JP2004527558A - 重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び該化合物を含有する医薬品 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩、並びに、これを含有する医薬品に関する。
【0002】
公知の3−ピペリジノプロピオフェノンの代替品はトルペリゾン及びエペリゾン(US−A 3,995,047、US−A 4,638,009)である。これらの化合物は鎮痙薬及び欠陥拡張薬として使用される。
【0003】
本発明の課題は、公知の化合物に比べてより優れた薬物動力学的及び/または薬力学的性質を示す3−ピペリジノプロピオフェノンを提供することにある。
【0004】
驚くべきことに、本発明の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノンは非重水素化化合物よりも優れた薬物動力学的及び/または薬力学的性質を示すことが発見された。
【0005】
課題は本発明における、下記の一般式Iで示される重水素化3−ピペリジノプロピオフェノンの提供によって解決される。
【0006】
式中、R基は非重水素化であるか、一原子または二原子以上が重水素であるか、または過重水素化の炭素原子1〜3のアルキル基を表し、R’基は全てが水素原子であるか、または、全てが重水素であり、R''基は相互に独立して重水素または水素であり、このとき、R、R’またはR''基のうちの少なくとも一つが、重水素であるか、または重水素を含み、且つ、人体に摂取可能な、それらの塩を含む。
【0007】
本発明においては、重水素化3−ピペリジノ−プロピオフェノンが、4’−トリデューテロメチル−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル −2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−エチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−イソ−プロピル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−n−プロピル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル−2−デューテロメチル−2−デューテリウム−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル−2−デューテロメチル−2−デューテリウム−3,3−ジデューテロ−3−ピペリジノ−プロピオフェノン及び4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3,3−ジデューテロ−3−ピペリジノ−プロピオフェノンであることが好ましい。
【0008】
本発明の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩を筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のために使用することが好ましい。
【0009】
本発明の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩を筋肉領域に徴候を示す疾病の治療用のための医薬品の製造に使用することが特に好ましい。
【0010】
本発明の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩は、医薬品として人体に摂取可能な助剤及び/または添加剤を含有して筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のための医薬品成分とするのが特に好ましい。
【背景技術】
【0011】
本発明で使用されるトルペリゾンの製造方法はそれ自体公知である。出発物質として、投入される重水素化プロピオフェノンは重水素化トルエン誘導体を使用し、塩化プロピオニル酸とのフリーデル−クラフツ−アシル化反応により製造される(Organikum、15.Auflage、1977、S. 404〜405)。ここでは、低コストの、トルエン誘導体の3重水素化メチルベンゾール、過重水素化トルエン及び公知の−2’,3’,4’,5’,6’−5重水素化トルエン〔A.Borovik et al.、Angew.Chem.、Int.Ed.、2000、39(22)、4117〜4118〕が使用される。
【0012】
重水素化トルペリゾン誘導体の替わりに、相当する公知の3H−トルペリゾンの合成を使用することができる〔Dietrich、A.;Fels、G.;J.Labelled Compd.Radiopharm.(1999)、42 (12)、1125〜1134 sowie Dietrich、A.Dissertation 1999、Univ.−GH Paderborn〕。
【0013】
A.ディートリッヒはこの発表等において、3’−位置及び3’,5’−位置が3重水素化及び重水素化された、トルペリゾン誘導体の合成について記述している。これらの物質は、トルペリゾンの効果及び薬理学の研究のために使用された。
【0014】
2−位置及び2−メチル位置が重水素化されたトルペリゾン誘導体は、公知の2,3−ジヒドロトルペリゾンから(Dietrich、A.Dissertation 1999、Univ.−GH Paderborn)重水素の置換によって製造される。1−位置が重水素化された化合物は、重水素化パラホルムアルデヒドを使用して、対応するプロピオフェノン誘導体とのマンニッヒ反応で、それ自体公知の方法で得られる。
【0015】
