, etc. can be used as inert solvents. As bases are e.g. Pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. applicable. The reaction can even be carried out without an inert solvent, only the base serving as the solvent. The temperature of the reaction can be varied within wide limits. The upper limit is determined by the boiling point of the reaction mixture.



   If the preparation of the target compounds is carried out by reacting the compounds of the general formulas V and VI, the procedure is preferably such that the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a basic condensing agent. As inert solvents, benzene and its homologs, e.g. Toluene, xylene, kumol, etc. may be mentioned. In this case, sodium amide or sodium hydride is expediently used as the condensing agent. Of course, the same results can also be achieved with other alkali metal amides or hydrides; an alkali metal can also be used as a condensing agent, the use of alcohols, e.g.



  of ethanol, propanol, butanol, etc., is suitable as a solvent.



  If an alkali hydroxide is used as a condensing agent, water can also serve as a solvent.



   The reaction between compounds of the formulas V and VIII can be carried out in an inert solvent or in a mixture of such solvents. As inert solvents, benzene and its homologs, e.g. Toluene, xylene, kumol, etc. may be mentioned. In this case, sodium amide or sodium hydride is used as the condensing agent. The same result can be achieved if an alkali metal is used as the condensing agent, where ethanol can suitably serve as the solvent. The haloalkyl ether obtained is aminated under pressure in an autoclave in the presence of an appropriately selected amine.



   The compounds of general formula I prepared according to the invention can be converted in a manner known per se into acid addition salts or quaternary ammonium salts. For the preparation of the addition salts, physiologically tolerable acids, e.g. Hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, succinic acid etc.

 

  used. To prepare quaternary ammonium compounds, a compound of general formula I with compounds suitable for quaternization, e.g. react with an alkyl halide or methanesulfonic acid ester.



   The compounds of general formula I have proven to be biologically active in numerous tests. Of these biological effects, the most significant are the local anesthetic, spasmolytic, nicotine lethality-inhibiting, tetrabenazine-antagonizing, and tetracoric convulsant effects.



   The local anesthetic effect was determined on the sciatic nerve of rats by the method of Truant and D'Amato [Truant, A.P.



  and Wiedling, S .: Acta Chirurgica Scand. 116, 351 (1958)], using lidocaine as the reference substance. The number of animals with characteristic motor paralysis and the duration of this effect were recorded.



   Table I below shows the relative effect based on lidocaine and the time period observed when using a 0.5% or 1% gene concentration of the active ingredient. The toxicity values obtained by oral administration are also shown.



     table
EMI4.1


 <tb> connection <SEP> LD50 <SEP> Relative <SEP> duration of action <SEP> duration of action
 <tb> <SEP> (example) <SEP> (mg / kg) <SEP> effect <SEP> (0.5%) <SEP> (1%) <SEP>
 <tb> <SEP> 10 <SEP> 210 <SEP> 1.8 <SEP> 94 <SEP> minutes <SEP> 127 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 3.2 <SEP> 72 <SEP> minutes <SEP> 111 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 8 <SEP> 450 <SEP> 1.8 <SEP> 68 <SEP> minutes <SEP> 96 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 9 <SEP> 950 <SEP> 2.1 <SEP> 88 <SEP> minutes <SEP> 113 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 1.7 <SEP> 99 <SEP> minutes <SEP> 115 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 11 <SEP> 450 <SEP> 1.1 <SEP> 66 <SEP> minutes <SEP> 129 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> 18 <SEP> 880 <SEP> 1.7 <SEP> 92 <SEP> minutes <SEP> 160 <SEP> minutes
 <tb> <SEP> lidocaine <SEP> 220 <SEP> 1.0 <SEP> 28 <SEP> minutes

    <SEP> 52 <SEP> minutes
 <tb> Relative effect = ECso lidocaine
ECso effect = EC50 of the compound investigated
The spasmolytic effect on smooth muscles was determined on isolated rat ileum by the method of Brock and co-workers [Brock, N., Goks, J. and Lorenz, D .: Arch. Exper. Path. u.



  Pharmacol. 215,492 (1952)], using papaverine as the reference substance. To characterize the activity of the individual compounds, the relative strengths of activity based on papaverine and the LDs0 values determined when administered orally are listed in Table II below.



   Table II
EMI4.2


 <tb> connection <SEP> LD50
 <tb> <SEP> (example) <SEP> orally <SEP> Relative <SEP> effect
 <tb> <SEP> 14 <SEP> 325 <SEP> 3.01
 <tb> <SEP> 21 <SEP> 650 <SEP> 2.43
 <tb> <SEP> 13 <SEP> 550 <SEP> 2.42
 <tb> <SEP> 27 <SEP> 650 <SEP> 2.21
 <tb> <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 1.96
 <tb> <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 1.73
 <tb> papaverine <SEP> 367 <SEP> 1.00
 <tb> ECso papaverine
Relative effect = EC50 papaverine ECso of the compound investigated
The inhibition of nicotine lethality was determined in mice, in groups of 10 animals, when administered orally by the method of Stone [Stone, C.A. et al .: Arch. Intern. Pharmacodyn.



     117.419 (1958)]. The results are shown in Table III.



   Table 111
EMI4.3


 <tb> <SEP> connection <SEP> LD ,, <SEP> ED50 <SEP> More therapeutic
 <tb> <SEP> (example) <SEP> (mg / kg) <SEP> (mg / kg) <SEP> index
 <tb> <SEP> 15 <SEP> 1450 <SEP> 40 <SEP> 36.3
 <tb> <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 47 <SEP> 12.8
 <tb> <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 43 <SEP> 33.7
 <tb> <SEP> 29 <SEP> 600 <SEP> 56 <SEP> 10.7
 <tb> <SEP> 25 <SEP> 650 <SEP> 43 <SEP> 15.1
 <tb> <SEP> 7 <SEP> 400 <SEP> 11 <SEP> 36.4
 <tb> <SEP> 47 <SEP> 1900 <SEP> 100 <SEP> 19.0
 <tb> <SEP> 51 <SEP> 1200 <SEP> 40 <SEP> 30.0
 <tb> <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 14.3
 <tb> trihexyphenidyl <SEP> 365 <SEP> 40 <SEP> 9.13
 <tb> <SEP> (Artane)
 <tb>
Therapeutic index = LD50 ED50
The antiepileptic effect was investigated in mice when administered orally.

