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EMI2.1
überführt, worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dieses mit einem Halpgenalkylaminderivat der Formel VI
Hal-A-B (VI) worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Hal ein Halogenatom bezeichnet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels reagieren lässt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximäthern der Formel I
EMI2.2
worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere C14-Alkoxyreste, Hydroxyl-, Nitro- oder Di-(C1.3-alkyl)- aminogruppen substituierten Phenylrest, Rl und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine Valenzbindung, A eine gerade oder verzweigte C24-Alkylenkette, und B eine Amino- oder eine Di (Cl 4-alkyl)-aminogruppe oder eine Gruppe der Formel VII
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worin R3 und R4 zusammen eine C4.7-Alkylenkette bezeichnen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom einen C1.3-Alkyl- oder einen Benzylsubstituenten tragen kann,
und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 darstellt, und ihren therapeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II
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mit Hydroxylamin in das Oxim der Formel V
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überführt, worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, dieses mit einem Dihalogenalkan der Formel VIII Hal - CH2 - A' - Hal' (VIII) worin Hal und Hal' die selben oder unterschiedliche Halogenatome bezeichnen, während A' eine Cl 3-Alkylengruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bezeichnet, reagieren lässt, und den erhaltenen Halogenalkyläther entsprechend der Bedeutung von B aminiert,
und gegebenenfalls eine so erhaltene Base der Formel I in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder eine als Salz erhaltene Verbindung in die Base der Formel I überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine wertvolle Heilwirkung verfügenden Oximäthern der allgemeinen Formel I
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gemäss dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von therapeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I. Die allgemeine Formel I beschreibt natürlich auch alle möglichen optisch isomeren Stereoisomere und deren Gemische.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsmässig hergestellt, indem a) ein Keton oder Thioketon der allgemeinen Formel II
EMI3.1
worin R, Rl, R2 und n die obige Bedeutung haben, während Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bezeichnet mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel III H2N-O-A-B (III) worin A und B die oben angeführten Bedeutungen haben reagieren lässt, oder b) eine Chlorverbindung der allgemeinen Formel IV
EMI3.2
worin R, Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel III, worin A und B die oben angeführten Bedeutungen haben reagieren lässt, oder c) ein Keton der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin in das Oxim der allgemeinen Formel V
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überführt, worin R, Rl, R2 und n die oben angeführten Bedeutungen haben,
und dieses mit einem Halogenalkylaminderivat der allgemeinen Formel VI
Hal-A-B (VI) worin Hal ein Halogenatom, zweckmässig ein Chloratom bezeichnet, während A und B die oben angeführten Bedeutungen haben umsetzt, oder d) ein Keton der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin in das Oxim der allgemeinen Formel V überführt, worin R, R', R2 und n die obigen Bedeutungen besitzen dieses mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel VIII Hal-CH2-A'-Hal' (VIII) worin Hal und Hal' die selben oder unterschiedlichen Halogenatome bezeichnen, während A' eine C1.3-Alkylengruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette bezeichnet reagieren lässt, und dann den erhaltenen Halogenalkyläther entsprechend der Bedeutung von B aminiert.
So erhaltene Basen können gegebenenfalls in therapeutisch zulässige Salze, im erfindungsgemässen Verfahren entstandene Salze in die Basen überführt werden.
Die als Ausgangssubstanz verwendeten Ketone der allgemeinen Formel II können z.B. nach J. Am. Chem. Soc. 77,624(1955) oder nach J. Chem. Soc. 1955, 1126, die Verbindungen der allgemeinen Formel III z.B. nach J. Pharm. Sci. 58, 138 (1969) hergestellt werden.
Die Chlorverbindungen der Formel IV können durch die Reaktion von 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanon mit Phosphoroxychlorid erhalten werden die Oxime der Formel V für Variante c) und d) werden nach Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II und III wird vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche inerten Lösungsmittel können z.B. Alkohole, zweckmässig Äthanol, ferner Pyridin, Triäthylamin usw. erwähnt werden. Die Temperatur der Reaktion ist binnen sehr weiten Grenzen variierbar. Obwohl die Reaktion sogar bei Zimmertemperatur abläuft, sind unseren Erfahrungen gemäss die optimalen Reaktionsgeschwindigkeiten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches erreichbar.
Bei der Reaktion der Verbindungen der Formel III und IV kann man auch derart vorgehen, dass man die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren lässt.
Äther, z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. oder aber aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan usw. sind als inerte Lösungsmittel verwendbar. Als Basen sind z.B. Pyridin, Tri äthylamin, N-Methylmorpholin usw. anwendbar. Die Reaktion ist sogar ohne inertes Lösungsmittel durchführbar, wobei nur die Base als Lösungsmittel dient. Die Temperatur der Reaktion ist binnen breiten Grenzen variierbar. Die obere Grenze wird durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt.
