CZ20033060A3 - Deuterované 3-piperidinopropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Deuterované 3-piperidinopropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20033060A3
CZ20033060A3 CZ20033060A CZ20033060A CZ20033060A3 CZ 20033060 A3 CZ20033060 A3 CZ 20033060A3 CZ 20033060 A CZ20033060 A CZ 20033060A CZ 20033060 A CZ20033060 A CZ 20033060A CZ 20033060 A3 CZ20033060 A3 CZ 20033060A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
deuterated
methyl
propiophenone
piperidino
deuterium
Prior art date
Application number
CZ20033060A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf-Gisbert Alken
Thomas Stabingis
Original Assignee
Turicum Drug Development Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turicum Drug Development Ag filed Critical Turicum Drug Development Ag
Publication of CZ20033060A3 publication Critical patent/CZ20033060A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deuterované 3-piperidinpropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká deuterovaných 3-piperidinpropiofenonů, jejich fyziologicky přijatelných solí a léčiv obsahujících tyto sloučeniny.
Známými zástupci 3-piperidinpropiofenonů jsou tolperison a eperison (US-A 3,995,047, US-A 4,638,009). Tyto sloučeniny se používají jako spasmolytika a vasodilatátory.
Předmětem vynálezu je připravit 3-piperidinpropiofenony, které vykazují oproti již známým sloučeninám zlepšené farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že deuterované 3-piperidinpropiofenony podle vynálezu vykazují podstatně lepší farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti než nedeuterované sloučeniny.
Podle vynálezu bude problém také vyřešen přípravou deuterovaných 3-piperidin-propiofenonů obecného obecného vzorce I
kde
R představuje nedeuterovaný, jednou nebo vícekrát deuterovaný nebo predeuterovaný alkylový zbytek s až 3 C-atomy, zbytky R'jsou vždy všechny vodík nebo společně všechny představují deuterium, zbytky R jsou nezávislejjna sobě deuterium nebo vodík, přičemž alespoň jeden ze zbytků R, R' nebo R je deuterium nebo'deuterium obsahuje, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
• · 9 9 • 9 ·· 9 • 999 99 9 999
9 · 9* 9 9999 • 9 9 99 9 999 99999
9 9 9.. · · « « * ·
Výhodné deuterované 3-piperidinpropiofenony podle vynálezu jsou následující:
4'-deuteromethyl-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-methyl-2',3',5’,6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-ethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-isopropyl-2', 3', 5', 6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-n-propyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidinpropiofenon,
4'-methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3-piperidinpropiofenon,
4'-methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3,3 -dideutero-3 -piperidinpropiofenon a
4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3,3-dideutero-3-piperidinpropiofenon.
Podle vynálezu je výhodné použití deuterovaných 3-piperidinpropiofenonů jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti.
Výhodné je též použití deuterovaných 3-piperidinpropiofenonů jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léků k léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti.
Nejvýhodnější jsou farmaceutické kompozice, které podle vynálezu obsahují deuterované 3-piperidinpropiofenony jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli k léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti vedle farmaceuticky přijatelných pomocných a/nebo přídavných látek.
Dosavadní stav techniky
Příprava deuterovaného tolperisonu je známá. Deuterované propiofenony jako výchozí látky byly připraveny použitím deuterovaných derivátů toluenu Friedel-Craftsovou acylaci s chloridem kyseliny propionové (Organikum, 15. vydání, 1977, str. 404-405). Použity byly přitom komerčně dostupné deriváty toluenu trideuteromethylbenzol, perdeuterotoluol a známý 2,3,4,5,6-pentadeuterotoluol (A. Borovik et al., Angew. Chem., Int. Ed., 2000, 39(22), 4117-4118).
i?.
