DE3688917T2 - Derivate eines Aminoketons. - Google Patents

Derivate eines Aminoketons.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 2-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-piperidino-1-propanon (generische Bezeichnung: Tolperisone) ist als eines der β-Aminopropiophenonderivate mit einer zentralen muskelrelaxierenden Aktivität bekannt (G.B. 1,213,639). Tolperisone wird in Japan verbreitet für die klinische Behandlung von spastischer Paralyse oder aus Muskelhypertonie resultierender motorischer Lähmung verwendet.
  • Die Potenz und Wirkungsdauer von Tolperisone bei der klinischen Anwendung sind jedoch nicht immer befriedigend und Verbesserungen waren erwünscht.
  • In JP-A-59-190982 sind ein 4'-Fluoromethyl-3-amino-2-methyl-substituiertes Propiophenonderivat und sein Säureadditionssalz- beschrieben, das muskelrelaxierence. spinalreflexinhibierende und antikonvulsive Aktivitäten hat.
  • EP-A-1 05 632 beschreibt ebenfalls ein Propiophenon-Derivat, das als zentral wirkendes Muskelrelaxans bei der Behandlung von Spastizität bei Säugern nützlich ist.
  • Ferner beschreibt EP-A- 1 63 537 1-Propanon-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze die als zentrale Muskelrelaxantien nützlich sind.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der Erfindung ist es, neue Aminoketonderivate mit einer zentralen muskelrelaxierenden Wirkung bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine starke muskelrelaxierende Aktivität, behalten ihre Wirkung während einer langen Zeit bei und haben eine geringe Toxizität, so daß ihre Verwendbarkeit als hervorragende Muskelrelaxantien erwartet werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Aminoketonderivate sind durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt:
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • worin R¹ durch Trihalogenmethyl substituiertes Phenyl oder 4-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyl und einer von R² und R³ ein Wasserstoffatom und der andere (C&sub1;-C4)Alkyl ist.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In den in der obigen Formel dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen kann die niedrige Alkylgruppe, die als C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppe definiert ist, ausgewählt werden aus vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;Alkyl-Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Eutyl und Isobutyl.
  • Die niedrige Alkoxygruppe, die als C&sub1;-C&sub4;Gruppe definiert ist, kann bevorzugt aus C&sub1;-C&sub3; Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy ausgewählt werden.
  • Das Halogenatom kann ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom sein.
  • Die Trihalogenmethylgruppe kann Trichloromethyl oder Trifluoromethyl sein.
  • Typische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle und Tabelle II dargestellt. Tabelle I Verbindungs-Nr. R¹ Tabelle II (Durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindungen, Aworin R¹, R² -und R³ wie unten in Tabelle II definiert sind Verbindung-Nr.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, deren typische Beispiele oben dargestellt sind, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in den R¹ aus den Gruppen der allgemeinen Formeln
  • in denen R²&sup0; eine niedrige Alkoxygruppe und R&sup4; genauso wie in der oben beschriebenen Definition definiert ist, R² eine niedrige Alkylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen, anhand ihrer Nummern (Verbindung Nr.) in den obigen Tabellen aufgeführt, sind die folgenden: 2-1, 2-3, 2-11, und 4-1. Speziell bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise 2-1, 2-11 und 4-1, usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen könne durch Reaktion eines Amins der allgemeiner Formel:
  • mit 1) einer durch die allgemeine Formel:
  • dargestellten Verbindung, (worin X¹ ein Halogenatom ist und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind),
  • 2) mit Formaldehyd und einer durch die allgemeine Formel
  • dargestellten Verbindung (in der R¹ und R² wie oben definiert sind), oder
  • 3) mit einer durch die allgemeine Formel:
  • dargestellten Verbindung (worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von 0-200ºC während einer Zeit von 0.5-48 Stunden durchgeführt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im folgenden detaillierter beschrieben.
  • 1) Im Fall der Verwendung der Verbindung 1) umfaßt das Verfahren Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel:
  • (worin X¹ ein Halogenatom ist, und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind) und das Amin Pyrrolidin ist, in einem inerten Lösungsmittel.
