CS277560B6 - Aminoketone derivatives and process for preparing thereof - Google Patents

Aminoketone derivatives and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS277560B6
CS277560B6 CS862646A CS264686A CS277560B6 CS 277560 B6 CS277560 B6 CS 277560B6 CS 862646 A CS862646 A CS 862646A CS 264686 A CS264686 A CS 264686A CS 277560 B6 CS277560 B6 CS 277560B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
lower alkyl
solvent
Prior art date
Application number
CS862646A
Other languages
English (en)
Other versions
CS264686A3 (en
Inventor
Akira Shiozawa
Michio Ishikawa
Giichi Izumi
Katsuhiko Sakitama
Kazuhisa Narita
Shuji Kurashige
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of CS264686A3 publication Critical patent/CS264686A3/cs
Publication of CS277560B6 publication Critical patent/CS277560B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká nových aminoketonových derivátů a způsobů jejich přípravy. Nové sloučeniny jsou účinné relaxanty centrálního svalstva.
Dosavadní stav techniky
2-Methyl-l-/4-methylfenyl/-3-piperidino-l-propanon/triviální název tolperison/ je známý jako jeden z β-amino-propiofenonových derivátů, které jsou účinné jako relaxanty centrálního svalstva /britský patent č. 1213639/. Tolperison je široce používán v Japonsku při klinickém léčení spastické paralýzy motorického nervu, pocházejících od muskulární hypertonie.
Síla a doba trvání účinků tolperisonu při klinickém použití není však vždy postačující. Je tedy žádoucí, aby v těchto směrech došlo ke zlepšení.
Předmětem tohoto vynálezu je získání nových aminoketonových derivátů, které mají účinnost Sloučeniny podle tohoto vynálezu lové relaxanty, udržuji si svoji relaxantů centrálního svalstva, mají vysokou účinnost jako svaúčinnost po dlouhou dobu a mají rovněž nízkou toxicitu. Očekává se tedy, že se budou používat jako výtečné relaxanty.
Podstata vynálezu
Nové aminoketonové deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R2 R3 , I I
R1- CO - CH - CH - /CH2/n
(I) kde n má hodnotu 1 nebo 0, kde R1 znamená skupinu vzorce kde R1 je trifluormethyl, nebo
R1 je 4-/C1_4/alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl a v prvním případě R2 znamená Rc, kterým je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a n je 1, a v druhém je jeden z R2 a R3 atom vodíku a druhý je alkyl s 1 až ·» atomy uhlíku a n je 0, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylová skupina má výhodně 1 až 3 atomy uhlíku, jako například methylová, ethylová, propylová, isopropylová skupina.
Alkoxylová skupina má výhodně 1 až 3 atomy uhlíku, jako například methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová skupina.
Typické příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I a v tabulce II.
Tabulka I
CH-j x I
Rx - CO - CH - CH, - N
VJ /Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená methyl, R3 znamená atom vodíku, n má hodnotu 0 a R1 znamená substituent uvedený v tabulce 1/.
Sloučenina č. R1
Ί 9 kde R , R , R , a n mají význam uvedený v tabulce II. Sloučenina č. R1 R2 R3 n
H
Pokračování tabulky
Sloučenina č. R1 R2
R'
CHr
c2h5 H O
H
CHSloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit reakcí aminu obecného vzorce b (b)
A/ se sloučeninou obecného vzorce a
R2 R3 r1 - CO - CH - CH - /CH2/n-X1 (a) kde R1, R2, R3 a n mají výše uvedený význam a X1 znamená atom halogenu,
B/ s formaldehydem a sloučeninou obecného vzorce c
R1 - CO - CH - H (c).
kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, nebo
C/ se sloučeninou obecného vzorce
R2 R3 1 1 R1- CO - C = CH kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí za teploty 0 až 200 °C po dobu asi 0,5 až 48 hodin. Způsob příp'ravy sloučenin podle vynálezu je dále podrobněji popsán.