  The maximum electroshock (MES) was determined using corneal electrodes, according to the known method of Swinyard [Swinyard et al .: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952)], while the effect on tetracor spasm according to the modified method of Banziger and Hane [Banziger, R.



  and Hane, L.D .: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967)]. The results are shown in Table IV.



  Table IV
EMI4.4


 <tb> <SEP> Tetracor spasm inhibition <SEP>
 <tb> <SEP> connection <SEP> Led50 <SEP> <SEP> MES <SEP> ED so <SEP> <SEP> More therapeutic <SEP> index <SEP> More therapeutic
 <tb> <SEP> (example) <SEP> (mg / kg) <SEP> (mg / kg) <SEP> index <SEP> (mg / kg) <SEP> index
 <tb> <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 150 <SEP> 9.7 <SEP> 50 <SEP> 29.0
 <tb> <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 300 <SEP> 5.0 <SEP> 270 <SEP> 5.6
 <tb> <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 105 <SEP> 5.9 <SEP> 74 <SEP> 8.4
 Trimethadione <SEP> 2100 <SEP> 490 <SEP> 4.3 <SEP> 400 <SEP> 5.3
 <tb> <SEP> (Ptimal)
 <tb>
The tetrabenazine reserpine antagonistic effect was investigated when administered orally to mice, in groups of ten animals each. The inhibition or

  Cancellation of the observed maximum dose was registered and EDsO values were calculated based on the curves of dose versus effect. The results are shown in Table V.



  Table V
EMI5.1


 <tb> <SEP> tetrabenazine <SEP> reserpine
 <tb> connection <SEP> LD50 <SEP> antagonistic <SEP> More therapeutic <SEP> antagonistic <SEP> More therapeutic
 <tb> <SEP> (example) <SEP> (mg / kg) <SEP> effect <SEP> It <SEP> 50 <SEP> index <SEP> effect <SEP> ED so <SEP> index
 <tb> <SEP> (mg / kg) <SEP> (mg / kg)
 <tb> <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 14.3 <SEP> 80 <SEP> 12.5
 <tb> <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 80 <SEP> 7.0 <SEP> 27 <SEP> 20.7
 <tb> <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 120 <SEP> 5.0 <SEP> 18 <SEP> 33.0
 <tb> <SEP> 30 <SEP> 900 <SEP> 34 <SEP> 26.5 <SEP> about <SEP> 180 <SEP> 5.0
 <tb> <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 22 <SEP> 68.2 <SEP> about <SEP> 100 <SEP> 15.0
 <tb> <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 7 <SEP> 88.6 <SEP> about <SEP> 130

    <SEP> 4.8
 <tb> <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 28 <SEP> 36.0 About <SEP> <SEP> 250 <SEP> 4
 <tb> amitriptyline <SEP> 225 <SEP> 13 <SEP> 17.3 <SEP> 65 <SEP> 3.5
 <tb>
German Offenlegungsschrift No. 2054235 describes compounds of the 2-halocycloalkanone type with fungicidal activity. These compounds were prepared by reacting the corresponding oximes with acid halides.



   Swiss Patent No. 512184 describes N-alkylcarbamoyloxime derivatives which can be used against animal parasites and their larvae.



   The process according to the invention is explained in more detail by the examples below, but without restricting the process according to the invention to the examples described.



     Example 1 ..



     2-Benzal-I - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
A solution of 20.1 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexanone oxime in 200 ml of absolute toluene is added dropwise at 85 ° C. while continuously stirring a suspension of 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride in 50 ml of absolute toluene The mixture is kept at 130 ° C. for 2 hours, then, while stirring is continued, a solution of 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride in 40% absolute toluene is added, after which the mixture is heated to 30 ° C. for a further six hours cooled toluene solution washed with 100 ml of water and extracted with an aqueous solution of 15 g (0.1 mol) of tartaric acid.

  The aqueous solution, cooled to 0-5 ° C., is soon made alkaline to pH 10 with ammonium hydroxide, and the oily base which has separated out is extracted with dichloroethane. After the solvent has been distilled off, the residue is fractionated in vacuo.



   Yield: 19.6 g (68.6%)
Sdp .: l82-l86-C at 0.4 torr Fwnarat: mp 134-135 C Anabse: C22H50N2O5
Calculated: C 65.81 H 7.53 N 6.98%
Found: C 65.61 H 7.65 N 7.03% Example 2: 2-Benzal-1 - (2'-diethylaminoethoxyimino) cyclohexane
The procedure is as described in Example 1, but with the difference that 14.9 g (0.11 mol) of diethylaminoethyl chloride are weighed in instead of the dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 16.8 g (62.4%) of a yellow oil
Sdp .: 192-196 C at 0.4 torr
Fumarate: mp 110-112 C Analysis: C23H32N2Os
Calculated: C 66.33 H 7.74 N 6.72%
Found: C 66.16 H 7.87 N 6.75% Example 3: 2-Benzal-1 - (2'-dimethylaminoethoxyimino) cyclohexane
The procedure is as described in Example 1, but with the difference that 11.8 g (0.11 mol) of dimethylaminoethyl chloride are weighed in instead of the dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 20 g (73.9%) of a yellow oil
Sdp .: 174-176 "C at 0.3 torr
Fumarate: mp 140-142 'C
Analysis: C2lH2sN20s
Calculated: C 64.92 H 7.27 N 7.21%
Found: C 64.92 H 7.16 N 7.27% Example 4: 2-Benzal-1 - (N-benzylpiperazinylpropoxyimino) cyclohexane
A solution of 20.1 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexanone oxime in 200 ml of absolute toluene is added dropwise to a suspension of 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride in 50 ml of absolute toluene at 85 ° C. with stirring. The mixture is kept at 130 ° C. for two hours, then a solution of 27.8 g (0.11 mol) of N benzylpiperazinylpropyl chloride in 50 ml of absolute toluene is added.