  • Die Kondensation wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, einem Keton wie Aceton oder einem Alkohol wie Ethanol bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, bevorzugt von 10ºC bis zu einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des Lösungsmittels, während einer Zeit von etwa 0.5 bis 48 Stunden durchgeführt, indem ein basischer Katalysator wie wasserfreies Kaliumcarboant und Kaliumiodid zugefügt wird. In der Reaktion wird Pyrrolidin oder sein Salz in einer Menge von 0.5 Äquivalenten oder mehr bezogen auf ein Äquivalent der Halogenverbindung der Formel (a) verwendet.
  • Ein typisches Beispiel für die Verbindungen der Formel (a) ist 1-(4-Methoxy-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyl)-4-chloro-1-butan.
  • 2) Das Verfahren unter Verwendung der Verbindung 2) ist für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geeignet, in denen R³ ein Wasserstoffatom ist, d. h. neuer durch die allgemeine Formel:
  • dargestellter Aminoketone.
  • In diesem Fall umfaßt das Verfahren Reaktion einer durch die allgemeine Formel (c) dargestellten Verbindung mit Formaldehyd und Pyrrolidin.
  • Was die in der Reaktion eingesetzten Verhältnisse von Verbindung der Formel (c), Formaldehyd und dem Amin Pyrrolidin betrifft, so wird Formaldehyd üblicherweise in einem Verhältnis von 0.5 oder mehr, bevorzugt 1 bis 10 Äquivalenten, noch bevorzugte 1.5 bis 6 Äquivalenten bezogen auf ein Äquivalent der Verbindung der Formel (c) eingesetzt und das Amin oder sein Salz werden üblicherweise in einem Verhältnis von 0.5 bis 10 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 3 Äquivalenten bezogen auf ein Äquivalent der Verbindung der Formel (c), eingesetzt.
  • Formaldehyd kann in Form von Formalin oder Paraformaldehyd verwendet werden. Die Reaktion kann unter Mannich-Reaktions-Bedingungen durchgeführt werden, bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, speziell Salzsäure. Obwohl die Reaktion ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, ist es bevorzugt, ein Alkohol-Lösungsmittel wie Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, ein Keton- Lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon oder ein Ester-Lösungsmittel wie Ethylacetat zu verwenden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, bevorzugt von 10 C bis zu einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während einer Zeit von 0.5 bis 48 Stunden durchgeführt.
  • Im folgenden sind die in der Reaktion verwendeten Verbindungen der Formel (c) aufgelistet:
  • 1-(2ααα-Trifluoromethylphenyl)-1-propanon, 1-(3ααα-Trifluoromethylphenyl)-1- propanon, 1-(4ααα-Trifluoromethylphenyl)-1-propanon,1-(4-Methoxy- 1-naphthyl)-1- propanon.
  • 3) Das Verfahren unter Verwendung der Verbindung 3) ist geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). d. h. der durch die folgende allgemeine Formel dargestellten Verbindungen.
  • Die Verbindungen der obigen Formel können einfach durch Reaktion eines Amins der Formel (b) mit einer durch die folgende allgemeine Formel:
  • dargestellten Verbindung (worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind) unter Michael- Reaktions-Bedingungen erhalten werden.
  • Das in der Reaktion verwendete Verhältnis der Verbindung der Formel (d) und des Amins beträgt üblicherweise 0.5 Äquivalente oder mehr, bevorzugt 1 bis 10 Äquivalente Amin bezogen auf ein Äquivalent der Verbindung der Formel (d).
  • Obwohl die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann, ist es besser, ein Lösungsmittel zu verwenden. Um ein erwünschtes Ergebnis zu erzielen, wir die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, bevorzugt von 0 bis zu einer Temperatur nahe beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während einer Zeit von 0.5 bis 48 Stunden durchgeführt.
  • Im folgenden aufgeführt ist ein Beispiel der in der Reaktion verwendeten Verbindungen der Formel (d):
  • 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-buten-1-on.
  • Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der Formeln (a), (c) und (d) können üblicherweise durch Reaktion einer in der allgemeinen Formel:
  • R¹-H
  • dargestellten Verbindung (worin R¹ wie oben definiert ist)
  • und einer durch die allgemeine Formel:
  • dargestellten Verbindung, (worin R² und R³ wie oben definiert sind) erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (c) können nach der folgenden Methode erhalten werden: d. h., das Grignard-Reagens oder das Lithium-Reagens wird durch Reaktion von Magnesium oder Lithium mit einem halogenierten Benzolderivat oder einem halogenierten Tetrahydronaphthalinderivat hergestellt. Diese Reagenzien werden mit dem entsprechenden Aldehyd unter Bildung von Alkoholen umgesetzt. Die Alkohole werden z. B. mit Chromsäureanhydrid oxidiert.