通常の人体に摂取可能な、無機及び有機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸である。更に使用可能な酸は、例えば、医薬研究の進展、第10巻、224〜225頁、Birkhaeuser Verlag、バーゼル及びシュツットガルト、1996及びJournal of Pharmaceutical Sciences、66巻 、1〜5頁(1997)の中に記載されている。
【0016】
酸付加塩は、通常、それ自体公知の方法、即ち、遊離の塩基またはその溶液と対応する酸または有機溶剤、との混合によって得られる。有機溶剤は、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールのような低級アルコール、または、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのような低級ケトン、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルである。結晶分離をより良く行うために、前記溶剤の混合物が使用される。更にその上、本発明で使用される化合物の人体に摂取可能な酸付加塩の水溶液は酸水溶液中で製造され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【0017】
本発明で使用される化合物の酸付加塩はそれ自体公知の方法で、例えば、アルカリまたはイオン交換樹脂で、遊離塩基に移行させることができる。遊離塩基から、無機または有機酸による置換、特に、治療に使用できる塩類の生成に好適な酸による置換によって、更に塩が得られる。これらの新規化合物の塩、例えば、ピクラート(ピクリン酸塩)は、遊離塩基を塩に移行させることによって、遊離塩基の精製をすることができるが、これは、分離して、塩から再び塩基を遊離させる。
【0018】
本発明の対象は、口、直腸、外用(皮膚、経皮、局所)、皮下、静脈、筋肉等からの投与用の医薬であって、通常の担体及び希釈剤と共に一般式Iで示される化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有するものである。
【0019】
本発明の医薬は、通常の固体または液体の担体または希釈剤及び通常の方法で使用される助剤を使用して所望の投与法に応じた配合で、公知の方法で製造される。服用形態における好ましい調合は、経口投与のための調合である。このような服用形態は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末剤、液剤または懸濁剤またはデポー製剤である。
【0020】
外用的用法は、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、溶液または膏薬によって行われる。
【0021】
勿論、注射液のような腸管外調合も考慮される。更に、例えば、舌下錠と呼ばれる調合もある。
【0022】
対応する錠剤は、例えば、有効成分と公知の助剤、例えば、デキストロース、砂糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドンのような不活性希釈剤、玉蜀黍でんぷんまたはアルギン酸のような湿潤剤、でんぷんまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑剤及び/またはカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのような保存効果を与えることを目的とするもの、との混合によって得られる。錠剤は、また、多層からなる。
【0023】
糖衣錠は錠剤と類似する方法で作られた核を通常の方法で、糖衣錠の被覆剤に、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖を使用して製造される。この時、糖衣被覆層は多層からなることもあり得、前記錠剤の記載で述べられた助剤を使用できる。
【0024】
本発明における有効成分の溶液または乳液には、味覚改善剤として、サッカリン、シクラメート、または砂糖、並びに、例えば、ヴァニリンまたはオレンジ抽出物のような香料を追加使用できる。これらは、更に、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤またはp−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存剤をも含有することができる。有効成分含有カプセルは、例えば、有効成分を乳糖またはソルビットのような不活性担体と混合し、ゼラチンに封入してゼラチンカプセルとする。
【0025】
好ましい舌下錠は、例えば、予め、このために準備した中性油またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のような担体との混合によって製造される。
【0026】
本発明の外用投与医薬の製造は専門家にとっては、周知のことである。本発明の経皮投与医薬の製造には、それ自体公知の助剤及び増強剤が使用される。
【0027】
本発明の医薬調合法はそれ自体公知であり、専門家に知られているハンドブックに記載されている。それらは、例えば、ハガーのハンドブック(5.)2 、622〜1045; List et al. 、Arzneiformenlehre 、Stuttgart: Wiss .Verlagsges. 1985; Sucker et al.、製薬技術(Pharmazeutische Technologie)、Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Ennzyklopaedie (5.) A 19 、241〜271; Voigt 、Pharmazeutische Technologie 、Berlin: Ullstein Mosby 1995。
【0028】
このようにして製造された医薬は、筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のために使用される。
【0029】