  The mixture is allowed to react at 130 C for 12 hours, then it is cooled and shaken with a solution of 35 g of tartaric acid in 150 ml of water, the aqueous phase is cooled to 0-5 C, made alkaline to pH 10 with ammonium hydroxide, and accordingly extracted with dichloroethane. The fumarate is prepared without distilling from the crude base remaining after the solvent has been distilled off.



   Yield: 35 g (84.3%) Difumamt: mp 196 "C.
Citrate: Yes. 125-126 "C
Maleinat: mp 190 "C (with decomposition)
Tartrate: mp 198-200 C iodomethylate: mp 134-135 "C (with decomposition)
Hydrochloride: mp 211-212 C.
Analysis: C3 5H45N3O9
Calculated: C 64.70 H 6.67 N 6.46%
Found: C 64.35 H 6.70 N 6.38% Example 5: 2-Benzal-1- (N-methylpiperazinylpropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 4 is followed, except that 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride are weighed in instead of the N-benzylpiperazinylpropyl chloride.

 

   Yield: 27.4 g (80.5%)
Difumarate: mp 192 "C.
Analysis: C29H39N3Og
Calculated: C 60.71 H 6.85 N 7.32%
Found: C 60.58 H 7.28 N 7.36% Example 6:
2-benzal-1 - (3-morpholinopropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 4 is followed, with the difference that 18.0 g (0.11 mol) of N- (y-chloropropyl) morpholine are used instead of the N-benzylpiperazinylpropyl chloride.



   Yield: 30.5 g (93%)
Fumarate: mp 133-134 "C.
Analysis: C24H32N2OÏ
Calculated: C 60.87 H 7.20 N 6.28%
Found: C 60.44 H 7.35 N 6.32% Example 7: 1 - (2'-Aminoethoxyimino) -2-benzalcyclohexane
A sodium ethylate solution prepared from 9.2 g (0.4 mol) of sodium metal and 200 ml of absolute ethanol is added at room temperature to 20.1 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexanone oxime and 23.2 g (0.2 mol) of p- Add chloroethylamine hydrochloride. After four hours of stirring at room temperature, the sodium chloride is filtered off and the solution is concentrated in vacuo. The residue is stirred with 100 ml of water, then extracted with chloroform and finally concentrated.



      Yield: 25 g (50%)
Hemifumarate: mp 165 "C.
Analysis: C "H2203N2
Calculated: C 67.50 H 7.20 N 9.27%
Found: C 67.45 H 7.18 N 9.35% Example 8: 2-Benzal-1 - (2'-dimethylaminoethoxyimino) cyclopentane
A sodium salt of 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride and 18.7 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone oxime is prepared in the usual way in toluene solution, then the latter is mixed with 11.8 g (0.11 mol ) Dimethylaminoethyl chloride added. The procedure of Example 1 is also followed.



   Yield: 16.1 g (62.2%) of a yellow oil
Sp: 172-174 "C at 0.3 torr
Fumarate: mp 125-127 "C.
Analysis: C20H26N2Os
Calculated: C 64.18 H 7.00 N 7.48%
Found: C 64.33 H 7.13 N 7.43% Example 9: 2-Benzal-1 - (2'-dimethylaminopropoxyimino) cyclopentane From 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride and 18.7 g (0 , 1 mol) 2-benzalcyclopentanone oxime, a sodium salt is prepared in toluene solution, then the latter is mixed with 18.2 g (0.17 mol) dimethylaminopropyl chloride. The procedure of Example 1 is also followed.



   Yield: 23.65 g (57.9%) of a yellow viscous oil
Sdp .: 193-194 "C at 0.4 torr
Fumarate: mp 122-124 "C.
Analysis: C2iH2sN2O2
Calculated: C 64.95 H 7.26 N 7.21%
Found: C 64.93 H 7.20 N 7.08% Example 10: 2-Benzal-1 - (2'-diethylaminoethoxyimino) cyclopentane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 18.7 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone oxime and 14.9 g (0.11 mol) of diethylamino ethyl chloride, the procedure of Example 1 is followed.



   Yield: 26.8 g (75%)
Sdp .: 178-180 "C at 0.3 torr
Fumarate: mp 123-124 "C.
Analysis: C22H30N2Os
Calculated: C 65.65 H 7.51 N 6.96%
Found: C 65.83 H 7.67 N 6.95% Example 11: 2-Benzal-1 - (2'-diisopropylaminoethoxyimino) cyclopentane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 18.7 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone oxime and 18.01 g (0.11 mol) of diisopropylaminoethyl chloride, the procedure of Example 1 is followed.



   Yield: 18.7 g (59.4%)
Sdp .: 197-198 C at 0.3 torr
Fumarate: mp 123-125 C.
Analysis: C24H34N2Os
Calculated: C 66.97 H 7.96 N 6.51%
Found: C 66.73 H 7.95 N 6.46% Example 12: 2-Benzal-1 - (2'-dimethylaminoethoxyimino) cycloheptane
The procedure of Example 1 is followed, with the difference that 21.5 (0.1 mol) of 2-benzalcycloheptanone oxime and 11.8 g (0.11 mol) of dimethylaminoethyl chloride are weighed in analogously.