• · · * ·· ···· ·· · ♦ · · · · · · · · · • · · · · · ···· • · · «· · · · · · · · · · ·· ···· ·· «· ·· £
Převod na deuterované deriváty tolperisonu může probíhat analogicky podle známých syntéz 3H-tolperisonu (Dietrich, A.; Fels G.; J . Labelled Compd. Radiopharm. (1999), 42(12), 1125-1134 a také Dietrich, A. Dissertation 1999, Univ.-GH Paderbom).
A. Dierich popisuje v těchto pracech mimo jiné syntézu v 3'-poloze a v 3',5'-poloze tritiovaných a deuterovaných derivátů tolperisonu. Tyto látky byly použity k výzkumu způsobu účinku a farmakologie tolperisonu.
Deriváty tolperisonu deuterované v 2-poloze a 2-methyl poloze byly připraveny ze známého 2,3-didehydrotolperisonu (Dietrich, A. Dissertation 1999, Univ.-GH Paderbom) výměnou s deuteriem deuterovanou sloučeninou v 1-poloze známou cestou s použitím deuterovaného paraformaldehydu Mannichovou reakcí s odpovídajícími deriváty propiofenonu.
Obvyklé fyziologicky přijatelné anorganické a organické kyseliny jsou například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou popsány například ve Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strany 224-225, Birkháuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966, a Journal of Pharmaceutical Sciences, svazek 66, strany 1-5 (1977).
Adiční soli kyselin se získaly zpravidla známou metodou smícháním volné báze nebo jejích roztoků s odpovídající kyselinou nebo jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol nebo nižším ketonu jako je aceton, methyl-ethylketon nebo methyl-isobutylketon nebo etheru jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. Pro lepší vyloučení krystalů se mohou použít také směsi jmenovaných rozpouštědel. Mimo to se mohou připravit fyziologicky přijatelné vodné roztoky adiční ch solí kyselin sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku kyseliny.
Adiční soli kyselin sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na volné báze známými metodami, například s alkáliemi nebo měniči iontů. Z volné báze se získají další soli výměnou s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště takovými, které jsou vhodné k tvorbě terapeuticky přijatelných solí. Tyto nebo také jiné soli nových sloučenin, jako je například pikrát, mohou také sloužit k čištění volné báze, při kterém se volná báze převede na sůl, která se oddělí a ze soli se opět uvolní báze.
φ · • φ. · · · · · · φ · φ • φ · · φ · φ · · · • Φ · · Φ Φ 9 9 9 9 • · · · · · · Φ Φ φφφφφ • · ♦ · , · · '· «.....· φ··
Φ 9' 99 9 9 ' '99 · · » φ +
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou také léčiva k orální, rektální, topické (kožní, transdermální, lokální), subkutánní, intravenózní nebo intramuskulámí aplikaci, které vedle obvyklých nosičů a zřeďovadel obsahují sloučeninu podle obecného obecného vzorce ! nebo adiční sůl kyseliny jako účinnou látku.
Léčiva podle vynálezu se připraví pomocí obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo zřeďovadel a obvykle s použitím farmaceuticky-technických pomocných látek odpovídajících způsobu aplikace s vhodným dávkováním známým způsobem. Výhodné přípravky sestávají z dávkové formy, která je vhodná k orální aplikaci. Takové dávkové formy jsou například tablety, potahované tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášek, roztoky nebo suspenze nebo depotní formy.
Topické použití může probíhat například formou mastí, krémů, gelů, roztoků nebo pomocí náplastí.
Samozřejmě jsou možné též parenterální přípravky, jako jsou injekční roztoky. Dále mezi přípravky patří také například také čípky.
Odpovídající tablety se mohou získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními zřeďovadly jako je dextróza, cukr, sorbit, manit, polyvinylpyrrolidon, drobící prostředky, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako je škrob nebo želatina, maziva, jako jsou stearát hořečnatý nebo mastek, a/nebo prostředky k dosažení depotu, jako je karboxylpolymethylen, karboxylmethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát.
Tablety mohou také sestávat z více vrstev.