本発明の化合物は、従来公知の重水素を含まない化合物に比較して、いくつかの利点を提示する。重水素化によって、ヒトの生体内の代謝が変えられる。特に、初回通過効果の減少に通じる、フェニル基の水酸化が阻害される。これによって、配合量が変更され、滞留時間を長くするように改善して、有効期間の長い調合が創出される。
【0030】
それに加えて、生体内での分布が、非重水素化化合物と明瞭に区別されるように、重水素化合物が完全に他の含水化合物の被覆を形成するので、薬力学が変えられる。
【0031】
トルペリゾン及びそれからの派生物は優先的に肝臓で代謝され、その際、強力な初回通過効果が観察される。投与された配合量の5分の1だけが、変化していない状態で、血液中に再び現れる。
【0032】
薬物及び生体異物の肝臓での代謝では、チトクローム−P450(CYP)酵素が支配的に関与する。肝臓での分解の際の一次代謝は芳香環のアルキル置換基の水酸化または芳香族化合物自体の水酸化によっておこる(宮崎、石橋、高山;薬物の代謝及び作用に関する第4回シンポジウム、仙台;日本:154〜164)。
【0033】
トルペリゾン及びその可能な重水素化類似物の肝臓での代謝に関するより詳細な知見を得るためには、薬物動力学的、試験管内実験が、標準的専門家にとって知られている、肝臓内で最も頻繁に作用するチトクローム−P450の同族体(CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)によって行われた。
【0034】
この研究結果は図1〜3に示される。図1は、トルペリゾンのチトクローム−オキシダーゼによる酵素分解であり、図2は、CYP2D6及びCYP2C19によるトルペリゾンの水酸化代謝物質の形成をより活性の低いチトクロームによる形成と対比したものであり、図3は、チトクローム−P450酵素による化合物Iの水酸化代謝物質の形成を示すものである。
【0035】
図1は、チトクロームオキシダーゼを使用した酵素分解によって、トルペリゾン濃度が時間経過にしたがって減少する状態を示す。
【0036】
これによれば、トルペリゾンは、とりわけ、CYP2C19及びCYP2D6によって、変換される。研究したその他のチトクロームは全てトルペリゾンの生物学的分解には本質的に寄与しなかった。
【0037】
水酸化によって生成する一次代謝物は、CYP2C19及びCYP2D6によって、同程度の基質分解で形成される(図2参照)。
【0038】
驚くべきことに、本発明の重水素化、化合物のチトクローム−P450−オキシダーゼによる肝臓内代謝は、明確に、対応する非重水素化物質と区別される。
【0039】
それで、例えば、1−〔4−(トリデューテロメチル)テトラデューテロフェニル〕−2−メチル−3−ピペリジン−1−イル−1−プロパノン(I;一般式Iにおいて、R=CD3、R’=D、R''=H)のCYP2C19及びCYP2D6による、酵素的水酸化が、トルペリゾンとの比較で、効果がファクター10だけ遅らされる(図3参照)。
【0040】
効果の持続期間が延長されたとき、効果が改善される。治療上の利点は本発明の重水素化プロピオフェノンを使用して製造された医薬の服用量を、これまで使用された非重水素化、類似化合物に対比して、減少できる点にある。このようにして、完全に新しい調合形態の開発が可能である。
【実施例1】
【0041】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
実施例1
4’−トリデューテロメチルプロピオフェノンの製造
攪拌機、滴下調節器及び還流冷却器、塩化カルシウム乾燥管付三口フラスコ中へ、40ミリリットルのジクロロエタン及び16グラムの無水、微粉末塩化アルミニウムを加えた。氷冷下、13.88グラムの塩化プロピオニルを添加した。9.5グラムのトリデューテロメチルベンゾール(トルエン−D3)を反応液がコンスタントに20℃を保つような滴下速度で滴下した。滴下終了後、混合物を2時間攪拌し、次いで、一晩放置した。生成したケトン−塩化アルミニウム−錯体を、反応物をゆっくりと50ミリリットル氷水上に注ぎ込んで分解した。有機層を分離し、水層から(有機物を)ジクロロエタンで3回抽出した。一つに合体した有機抽出物を2%苛性ソーダ含有水で抽出し、次いで、再度、水洗し、次いで、炭酸カリウム上で乾燥した。
溶剤を除去し、残渣を真空蒸留した。
収量:無色液体の、4’−トリデューテロメチルプロピオフェノン、10.2グラム(収率68%)。
C10H9D3O:151.223
ber. C79.43 H9.99
gef. C79.41 H10.01
非重水素化4’−メチルプロピオフェノンの1H−NMR−スペクトルとの比較で、この実験の産物の1H−NMR−スペクトルは他の同調において、芳香族−CH3−グループの共鳴信号がないことを確認できた。
【実施例2】
【0042】
4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロフェニルプロピオフェノンの製造
実施例1と同様に、16グラムの無水、微粉末塩化アルミニウムを含む40ミリリットルのジクロロエタンに、氷冷下、13.88グラムの塩化プロピオニルを添加し、10.02グラムのトリデューテロメチル−2,3,4,5,6−テトラ デューテロベンゾール(トルエン−D8)と反応させた。
ここでは、前例と異なって、ケトン−塩化アルミニウム−錯体を、氷で冷却したD2Oに注ぎ込んで分解した。その後は実施例1と同様に処理した。
収量:10.24グラム(66%)の4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロフェニルプロピオフェノンの無色液体。
C10H5D7O:
ber. C77.37 H12.33
gef. C77.40 H12.31
非重水素化4’−メチルプロピオフェノンの1H−NMR−スペクトルとの比較で、この実験の産物の1H−NMR−スペクトルは他の同調において、芳香族−CH3−グループ及び芳香族プロトンの共鳴信号がないことを確認できた。