  • Darüber hinaus, wenn der Substituent an der Benzol- oder Tetrahydronaphthylgruppe in der allgemeinen Formel (I) ein Halogenatom wie ein Chloratom ist, kann die angestrebte Verbindung durch Sandmeyer- oder Schiemann-Reaktion eines Aminderivats wie
  • erhalten werden.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der üblichen Art und Weise aus der Reaktionslösung isoliert und gereinigt. Solche Verbindungen können in Form der freien Basen oder deren Salzen durch geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen oder des Behandlungsverfahrens erhalten werden.
  • Frei Basen können, falls erwünscht, durch eine konventionelle Methode in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Solche Säureadditionssalze schließen anorganische Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat und organische Säuresalze wie Formiat, Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Lactat und Methansulfonat ein.
  • Es muß festgehalten werden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül haben und daß daher theoretisch zwei optische Isomere existieren, so daß die Erfindung die Racemate und die optischen Isomeren dieser Verbindungen umfaßt. Optisch aktive Verbindungen können durch bekannte Methoden aus den Racematen gewonnen werden. Beispielsweise wurde ein diastereomeres Salz der angestrebten freien Base mit den optisch aktiven Säuren hergestellt, und anschließend wurde das optische Isomer isoliert.
  • Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als zentrale Muskelrelaxantien können die Verbindungen entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die vom Zustand und Alter des behandelten Patienten und der Applikationsart abhängige effektive Dosis variiert, beträgt jedoch gewöhnlich 0.1-20 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form pharmazeutisch verträglicher Präparate verabreicht, die erhalten werden durch Mischen der Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Solche pharmazeutischen Präparate schließen Tabletten, Granulat, feine Körner, Pulver, Kapseln, Injektionen und Suppositorien ein.
    • WIRKUNG
  • Die pharmazeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im folgenden beschrieben.
    • 1. Spinalreflex-(Flexorreflex)-inhibierende Wirkung
  • Tiere (männliche Ratten; Wistar-Stamm) wurden mit Urethan und -Chloralose anästhesiert und ihr N. tibialis (Schienbeinnerv) wurde präpariert und mit einem Stimulator (Modell MSE- 3; Nippon Koden) stimuliert (0.1 msec, 0.1 Hz, Ultra-Maximum-Stimulation). Das ausgelöste Elektromyogramm, das durch eine in den ipsilateralen M. tibialis (Schienbeinmuskel) eingeführte Elektrode aufgezeichnet wurde, wurde verstärkt und auf einem Kathodenstrahloszilloskop wiedergegeben. Die Amplitude dieses ausgelösten Elektromyogramms wurde auf einem Schreiber durch einen Peak-Holder (peak hoolder) aufgezeichnet. Die Aktivität der Verbindungen wurde als Flexorreflex-Inhibitionsrate ausgedrückt. Das heißt, die Flexorreflex-Inhibitionsrate wurde entsprechend der folgenden Gleichung (A) berechnet:
  • Inhibitionsrate= A-B/A·100(%) (A)
  • worin A die mittlere Amplitude des Elektromyogramms in der Periode von 10 Minuten vor der Gabe der Testverbindung ist, und B die mittlere Amplitude des Elektromyogramms in der Periode von 30 Minuten nach der intravenösen (i.v.) Gabe von 5 mg/kg der in physiologischer Kochsalzlösung gelösten Testverbindung darstellt.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III gezeigt. Tabelle III Verbindung-Nr. Inhibitionsrate
    • 2. Wirkung auf ischämische decerebrale Starre bei Ratten
  • Die Wirkungen auf ischemische decerebrale Starre wurden mit der Methode von Fukuda et al. untersucht (H. Fukuda, T. lto, S. Hashimoto und Y. Kudo: Japan J.Pharmacol., 24. 810 (1974)). Die Starre geht auf Hyperaktivität von α-Motoneuronen zurück. Die starren Tiere stellen ein gutes experimentelles Modell für bestimmte Typen von Spastizität beim Menschen dar.