1. V případě, že se používá sloučenina podle odstavce A/, zahrnuje způsob přípravy kondenzaci sloučeniny obecného vzorce a
R2 R3
R1- CO - CH - CH - /CH^-X1 (a) v němž X1 znamená atom halogenu, n má hodnotu 0 nebo 1 a R1,
R3 mají shora uvedený význam, s aminem vzorce b
(b)
Tato kondenzace se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, v ketonu jako je například aceton atd., nebo alkoholu jako je například ethanol, přidáním bázického katalyzátoru jako je například bezvodý uhličitan draselný a jodid draselný, při teplotách v rozmezí od 0 do 200 °C, s výhodou od 10 C do teploty blízké teplotě varu rozpouštědla, po asi 0,5 až 48 hodin. Při reakci se používá 0,5 ekvivalentu nebo více aminu obecného vzorce b nebo jeho soli, s výhodou 1 až 10 ekvivalentů na jeden ekvivalent halogenované sloučeniny obecného vzorce a. Typickým příkladem sloučenin obecného vzorce a je l-/4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl/-4-chlor-l-butan.
2. Způsob v němž se používá sloučenina podle odstavce Β/, je vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R znamená atom vodíku a n má hodnotu 0, tj. nových aminoketonových derivátů vzorce I-a
kde R1, R2 mají výše uvedený význam. V tomto případě zahrnuje způsob reakci sloučeniny obecného vzorce c
R1 - CO - CH - H (c).
kde R1 a R2 vzorce b mají výše uvedený význam,
ΛΊ
Η - N s formaIdehydem a aminem
(b)
Poměr sloučenin vzorce c, formaldehydu asloučeniny vzorce b v reakci je obvykle 0,5 ekvivalentu nebo více, výhodněji 1,5 až 6 ekvivalentů formaldehydu na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce
c. Formaldehyd se může použít bud ve formě formalínu nebo paraformaldehydu. Reakce se může provádět za podmínek Mannichovy kondenzace, s výhodou za přítomnosti katalytického množství kyseliny, zvláště kyseliny chlorovodíkové. I když reakce může probíhat bez použití rozpouštědla, je obvykle výhodné použít jako rozpouštědlo alkohol jako je například propanol, isopropanol, butanol, isobutanol atd., keton jako je například aceton, methylethylketon atd., a ester jako je například ethylacetát a podobná rozpouštědla.
Reakce se s výhodou provádí za teplot v rozmezí od 0 ’C do 200 °C, výhodně od 10 ’C do teplot blízkých teplotě varu použitého rozpouštědl, po dobu asi 0,5 až 48 hodin.
3. Způsob, v němž se postupuje podle odstavce C/, je vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, tj·. sloučenin následujícího obecného vzorce
\ kde substituenty mají výše uvedený význam.
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce se mohou snadno získávat reakcí aminu obecného vzorce b se sloučeninou obecného vzorce
R2 R3 1 1
R1- CO - C = CH (d) kde substituenty mají výše uvedený význam, za podmínek Michaelovy reakce.
Poměr sloučenin vzorce d a aminu použitého v reakci je obvykle 0,5 ekvivalentu nebo více, výhodně 1 až 10 ekvivalentů aminu na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce d.
Ačkoliv se reakce může provádět bez rozpouštědla, je lepší používat rozpouštědlo. Jako rozpouštědlo se mohou používat alkoholy jako je například methanol nebo ethanol. Pro získání žádoucího výsledku se reakce provádí za teploty od 0 do 200 ’C, výhodně 0 až teplota blízká teplotě varu použitého rozpouštědla, po dobu 0,5 až 48 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce a, c a d, které se v této reakci používají jako výchozí sloučeniny, se obvykle získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce e
R1 - H (e) kde R1 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R2 · R3 R3
I I I
Cl - CO - CH2, C1CO - C = CH2 nebo Cl - COCH = CH, kde substituenty mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce c se mohou získávat následujícím způsobem: Grignardovo činidlo nebo lithné činidlo se připraví reakcí hořčíku nebo lithia s halogenovaným benzenovým derivátem nebo s halogenovaným tetrahydronafhalenovým derivátem. Tato činidla se nechají zreagovat s odpovídajícími aldehydy za vzniku alkoholů. Alkoholy se zoxidují oxidem chromovým nebo podobnými činidly.