Podobně je možné vyrobit dražé potažením jader připravených analogicky k tabletám s obvykle používanými prostředky v povlacích dražé, například polyvinylpyrrolidonem nebo šelak, arabskou gumou, mastkem, oxidem titaničitým nebo cukrem. Přitom povlak dražé také může sestávat z více vrstev, kdy je možné u tablet použít shora uvedené pomocné látky.
Roztoky nebo suspenze s použitou účinnou látkou podle vynálezu mohou obsahovat jako ochucovadla sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i například aromatické látky, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimo to mohou obsahovat pomocné látky pro suspendování, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo konzervační látky, jako je p-hydroxybenzoát. Kapsle obsahující účinné látky se mohou například připravit tak, že se účinná látka smíchá s inertním nosi5
čem, jako například mléčným cukrem nebo sorbitem, a uloží se do želatinových kapslí.
Vhodné cípky je možné připravit například promícháním s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol a případně jejich deriváty.
Příprava léčiva podle vynálezu pro topickou aplikaci je odborníkovi známá. Při přípravě léčiva podle vynálezu k transdermálnímu použití se použijí známé pomocné a posilující látky.
Příprava farmaceutických přípravků podle vynálezu je známá odborníkovi v této oblasti a popsána ve známých příručkách, například Hageťs Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmamťs Enzyklopadie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Takto připravená léčiva se mohou použít k léčbě onemocnění se symptomy ve svalové oblasti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují oproti sloučeninám známým ze stavu techniky, které nenesou žádné deuterium, řadu výhod. Deuterací se za prvé změní metabolismus v organismu. Zvláště se ztíží hydroxylace fenylového zbytku, což vede ke zmenšenému účinku prvého průchodu. Tím se umožní změnit dávkování a získat déle účinkující přípravky, které také mohou zlepšit snášenlivost ve formě depotních přípravků.
Vedle toho se také změní farmakodynamika, poněvadž deuterované sloučeniny vytvářejí zcela jiné hydrátované obaly, takže se zřetelně liší rozdělení v organismu od nedeuterovaných sloučenin.
Metabolismus tolperisonu a od něj odvozených látek probíhá převážně v játrech, přičemž se pozoruje zpočátku silný účinek. V krvi se opět nalézá nezměněná pouze pětina přivedené dávky.
Pro jaterní metabolismus léčiv případně xenobiotik jsou rozhodující enzymy cytochrom-P450 (CYP). Primární metabolity při jatemím odbourání vznikají hydroxylací alkylových substituentů nacházejících se na aromatic- -kém kruhu a hydroxylací samotného aromátu (Miyazaki, Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on drug Metabolism and Action, 1972, Sendai; Japan: 154-164).
Aby se získaly bližší poznatky o jatemím metabolismu tolperisonu a nárokovaných deuterovaných analozích, byly provedeny farmakokinetické studie in vitro s průměrnému odborníkovi známými, v játrech se nejčastěji vyskytujícími rodinami Cytochrom P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).
• · · · · * » · 9 9« 9 fc
Výsledky těchto výzkumů jsou zobrazeny na obrázcích 1 až 3:
Obrázek 1 ukazuje enzymatické odbourání tolperisonu cytochrom-oxidázami;
Obrázek 2 ukazuje tvorbu hydroxy-metabolitů z tolperisonu přes CYP2D6 a CYP2C19 ve, srovnání s méně aktivními cytochromy a
Obrázek 3 ukazuje tvorbu hydroxy-metabolitů ze sloučeniny I přes enzym cytochrom-P450.
Obrázek 1 ukazuje rozdílné úbytky koncentrace tolperisonu přes enzymatické odbourání prostřednictvím cytochrom-oxidáz během času.
Podle obrázku se tolperison mění především pomocí CYP2C19 a CYP2D6. Ostatní prozkoumané cytochromy přispívají při biologickém odbourání tolperisonu jen nepodstatně.