    • METHODE:
  • Eine Trachealkanüle wurde jeweils unter Ether-Anästhesie in männliche Wistar-Ratten eingeführt. Jede der beiden Arteria carotis communis wurden durchtrennt und die Basilararterie wurde mit einem bipolaren Koagulator kauterisiert, um die Blutzirkulation zu blockieren und eine Starrheitsprobe zu präparieren. Die Starre wurde wie unten - beschrieben aufgezeichnet. Eine Ratte wurde am Rücken auf einem Fixierständer fixiert, so daß ihre Vorderpfoten ein Ende einer an beiden Seiten mit Spannungsmessern ausgerüsteten Celluloidplatte umfassen konnten. Die Veränderung des Widerstands, die beobachtet wurde, wenn die Celluloidplatte durch die Starre der Vorderpfoten aufwärts gepreßt wurde, wurde als Spannung durch eine Brückenschaltung auf einem selbstabgleichenden Schreiber registriert. Die Rigiditäts-Inhibitionsrate wurde entsprechend der folgenden Gleichung berechnet:
  • Rigiditäts-Inhibitionsrate = D-C/D·100(%)
  • worin C eine mittlere Spannung (g) während 10 Minuten bei der Peakperiode vor Gabe einer Testverbindung, und D eine mittlere Spannung (g) während 10 Minuten bei der Peakperiode nach der intravenösen Gabe von 3.5 mg/kg einer Testverbindung darstellt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle IV Tabelle IV Verbindung-Nr. Inhibitionsrate
    • 3. Akute Toxizität
  • Die LD&sub5;&sub0; (mg/kg) jeder der Mäusen intravenös gegebenen Testverbindungen wurde bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind im folgenden gezeigt. Tabelle V Verbindung LD&sub5;&sub0; (Mäuse, i.v.)
  • Wie oben gezeigt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende inhibierende Wirkung auf den Spinalreflex (Flexorreflex) und außerdem eine niedrige Toxizität. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen depressive Wirkung auf decerebrale Starre, welche als ein gutes experimentelles Modell der spastischen Lähmung gilt, und eine langdauernde Wirkung. Sie besitzen außerdem einen antikonvulsiven Effekt. Daher wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung als zentrale Muskelrelaxantien geeignet sind und einen hervorragenden therapeutischen Effekt auf spastische Lähmung, z. B. durch cerebrale vaskuläre Störungen, cerebrale Paralyse und Spondylose hervorgerufen, und auf muskuläre Hypertonie, begleitet von verschiedenen Krankheiten, haben.
  • Das Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden unter Bezug auf Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-ethyl-3-pyrrolidino-1--propanon (Verbindung Nr. 2-11) Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-1-butanon (2.60 g). Paraformaldehyd (0.42 g), Pyrrolidinhydrochlorid (1.51 g) und Salzsäure (0.2 ml) in Isopropylalkohol (7 ml) wurde während 1 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Bildung eines Rückstands im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethylether verteilt. Die wäßrige Phase wurde extrahiert, mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreie Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, so daß 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-2-ethyl-3-pyrrolidino-1-propanon (2.13 g, Ausbeute: 62.8%) als Öl zurückblieb.
  • IR ν Öl/max: 1625cm¹ NMR δ (CDCl&sub3;, TMS): 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz; CH&sub2;CH&sub3;),
  • Masse (m/z; relative Intensität) 315 (M&spplus;, 3.7), 244 (48.0), 229 (74.2), 215 (35.8), 189 (47.2), 84 (100).
  • Die freie Base wurde in Ethylether gelöst, durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas zur Reaktion gebracht und dann abfiltriert. Die rohen Kristalle wurden aus CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt umkristallisiert und ergaben 2.14 g des HCl-Salzes als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 164-165ºC.
  • Auf dieselbe Art können z. B. die Verbindungen der Tabelle VII durch Verwendung von, unter anderem, der Ausgangsverbindungen aus Tabelle VI hergestellt werden. (Verbindungsnummern in Tabelle VI bedeuten die Nummern der erfindungsgemäßen Verbindungen, die unter Verwendung der in dieser Tabelle gezeigten Ausgangsverbindungen erhalten wurden.)