Wird die Herstellung der Zielverbindungen unter Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI durchgeführt, so geht man vorzugsweise derart vor, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt. Als inerte Lösungsmittel können Benzol und seine Homologen, z.B. Toluol, Xylol, Kumol usw. erwähnt werden. In diesem Fall verwendet man zweckmässig Natriumamid oder Natriumhydrid als Kondensationsmittel. Natürlich kann man die gleichen Ergebnisse auch mit anderen Alkalimetallamiden oder -hydriden erreichen; auch ein Alkalimetall kann als Kondensationsmittel verwendet werden, wobei die Anwendung von Alkoholen, z.B.
von Äthanol, Propanol, Butanol usw., als Lösungsmittel geeignet ist.
Wird ein Alkalihydroxyd als Kondensationsmittel verwendet, so kann auch Wasser als Lösungsmittel dienen.
Bei der Reaktion zwischen Verbindungen der Formeln V und VIII kann man in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln arbeiten. Als inerte Lösungsmittel können Benzol und seine Homologen, z.B. Toluol, Xylol, Kumol usw. erwähnt werden. In diesem Fall verwendet man Natriumamid oder Natriumhydrid als Kondensierungsmittel. Das gleiche Ergebnis ist erreichbar, wenn man ein Alkalimetall als Kondensierungsmittel anwendet, wobei zweckmässig Äthanol als Lösungsmittel dienen kann. Der erhaltene Halogenalkyläther wird unter Druck in einem Autoklav in Gegenwart eines entsprechend gewählten Amins aminiert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Zur Herstellung der Additionssalze werden vorzugsweise physiologisch tolerierbare Säuren, z.B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure usw.
verwendet. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen lässt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit zum Quaternieren geeigneten Verbindungen, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester, reagieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen sich in zahlreichen Tests als biologisch aktiv. Von diesen biologischen Wirkungen sind die lokalanästhetischen, spasmolytischen, Nikotinlethalität hemmenden, Tetrabenazinantagonisierenden und Tetracorkrampf hemmenden Wirkungen die bedeutendsten.
Die lokalanästhetische Wirkung wurde am nervus ischiatkus von Ratten nach der Methode von Truant und D'Amato [Truant, A.P.
und Wiedling, S.: Acta Chirurgica Scand. 116, 351(1958)] untersucht, wobei Lidocain als Bezugssubstanz angewendet wurde. Die Anzahl der eine charakteristische motorische Paralyse aufweisenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung wurden registriert.
Die nachstehende Tabelle I zeigt die auf Lidocain bezogene relative Wirkung und die bei Anwendung einer 0,5%gen bzw. 1 %gen Konzentration des Wirkstoffes beobachteten Zeitdauer. Die bei oraler Verabreichung erhaltenen Toxizitätswerte sind auch angeführt.
Tabelle
EMI4.1
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> Relative <SEP> Wirkungsdauer <SEP> Wirkungsdauer
<tb> <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> (0,5%) <SEP> (1%) <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 210 <SEP> 1,8 <SEP> 94 <SEP> Minuten <SEP> 127 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 3,2 <SEP> 72 <SEP> Minuten <SEP> 111 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 8 <SEP> 450 <SEP> 1,8 <SEP> 68 <SEP> Minuten <SEP> 96 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 9 <SEP> 950 <SEP> 2,1 <SEP> 88 <SEP> Minuten <SEP> 113 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 1,7 <SEP> 99 <SEP> Minuten <SEP> 115 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 11 <SEP> 450 <SEP> 1,1 <SEP> 66 <SEP> Minuten <SEP> 129 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> 18 <SEP> 880 <SEP> 1,7 <SEP> 92 <SEP> Minuten <SEP> 160 <SEP> Minuten
<tb> <SEP> Lidocain <SEP> 220 <SEP> 1,0 <SEP> 28 <SEP> Minuten
<SEP> 52 <SEP> Minuten
<tb> Relative Wirkung = ECso Lidocain
ECso Wirkung = EC50 der untersuchten Verbindung
Die spasmolytische Wirkung an Glattmuskeln wurde an isoliertem Ratten-Ileum nach der Methode von Brock und Mitarbeitern [Brock, N., Goks, J. und Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u.
Pharmacol. 215,492(1952)] bestimmt, wobei Papaverin als Bezugssubstanz diente. Zur Kennzeichnung der Wirkung der einzelnen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle II die auf Papaverin bezogenen relativen Wirkungsstärken und die bei oraler Verabreichung bestimmten LDs0-Werte angeführt.