Primární metabolity vznikající hydroxylací přes CYP2C19 a CYP2D6 se tvoří ve stejné míře, jako se odbourává substrát (viz obrázek 2).
Jatemí metabolismus deuterovaných sloučenin přes cytochrom-P450-oxidázu podle vynálezu se překvapivě výrazně liší od odpovídajících nedeuterovaných látek.
Tak například bude enzymatická hydroxylace l-[4-(trideuteromethyl)tetradeuterofenyl]-2-methyl-3-piperidin-l-yl-l-propanonu (I; vzorec I sR = Cd3, R' = d, R = H) přes CYP2C19 a CYP2d6 ve srovnání s tolperisonem účinně zpožděna o faktor 10 (viz obrázek 3).
Z toho plyne zlepšení účinnosti, protože se musí vycházet z prodloužení účinku. Terapeutický užitek spočívá ve snížení dávkování při použití deuterovaných propiofenonových léčiv připravených podle vynálezu oproti dosud používaným nedeuterovaným analogickým sloučeninám.
Tím je umožněno vyvinout zcela nové formy přípravků.
Následující příklady objasňují vynález:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 4'-trideuteromethylpropiofenonu
V troj hrdle baňce s míchadlem, kapací nálevkou a zpětným chladičem se sušicí trubicí ·· ·· ··«· ·· ·
•. · · · · · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9‘9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9999 '· · «- » · * β- < e~ ··'···· 9 9 9 9 9 9 $ chloridu vápenatého se nasadilo 40 ml dichlorethanu s 16 g bezvodého jemně práškového chloridu hlinitého. Za chlazení ledem se přikapalo 13,88 g chloridu kyseliny propionové. Pak se přikapalo 9,5 g trideuteromethylbenzolu (toluol-d3) takovou rychlostí, aby se teplota reakčního roztoku udržovala konstantně při 20 °C. Po ukončení přidávání se směs míchala 2 hodiny a pak se nechala stát přes noc. Vzniklý komplex keton-chlorid hlinitý se rozrušil tím, že reakční násada se vlila opatrně na 50 ml ledu. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala třikrát dichlorethanem. Spodní organické extrakty se promyly vodou, 2% hydroxidem sodným a nakonec opět vodou a pak se sušily nad uhličitanem draselným.
Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se destiloval za vakua.
Výtěžek: 10,2 g (68%) 4'-trideuteromethylpropiofenonu jako bezbarvé kapaliny.
C10H9D30: 151,223 vypočteno: C 79,43 H 9,99 nalezeno: C 79,41 H 10,01 'H-NMR: Při srovnání s ’Η-NMR-spektrem nedeuterovaného 4 '-methylpropiofenonu se mohla u ’Η-NMR-spektra produktu při ostatní shodě určit nepřítomnost rezonančního signálu aromatické CH3- skupiny.
Příklad 2
Příprava 4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenonu
Analogicky s příkladem 1 se nasadilo 16 g bezvodého jemně práškovaného chloridu hlinitého v 40 ml dichlorethanu za chlazení ledem s 13,88 g chloridu kyseliny propionové a uvedlo se do reakce s 10,02 g trideuteromethyl-2,3,4,5,6-tetradeuterobenzolem (toluol-d8).
Zde se však odlišně rozrušil komplex keton-chlorid hlinitý vlitím do ledem ochlazené D2O. Další zpracování probíhalo analogicky s příkladem 1.
Výtěžek: 10,24 g (66%) 4 '-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeuterofenylpropiofenonu ve formě bezbarvé kapaliny.
CloH5D7O:
vypočteno C 77,37 H 12,33 nalezeno C 77,40 H 12,31 ' ‘H-NMR: Při srovnání s !H-NMR-spektrem nedeuterovaneho 4’-methylpropiofenonu se mohla u ’Η-NMR-spektra produktu při ostatní shodě určit nepřítomnost rezonančního signálu aromatické CH3- skupiny jakož i aromatických protonů.