   Yield: 20 g (69.6%)
Fumarate: mp 130-132 "C.
Analysis: C22H30N2Os
Calculated: C 65.60 H 7.52 N 6.98%
Found: C 65.60 H 7.73 N 6.87% Example 13: 2-Benzal-1 - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cycloheptane
The procedure of Example I is followed, with the difference that instead of the 2-benzalcyclohexanone oxime, 21.5 g (0.1 mol) of 2-benzalcycloheptanone oxime are used.



   Yield: 16.7 g (72.4%) of a yellow oil
Sdp .: 178-180 "C at 0.2 torr
Fumarate: mp 134-135 C.
Analysis: C23H32N2Os
Calculated: C 66.34 H 7.74 N 6.72%
Found: C 66.23 H 7.80 N 6.66% Example 14: 2-Benzal - (2'-diisopropylaminoethoxyimino) cycloheptane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 21.5 g (0.1 mol) of 2-benzalcycloheptanone oxime and 17.95 g (0.11 mol) of diisopropylaminoethyl chloride, the procedure of Example 1 is followed.



   Yield: 26.0 g (76.2%) of a yellow oil. Fumarate: mp 132-134 "C.
Analysis: C26H3 8N2O5
Calculated: C68.08 H8.35 N6, l1%
Found: C 68.16 H 8.46 N 6.07% Example 15: I - (3 '-Dimethylaminopropoxyimino) -2- (p-chlorobenzal) - cycloheptane
The procedure is as described in Example 1, but with the difference that instead of the 2-benzalcyclohexanone oxime, 24.9 g (0.1 mol) of 2- (p-chlorobenzal) cycloheptanone oxime are weighed in.



   Yield: 16.06 g (60.1%) of a yellow oil
Fumarate: mp 159-160 "C.
Analysis: C23H51ClN2O5
Calculated: C 61.22 H 6.94 N 6.22 Cl 7.86%
Found: C 61.44 H 7.09 N 6.12 Cl 7.86% Example 16: 1 - (3'-Dimethylaminopropoxyimino) -2- (p-methoxybenzal) cycloheptane
The procedure of Example 1 is followed, with the difference that instead of the 2-benzalcyclohexanone oxime, 24.5 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cycloheptanone oxime are weighed in.



   Yield: 15.6 g (67.5%) of a yellow oil. Fumarate: mp 133-135'C
Analysis: C24H34N206
Calculated: C 64.57 H 7.67 N 6.27%
Found: C 64.39 H 7.84 N 6.18% Example 17: 1 - (2'-Diethylaminoethoxyimino) -2- (o-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (o-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 14.9 g (0.11 mol) of diethylaminoethyl chloride, the procedure is as in Example 1 before.



   Yield: 21 g (65.1%). The product: mp 142-143 C cyclamate: mp 126-127 C
Analysis: C24H34N2O6
Calculated: C 64.50 H 7.64 N 6.28%
Found: C 64.02 H 8.08 N 6.23% Example 18: 1 - (3'-Dimethylaminopropoxyimino) -2- (o-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 22.6 g (71.6%)
Sdp .: 185-190 C at 0.05 torr
Fumarate: mp 122-123 C.
Analysis: C23H32N206
Calculated: C 63.86 H 7.45 N 6.48%
Found: C 63.78 H 7.67 N 6.42% Example 19: 1 - (3'-Dimethylaminopropoxyimino) -2- (m-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (m-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 28.2 g (39.3%) Fuinarat: mp 115-116'C
Analysis: C23H32N2O6
Calculated: C 63.86 H 7.45 N 6.48%
Found: C 63.42 H 7.27 N 6.45% Example 20: 1 - (2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino) -2- (p-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 16.5 g (0.11 mol) of dimethylaminoisobutyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 22.4 g (68%)
Sp .: 189'C at 0.05 torr
Fumarate: mp 153-154 "C.
Analysis: C23H34N2O6
Calculated: C 64.74 H 7.66 N 6.26%
Found: C 64.34 H 7.73 N 6.30% Example 21: 1- (2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino) -2- (o-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2. (o-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 16.5 g (0.11 mol) of dimethylaminoisobutyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 30.0 g (90%) Fw7larat: mp 1 59-1 60 C.
Maleinat: mp 113-114 C.
Analysis: C24H34N2O0
Calculated: C 64.74 H 7.66 N 6.26%
Found: C 64.25 H 7.54 N 6.38%
Example 22: I - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2- (o-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (o-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure is as in Example 4 before.



   Yield: 35.2 g (95%)
Fumarate: mp 189-191 C Analysis: C30H4lN3Olo
Calculated: C 59.69 H 6.85 N 6.96%
Found: C 59.43 H 7.00 N 6.92% Example23:
I - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2- (m-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (m-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure is as in Example 4 before.



   Yield: 31.2 g (84.2%) Fumarnt: mp 187-189 'C.
Analysis: C30H4lN3Olo
Calculated: C 59.69 H 6.85 N 6.96%
Found: C 59.45 H 7.00 N 6.81% Example 24: 1 - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2- (p-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure is as in Example 4 before.

 

   Yield: 30.5 g (82.5%)
Fumarate: mp 190 c
Analysis: C30H4lN3Olo
Calculated: C 59.69 H 6.85 N 6.96%
Found: C 59.54 H 6.65 N 6.92% Example 25: 1 - (N-Benzylpiperazinylpropoxyimino) -2- (m-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (m-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 27.8 g (0.11 mol) of N benzylpiperazinylpropyl chloride, the procedure is as in Example 4 before.



   Yield: 21.3 g (95.5%) difumarate: mp 195-197 C
Analysis: C36H45N3O10
Calculated: C 63.61 H 6.67 N 6.18%
Found: C 63.90 H 6.78 N 6.12% Example 26:
1- [2'-Methyl-3 '- (4 "-methylpiperazinylpropoxyimino)] - 2- (p-methoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 21.0 g (0.1 1 mol) of N methylpiperazinylisobutyl chloride, the procedure is followed Example 4 above.