Jestliže je to žádoucí, pak se volné báze mohou převádět na adiční soli s kyselinami konvenčním způsobem. Mezi takové adiční soli s kyelinami patří soli anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany atd., a soli organických kyselin, jako jsou mravenčan, octan, citran, maleinan, fumaran, vínan, mléčnan, methansulfonát atd.
Je třeba poznamenat, že některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v molekule jeden asymetrický atom uhlíku. Teoreticky tedy existují dva optické isomery. Vynález samozřejmě tak zahrnuje racemáty a optické isomery těchto sloučenin. Opticky aktivní sloučeniny se mohou z racemátů získat známým způsobem. Například působením opticky aktivních kyselin se připraví diastereomerní sůl žádané volné báze a pak se izoluje optický isomer.
Při používání získaných sloučenin podle vynálezu jako relaxantů centrálního svalstva, se sloučeniny mohou podávat buď orálně nebo parenterálně. Účinná dávka je různá a závisí na stavu a věku pacienta, který je léčen a na způsobu podávání. Tato dávka je obvykle 0,1 až 20 mg/kg/den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají ve formě farmaceutických prostředků, které se připravují smícháním sloučenin s příslušným farmaceutickým nosičem. Mezi takové farmaceutické prostředky patří tablety, granule, jemná zrna, prášky, tobolky, injekce, čípky apod.
V další části je popsána farmaceutická účinnost sloučenin podle vynálezu.
1. Inhibice spinálního reflexu /flexorového reflexu/. Zvířata /samci krys kmen Wistar/ se anestetizují urethanem a alfa-chloralosou. Jejich holenní nerv se odpitvá a stimuluje /0,1 msek, 0,1 MHz, ultramaximální stimulace /stimulátorem/ model MSE-3, Nippon Koden/. Vyvolaný elektromyogram zaznamenaný jehlovou elektrodou vloženou do holenního /tibialis/ svalu na stejné straně těla se zvětší a promítne na osciloskop kathodovým paprskem, Amplituda tohoto vyvolaného elektromyogramu se zaznamená tužkovým zapisovačem. Účinnost sloučenin se vyjádří jako inhibice flexorového reflexu. Tj. inhibice flexorového reflexu se vypočte z následující rovnice 1:
A-B
Inhibice = - . 100 /%/ (1)
A kde A znamená průměrnou amplitudu elektromyogramu v době 10 minut před podáním testované sloučeniny a B znamená průměrnou amplitudu elektromyogramu v době 30 minut po intravenozním /i.v./ podání testované sloučeniny /5 mg/kg/ rozpuštěné ve fyziologickém solném roztoku.
Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce III
Tabulka III
Sloučenina č. inhibice %
2-11 50,0
2-18 53,6
4-1 40,3
2. Účinek na nemozkovou ischemickou rigiditu /strnulost/ krys. Účinek na ischemickou nemozkovou rigiditu byl studován metodou podle Fukudy a spol. /H. Fukuda, Τ'. Ito, S. Hashimoto a Y. Kudo: Japan. J. Pharmacol. 24, 810 /1974//. Rigidita závisí na hyperaktivitě alfa-motoneuronů. Rigidní zvířata představují dobrý experimentální model pro některé typy spasticity u člověka.