Přiklad 3 '
Příprava 4'-methyl-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenonu
Analogicky s příkladem 2 se nasadilo 16 g bezvodého jemně práškovaného chloridu hlinitého v 40 ml dichlorethanu za chlazení ledem s 13,88 g chloridu kyseliny propionové a uvedlo se do reakce s 9,72 g 2,3,4,5,6-pentadeuterotoluolu (toluol-d5). Zpracování probíhalo podle popisu v příkladě 1.
Výtěžek: 9,59 g (63%) 4'-methyl-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenonu ve formě bezbarvé kapaliny.
C,oH8d4O:
vypočteno: C 78,9 H 10,59 nalezeno: C 79,3 H 10,53 *H -NMR: Při srovnání s 1 H-NMR- spektrem nedeuterovaného 4'-methylpropiofenonu se mohla u ’Η-NMR-spektra produktu při ostatní shodě určit nepřítomnost rezonančního signálu aromatických protonů.
Příklad 4
Příprava 4'-trideuteromethyl-2-methyl-3 -piperidinpropiofenonu
1,15 g 4'-trideuteromethylpropiofenonu se rozpustilo v 5 ml methanolu a potom se přidalo za míchání 0,3 g paraformaldehydu a 1,1 g piperidin hydrochloridu. Reakční směs se zahří. 'íhr ' vala na reflux, až se dosáhlo konce reakce (ztuhnutí reakční směsi). Potom se přidalo 10 ml chloroformu, organická fáze se sušila nad síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Získaná pevná látka se jemně rozdrobila a promyla se acetonem. Získaný výtěžek 1,5 g krystalického surového produktu se převedl na hydrochlorid, který rekrystalizoval v methanolu.
Výtěžek: 1,45 g (73%) ve formě jehliček. Teplota tání: 167 až 169 °C.
’Η-NMR (200 MHz, CdCl3): δ = 1,18 (d, 3H, CH3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH2), 2,35 a 2,65 (d a AB-spektrum, J = 7,1 Hz, J a,b = 12,4 Hz, 2H, CH2), 3,69 (m, 1H, CH), 7,78 (s, 4H, Ar-H).
13C-NMR (50 MHz, CdCl3): δ = 18,00 (Ar-Cd3), 20,01 (CH3), 22,15 (CH2), 23,15 (CH2), 34,25 (CH), 52,67 (2 CH2), 58,53 (CH2), 126,73 (Carom), 129,42 (Carom), 131,34 (Carom), .155,02 (Carom), 204,02 (C:0).
C16H20NOd3. HC1 vypočteno: C 67,47 nalezeno: C 67,45 (284,85)
H 9,55 N 4,92 H9,56 N4,91
Příklad 5
Příprava 4 '-methyl-2,,3',51,6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidin-propiofenonu
Analogicky s příkladem 4 se rozpustilo 1,16 g 4'-methyl-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenonu v 5 ml methanolu a potom se uvedlo do reakce s 0,3 g paraformaldehydu a 1,1 g piperidin hydrochloridu. Produkt se izoloval jako hydrochlorid.
Výtěžek: 1,42 g (71%) ve formě jehliček.
Teplota tání: 174 až 176 °C ’Η-NMR (200 MHz, CdCl3) : δ = 1,18 (d, 3H, CH3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,35 a 2,65 (d a AB-spektrum, J = 7,1 Hz, J a,b = 12,4 Hz, 2H, CH2), 2,41 (s, 3H, Ar-CH3), 3,69 (m, 1H, CH).
í • · • · · · · ·
Ci6H,9NOd4.HCl (285,85) vypočteno: C 67,23 H 9,87 N 4,9 nalezeno: C 67,21 H 9,89 N 4,8
Příklad 6
Příprava 4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidin-propiofenonu
Analogicky s příkladem 4 se rozpustilo 1,09 g 4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenonu v 5 ml methanolu a uvedlo se do reakce s 0,3 g paraformaldehydu a 1,1 g piperidin hydrochloridu. Produkt se izoloval ve formě hydrochloridu.
výtěžek: 1,46 g (72 %) ve formě jehliček.