   Yield: 32.5 g (84.4%) difumarate: mp. 186-190 C
Analysis: C3xH43N30xo
Calculated: C 60.28 H 7.01 N 6.81%
Found: C 59.92 H 7.25 N 6.74% Example 27:
I - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2- (3 ', 4'-dimethoxy benzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 26.1 g (0.1 mol) of 2- (3 ', 4'-dimethoxybenzal) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride , one proceeds according to example 4.



   Yield: 34.1 g (85%) difumarate: mp. 186-188 "C.
Analysis: C3lH43N3Oll
Calculated: C 58.76 H 6.84 N 6.63%
Found: C 58.58 H 6.64 N 6.61% Example 28: I - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 29.1 g (0.1 mol) of 2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzalcyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N- Methylpiperazinylpropyl chloride, one proceeds according to Example 4.



   Yield: 39.0 g (90.5%)
Difumarate: mp 185-186 "C.
Cyclamate: mp 166-167 "C
Analysis: C32H4sN3ol2
Calculated: C 57.92 H 6.83 N 6.33%
Found: C 58.24 H 7.00 N 6.30% Example 29: 1 - (N-Benzylpiperazinylpropoxyimino) -2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) sodium hydride, 29.1 g (0.1 mol) 2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzal) cyclohexanone oxime and 27.8 g (0.11 mol) N-Benzylpiperazinylpropylchloride, one proceeds according to Example 4,
Yield: 46.5 g (92%)
Difumarate: mp 188-189 "C.
Analysis: C38H49N3OI2
Calculated: C 61.6 H 6.7 N 5.7%
Found:

  C 61.5 H 6.9 N 5.63% Example 30:
I - (Dimethylaminopropoxyimino) -2- (p-chlorobenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.5 g (0.1 mol) of 2- (p-chlorobenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 4 is followed in front.



   Yield: 24.3 g (76%)
Fumarate: mp 142-143 "C
Analysis: C22H29CIN2Os
Calculated: C 60.47 H 6.69 Cl 8.11 N 6.41%
Found: C 60.67 H 6.87 Cl 8.2 N 6.43% Example 31:
1 - (Dimethylaminopropoxyimino) -2- (m-chlorobenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.5 g (0.1 mol) of 2- (m-chlorobenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 23.0 g (72%) fumarate: mp. 142-144 "C
Analysis: C22H29CIN2Os
Calculated: C 60.47 H 6.69 Cl 8.11 N6.41%
Found: C 60.58 H 6.90 Cl 8.20 N 6.22% Example 32: 1 - (Dimethylaminopropoxyimino) -2- (o-chlorobenzal) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.5 g (0.1 mol) of 2- (o-chlorobenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 21.5 g (67.2%)
Fumarate: mp 112-113 "C.
Analysis: C22H2sCIN2Os
Calculated: C60.47 H6.69 C18.11 N6.41%
Found: C 60.25 H 6.47 Cl 8.10 N 6.35% Example 33:
2-benzyl-1- (2'-dimethylaminoethoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, except that 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 20.2 g (0.1 mol) of 2-benzylcyclohexa nonoxime and 11.83 g (0.11 mol) of dimethylaminoethyl chloride are used.



   Yield: 20.4 g (74.5%)
Sdp .: 174-176 "C at 0.3 torr
Fumarate: mp 133-134 "C.
Analysis: C2lH30N2Os
Calculated: C 64.52 H 7.75 N 7.18%
Found: C 64.71 H 7.80 N 7.15% Example 34: 2-Benzyl-1 - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, except that 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 20.2 g (0.1 mol) of 2-benzylcyclohexanone oxime and 13.36 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride are used.



   Yield: 23.7 g (82.3%)
Sp: 172-174 "C at 0.4 torr
Fumarate: mp 134-136 "C
Analysis: C22H32N2Os
Calculated: C 65.4 H 8.32 N 6.97%
Found: C 65.5 H 8.10 N 6.95% Example 35: DL-2-benzyl-1- (2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, except that 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 20.2 g (0.1 mol) of 2-benzylcyclohexanone oxime and 14.91 g (0.11 mol) of 2-methyl are used -3-dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 24.1 g (80.0%)
Sdp .: 150-155 "C at 0.05 torr
Fumarate: mp 166-167 "C.
Analysis: C23H34N2Os
Calculated: C 66.1 H 8.15 N 6.7%
Found: C 66.3 H 8.29 N 6.6% Example 36:
DL-2- (p-methoxybenzyl) -1 - (2'-methyl-3'-dimethylamino propoxy) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, except that 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.63 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzyl) cyclohexanone oxime and 14.91 g (0.11 mol) are used. 2-methyl-3-dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 26.9 g (81.0%)
Sp: 168-170 C at 0.05 torr
Analysis: C24H36N2o6
Calculated: C 64.3 H 8.10 N 6.25%
Found: C 64.4 H 8.25 N 6.18% Example 37:
2- (p-methoxybenzyl) -1 - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, except that 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.63 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzyl) cyclohexanone oxime and 13.36 g (0.11 Mole) dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 22.65 g (72%) bp: 184-185- C at 0.4 torr Arnlarnt: mp 89-91C
Analysis: C23H34N2o6
Calculated: C 63.75 H 7.80 N 6.45%
Found: C 63.50 H 7.76 N 6.45% Example 38:
2-Benzal-1 - (2'-dimethylaminoethoxyimino) cyclopentane
34.4 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone and 35.4 g (0.2 mol) of dimethylaminoethoxyamine hydrochloride are boiled in a mixture of 300 ml of absolute ethanol and 150 ml of pyridine for three hours. then concentrated in vacuo. The residue is made alkaline, the base is extracted with chloroform, and the solvent is accordingly distilled off.