Do každé krysy se pod etherovou anestezí vloží tracheální kanyla. Obě hrdelní arterie se spojí a tříselná arterie se vyleptá bipolární sraženinou tak, aby se zablokovala krevní cirkulace a připravil se rigidní vzorek. Rigidita se zaznamenává jak je dále popsáno. Krysa se upevní na záda na stabilní podložku. Její přední nohy se nechají uchopit konec celuloidové desky s průtahoměrem na obou stranách. Změna odporu pozorovaná jestliže se celuloidová deska vyhne rigiditou předních nohou, se zaznamenává jako napětí můstkového obvodu na kompenzačním zapisovači se samočinným vyrovnáním. Inhibice rigidity se vypočte podle následuj ící rovnice :
C - D
Inhibice rigidity - -—- . 100 /%/
C kde C znamená průměrné napětí /g/ 10 minut před podáním testované sloučeniny a D znamená průměrné napětí /g/ 10 minut po podání
3,5 mg/kg testované sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV
Tabulka IV
Sloučenina č. inhibice /%/
2-1 46,1 2-11 53,9 4-1 23,6
Byly stanoveny také LD50 /mg/kg/ každé z testovaných sloučenin, které byly intravenozně podány myším. Výsledky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina č. LD50 /mYŠii
i.v./ mg/kg
4-1 61,1
2-1 38,1
2-11 35,4
Jak je z výše uvedených dat zřejmé, sloučeniny podle vynálezu mají vynikající účinek na spinální reflex /flexorový reflex/ a mají také nízkou toxicitu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují depresi nemozkové rigidity, která je považována za jeden z dobrých experimentálních modelů spastické paralýzy s dlouhotrvající účinností. Mají také antikonvulživní účinnost. Lze tedy očekávat, že by sloučeniny podle tohoto vynálezu měly být použitelné jako relaxanty centrálního svalstva s vynikajícím terapeutickým účinkem na spastickou paralýzu pocházející z obtíží mozkového oběhu, mozkové paralýzy, spondylozy atd. a na muskulární hypetonii spojenou s různými onemocněními.
Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu je dále popsán pomocí příkladů.
Příklad 1
Hydrochlorid 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2ethyl-3-pyrrolidino-l-propanonu (sloučenina č. 2-11)
Směs 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-1-butanonu (2,50 g), paraformaldehydu (0,42 g), hydrochloridu pyrrolidinu (1,51 g) a kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml) v isopropylalkoholu (7 ml) se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu odpaří. Získaný odparek se roztřepe mezi vodu a ethylether. Vodná vrstva se extrahuje, neutralizuje amonnou vodou a pak e extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se l-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-ethyl-3-pyrrolidino-l-propanon (2,13 g, výtěžek: 62,8 %) jako olej. IČ spektrum (čistá látka): 1625 cm“1.1H NMR spektrum (CDClg, tetra
*2 3
CH,
IN
H
), = 8,0 Hz,
Hmotové spektrum: m/z (relativní intensita): 315 (M+, 3,7), 244 (48,0), 299 (74,2), 215 (35,8), 189 (47,2), 84 (100).
Volná baze se rozpustí v ethyletheru, nechá se reagovat zaváděním plynného chlorovodíku a pak se odfiltruje. Surové krystaly se rekrystalují ze směsi dichlormethan - ethylacetát. Získá se 2,14 g bezbarvých hranolků hydrochloridu, které mají teplotu tání 164 až 165 °C.
Jestliže se postupuje podle tohoto příkladu, ale nahradí-li se hydrochlorid pyrrolidinu hydrochloridem piperidinu, získá se 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl)-2-ethyl-3-(1-piperidinyl)-1-propanon jako hydrochlorid ve formě bezbarvých krystalků, které mají teplotu tání 195 až 197 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid 1-(4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propanonu (sloučenina č. 4-1)
Směs l-(4-a,a,a-trifluormethylfenyl)-l-propanonu (2,50 g), paraformaldehydu (1,10 g), hydrochloridu pyrrolidinu (1,60 g) a kyseliny chlorovodíkové (0,1 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Směs se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se zneutralizuje amoniakem a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se l-(4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-1-propanon (1,58 g, výtěžek:’ 44,8 %) jako olej. IČ spektrum (čistý): 1690 cm1. NMR spektrum (CDC13, TMS): 1,25 (d, 3H,
J = 7,0 Hz, -COCH(CH3)CH2)/ 1/4 až 2,1 (m,
(m, 6H, -CH2N(CH2)2),
3,65 (1H, multiplet, CO-CH-), 7,70 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromatické protony), 8,05 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromatické protony).
Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 285 (2,21,M+), 214 (100), 173. (100), 145 (100), 95 (29,7), 84 (100).
Volná baze se rozpustí v ethyletheru a nechá se reagovat se suchým plynným chlorovodíkem, který se zavádí do roztoku. Roztok se zfiltruje. Surové krystaly se překrystaluji ze směsi dichlormethanu s ethylacetátem. Získá še hydrochlorid (bezbarvé krystalky, 1,43 g) s teplotou tání 175 až 178 ’C.
Příklad 3
Hydrochlorid 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propanonu (sloučenina č. 2-1)
Směs 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-1-propanonu (4,37 g), paraformaldehydu (1,80 g), hydrochloridu pyrrolidinu (3,23 g) a kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml) v isopropylalkoholu (50 ml) se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Reakčni směs se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylether. Vodná vrstva se extrahuje, zneutralizuje amoniakem a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propanon (5,06 g, výtěžek: 83,9 %). IČ spektrum (čistý): 1690 cm1. 1H NMR spektrum (CDC13, tetramethylsilan):
3,86 (s, 3H,
6,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C0-) , 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C0-) .
Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 301 (M+, 4,87), 230 (35,3), 215 (24,3), 189 (19,3), 187 (10,3) a 84 (100).
Volná baze se rozpustí v ethyletheru, nechá se zreagovat působením zaváděného plynného chlorovodíku a pak se odfiltruje. Surové krystaly se překrystalují ze směsi dichlormethanu s ethylacetátem. Získá se hydrochlorid (3,60 g) jako bezbarvé hranolky, t. t. 150 až 151 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-3-methyl-3-pyrrolidino-l-propanonu (sloučenina č. 2-18)
Roztok 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-buten-l-onu (3,0 g) a pyrrolidinu (1,85 g) v ethanolu (100 ml) se míchá 3 hodiny ze teploty místnosti. Směs se odpaří ve vakuu. Získaný odparek se roztřepe mezi vodu a ethylether. Ethylether se promyje vodou. Organická vrstva se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zneutralizuje amoniakem a extrahuje ethyletherem. Ethylether se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-3-methyl-3-pyrrolidino-1-propanon (2,31 g, výtěžek: 53,6 %) jako olej. IČ spektrum (čistý): 1680 cm1. 1H NMR spektru (CDC13, tetramethylsilan):
1,11 (dublet ,3H,. J = 7,0 Hz, -CH3), 1,5 až 2,1 (m,8H,
H (Μ, 3H, -COOCH2CH-y, 3,86 (s, 3H, -OCH3), 6,70 (d, 1H,
J =8,0 Hz, m-proton na fenylovém kruhu vzhledem ke skupině -C0-), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz, o-proton na fenylovém kruhu vzhledem ke skupině —CO—). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 301 (M+, 5,6), 230 (21,5), 215 (33,0), 189 (21,4), 187 (14,7), 98 (100), 97 (30,7).
Volná baze se rozpustí v ethyletheru, nechá se reagovat s plynným chlorovodíkem, který se do reakční směsi zavádí. Produkt se odfiltruje. Surové krystaly se překrystalují ze směsi dichlormethanu s ethylacetátem. Získají se bezbarvé hranolky hydrochloridu, t.t. 149 až 150 ’C.