    • Tabelle VI-2
  • (R¹ und R² der durch Formei
  • dargestellten Verbindungen und Pyrrolidin, die als Ausgangsverbindungen für die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen verwendet werden, sind in Tabelle II aufgelistet.) Verbindung Nr. R¹ R² Tabelle VI-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R¹ R² Tabelle VII Verbindung Ausbeute Schmelzpunkt des HCl-Salzes Lösungsmittel zum Umkristallisieren
    • Beispiel 2 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-1-propanon (Verbindung Nr. 4-1) Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1-(4ααα-Trifluormethylphenyl)-1-propanon (2.50g), Paraformaldehyd (1.10 g), Pyrrolidinhydrochlorid (1.60 g) und Salzsäure (0.1 ml) wurde während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft unter Bildung von 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2- methyl-3-pyrrolidino-1-propanon (1.58 g; Ausbeute: 44.8%) als Öl.
  • IR ν Öl/max: 1690 cm&supmin;¹
  • NMR δ (CDCl&sub3;, TMS): 1.25 (d, 3H, J=7.0 Hz;
  • -COCH(CH&sub3;)CH&sub2;-), 1.4-2.1 (m, 4H,
  • 2.3-3.2 (m, 6H,
  • 3.65 (1H, m; CO
  • 7.70 (2H, d, J=8.0 Hz, aromatisches H, 8.05 (2H, d, J=8.0 Hz,aromatisches H). Masse (m/z; relative Intensität): 285 (2.21, M&spplus;), 214 (100); 173 (100), 145 (100), 95 (29.7), 84 (100).
  • Die freie Base wurde in Ethylether gelöst, durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas zur Reaktion gebracht und dann abfiltriert. Die rohen Kristalle wurden unter Bildung farblose Prismen umkristallisiert (1.43 g).
    • Beispiel 3 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-methyl-3-pyrrolidino- 1-propanon (Verbindung Nr. 2-1) Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-1-propanon (4.37 g) Paraformaldehyd (1.80 g) und Salzsäure (0.2 ml) in Isopropylalkohol (50 ml) wurde während 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Bildung eines Rückstands im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Die wäßrige Phase wurde extrahiert, mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und lieferte 1-(4- Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-1-prop-anon. (5.06 g; Ausbeute: 83.90/0)
  • IR ν Öl/max: 1690 cm&supmin;¹ NMR δ (CDCl&sub3;, TMS): 1.20 (d, 3H, J=7.0 Hz;
  • Masse (m/z; relative Intensität=: 301 (M&spplus;, 4.87), 230 (35.3), 215 (24.3), 189 (19.3), 187 (10.3), 84 (100).
  • Die freie Base wurde in Ethylether gelöst, durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas zur Reaktion gebracht und dann abfiltriert. Die rohen Kristalle wurden aus CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt umkristallisiert unter Bildung des HCl-Salzes (3.60 g) als farblose Prismen, Schmelzpunkt 150-151ºC.
  • Unter Verwendung der Verbindungen der Formeln
  • Ausgangsmaterialien (die Kombinationen von R¹, R², R³ sind dieselben wie in Tabellen I und II) und bei Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können alle erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Beispiele der Kombinationen von R¹, R² und R³ in den erwähnten beiden Ausgangsverbindungen sind in Tabelle VIII gezeigt. (Verbindungs-Nummern in der Tabelle entsprechen denen in Tabelle VI). Tabelle VIII Verbindung Nr. R¹ R² R³ Tabelle VIII (Fortsetzung) Verbindung Nr. R¹ R² R³
    • Beispiel 4 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-3-methyl-3-pyrrolidino- 1-propanon (Verbindung Nr. 2-18) Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-buten-1-on (3.0 g) und Pyrrolidin (1.85 g) in Ethanol (100 ml) wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Der Ethylether wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Ethylether extrahiert. Der Ethylether wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyl)- 3-methyl-3-pyrrolidino-1-propanon (2.31 g; Ausbeute: 53.6%) als Öl.
  • IR ν Öl/max: 1680 cm&supmin;¹ NMR δ (CDCl&sub3;, TMS): 1.11 (d, 3H, J=7.0 Hz; -CH&sub3;),
  • Masse (m/z; relative Intensität): 301(M&spplus;, 5.6), 230 (21.5), 215 (33.0), 189 (21.4), 187 (14.7), 98 (100), 97 (30.7).