   Yield: 50 g (95.2%) fumarate: mp 126-127 C
Analysis: C20H26C2o5
Calculated: C 64.18 H 7.00 N 7.48%
Found: C 64.03 H 7.25 N 7.39% Example 39: 2-Benzal-1 - (2'-methyl-3 '-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
The procedure of Example 1 is followed, with the difference that 16.5 g (0.11 mol) of dimethylaminoisobutyl chloride are used instead of the dimethylaminopropyl chloride.



   Yield: 21 g (70%) of a yellow oil
Sp: 182 C at 0.4-0.5 torr
Fumarate: mp 77-78 'C.
Citrate: mp 98-99 C iodine melliylate: mp 163-164 C
Analysis: C25H32N2O5
Calculated: C 66.33 H 7.74 N 6.72%
Found: C 66.18 H 7.82 N 6.66% Example 40: 2-Benzal-1 - [2'-methyl-3'- (4 "-methylpiperazinyl) propoxyimino] cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 20.1 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexanone oxime and 20.76 g (0.11 mol) of 2-methyl3- (4'-methylpiperazinyl) propyl chloride, one proceeds according to example 1.



   Yield: 29.5 g (83%) of a pale yellow oil. Difumarate: mp I90-191-C
Analysis: C30H4lN309
Calculated: C 61.31 H 7.03 N 7.15%
Found: C 61.15 H 7.19 N 7.28% Example 41:
2- (p-methoxybenzal) - 1 - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-methoxybenzal) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 24.5 g (77.5%)
Fumarate: mp 125-126CC
Analysis: C23H32N2O6
Calculated: C 63.94 H 7.92 N 6.47%
Found: C 64.00 H 7.83 N 6.41% Example 42:
2- (m-chlorobenzal) - 1 - [3 '- (4 "-methylpiperazinyl) propoxy-imino] cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.5 g (0.1 mol) of 2- (m-chlorobenzal) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure is followed Example 1 before,
Yield: 26.8 g (71.4%)
Difumarate: mp 194-196'C
Analysis: C29H58ClN5O,
Calculated: C 57.25 H 6.3 Cl 5.84 N 6.4%
Found:

  C 57.10 H 6.2 Cl 5.73 N 6.29% Example 43: 2- (o-chlorobenzal) - 1 - (3'-dimethylaminoethoxyimino) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.5 g (0.1 mol) of 2- (o-chlorobenzal) cyclohexanone oxime and 11.8 g (0.11 mol) of dimethylaminoethyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 23.38 g (76.25%)
Fumarate: mp 126-128 "C.
Analysis: C2 1Hz4ClN2O5
Calculated: C 59.64 H 5.72 Cl 8.39 H 6.62%
Found: C 59.52 H 5.90 Cl 8.40 H 6.58% Example 44:
2- (p-chlorobenzyl) -1- [3 '- (4 "-methylpiperazinyl) propoxy imino] cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.74 g (0.1 mol) of 2- (p-chlorobenzyl) cyclohexanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride, one goes according to example 1.

 

   Yield: 33.8 g (89.5%)
Difumarate: mp 194-195 "C.
Analysis: C2H40ClN5O9
Calculated: C 57.09 H 6.60 Cl 5.31 N 6.89%
Found: C 57.13 H 6.82 Cl 5.77 N 6.84% Example 45:
2- (p-chlorobenzyl) -1- (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 23.7 g (0.1 mol) of 2- (p-chlorobenzyl) cyclohexanone oxime and 13.3 g (0.11 mol) of dimethylaminopropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed in front.



   Yield: 25.4 g (79%) of a yellow oil
Sdp .: 160 "C at 0.2 torr
Fumarate: mp 143-144 "C.
Analysis: C22H3lCIN2O
Calculated: C 62.25 H 7.37 Cl 8.35 N 3.30%
Found: C 62.37 H 7.40 Cl 8.27 N 3.28% Example 46: 2-Benzal-1 - [3 '- (4 "-methylpiperazinyl) propoxyimino] cycloheptane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 21.5 g (0.1 mol) of 2-benzalcycloheptanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed.



   Yield: 26.5 g (72.5%) difumarate: mp 196-197 "C (with decomposition)
Analysis: C30H41N3O9
Calculated: C 61.31 H 7.03 N 7.15%
Found: C 61.20 H 6.94 N 7.10% Example 47:
2-Benzal-1 - [3 '- (4 "-methylpiperazinyl) propoxyimino] cyclopentane
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 18.7 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure of Example 1 is followed.



   Yield: 31.3 g (95.8%)
Difumarate: mp 205-206 "C (with decomposition) Analysis: C28H37N3Og
Calculated: C 60.09 H6.66 N 7.51%
Found: C 59.83 H 6.50 N 7.53% Example 48:
2-Benzal-1- (2'-dimethylaminoethoxyimino) cyclohexane
20.23 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexathione and 17.7 g (0.1 mol) of dimethylaminoethoxyamine hydrochloride are boiled in a mixture of 150 ml of absolute ethanol and 75 ml of anhydrous pyridine for a few hours, then the solvent is removed in vacuo . The concentration residue is made alkaline with an aqueous alkali hydroxide solution up to pH 10, the base is extracted with dichloroethane, and the extract is then freed from the solvent.



   Yield: 22.3 g (81.5%) of a pale yellow oil
Sdp .: 174-176 "C at 0.3 torr
The 2-benzalcyclohexathione used as starting material is produced in the following way:
60 g (0.565 mol) of freshly distilled benzaldehyde and 101.5 g (0.89 mol) of cyclohexathione are allowed to react in the presence of 20 g of potassium hydroxide in 350 ml of water for 3 hours at the boiling point, then the reaction mixture, cooled to room temperature, is neutralized at 70 ml of 18% hydrochloric acid. The mixture is then extracted with 3 × 50 ml of dichloroethane, the extracts are combined and the solvent is removed in vacuo. The residue is finally cleaned by fractionation in vacuo.