【実施例3】
【0043】
4’−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロプロピオフェノンの製造
実施例2と同様に、16グラムの無水、微粉末塩化アルミニウムを含む40ミリリットルのジクロロエタンに、氷冷下、13.88グラムの塩化プロピオニルを添加し、9.72グラムの2,3,4,5,6−ペンタ デューテロベンゾール(トルエン−D5)と反応させた。その後は実施例1と同様に処理した。
収量:9.59グラム(63%)の4’−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロプロピオフェノンの無色液体。
C10H8D4O:
ber. C78.9 H10.59
gef. C79.3 H10.53
非重水素化4’−メチルプロピオフェノンの1H−NMR−スペクトルとの比較で、この実験の産物の1H−NMR−スペクトルは他の同調において、芳香族プロトンの共鳴信号がないことを確認できた。
【実施例4】
【0044】
4’−トリ デューテロメチル− 2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノンの製造
4’− トリデューテロメチルプロピオフェノンの1.15グラムを5ミリリットルのメタノールに溶解させ、次いで、パラホルムアルデヒド0.3グラム及びピペリジン塩酸塩1.1グラムを攪拌下に加えた。反応混合物は反応終点まで(反応混合物が硬化するまで)、還流加熱した。次いで、クロロホルム10ミリリットルを加え、有機層を硫酸ソーダで乾燥し、次いで濾過し、溶剤を真空蒸発させた。得られた固体を細かく粉砕し、アセトンで洗浄した。得られた1.5グラムの粗製の結晶を塩酸中に加え、メタノールから再結晶させた。
収量:1.45グラム(73%)の針状結晶。
融点:167〜169℃
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ=1.18(d、3H、CH3)、1.25〜1.68(m、6H、3×CH2)、2.18〜2.45(m、4H、2×CH2)、2.35及び2.65(d及びABスペクトル、J=7.1Hz、JA,B=12.4Hz、2H、CH2)、3.69(m、1H、CH)、7.78(s、4H、ArH)。
13C−NMR(50MHz、CDCl3):δ=18.00(Ar−CD3)、20.01(CH3)、22.15(CH2)、23.15(CH2)、34.25(CH)、52.67(2CH2)、58.53(CH2)、126.73(Carom)、129.42(Carom)、131.34(Carom)、155.02(Carom)、204.02(C:O)。
C16H20NOD3・HCl(284.85):
ber. C67.47 H9.55 N4.92
gef. C67.45 H9.56 N4.91
【実施例5】
【0045】
4’− メチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノンの製造
実施例4と同様に、4’− メチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロプロピオフェノンの1.16グラムを5ミリリットルのメタノールに溶解させ、次いで、パラホルムアルデヒド0.3グラム及びピペリジン塩酸塩1.1グラムを加え反応させた。反応物は塩酸塩として分離された。
収量:1.42グラム(71%)の針状結晶。
融点:174〜176℃
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ=1.18(d、3H、CH3)、1.25〜1.68(m、6H、3×CH2)、2.18〜2.45(m、4H、2×CH2)、2.35及び2.65(d及びABスペクトル、J=7.1Hz、JA,B=12.4Hz、2H、CH2)、2.41(s、3H、Ar−CH3)、3.69(m、1H、CH)。
C16H19NOD4・HCl(285.85):
ber. C67.23 H9.87 N4.9
gef. C67.21 H9.89 N4.8
【実施例6】
【0046】
4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノンの製造
実施例4と同様にして、4’− トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラ デューテロ−プロピオフェノンの1.09グラムを5ミリリットルのメタノールに溶解させ、次いで、パラホルムアルデヒド0.3グラム及びピペリジン塩酸塩1.1グラムを加えて反応させた。反応物は塩酸塩として分離された。
収量:1.46グラム(72%)の針状結晶。
融点:177〜178℃
C16H16NOD7・HCl(288.87):
ber. C66.53 H10.81 N4.85
gef. C66.55 H10.84 N4.87
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ=1.18(d、3H、CH3)、1.25〜1.68(m、6H、3×CH2)、2.18〜2.45(m、4H、2×CH2)、2.35及び2.65(d及びABスペクトル、J=7.1Hz、JA,B=12.4Hz、2H、CH2)、3.69(m、1H、CH)。
IR:Vmax(Nujol)2721、2639、2532、2408、1674(C:O)、1580(Ar)、1544、1460、1411、1378、1331、1298、1244、1211、1159、1121、1083、1081、1021、721、638cm-1
【実施例7】
【0047】
4’−メチル−2− デューテロメチル−2−重水素−3−ピペリジノ−プロピオフェノンの製造