Teplota tání: 177až 178 °C
C,6H16NOd7.HCl (288,87) vypočteno: C 66,53 H 10,81 N 4,85 nalezeno: C 66,55 H 10,84 N 4,87 ’Η-NMR (200 MHz, CdCl3) : δ = 1,18 (d, 3H, CH3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,35 a 2,65 (d a AB-spektrum, J = 7,1 Hz, J a,b = 12,4 Hz, 2H, CH2), 3,69 (m, 1H, CH).
IR: vmax (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408, 1674, (C:O), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244, 1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 cm’1.
Příklad 7
Příprava 4'-methyl-2-deuteromethyl-2- deuterium-3-piperidin-propiofenonu
K roztoku 10 g (41 mol) 2,3-didehydro-tolperisonu v 150 ml ethyletcetátu se přidalo 100 mg Pd/C (10 %) a reakční nádoba se propláchla plynným deuteriem, která se pak připojila k Parrovu přístroji. Deuterace probíhala při 203 kPa při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs ·· ··
se zfiltrovala přes celit a filtrát se zahustil za vakua. Potom se zbytek převedl do IN NaOH a extrahoval se diethylethérem, organická fáze se oddělila, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zahustila se za vakua. Výsledný amin se rozpustil v diethylethéru a přidal se acetylchlorid a methanol, aby se připravil hydrochlorid.
Výtěžek: získalo se 8,6 g (85%) deuterovaného tolperisonu.
Teplota tání: 178 °C.
'H-NMR (200 MHz, CdCl3): δ = 1,15 (d, 2H, CdH2), 1,30 -1,72 (m, 6H, 3 CH2), 2,20-2,48 (m, 4H, 2 CH2), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,49 a 2,85 (d a AB-spektrum, J = 7.2 Hz, JA,B = 12,6 Hz, 2H, CH2), 7.95 (s, 2H, Ar-H) .
13C-NMR (50 MHz, CdCl3) : δ = 19.21 (Ar-CH3) , 18,78 (CdH2), 22,20 (CH2), 22,95 (CH2), 35.32 (Cd), 52.53 (2 CH2) , 58.60 (CH2), 129.33 (Carom), 130.32 (Carom), 132.15 (Carom), 145.55 (s, Carom), 201.02 (C:O).
Ci6H2iNOd2. HCl (283.48) vypočteno: C 67,71 nalezeno: C 67,73
H 9,23 N 4,93 H9,21 N 4,95
Příklad 8
In vitro pokusy biologického odbourání testovaných látek enzymy cytochrom P450.
Použité buněčné linie: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2d6, CYP2E1, CYP3A4.
Inkubace probíhala při 37 °C v 200 μΐ inkubačním roztoku sestávajícího z 0,1 M fosforečnanu draselného nebo 0,5 M Tris.HCl pufru (pH 7,4), 3 mM NADPH s koncentrací proteinu 0,5 mg/ml. Analýza enzymatického testu probíhala prostřednictvím LC/MS/MS.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deuterované 3-piperidinpropiofenony obecného obecného vzorce I kde
    R představuje nedeuterovaný, jednou nebo vícekrát deuterovaný nebo predeuterovaný alkylový zbytek až se 3 C-atomy, zbytky R' jsou vždy všechny vodík nebo vždy všechny představují deuterium a zbytky R jsou nezávisle na sobě deuterium nebo vodík přičemž alespoň jeden ze zbytků R, R' nebo R je deuterium nebo deuterium obsahuje; jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Deuterované 3-piperidinpropiofenony podle nároku 1, přesněji
    4'-trideuteromethyl-2-methyl-3-piperidino-propiofenon,
    4'-methyl-2',3',5',6' -tetradeutero-2-methyl-3-piperidin-propiofenon, 4'-ethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidino-propiofenon, 4'-iso-propyl-2',3',5',6' -tetradeutero-2-methyl-3-piperidino-propiofenon, 4'-n-propyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl-3-piperidino-propiofenon, 4'-trideuteromethyl-2',3',5',6,-tetradeutero-2-methyl - 3 - piperidino-propiofenon, 4'-methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3-piperidino-propiofenon,
    A A
    4'-methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3,3- dideutero-3-piperidino-propiofenon a 4'-trideuteromethyl-2',3',5',6'-tetradeutero-2-methyl - 3,3 -dideutero-3- piperidino-propiofenon.
