ES2244768T3 - 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. - Google Patents

3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos.

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ES2244768T3 ES02727303T ES02727303T ES2244768T3 ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3 ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3
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Abstract

3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la fórmula general 1 en la que R representa un resto alquilo no deuterado, mono o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono, los restos R¿ son respectivamente todos un hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio, los restos R¿ son, independientemente unos de otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los restos R, R¿ o R¿ es un deuterio o contiene un deuterio así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmacéuticos conteniendo estos compuestos.
La invención hace referencia a una 3-piperidinopropiofenona deuterada y a sus sales fisiológicamente tolerables así como a medicamentos que contienen dichos compuestos.
Como representantes conocidos de 3-piperidinopropiofenonas han de citarse el Tolperison y el Eperison (US-A 3,995,047, US-A 4,638,009). Estos compuestos se aplican como espasmolíticos y vasodilatadores.
La presente invención se ha planteado como tarea la preparación de 3-piperidinopropiofenonas que, comparadas con los compuestos ya conocidos, presentan unas propiedades cinéticas y/o dinámicas farmacológicas mejoradas.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que las 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la invención presentan unas propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas sustancialmente mejores que los compuestos no deuterados.
Según la invención se resuelve la tarea por tanto mediante la preparación de 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la fórmula general I
1
en la que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Se reivindican preferentemente las siguientes 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la invención:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'- tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-ropiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'- tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona
Se reivindica preferentemente el empleo de 3-Piperidinopropiofenona deuterda según la invención así como a sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindica de forma especialmente preferente el empleo de 3-Piperidinopropiofenona deuterada según la invención así como a sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindican de forma especialmente preferente compuestos farmacéuticos que contienen 3-Piperidinopropiofenonas deuteradas según la invención así como sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares junto con sustancias auxiliares y aditivos farmacológicamente tolerables.
La fabricación de Tolperison deuterado utilizado según la invención resulta ya conocida. Las propiofenonas deuteradas empleadas como compuesto de partida se han preparado, utilizando derivados de tolueno deuterados, mediante acilación de Friedel-Crafts, con cloruro del ácido propiónico (Organikum, 15ª edición, 1977, páginas 404-405). Se utilizan al respecto los derivados de tolueno de tipo comercial: trideuterometilbenzol, perdeuterotolueno y el conocido 2,3,4,5,6-pentadeuterotolueno (A. Borovik y otros, Química Aplicada, Ed. Int., 2000, 39(22), 4117-4118).
La transformación en los derivados deuterados de Tolperison se puede realizar de forma análoga a como se realizan las conocidas síntesis para 3H-Tolperison (Dietrich, A.; Fels, G.; J. Labelled Compd. Radiopharm. (1999), 42(12), 1125-1134 así como Dietrich, A. Tesis doctoral 1999, Univ.-GH Paderborn).
A. Dietrich describe en estos trabajos, entre otros temas, la síntesis de derivados de Tolperison deuterados y tritiados en 3'-posición y en 3',5'-posición. Se utilizaron estas sustancias para comprobar el modo de actuar y la farmacología del Tolperison.
Los derivados de Tolperison deuterados en la 2-Posición y 2-Metilposición se prepararon a partir del conocido 2,3-didehidro-tolperison (Dietrich, A. Tesis doctoral 1999, Univ.-GH Paderborn) mediante conversión o transformación con deuterio. Los compuestos deuterados en la 1-posición se obtuvieron por un vía ya conocida, empleando paraformaldehido deuterado en la reacción de Mannich con los correspondientes derivados de propiofenona.
Ácidos orgánicos y inorgánicos corrientes y fisiológicamente tolerables son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido salicílico, el ácido adipínico y el ácido benzoico. En Avances de la investigación farmacológica, Tomo 10, páginas 224-225, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966 y en el Journal of Pharmaceutical Sciencies, Tomo 66, páginas 1-5 (1977) se describen otros ácidos que pueden emplearse.
Las sales de adición de ácidos se obtienen por regla general de forma ya conocida mediante el mezclado de la base libre o de sus soluciones con el ácido correspondiente o con sus soluciones en un disolvente orgánico, por ejemplo una alcohol bajo como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, o una cetona baja como acetona, metiletilacetona o metilisobutilacetona, o un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor separación de cristales se pueden utilizar también mezclas de los disolventes citados. Aparte de ello pueden prepararse soluciones acuosas fisiológicamente tolerables de sales de adición de ácidos de los compuestos empleados según la invención en una solución acuosa de ácido.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos según la invención se pueden transferir de forma ya conocida, p. ej. con álcalis o intercambiadores de iones, a la base libre. De la base libre se pueden obtener otras sales mediante transformación con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente aquellos que resultan apropiados para la formación de sales terapéuticamente aprovechables. Estas u otras sales de los nuevos compuestos, como por ejemplo el picrato, pueden servir también para la limpieza de la base libre, trasfiriendo la base libre a una sal, separando ésta y liberando de nuevo la base a partir de la sal.