10g(41mmol)の2,3−ジデヒドロ−トルペリゾンのエチルアセテート150ミリリットル溶液へ、100mgのPd/C(10%)を加え、パル(Parr)装置に接続する反応器を重水素で洗浄した。重水素化は2気圧、室温で一晩行われた。反応混合物をセライトで濾別し、濾別物を真空で濃縮した。次いで、残渣を1規定苛性ソーダに吸収させ、有機相をジエチルエーテルで抽出して分離し、硫酸ソーダで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られたアミンをジエチルエーテルに溶解させ、次いで、塩酸塩を製造するために、塩化アセチル及びメタノールを加えた。
収量:8.6g(85%)の重水素化トルペリゾンを得た。
融点:178℃
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ=1.15(d、3H、CDH2)、1.30〜1.72(m、6H、3×CH2)、2.20〜2.48(m、4H、2×CH2)、2.48(s、3H、CH3)、2.49及び2.85(d及びABスペクトル、J=7.2Hz、JA,B=12.6Hz、2H、CH2)、7.95(s、2H、Ar−H)。
13C−NMR(50MHz、CDCl3):δ=19.21(Ar−CH3)、18.78(CDH2)、22.20(CH2)、22.95(CH2)、35.32(CD)、52.53(2×CH2)、58.60(CH2)、129.33(Carom)、130.32(Carom)、132.15(Carom)、145.55(s、Carom)、201.02(C:O)。
C16H21NOD2・HCl(283.8):
ber. C67.71 H9.23 N4.93
gef. C67.73 H9.21 N4.95
【実施例8】
【0048】
試験物質のチトクロームP450酵素による生物学的分解の試験管内実験
使用した細胞系:CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。
0.1Mリン酸カリウムまたは0.5Mトリス塩酸緩衝液(pH7.4)、蛋白質濃度0.5mg/mlのNADPHの3mMからなる培養液200マイクロリットル中で37℃で培養。
酵素試験の分析はLC/MS/MSで行った。
【産業上の利用可能性】
【0049】
本発明の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩は筋肉領域に徴候を示す疾病の治療用のための医薬品の製造に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】図1は、トルペリゾンのチトクローム−オキシダーゼによる酵素分解によってトルぺリゾン濃度の経時変化を示す説明図である。
【図2】図2は、CYP2D6及びCYP2C19によるトルペリゾンの水酸化代謝物質の形成をより活性の低いチトクロームによる形成と対比した説明図である。
【図3】図3は、チトクローム−P450酵素による化合物Iの水酸化代謝物質の形成を示す説明図である。
Claims (5)
- 3−ピペリジノ−プロピオフェノンが、4’−トリデューテロメチル−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル −2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−エチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−イソ−プロピル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−n−プロピル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル−2−デューテロメチル−2−デューテリウム−3−ピペリジノ−プロピオフェノン、4’−メチル−2−デューテロメチル−2−デューテリウム−3,3−ジデューテロ−3−ピペリジノ−プロピオフェノン及び4’−トリデューテロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラデューテロ−2−メチル−3,3−ジデューテロ−3−ピペリジノ−プロピオフェノンである、請求項1に記載の3−ピペリジノ−プロピオフェノン。
- 筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のための、請求項1または2に記載の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なそれらの塩の使用。
- 筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のための、医薬品の製造に、請求項1または2に記載の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なそれらの塩の使用。
- 請求項1または2に記載の重水素化3−ピペリジノプロピオフェノン及び人体に摂取可能なその塩、並びに、医薬品として人体に摂取可能な助剤及び/または添加剤を含有する、筋肉領域に徴候を示す疾病の治療のための医薬品成分。
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Cited By (5)
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JP2009502872A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 同位体置換されたパントプラゾール |
JP2009511481A (ja) * | 2005-10-06 | 2009-03-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 増強された治療特性を持つ、胃H+,K+−ATPaseの重水素化阻害剤 |
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