  3. 3. Použití deuterovaných 3-piperidiupropiofcnonů podle nároků 1 nebo 2 k léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti;
    jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
  4. 4. Použití deuterovaných 3-piperidinpropiofenonů podle nároků 1 nebo 2 k přípravě léků k léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti; jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
  5. 5. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím; že obsahuje deuterované 3-piperidinpropiofenony podle nároků 1 nebo 2 vedle farmaceuticky přijatelných pomocných a/nebo přídavných látek pro použití při léčení onemocnění se symptomy ve svalové oblasti; jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
CZ20033060A 2001-05-02 2002-04-29 Deuterované 3-piperidinopropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny CZ20033060A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123129A DE10123129A1 (de) 2001-05-02 2001-05-02 Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033060A3 true CZ20033060A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=7684543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033060A CZ20033060A3 (cs) 2001-05-02 2002-04-29 Deuterované 3-piperidinopropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7307091B2 (cs)
EP (1) EP1383752B1 (cs)
JP (1) JP4373097B2 (cs)
KR (1) KR100894846B1 (cs)
CN (2) CN1293064C (cs)
AT (1) ATE298324T1 (cs)
AU (1) AU2002257562B2 (cs)
CA (1) CA2446890C (cs)
CZ (1) CZ20033060A3 (cs)
DE (2) DE10123129A1 (cs)
DK (1) DK1383752T3 (cs)
ES (1) ES2244768T3 (cs)
HU (1) HUP0400077A2 (cs)
IL (1) IL158668A0 (cs)
IS (1) IS7006A (cs)
NO (1) NO20034863L (cs)
NZ (1) NZ529586A (cs)
PL (1) PL363313A1 (cs)
PT (1) PT1383752E (cs)
RU (1) RU2296755C2 (cs)
SI (1) SI1383752T1 (cs)
WO (1) WO2002088100A2 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HUP0300929A3 (en) * 2003-04-09 2005-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition
DE102005014080B4 (de) * 2005-03-21 2007-11-22 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
US7601737B2 (en) * 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
EA016814B1 (ru) * 2005-07-26 2012-07-30 Никомед Гмбх Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса
AU2006274037B2 (en) * 2005-07-26 2012-04-26 Takeda Gmbh Isotopically substituted pantoprazole
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
AU2007286186A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted quinazoline compounds with alpha-adrenergic blocking effects
US20130197031A1 (en) * 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
KR102495941B1 (ko) 2013-12-03 2023-02-06 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
PT3125893T (pt) * 2014-04-04 2023-11-21 Intra Cellular Therapies Inc Gama-carbolinas fusionadas com heterociclo deuterado como antagonistas de recetores 5-ht2a
WO2017105881A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating pain
IL297676B2 (en) 2016-03-25 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc A controlled or delayed release pharmaceutical preparation containing a deuterated compound
EP3525763A4 (en) 2016-10-12 2020-06-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. AMORPHE FIXED DISPERSIONS
CN106588817A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 湖南亚大制药有限公司 一种盐酸乙哌立松的合成方法
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
BR112021003838A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
CA3141223A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Sharon Mates Novel methods