   Yield: 112.5 g (62.5%) of a yellow, slowly crystallizing oil
Bp: 152-157 "C at 0.4 torr Example 49: 2- (p-chlorobenzal) -1 - (3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexane
17.6 g (0.08 g) of 2- (p-chlorobenzal) cyclohexanone are kept at 65 ° C. for one hour with 65 ml of phosphorus oxychloride, then the excess phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo at 50 ° C. 65 ml of anhydrous pyridine and 19.8 g (0.11 mol) of 3-dimethylaminopropoxyamine dihydrochloride are added to the residue at a temperature between 0 and 10 ° C. The mixture is held at 50 ° C for one hour, then cooked for an additional hour.

  The residue is dissolved in a little water, and the solution is made alkaline with a 2N sodium hydroxide solution, then extracted with 3 × 35 ml of dichloroethane. The combined dichloroethane solutions are freed from the solvent.



   Yield: 27.2 g (85%) of a yellow, viscous oil
Fumarate: mp 142-143 C.



  Example 50: 2-Benzal-1 - [2'-methyl-3 '- (4 "-methylpiperazinyl) propoxy imino) cyclohexane
A solution of 20.1 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclohexanone oxime in 200 ml of absolute toluene is added dropwise at 85 ° C. with continuous stirring to a suspension of 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride in 50 ml of absolute toluene The reaction mixture is boiled for 2 hours, then 18.86 g (0.11 mol) of 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane is added to the reaction mixture and boiling is continued for a few hours.

  The mixture is then cooled to 80 ° C., a solution of 11 g (0.11 mol) of N methylpiperazine in 20 ml of absolute toluene is added dropwise, and the reaction mixture is kept at this temperature for a further six hours. After cooling and washing with water, a Solution of 22 g of fumaric acid in 220 ml of absolute ethanol are added to the toluene solution, and after cooling, the crystals which have separated out are filtered off.



   Yield of difumarate: 48 g (81.7%)
Mp: 190-191 "C.



   The product is identical to the product described in Example 40.



  Example 51: 1 - (N-Methylpiperazinylpropoxyimino) -2-benzalcyclooctane difumarate
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 22.9 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclooctanone oxime and 19.5 g (0.11 mol) of N-methylpiperazinylpropyl chloride, the procedure of Example 4 is followed.



   Yield: 33.8 g (95%) of Funiarat. ' M.p. 206-207 "C.
Analysis: C31H43N3O6
Calculated: C 61.88 H 7.20 N 6.98%
Found: C 61.38 H 7.05 N 6.92% Example 52: 1 - (N-Dimethylaminoethoxyimino) -2- (p-nitrobenzal) cyclohexane fumarate
Incidentally, starting from 17.7 g (0.1 mol) of dimethylaminoethoxyamine hydrochloride and 23.1 g (0.1 mol) of 2- (p-nitrobenzal) cyclohexanone, the procedure according to Example 48 is followed.

 

   Yield: 21 g (70%)
Fumarate: mp 148-150 "C Analysis: C2lH27N306
Calculated: C 60.42 H 6.52 N 10.07%
Found: C 60.57 H 6.48 N 9.92% Example 53: 2-Benzal-1 - [3 '- (4 "-benzylpiperazinyl) propoxyimino] cyclopentanedifumarate
Starting from 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride, 18.7 g (0.1 mol) of 2-benzalcyclopentanone oxime and 27.8 g (0.11 mol) of N-benzylpiperazinylpropyl chloride, the procedure of Example 4 is followed.



   Yield: 37.4 g (94%) difumarate: mp 210-211 "C.
Analysis: C34H41N309
Calculated: C 64.22 H 6.50 N 6.61%
Found: C 64.12 H 6.61 N 6.60%