Tabelle II
EMI4.2
<tb> Verbindung <SEP> LD50
<tb> <SEP> (Beispiel) <SEP> oral <SEP> Relative <SEP> Wirkung
<tb> <SEP> 14 <SEP> 325 <SEP> 3,01
<tb> <SEP> 21 <SEP> 650 <SEP> 2,43
<tb> <SEP> 13 <SEP> 550 <SEP> 2,42
<tb> <SEP> 27 <SEP> 650 <SEP> 2,21
<tb> <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 1,96
<tb> <SEP> 2 <SEP> 430 <SEP> 1,73
<tb> Papaverin <SEP> 367 <SEP> 1,00
<tb> ECso Papaverin
Relative Wirkung = EC50 Papaverin ECso der untersuchten Verbindung
Die Hemmung der Nikotinlethalität wurde an Mäusen, in Gruppen von je 10 Tieren, bei oraler Verabreichung nach der Methode von Stone [Stone, C.A. et al.: Arch. Intern. Pharmacodyn.
117,419 (1958)] bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
Tabelle 111
EMI4.3
<tb> <SEP> Verbindung <SEP> LD,, <SEP> ED50 <SEP> Therapeutischer
<tb> <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> Index
<tb> <SEP> 15 <SEP> 1450 <SEP> 40 <SEP> 36,3
<tb> <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 47 <SEP> 12,8
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 43 <SEP> 33,7
<tb> <SEP> 29 <SEP> 600 <SEP> 56 <SEP> 10,7
<tb> <SEP> 25 <SEP> 650 <SEP> 43 <SEP> 15,1
<tb> <SEP> 7 <SEP> 400 <SEP> 11 <SEP> 36,4
<tb> <SEP> 47 <SEP> 1900 <SEP> 100 <SEP> 19,0
<tb> <SEP> 51 <SEP> 1200 <SEP> 40 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 14,3
<tb> Trihexyphenidyl <SEP> 365 <SEP> 40 <SEP> 9,13
<tb> <SEP> (Artane)
<tb>
Therapeutischer Index = LD50 ED50
Die antiepileptische Wirkung wurde an Mäusen bei oraler Verabreichung untersucht.
Der maximale Elektroschock (MES) wurde mittels kornealen Elektroden, nach der bekannten Methode von Swinyard [Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952)], während die Wirkung auf den Tetracorkrampf nach der modifizierten Methode von Banziger und Hane [Banziger, R.
und Hane, L.D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967)] untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
EMI4.4
<tb> <SEP> Tetracorkrampfhemmung <SEP>
<tb> <SEP> Verbindung <SEP> Led50 <SEP> <SEP> MES <SEP> EDso <SEP> <SEP> Therapeutischer <SEP> Index <SEP> Therapeutischer
<tb> <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> Index <SEP> (mg/kg) <SEP> Index
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1450 <SEP> 150 <SEP> 9,7 <SEP> 50 <SEP> 29,0
<tb> <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 300 <SEP> 5,0 <SEP> 270 <SEP> 5,6
<tb> <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 105 <SEP> 5,9 <SEP> 74 <SEP> 8,4
<tb> Trimethadion <SEP> 2100 <SEP> 490 <SEP> 4,3 <SEP> 400 <SEP> 5,3
<tb> <SEP> (Ptimal)
<tb>
Die Tetrabenazin-Reserpinantagonistische Wirkung wurde bei oraler Verabreichung an Mäusen untersucht, in Gruppen von je zehn Tieren. Die Hemmung bzw.
Aufhebung der beobachteten maximalen Dose wurde registriert, und die EDsO-Werte wurden auf Grund der Kurven von Dosen gegen Wirkung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben.
Tabelle V
EMI5.1
<tb> <SEP> Tetrabenazin- <SEP> Reserpin
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> antagonistische <SEP> Therapeutischer <SEP> antagonistische <SEP> Therapeutischer
<tb> <SEP> (Beispiel) <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> Es <SEP> 50 <SEP> Index <SEP> Wirkung <SEP> EDso <SEP> Index
<tb> <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 14,3 <SEP> 80 <SEP> 12,5
<tb> <SEP> 1 <SEP> 560 <SEP> 80 <SEP> 7,0 <SEP> 27 <SEP> 20,7
<tb> <SEP> 38 <SEP> 600 <SEP> 120 <SEP> 5,0 <SEP> 18 <SEP> 33,0
<tb> <SEP> 30 <SEP> 900 <SEP> 34 <SEP> 26,5 <SEP> über <SEP> 180 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> 32 <SEP> 1500 <SEP> 22 <SEP> 68,2 <SEP> über <SEP> 100 <SEP> 15,0
<tb> <SEP> 4 <SEP> 620 <SEP> 7 <SEP> 88,6 <SEP> über <SEP> 130
<SEP> 4,8
<tb> <SEP> 53 <SEP> 1000 <SEP> 28 <SEP> 36,0 <SEP> etwa <SEP> 250 <SEP> 4
<tb> Amitriptylin <SEP> 225 <SEP> 13 <SEP> 17,3 <SEP> 65 <SEP> 3,5
<tb>
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2054235 sind Verbindungen vom 2-Halocycloalkanon-Typ mit fungizider Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen wurden durch die Umsetzung der entsprechenden Oxime mit Säurehalogeniden hergestellt.