CN110845443B (zh) * 2019-12-11 2023-09-05 嘉实(湖南)医药科技有限公司 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法
JP7506039B2 (ja) 2020-03-25 2024-06-25 カシオ計算機株式会社 売上データ処理装置、レシート発行方法及びプログラム
CN117003605B (zh) * 2023-08-07 2024-06-11 宁波萃英化学技术有限公司 一种氘代萘基蒽类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995047A (en) * 1973-12-14 1976-11-30 Eisai Co., Ltd. Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions
JPS5527914B2 (cs) * 1973-12-14 1980-07-24
HU33131A (cs) * 1984-01-26 1984-10-29

Also Published As

Publication number Publication date
ES2244768T3 (es) 2005-12-16
IL158668A0 (en) 2004-05-12
NO20034863L (no) 2003-12-30
CA2446890A1 (en) 2002-11-07
KR100894846B1 (ko) 2009-04-24
US7307091B2 (en) 2007-12-11
CN1293064C (zh) 2007-01-03
AU2002257562B2 (en) 2007-01-11
CN101002770A (zh) 2007-07-25
JP2004527558A (ja) 2004-09-09
RU2003133924A (ru) 2005-05-10
IS7006A (is) 2003-10-30
JP4373097B2 (ja) 2009-11-25
EP1383752A2 (de) 2004-01-28
CN1527823A (zh) 2004-09-08
CA2446890C (en) 2010-02-23
PL363313A1 (en) 2004-11-15
DE10123129A1 (de) 2002-11-14
RU2296755C2 (ru) 2007-04-10
US20040186136A1 (en) 2004-09-23
ATE298324T1 (de) 2005-07-15
DK1383752T3 (da) 2005-10-17
NZ529586A (en) 2005-07-29
HUP0400077A2 (hu) 2004-04-28
PT1383752E (pt) 2005-11-30
WO2002088100A2 (de) 2002-11-07
KR20040015240A (ko) 2004-02-18
DE50203456D1 (de) 2005-07-28
WO2002088100A3 (de) 2003-05-30
NO20034863D0 (no) 2003-10-31
EP1383752B1 (de) 2005-06-22
SI1383752T1 (sl) 2005-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033060A3 (cs) Deuterované 3-piperidinopropiofenony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
EP3381925B1 (en) Deuterium-modified brigatinib derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and use thereof
SK18062001A3 (sk) Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
NO150638B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, basiske ethere
Handzlik et al. Synthesis and SAR-study for novel arylpiperazine derivatives of 5-arylidenehydantoin with α1-adrenoceptor antagonistic properties
CZ20033365A3 (cs) Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny
JPH04264078A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
EP2878596A1 (en) Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
SK283385B6 (sk) Deriváty piperazín-2,5-diónu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický alebo veterinárny prostriedok s ich obsahom
Ruprich et al. Design, synthesis and biological testing of cyclohexenone derivatives of combretastatin-A4
Zhou et al. SLAP reagents for the photocatalytic synthesis of C3/C5-substituted, N-unprotected selenomorpholines and 1, 4-selenazepanes
AU2013216123B2 (en) Paroxetine derivative
JPH03130262A (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
CN110183455B (zh) 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
MXPA01013207A (es) Aminas de n-aralquilo ciclicas antipsicoticas.
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
JP2852538B2 (ja) 〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5―a〕ピリミジン誘導体
Li et al. Combinatorial synthesis of deuterium-enriched (S)-oxybutynin
FI78911B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(substituerad-fenyl)-4-/2- (disubstitueradamino)etoxi/-bensylalkoholderivat.
EP3904340B1 (en) Synthesis method for halofuginone and intermediate thereof
CA2021737C (en) Asymmetric synthesis of furo ¬3,4-c| pyridine derivatives
KR100399345B1 (ko) 아미노나프토퀴논구조를갖는사이클린-의존키나아제저해제화합물
CN109364052A (zh) 一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
KR20050017158A (ko) 도파민 수용체에 활성을 지닌 신규 피페라지닐알킬트리아졸 화합물