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximäthern der Formel I EMI1.1 worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere C14-Alkoxyreste, Hydroxyl-, Nitro- oder Di-(C13-alkyl)- aminogruppen substituierten Phenylrest, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine Valenzbindung, A eine gerade oder verzweigte C2 4-Alkylenkette, und B eine Amino- oder eine Di (C14-alkyl)-aminogruppe oder eine Gruppe der Formel VII EMI1.2 worin R3 und R4 zusammen eine C4 7-Alkylenkette bezeichnen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom einen C13-Alkyl- oder einen Benzylsubstituenten tragen kann,  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new basic oxime ethers of the formula I EMI1.1  wherein R is a phenyl radical which is optionally substituted by a halogen atom or one or more C14 alkoxy radicals, hydroxyl, nitro or di (C13-alkyl) amino groups, R1 and R2 each have a hydrogen atom or both together a valence bond, A a straight or branched one C2 4-alkylene chain, and B is an amino or a di (C14-alkyl) amino group or a group of formula VII EMI1.2  wherein R3 and R4 together denote a C4 7-alkylene chain which can optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom, where the nitrogen atom can carry a C13-alkyl or a benzyl substituent, und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 darstellt, und ihren therapeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Keton oder Thioketon der Formel II EMI1.3 worin R, R', R2 und n die obigen Bedeutungen haben, während Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bezeichnet mit einem Hydroxylaminderivat der Formel III H2N-O-A-B (III) worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben reagieren lässt, oder b) eine Chlorverbindung der Formel IV EMI1.4 worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylaminderivat der Formel III, in welcher Formel III A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,  and n represents an integer from 3 to 10, and their therapeutically permissible salts, characterized in that a) a ketone or thioketone of the formula II EMI1.3  wherein R, R ', R2 and n have the above meanings, while Y denotes an oxygen or sulfur atom with a hydroxylamine derivative of the formula III H2N-OAB (III) wherein A and B have the meanings given above, or b) one Chlorine compound of the formula IV EMI1.4  wherein R, Rl, R2 and n have the meanings given above, with a hydroxylamine derivative of the formula III, in which formula III A and B have the meanings indicated above, reagieren lässt und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.  can react and optionally converting a base of formula I thus obtained into a therapeutically usable acid addition salt or a compound obtained as a salt into the base of formula I. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximäthern der Formel I EMI1.5 worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere C1.4-Alkoxyreste, Hydroxyl-, Nitro- oder Di-(C1.3-alkyl)- aminogruppen substituierten Phenylrest, R' und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine Valenzbindung, A eine gerade oder verzweigte C2 4-Alkylenkette, und B eine Amino- oder eine Di (C1.4-alkyl)-aminogruppe oder eine Gruppe der Formel VII EMI1.6 worin RJ und R4 zusammen eine C4 7-Alkylenkette bezeichnen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom einen C 1 3-Alkyl- oder einen Benzylsubstituenten tragen kann,  2. Process for the preparation of new basic oxime ethers of the formula I EMI1.5  in which R is a phenyl radical which is optionally substituted by a halogen atom or one or more C1.4 alkoxy radicals, hydroxyl, nitro or di (C1.3 alkyl) amino groups, R 'and R2 each have a hydrogen atom or both together a valence bond, A is a straight or branched C2 4-alkylene chain, and B is an amino or a di (C1.4-alkyl) amino group or a group of the formula VII EMI1.6  wherein RJ and R4 together denote a C4 7-alkylene chain which may optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom, where the nitrogen atom may have a C 1 3 -alkyl or a benzyl substituent, und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 darstellt, und ihren therapeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II EMI1.7 mit Hydroxylamin in das Oxim der Formel V EMI2.1 überführt, worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dieses mit einem Halpgenalkylaminderivat der Formel VI Hal-A-B (VI) worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Hal ein Halogenatom bezeichnet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels reagieren lässt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.  and n represents an integer from 3 to 10, and their therapeutically permissible salts, characterized in that a ketone of the formula II EMI1.7  with hydroxylamine in the oxime of formula V EMI2.1  transferred, wherein R, Rl, R2 and n have the meanings given above, and this with a Halpgenalkylaminderivat of formula VI Hal-AB (VI) wherein A and B have the meanings given above, while Hal denotes a halogen atom, can react in an inert solvent in the presence of a basic condensing agent, and optionally a base of the formula I thus obtained is converted into a therapeutically useful acid addition salt or a compound obtained as a salt is converted into the base of the formula I. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximäthern der Formel I EMI2.2 worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere C14-Alkoxyreste, Hydroxyl-, Nitro- oder Di-(C1.3-alkyl)- aminogruppen substituierten Phenylrest, Rl und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine Valenzbindung, A eine gerade oder verzweigte C24-Alkylenkette, und B eine Amino- oder eine Di (Cl 4-alkyl)-aminogruppe oder eine Gruppe der Formel VII EMI2.3 worin R3 und R4 zusammen eine C4.7-Alkylenkette bezeichnen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom einen C1.3-Alkyl- oder einen Benzylsubstituenten tragen kann,  3. Process for the preparation of new basic oxime ethers of the formula I. EMI2.2  wherein R is a phenyl radical which is optionally substituted by a halogen atom or one or more C14 alkoxy radicals, hydroxyl, nitro or di (C1.3-alkyl) amino groups, Rl and R2 each have a hydrogen atom or both together a valence bond, A a straight or branched C24-alkylene chain, and B is an amino or a di (Cl 4-alkyl) -amino group or a group of the formula VII EMI2.3  wherein R3 and R4 together denote a C4.7 alkylene chain which can optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom, where the nitrogen atom can carry a C1.3 alkyl or a benzyl substituent, und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 darstellt, und ihren therapeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II EMI2.4 mit Hydroxylamin in das Oxim der Formel V EMI2.5 überführt, worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, dieses mit einem Dihalogenalkan der Formel VIII Hal - CH2 - A' - Hal' (VIII) worin Hal und Hal' die selben oder unterschiedliche Halogenatome bezeichnen, während A' eine Cl 3-Alkylengruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bezeichnet, reagieren lässt, und den erhaltenen Halogenalkyläther entsprechend der Bedeutung von B aminiert,  and n represents an integer from 3 to 10, and their therapeutically permissible salts, characterized in that a ketone of the formula II EMI2.4  with hydroxylamine in the oxime of formula V EMI2.5  in which R, Rl, R2 and n have the meanings given above, this with a dihaloalkane of the formula VIII Hal - CH2 - A '- Hal' (VIII) in which Hal and Hal 'denote the same or different halogen atoms, while A' denotes a Cl 3-alkylene group with a straight or branched carbon chain, can react, and aminates the haloalkyl ether obtained in accordance with the meaning of B, und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.  and optionally converting a base of the formula I thus obtained into a therapeutically usable acid addition salt or a compound obtained as a salt into the base of the formula I. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine wertvolle Heilwirkung verfügenden Oximäthern der allgemeinen Formel I EMI2.6 gemäss dem Oberbegriff des Anspruchs 1.  The invention relates to a process for the preparation of new oxime ethers of the general formula I which have a valuable curative effect EMI2.6  according to the preamble of claim 1. Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von therapeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I. Die allgemeine Formel I beschreibt natürlich auch alle möglichen optisch isomeren Stereoisomere und deren Gemische.  The invention also relates to the preparation of therapeutically permissible salts of the compounds of the formula I. The general formula I of course also describes all possible optically isomeric stereoisomers and mixtures thereof. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsmässig hergestellt, indem a) ein Keton oder Thioketon der allgemeinen Formel II **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The new compounds of general formula I are prepared according to the invention by a) a ketone or thioketone of general formula II ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
CH223676A 1976-01-27 1976-02-24 Process for the preparation of basic oxime ethers CH626058A5 (en)

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