In der schweizerischen Patentschrift Nr. 512184 sind N-alkylcarbamoyloximderivate beschrieben, die gegen Tierparasiten und ihre Larven angewendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch das erfindungsgemässe Verfahren auf die beschriebenen Beispiele zu beschränken.
Bel'piel 1..
2-Benzal- I -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cyclohexan
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85"C unter ständigem Rühren einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 130- C gehalten, dann wird unter Fortsetzung des Rührens eine Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid in 40% absolutem Toluol zugegeben. Nach einer weiteren sechsstündigen Erwärmung wird die auf 30 C abgekühlte Toluollösung mit 100 ml Wasser gewaschen, und mit einer wässrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure extrahiert.
Die auf 0 - 5 - C abgekühlte wässerige Lösung wird demnächst mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und die ausgeschieden ölige Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 19,6 g (68,6%)
Sdp.: l82-l86-C bei 0,4 torr Fwnarat: Schmp. 134-135 C Anabse:C22H50N2O5
Berechnet: C 65,81 H 7,53 N 6,98%
Gefunden: C 65,61 H 7,65 N 7,03% Beispiel 2: 2-Benzal-1 -(2'-diäthylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid eingewogen werden.
Ausbeute: 16,8 g (62,4%) eines gelben Öls
Sdp.: 192-196 C bei 0,4 torr
Fumarat: Schmp. 110-112 C Analyse: C23H32N2Os
Berechnet: C 66,33 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,16 H 7,87 N 6,75% Beispiel 3: 2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid eingewogen werden.
Ausbeute: 20 g (73,9%) eines gelben Öls
Sdp.: 174-176"C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 140-142' C
Analyse: C2lH2sN20s
Berechnet: C 64,92 H 7,27 N 7,21%
Gefunden: C 64,92 H 7,16 N 7,27% Beispiel 4: 2-Benzal- 1 -(N-benzylpiperazinylpropoxyimino)cyclohexan
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85 C unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol zugefügt. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei 130 C gehalten, sodann mit einer Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) N Benzylpiperazinylpropylchlorid in 50 ml absolutem Toluol versetzt.
Man lässt das Gemisch 12 Stunden lang bei 130 C reagieren, dann wird es abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 150 ml Wasser geschüttelt, die wässerige Phase auf 0-5 C gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und demnach mit Dichloräthan extrahiert. Von der nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückgebliebenen rohen Base wird das Fumarat ohne Destillieren bereitet.
Ausbeute: 35 g (84,3%) Difumamt: Schmp. 196"C
Citrat: Schon. 125-126"C
Maleinat: Schmp. 190"C (unter Zersetzung)
Tartrat: Schmp. 198-200 C Jodmethylat: Schmp. 134-135"C (unter Zersetzung)
Hydrochlorid: Schmp. 211-212 C
Analyse: C3 5H45N3O9
Berechnet: C 64,70 H 6,67 N 6,46%
Gefunden: C 64,35 H 6,70 N 6,38% Beispiel 5: 2-Benzal- 1-(N-methylpiperazinylpropoxyimino)cyclohexan
Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des N-benzylpiperazinylpropylchlorids 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid eingewogen werden.
Ausbeute: 27,4 g (80,5%)
Difumarat: Schmp. 192" C
Analyse: C29H39N3Og
Berechnet: C 60,71 H 6,85 N 7,32%
Gefunden: C 60,58 H 7,28 N 7,36% Beispiel 6:
2-Benzal- 1 -(3-morpholinopropoxyimino)cyclohexan
Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 18,0 g (0,11 Mol) N-(y-Chlorpropyl)morpholin verwendet werden.
Ausbeute: 30,5 g (93%)
Fumarat: Schmp. 133-134"C
Analyse: C24H32N2OÏ
Berechnet: C 60,87 H 7,20 N 6,28%
Gefunden: C 60,44 H 7,35 N 6,32% Beispiel 7: 1 -(2'-Aminoäthoxyimino)-2-benzalcyclohexan
Einer von 9,2 g (0,4 Mol) Natriummetall und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung fügt man bei Zimmertemperatur 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 23,2 g (0,2 Mol) p-Chloräthylaminhydrochlorid hinzu. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Natriumchlorid abfiltriert, und die Lösung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, dann mit Chloroform extrahiert, und schliesslich eingeengt.