Referenční příklad 1
1-(2,3-Dimethylfenyl)-1-propanon
Ke směsi dvou gramů hořčíku ve 100 ml bezvodého etheru se přidá 9 g ethylbromidu. Výsledný roztok se míchá 30 minut. Potom se k tomuto roztoku přidá po částech 7,54 g práškovaného chloridu kademnatého za chlazení ledovou vodou. Směs se pak vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Získá se tak ethylkadmium. Po reakci se ethylether oddestiluje. K odparku se přidá 50 ml benzenu: K této směsi se přikape 9,3 g chloridu 2,3-dimethylbenzoové kyseliny. Směs se pak vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Výsledný reakční roztok se vlije na směs ledové vody a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Vysušené činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se olej
1—(2,3-dimethylfenyl)-l-propanonu. Výtěžek: 5,13 g (58 %). ^H NMR spektrum (CDC13, tetramethylsilan): 1,14 (t, 3H, J = 8 Hz,
-COCHCH3), 2,24 (s, 6H, dvě methylové skupiny na fenylovém kruhu), 2,74 (q, 2H, J = 8 Hz, -COCH2CH3), 6,8 až 7,5 (m, 3H, protony na fenylovém kruhu).
Referenční příklad 2
4-Methoxy-5,6,7,8,-tetrahydro-l-propionafton
Přidáním 4,27 g chloridu kyseliny proionové po kapkách k roztoku 6,16 g bezvodého chloridu hlinitého v 70 ml dichlormethanu za chlazení a míchání reakční směsi 30 minut se připraví roztok, který se přikape k roztoku 6,24 g l-methoxy-5,6,7,8,-tetrahydronaftalenu ve 20 ml dichlormethanu. Tento roztok se míchá další jednu hodinu za teploty místnosti. Pak se reakční roztok vlije do ledové vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Získá se tak 7,94 g (94,5 %) 4-methoxy-5,6,7,8,-tetrahydro-l-propionaftonu. IČ spektrum (čistý): 1670 cm“1.
Referenční příklad 3
1-((4-Methoxy-)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-butenyl-l-on
Roztok, který se připraví přikapáním 3,87 g chloridu kyseliny krotonové k roztoku 4,94 g bezvodého chloridu hlinitého v 50 ml dichlormethanu se chlazení ledem a míchání reakčni směsi po dobu 30 minut, se přikape k roztoku 5 g 1-methoxy-5,6,7,8tetrahydronaftalenu ve 20 ml dichlormethanu. Tento reakčni roztok se míchá další 3 hodiny za tpeloty místnosti. Výsledný reakčni roztok se vlije do vody (ledové) a produkt se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá e tak 6,95 g (výtěžek: 98,0 %) olejovitého 1-((4-methoxy)-5,6,7,8,-tetrahydro-l-naftyl)-2-butenyl-l-onu. IČ spektrum (čistý): 1660 cm-1.
Referenční příklad 4
1—(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naftyl)-1-propanon
Ke Grignardovu roztoku, který se připraví přidáním 1-brom-5,6,7,8,-tetrahydronaftalenu (1,75 g) ke 242 mg hořčíku ve 20 ml bezvodého etheru, se přidá 0,963 g propionaldehydu po kapkách za teploty místnosti. Výsledný roztok se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Reakčni směs se rozloží přidáním k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného. Produkt se extrahuje etherem. Tato etherová vrstva se- vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, sušidlo se odfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Získá se olejovitý produkt: l-(5,6,7,8-tetrahydro-lnaf tyl)-l-propanol (1,40 g).