  • Die freie Base wurde in Ethylether gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas zur Reaktion gebracht und anschließend abfiltriert. Die rohen Kristalle wurden aus CH&sub2;Cl&sub2;- AcOEt um kristallisiert und ergaben das HCl-Salz als farblose Prismen, Schmelzpunkt 149-150ºC.
  • Unter Verwendung der Verbindungen der Formeln
  • als Ausgangsmaterialien (die Kombinationen von R¹, R² und R³ sind dieselben wie in Tabellen I und II) und unter Anwendung des im obigen Beispiels beschriebenen Verfahrens können die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
  • Hydrochloride dieser Verbindungen können erhalten werden, indem die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die Reaktionsmischung dann im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dann mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert: und der Extrakt wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde dann unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Beispiele der nach dieser Methode erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle IX gezeigt. Tabelle IX Verbindung Nr. Ausbeute Schmelzpunkt des HCl-Salzes Lösungsmittel zum Umkristallisieren
    • Referenzbeispiel 1 4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-propionaphthon
  • Ein durch tropfenweises Zufügen von 4.27 g Propionsäurechlorid zu einer Lösung von 6. 1 6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 70 ml Dichlormethan unter Eiskühlung und 30- minütigem Rühren hergestellte Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 6.24 g 1- Methoxy-5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin in 20 ml Dichlormethan gegeben und bei Raumtemperatur während 3 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 4-Methoxy-5,6,7,8- tetrahydro-1-propionaphthon in einer Ausbeute von 7.94 g (94.5%).
  • IR ν Öl/max: 1670 cm&supmin;¹
    • Referenzbeispiel 2
  • Ein durch tropfenweises Zufügen von 3.87 g Crotonylchlorid zu einer Lösung von 4.94 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml Dichlormethan unter Eiskühlung und 30minütigem Rühren hergestellte Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5 g 1-Methoxy- 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin in 20 ml Dichlormethan gegeben und bei Raumtemperatur während 3 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 6.95 g (98.0% Ausbeute) 1-(4-Methoxy- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-butenyl-1-on als eine ölige Substanz.
  • IR ν Öl/max: 1660 cm&supmin;¹
    • Referenzbeispiel 3 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)-1-propanon
  • 0.963 g Propionaldehyd wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Grignard- Lösung gegeben, die durch Zufügen von 1-Brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in einer Menge von 1.75 g zu 242 mg Magnesium in wasserfreiem Ether hergestellt worden war, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Zersetzung in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben und dann mit Ether extrahiert. Diese Etherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 1.40 g 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)-1-propanol als rohes öliges Produkt.
  • Dieses Produkt wurde in 20 ml Aceton gelöst und dann unter Eiskühlung mit einer Lösung aus 72.5 ml Wasser und 4.72 Chromsäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und nach Abdestillieren des Acetons mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Trockenmittels abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 640 mg 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)-1-propanon als ölige Substanz.
  • IR ν ÖL/max: 1690 cm&supmin;¹.

Claims (9)

1. Ein durch die folgende allgemeine Formel dargestelltes Aminoketonderivat
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
worin R¹ durch Trihalogenmethyl oder 4-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyl substiuiertes Phenyl und einer von R² und R³ Wasserstoff und der andere (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist.
2. Ein Aminoketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ ein in para- Position durch Trihalogenmethyl substituiertes Phenyl, R² (C&sub1; C&sub4;)Alkyl und R³ Wasserstoff ist.
3. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-2-ethyl-3-pyrrolidino-1-propanon ist.
4. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (1) 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-1-propanon ist.
5. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 2, worin R² Methyl oder Ethyl ist.
6. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 2, worin die Verbindung 1-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-3- pyrrolidino-1-propanon ist.
7. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Verwendung als Medikament.
8. Ein Aminoketonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Ansprüchen 1 bis 6 zum Verwendung in der Behandlung von spastischer Paralyse oder bei der Verbesserung der Muskelhypertonie.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil Aminoketonderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon nach Ansprüchen 1 bis 6 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen ungiftigen Träger oder Vehikel.
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