Ausbeute: 25 g (50%)
Hemifumarat: Schmp. 165" C
Analyse: C"H2203N2
Berechnet: C 67,50 H 7,20 N 9,27%
Gefunden: C 67,45 H 7,18 N 9,35% Beispiel 8: 2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclopentan
Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung auf die übliche Weise ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 16,1 g (62,2%) eines gelben Öls
Sdp.: 172-174"C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 125-127"C
Analyse: C20H26N2Os
Berechnet: C 64,18 H 7,00 N 7,48 %
Gefunden: C 64,33 H 7,13 N 7,43% Beispiel 9: 2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminopropoxyimino)cyclopentan Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 18,2 g (0,17 Mol) Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 23,65 g (57,9%) eines gelben viskosen Öls
Sdp.: 193-194"C bei 0,4 torr
Fumarat: Schmp. 122-124" C
Analyse: C2iH2sN2O2
Berechnet: C 64,95 H 7,26 N 7,21%
Gefunden: C 64,93 H 7,20 N 7,08% Beispiel 10: 2-Benzal- 1 -(2'-diäthylaminoäthoxyimino)cyclopentan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylamino äthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 26,8 g (75%)
Sdp.: 178-180"C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 123-124"C
Analyse: C22H30N2Os
Berechnet: C 65,65 H 7,51 N 6,96%
Gefunden: C 65,83 H 7,67 N 6,95% Beispiel 11: 2-Benzal- 1 -(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)cyclopentan
Ausgehend aus 2,4 g (O, 1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 18,01 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 18,7 g (59,4%)
Sdp.: 197-198 C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 123-125 C
Analyse: C24H34N2Os
Berechnet: C 66,97 H 7,96 N 6,51%
Gefunden: C 66,73 H 7,95 N 6,46% Beispiel 12: 2-Benzal- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cycloheptan
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man sinngemäss 21,5 (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid einwägt.
Ausbeute: 20 g (69,6%)
Fumarat: Schmp. 130-132" C
Analyse: C22H30N2Os
Berechnet: C 65,60 H 7,52 N 6,98%
Gefunden: C 65,60 H 7,73 N 6,87% Beispiel 13: 2-Benzal- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cycloheptan
Man geht nach Beispiel I vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim verwendet.
Ausbeute: 16,7 g (72,4%) eines gelben Öls
Sdp.: 178-180"C bei 0,2 torr
Fumarat: Schmp. 134-135 C
Analyse: C23H32N2Os
Berechnet: C 66,34 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,23 H 7,80 N 6,66% Beispiel 14: 2-Benzal -(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)cycloheptan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 26,0 g (76,2%) eines gelben Öls Fumarat: Schmp. 132-134"C
Analyse: C26H3 8N2O5
Berechnet: C68,08 H8,35 N6,l1%
Gefunden: C 68,16 H 8,46 N 6,07% Beispiel 15: I -(3 ' -Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorbenzal)- cycloheptan
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,9 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)cycloheptanonoxim einwägt.
Ausbeute: 16,06 g (60,1%) eines gelben Öls
Fumarat: Schmp. 159-160"C
Analyse: C23H51ClN2O5
Berechnet: C 61,22 H 6,94 N 6,22 Cl 7,86%
Gefunden: C 61,44 H 7,09 N 6,12 Cl 7,86% Beispiel 16: 1 -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)- cycloheptan
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cycloheptanonoxim einwägt.
Ausbeute: 15,6 g (67,5%) eines gelben Öls Fumarat: Schmp. 133-135'C
Analyse: C24H34N206
Berechnet: C 64,57 H 7,67 N 6,27%
Gefunden: C 64,39 H 7,84 N 6,18% Beispiel 17: 1 -(2'-Diäthylaminoäthoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Di äthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 21 g (65,1%) Ftrmarnt: Schmp. 142-143 C Cyclamat: Schmp. 126-127 C
Analyse: C24H34N2O6
Berechnet: C 64,50 H 7,64 N 6,28%
Gefunden: C 64,02 H 8,08 N 6,23% Beispiel 18: 1 -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 22,6 g (71,6%)
Sdp.: 185-190 C bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp. 122-123 C
Analyse: C23H32N206
Berechnet: C 63,86 H 7,45 N 6,48%
Gefunden: C 63,78 H 7,67 N 6,42% Beispiel 19: 1 -(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 28,2 g (39,3%) Fuinarat: Schmp. 115-116'C
Analyse: C23H32N2O6
Berechnet: C 63,86 H 7,45 N 6,48%
Gefunden: C 63,42 H 7,27 N 6,45% Beispiel 20: 1 -(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxy- benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 22,4 g (68%)
Sdp.: 189'C bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp. 153-154"C