Tento produkt se rozpustí ve 20 ml acetonu. Roztok se přidá k roztoku 72,5 ml vody a 4,72 g oxidu chromového za chlazení ledem a míchání za teploty místnosti během jedné hodiny. Reakčni roztok se zahustí za sníženého tlaku, Po oddestilování acetonu se produkt extrahuje ethyl-acetátem. Ethyl-acetátová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořčnatým. Sušící činidlo se odfiltruje: Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 640 mg olejovitého 1-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-1-propanonu. IČ spektrum (čistý): 1690 cm“1.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminoketonové deriváty obecného vzorce I
    R2 R3
    R1 - CO - CH - CH - /CH2/n kde n má hodnotu 1 nebo 0, kde R1 znamená skupinu vzorce R4
    R4 je trifluormethy1, nebo , kde
    R1 je 4-/C1-C4/alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl a v prvním případě R2 znamená Rc, kterým je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a n je 1, a v druhém je jeden z R2 a R3 atom vodíku a druhý je alkyl s 1 až. 4 atomy uhlíku, a n je 0, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Propiofenonové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1 (II) kde Rc je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je trifluormethyl.
  3. 3. Propiofenonový derivát podle nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde Rc je methyl nebo ethyl.
  4. 4. Propiofenonový derivát podle nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde sloučeninou obecného vzorce II je 1-/4trifluormethylfeny1/-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propanon.
  5. 5. Aminoketonový derivát obecného vzorce I kde R1 je 4-/C1-C4/alkoxy-5,6,7,8,-tetrahydro-l-naftyl a jeden z R2 a R3 je atom vodíku a druhý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Aminoketonový derivát podle nároku 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde sloučeninou obecného vzorce I je 1-/4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl/-2-ethyl-3-pyrrolidino-1-propanon.
  7. 7. Aminoketonový derivát podle nároku 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde sloučinou obecného vzorce I je 1-/4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl/-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propan.
  8. 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce b (b) nechá zreagovat
    A/ se sloučeninou obecného vzorce a
    R1 - CO - CH - CH - /CH^-X1 (a) kde R1, R2, R3 a n mají výše uvedený význam a X1 znamená atom halogenu,
    B/ s formaldehydem a sloučeninou obecného vzorce c
    R
    R·1· - CO - CH - H kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, nebo C/ se sloučeninou obecného vzorce
    R2 R3
    Rx - CO - C = CH kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 200 °C po dobu 0,5 až 48 hodin.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se amin vzorce b, formaldehyd a sloučenina obecného vzorce
    R1 - CO - CH - Η kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají zreagovat podle Mannichovy reakce.
  11. 11.Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se Mannichova . reakce provádí v rozpouštědle za teploty v rozmezí .od 10 °C do teploty blízké teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 až 48 hodin.
  12. 12 Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používají alkoholy, ketony nebo ethylacetát.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se Mannichova reakce provádí za přítomnosti katalytického množství kyseliny.
  14. 14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se amin vzorce nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce kde substituenty mají. výše uvedený význam, Michaelovou reakcí.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se Michaelova reakce provádí v rozpouštědle za teploty od 0 aC do teploty blízké teplotě varu rozpouštědla po dobu 0,5 až 48 hodin.
  16. 16. Způsob podle nároku 15,· vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá alkohol.
  17. 17. Způsob podle nároku· 8, vyznačující se tím, že se amin vzorce b zkondenzuje se sloučeninou obecného vzorce a
    R2 R3
    1 1 1 1 R1 - CO - CH - CH - /CH2/n - X1 (a) kde X1 znamená atom halogenu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, v rozpouštědle za přítomnosti bázického katalyzátoru.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá alkohol, keton nebo dimethylformamid.
    -»
  19. 19.Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá uhličitan draselný nebo jodid draselný.
  20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí za teploty od 10 eC do teploty blízké teplotě varu rozpouštědla po dobu asi 0,5 až 48 hodin.
  21. 21. Způsob podle nároku 8, 10 nebo 14 nebo 17, vyznačující setím, že
    Rx znamená skupinu vzorce
    CF·a R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.
  22. 22.Způsob přípravy aminoketonového derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce
    CHCF
    CO - CH - H nechá zreagovat s formaldehydem a sloučeninou vzorce za podmínek Mannichovy reakce.