Analyse: C23H34N2O6
Berechnet: C 64,74 H 7,66 N 6,26%
Gefunden: C 64,34 H 7,73 N 6,30% Beispiel 21: 1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxy- benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (O, 1 Mol) 2.(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 30,0 g (90%) Fw7larat: Schmp. 1 59-1 60 C
Maleinat: Schmp. 113-114 C
Analyse: C24H34N2O0
Berechnet: C 64,74 H 7.66 N 6,26%
Gefunden: C 64,25 H 7,54 N 6.38%
Beispiel 22: I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g (O,11 Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 35,2 g (95%)
Fumarat: Schmp. 189-191 C Analyse: C30H4lN3Olo
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N 6.96%
Gefunden: C 59,43 H 7,00 N 6.92% Beispiel23:
I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g (O,11 Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 31,2 g (84,2%) Fumarnt: Schmp. 187-189' C
Analyse: C30H4lN3Olo
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N 6,96%
Gefunden: C 59,45 H 7,00 N 6,81% Beispiel 24: 1 -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g (O,11 Mol) N Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 30,5 g (82,5%)
Fumarat: Schmp. 190 C
Analyse: C30H4lN3Olo
Berechnet: C 59,69 H 6,85 N 6,96%
Gefunden: C 59,54 H 6,65 N 6,92% Beispiel 25: 1 -(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)- cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 21,3 g (95,5%) Difumarat: Schmp. 195-197 C
Analyse: C36H45N3O10
Berechnet: C 63,61 H 6,67 N 6,18%
Gefunden: C 63,90 H 6,78 N 6,12% Beispiel 26:
1-[2'-Methyl-3'-(4"-methylpiperazinylpropoxyimino)]-2- (p-methoxybenzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 21,0 g(0,1 1 Mol) N Methylpiperazinylisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 32,5 g (84,4%) Dif umarat: Schmp. 186-190 C
Analyse: C3xH43N30xo
Berechnet: C 60,28 H 7,01 N 6,81%
Gefunden: C 59,92 H 7,25 N 6,74% Beispiel 27:
I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4'-dimethoxy benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 26,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4'-dimethoxybenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 34,1 g(85%) Difumarat: Schmp. 186-188"C
Analyse: C3lH43N3Oll
Berechnet: C 58,76 H 6,84 N 6,63%
Gefunden: C 58,58 H 6,64 N 6,61% Beispiel 28: I -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3 ' ,4',5'-trimethoxy- benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzalcyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 39,0 g (90,5%)
Difumarat: Schmp. 185-186"C
Cyclamat: Schmp. 166-167"C
Analyse: C32H4sN3ol2
Berechnet: C 57,92 H 6,83 N 6,33%
Gefunden: C 58,24 H 7,00 N 6,30% Beispiel 29: 1 -(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4', 5'-trimethoxy- benzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor,
Ausbeute: 46,5 g (92%)
Difumarat: Schmp. 188-189"C
Analyse: C38H49N3OI2
Berechnet: C 61,6 H 6,7 N 5,7%
Gefunden:
C 61,5 H 6,9 N 5,63% Beispiel 30:
I -(Dimethylaminopropoxyimino) -2-(p-chlorbenzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 24,3 g (76%)
Fumarat: Schmp. 142-143"C
Analyse: C22H29CIN2Os
Berechnet: C 60,47 H 6,69 Cl 8,11 N 6,41%
Gefunden: C 60,67 H 6,87 Cl 8,2 N 6,43% Beispiel 31:
1 -(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-Chlorbenzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 23,0 g (72%) Fumarat:Schmp. 142-144"C
Analyse: C22H29CIN2Os
Berechnet: C 60,47 H 6,69 Cl 8,11 N6,41%
Gefunden: C 60,58 H 6,90 Cl 8,20 N 6,22% Beispiel 32: 1 -(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-chlorbenzal)cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 21,5 g (67,2%)
Fumarat: Schmp. 112-113"C
Analyse: C22H2sCIN2Os
Berechnet: C60,47 H6,69 C18,11 N6,41%
Gefunden: C 60,25 H 6,47 Cl 8,10 N 6,35% Beispiel 33:
2-Benzyl- 1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexa nonoxim und 11,83 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 20,4 g (74,5%)
Sdp.: 174-176"C bei 0,3 torr
Fumarat: Schmp. 133-134"C
Analyse: C2lH30N2Os
Berechnet: C 64,52 H 7,75 N 7,18%
Gefunden: C 64,71 H 7,80 N 7,15% Beispiel 34: 2-Benzyl- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.
Ausbeute: 23,7 g (82,3%)
Sdp.: 172-174"C bei 0,4 torr
Fumarat: Schmp. 134-136"C
Analyse: C22H32N2Os
Berechnet: C 65,4 H 8,32 N 6,97%
Gefunden: C 65,5 H 8,10 N 6,95% Beispiel 35: DL-2-Benzyl-1-(2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)- cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.