CS862646A 1985-04-11 1986-04-10 Aminoketone derivatives and process for preparing thereof CS277560B6 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7537985 1985-04-11
JP11310385 1985-05-28
JP13162985 1985-06-19
JP27138185 1985-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS264686A3 CS264686A3 (en) 1992-11-18
CS277560B6 true CS277560B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=27465801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS862646A CS277560B6 (en) 1985-04-11 1986-04-10 Aminoketone derivatives and process for preparing thereof

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0200942B1 (cs)
JP (1) JPH0623140B2 (cs)
KR (2) KR930010702B1 (cs)
CN (1) CN1015892B (cs)
AU (1) AU587814B2 (cs)
CA (1) CA1276155C (cs)
CS (1) CS277560B6 (cs)
DE (1) DE3688917T2 (cs)
DK (1) DK172009B1 (cs)
ES (1) ES8706598A1 (cs)
HU (1) HU196739B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057535A (en) * 1985-04-11 1991-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of an aminoketone
US5103022A (en) * 1985-04-11 1992-04-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing an optically active aminoketone derivative
KR940003292B1 (ko) * 1986-10-09 1994-04-20 닛뽕 가야꾸 가부시기가이샤 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
US5055585A (en) * 1990-02-08 1991-10-08 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
US5194606A (en) * 1990-02-08 1993-03-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
IT1241515B (it) * 1990-07-30 1994-01-17 Bromley Limited Sali dell'acido nicotinico con composti aminobenzilici e loro impiego farmaceutico".
WO1996010567A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Maruho Co., Ltd. Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404003A1 (fr) * 1977-09-26 1979-04-20 Lafon Labor Nouveaux derives de phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPS5944371A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
KR930010703B1 (ko) 1993-11-08
CN1015892B (zh) 1992-03-18
DK172009B1 (da) 1997-09-15
AU5591386A (en) 1986-10-16
AU587814B2 (en) 1989-08-31
EP0200942A2 (en) 1986-11-12
CS264686A3 (en) 1992-11-18
DK162186A (da) 1986-10-12
JPS63119444A (ja) 1988-05-24
EP0200942A3 (en) 1988-12-14
HU196739B (en) 1989-01-30
DE3688917D1 (de) 1993-09-30
KR860008135A (ko) 1986-11-12
HUT42430A (en) 1987-07-28
CN86102329A (zh) 1986-11-19
JPH0623140B2 (ja) 1994-03-30
KR930010702B1 (ko) 1993-11-08
CA1276155C (en) 1990-11-13
ES8706598A1 (es) 1987-07-01
EP0200942B1 (en) 1993-08-25
DK162186D0 (da) 1986-04-10
ES553814A0 (es) 1987-07-01
DE3688917T2 (de) 1994-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0099148B1 (en) Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
JP2004527558A (ja) 重水素化３−ピペリジノプロピオフェノン及び該化合物を含有する医薬品
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS277560B6 (en) Aminoketone derivatives and process for preparing thereof
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
HUT58045A (en) Process for producing new butinylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA1161849A (en) Derivatives of indole active on the cardiovascular system
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU181147B (en) Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines
DK174505B1 (da) Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
Finkelstein et al. Synthesis of cis-and trans-2-phenoxycyclopropylamines and related compounds
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
Mellin et al. Dimethylsulfonium analogs of the muscarinic agent McN-A-343:[4-[[N-(3-or 4-halophenyl) carbamoyl] oxy]-2-butynyl] dimethylsulfonium perchlorates
FR2560873A1 (fr) Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
EP0115203B1 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3472895A (en) Aminoalkylenenortricyclenes
US4044146A (en) Xanthene-9-carboxylates
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE58999B1 (en) Novel N-oxyde of NN-dimethyl ethylamine, a process for it's production and the pharmaceutical compositions containing it
US4065501A (en) Basic enol ether and acid addition salts thereof
Fryer et al. 2-(2-Aminoethylamino)-1, 2-diphenylethanol derivatives, a new class of topical antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020410