Ausbeute: 24,1 g (80,0%)
Sdp.: 150-155"C bei 0,05 torr
Fumarat: Schmp. 166-167"C
Analyse: C23H34N2Os
Berechnet: C 66,1 H 8,15 N 6,7%
Gefunden: C 66,3 H 8,29 N 6,6% Beispiel 36:
DL-2-(p-Methoxybenzyl)- 1 -(2'-methyl-3'-dimethylamino propoxy)cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0.1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl) cyclohexanonoxim und 14,91 g (O,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.
Ausbeute: 26,9 g (81,0%)
Sdp.: 168-170 C bei 0,05 torr
Analyse: C24H36N2o6
Berechnet: C 64,3 H 8,10 N 6,25%
Gefunden: C 64,4 H 8,25 N 6,18% Beispiel 37:
2-(p-Methoxybenzyl)- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino)- cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl) cyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.
Ausbeute: 22,65 g (72%) Sdp.: 184-185- C bei 0,4 torr Arnlarnt: Schmp. 89-91C
Analyse: C23H34N2o6
Berechnet: C 63,75 H 7,80 N 6,45%
Gefunden: C 63,50 H 7,76 N 6,45% Beispiel 38:
2-Benzal-l -(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclopentan
34,4 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanon und 35,4 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid werden in einem Gemisch von 300 ml absolutem Äthanol und 150 ml Pyridin drei Stunden lang gekocht. dann in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird alkalisch gemacht, die Base mit Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel demnach abdestilliert.
Ausbeute: 50 g (95,2%) Fumarat: Schmp. 126-127 C
Analyse: C20H26C2o5
Berechnet: C 64,18 H 7,00 N 7,48%
Gefunden: C 64,03 H 7,25 N 7,39% Beispiel 39: 2-Benzal- 1 -(2'-methyl-3 '-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des Dimethylaminopropylchlorids 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid verwendet.
Ausbeute: 21 g (70%) eines gelben Öls
Sdp.: 182 C bei 0,4-0,5 torr
Fumarat: Schmp. 77-78' C
Citrat: Schmp. 98-99 C Jodmelliylat: Schmp. 163-164 C
Analyse: C25H32N2O5
Berechnet: C 66,33 H 7,74 N 6,72%
Gefunden: C 66,18 H 7,82 N 6,66% Beispiel 40: 2-Benzal- 1 -[2'-methyl-3'- (4"-methylpiperazinyl)propoxy- imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 20,76 g (0,11 Mol) 2-Methyl3-(4'-methylpiperazinyl)propylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 29,5 g (83%) eines blassgelben Öls Difumarat: Schmp. I90-191-C
Analyse: C30H4lN309
Berechnet: C 61,31 H 7,03 N 7,15%
Gefunden: C 61,15 H 7,19 N 7,28% Beispiel 41:
2-(p-Methoxybenzal)- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 24,5 g (77,5%)
Fumarat: Schmp. 125-126CC
Analyse: C23H32N2O6
Berechnet: C 63,94 H 7,92 N 6,47%
Gefunden: C 64,00 H 7,83 N 6,41% Beispiel 42:
2-(m-Chlorbenzal)- 1 -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy- imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor,
Ausbeute: 26,8 g (71,4%)
Difumarat: Schmp. 194-196'C
Analyse: C29H58ClN5O,
Berechnet: C 57,25 H 6,3 Cl 5,84 N 6,4%
Gefunden:
C 57,10 H 6,2 Cl 5,73 N 6,29% Beispiel 43: 2-(o-Chlorbenzal)- 1 -(3'-dimethylaminoäthoxyimino )cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)cyclohexanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 23,38 g (76,25%)
Fumarat: Schmp. 126-128"C
Analyse: C2 1Hz4ClN2O5
Berechnet: C 59,64 H 5,72 Cl 8,39 H 6,62%
Gefunden: C 59,52 H 5,90 Cl 8,40 H 6,58% Beispiel 44:
2-(p-Chlorbenzyl)-1-[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy imino]cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,74 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)cyclohexanonoxim und 19,5 g (O,11 Mol) N-Me thylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 33,8 g (89,5%)
Difumarat: Schmp. 194-195"C
Analyse: C2H40ClN5O9
Berechnet: C 57,09 H 6,60 Cl 5,31 N 6,89%
Gefunden: C 57,13 H 6,82 Cl 5,77 N 6,84% Beispiel 45:
2-(p-Chlorbenzyl)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,7 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 25,4 g (79%) eines gelben Öles
Sdp.: 160"C bei 0,2 torr
Fumarat: Schmp. 143-144"C
Analyse: C22H3lCIN2O
Berechnet: C 62,25 H 7,37 Cl 8,35 N 3,30%
Gefunden: C 62,37 H 7,40 Cl 8,27 N 3,28% Beispiel 46: 2-Benzal- 1 -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxyimino]cycloheptan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 26,5 g (72,5%) Difumarat: Schmp. 196-197"C (unter Zersetzung)
Analyse: C30H41N3O9
Berechnet: C 61,31 H 7,03 N 7,15%
Gefunden: C 61,20 H 6,94 N 7,10% Beispiel 47:
2-Benzal- 1 -[3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxyimino]cyclopentan
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
Ausbeute: 31,3 g (95,8%)
Difumarat: Schmp. 205-206" C (unter Zersetzung) Analyse: C28H37N3Og
Berechnet: C 60,09 H6,66 N 7,51%
Gefunden: C 59,83 H 6,50 N 7,53% Beispiel 48:
2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)cyclohexan
20,23 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexathion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml absolutem Äthanol und 75 ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang gekocht, dann in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Einengungsrückstand wird mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung bis pH 10 alkalisch gemacht, die Base mit Dichloräthan extrahiert, sodann das Extrakt vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 22,3 g (81,5%) eines blassgelben Öls
Sdp.: 174-176"C bei 0,3 torr
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Benzalcyclohexathion wird auf folgende Weise hergestellt:
60 g (0,565 Mol) frisch destillierten Benzaldehyd und 101,5 g (0,89 Mol) Cyclohexathion lässt man in Gegenwart von 20 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Wasser 3 Stunden lang beim Siedepunkt reagieren, dann neutralisiert man das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch mit 70 ml 18%iger Salzsäure. Danach extrahiert man das Gemisch mit 3 x 50 ml Dichloräthan, vereinigt die Extrakte und entfernt das Lösungmittel in Vakuum. Den Rückstand reinigt man schliesslich durch Fraktionierung in Vakuum.
Ausbeute: 112,5 g (62,5%) eines gelben, langsam kristallisierenden Öls
Sdp.: 152-157"C bei 0,4 torr Beispiel 49: 2-(p-Chlorbenzal)- 1 -(3'-dimethylaminopropoxyimino) cyclohexan
17,6 g (0,08 g) 2-(p-Chlorbenzal)cyclohexanon werden mit 65 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang bei 100" C gehalten, dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid in Vakuum bei 50" C abdestilliert. Zum Rückstand werden 65 ml wasserfreies Pyridin und 19,8 g (0,11 Mol) 3-Dimethylaminopropoxyamindihydrochlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 C zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 50" C gehalten, dann eine weitere Stunde lang gekocht.
Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, und die Lösung mit einer 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dann mit 3 x 35 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten Dichlor äthanlösungen werden vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 27,2 g (85%) eines gelben, viskosen Öls
Fumarat: Schmp. 142-143 C.
Beispiel 50: 2-Benzal- 1 -[2'-methyl-3'-(4"-methylpiperazinyl)propoxy imino)cyclohexan
Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85" C unter ständigem Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann werden 18,86 g (0,11 Mol) 1 -Brom- 3-chlor-2-methylpropan dem Reaktionsgemisch zugefügt, und das Kochen wird noch einige Stunden lang fortgesetzt.
Dann wird das Gemisch auf 80" C abgekühlt, eine Lösung von 11 g (O,11 Mol) N Methylpiperazin in 20ml absolutem Toluol tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch weitere sechs Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen und Waschen mit Wasser wird eine Lösung von 22 g Fumarsäure in 220 ml absolutem Äthanol der Toluollösung zugegeben, und nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Ausbeute an Difumarat: 48 g (81,7%)
Schmp.: 190-191"C.
Das Produkt ist mit dem im Beispiel 40 beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 51: 1 -(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-benzalcyclooctan- difumarat
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 22,9 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclooctanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 33,8 g (95%) Funiarat.' Schmp. 206-207"C
Analyse: C31H43N3O6
Berechnet: C 61,88 H 7,20 N 6,98%
Gefunden: C 61,38 H 7,05 N 6,92% Beispiel 52: 1 -(N-Dimethylaminoäthoxyimino)-2-(p-nitrobenzal)cyclo hexanfumarat
Ausgehend aus 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid und 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Nitrobenzal)cyclohexanon, geht man übrigens vollkommen nach Beispiel 48 vor.
Ausbeute: 21 g (70%)
Fumarat: Schmp. 148-150"C Analyse: C2lH27N306
Berechnet: C 60,42 H 6,52 N 10,07%
Gefunden: C 60,57 H 6,48 N 9,92% Beispiel 53: 2-Benzal- 1 -[3 '-(4"-benzylpiperazinyl)propoxyimino]cyclo- pentandifumarat
Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
Ausbeute: 37,4 g (94%) Difumarat: Schmp. 210-211"C
Analyse: C34H41N309
Berechnet: C 64,22 H 6,50 N 6,61%
Gefunden: C 64,12 H 6,61 N 6,60%