El objeto de la presente invención lo constituyen también medicamentos para aplicación oral, rectal, tópica (cutánea, transdérmica, local), subcutánea, intravenosa o intramuscular que contienen, además de los diluentes o soportes, un compuesto de la fórmula general I o su sal de adición del ácido como principio activo.
Los medicamentos a los que hace referencia la invención se fabrican y preparan de forma conocida y con una dosificación apropiada con los diluentes o soportes sólidos o líquidos usuales y con las sustancias auxiliares o aditivos técnicos farmacéuticos que se utilizan corrientemente de acuerdo con el tipo de aplicación correspondiente. Los preparados preferentes consisten formas de presentación apropiada para la aplicación oral. Como formas de presentación de este tipo pueden mencionarse pastillas, tabletas con película, grageas, cápsulas, píldoras, polvo, soluciones o suspensiones o formas de depósito.
La aplicación tópica puede realizarse, por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, soluciones o emplastes.
Como es natural se toman también en consideración preparados parenterales tales como soluciones inyectables. Han de citarse además como preparados, por ejemplo, preparados en forma de supositorios.
Pueden prepararse las pastillas correspondientes mezclando, por ejemplo, el principio activo con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo diluentes inertes tales como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, sustancias explosivas tales como almidón de maíz o ácido algínico, excipientes o aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o medios para obtener un efecto de depósito tales como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o polivinilacetato.
Las pastillas pueden estar formadas también por varias capas.
De forma similar pueden fabricarse grageas recubriendo núcleos de forma análoga a las pastillas con sustancias empleadas usualmente para el recubrimiento de grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o barniz de goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. También en estos casos podrá estar formada la envoltura de las grageas por varias capas, utilizándose las sustancias auxiliares citadas más arriba al hablar de las pastillas.
Soluciones o suspensiones en las que se utilice el principio activo según la invención pueden contener además sustancias que mejoren el sabor tales como sacarina, ciclamato o azúcar así como, p. ej. sustancias aromáticas tales como vanillina o extracto de azahar. Pueden contener además sustancias auxiliares de suspensión tales como sodiocarboximetilcelulosa o sustancias conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Pueden fabricarse, por ejemplo, cápsulas que contengan principios activos, mezclando el principio activo con un soporte inerte tal como por ejemplo lactosa o sorbita, en capsulándolo en cápsulas de gelatina.
Pueden fabricarse supositorios apropiados mezclándolos por ejemplo con sustancias portadoras previstas para ello tales como grasas neutras o polietilenoglicol, o bien sus derivados.
La fabricación de los medicamentos según la invención para aplicación tópica resulta conocida para el especialista en la materia. En la fabricación de los medicamentos según la invención para aplicación transdérmica se utilizan sustancias auxiliares y Enhancer ya conocidas.
La fabricación de los preparados farmacéuticos según la invención se realiza de forma ya conocida y se describe en manuales conocidos de los especialistas, por ejemplo en el Manual de Hager (5.) 2, 622-1045; List y otros, Arzneiformenlehre (Estudio de las formas de los fármacos), Stuttgart: Wiss. Verlagsges. (Editora científica) 1985; Sucker y otros, Tecnología farmacéutica, Stuttgart: Thieme 1991; Enciclopedia de Ullmann (5.) A 19, 241-271; Voigt, Tecnología farmacéutica, Berlín: Ullstein Mosby 1995.
Los medicamentos así fabricados se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Los compuestos según la invención presentan, en contraposición con los compuestos conocidos según el estado actual de la técnica y que no contienen deuterio alguno, toda una serie de ventajas. Gracias al deuterado se consigue por un lado la metabolización dentro del organismo. Se dificulta especialmente la hidroxilación en el resto de fenilo, lo que da lugar a un efecto First-Pass reducido. Gracias a ello se puede modificar la dosificación y crear preparados que actúen durante un período más prolongado, los cuales pueden mejorar también la "Compliance" en forma de preparados de depósitos.
Aparte de ello se modifica también la dinámica farmacológica pues los compuestos deuterados forman una envolturas de hidratación completamente distintas de manera que la distribución en el organismo se diferencia claramente de la de los compuestos no deuterados.
La metabolización de Tolperison y de sustancias derivadas del mismo se realiza sobre todo en el hígado, observándose un fuerte efecto First-Pass. En la sangre únicamente se encontrará sin variación alguna una quinta parte de la dosis aplicada.
Resultan determinantes para la metabolización hepática de medicamentos o bien de xenobióticos encimas de citrocromo-P450 (CYP). Los metabolitos primarios en la desintegración hepática se generan mediante hidroxilación de los sustituyentes alquilo que se encuentran en el anillo aromático y mediante hidroxilación de la sustancia aromática misma (Miyazaki, Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action, 1972; Japón: 154 - 164).
Para disponer de conocimientos más concretos acerca de la metabolización hepática de Tolperison y de las sustancias análogas deuteradas reivindicadas se realizaron estudios farmacocinéticas in-vitro con las familias de citocromo P450, conocidas por el especilista medio o normal y que se pueden encontrar con mayor frecuencia en el hígado (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).
En las Figuras 1 hasta 3 se han representado los resultados de estas investigaciones.
Se muestra en la
Fig. 1 la desintegración encimática de Tolperison mediante citocromo-oxidasas;
Fig. 2 la formación de hidroxi-metabolitos a partir del Tolperison mediante CYP2D6 y CIP2C19 en comparación con citrocromos poco activos, y
Fig. 3 la formación de hidroxi-metabolitos del compuesto I mediante encimas de citocromo-P450.
La Figura 1 muestra las distintas reducción de la concentración de Tolperison debido a la desintegración encimática a lo largo del tiempo por medio de citrocromo-oxidasas.
Según eso se transformará Tolperison sobre todo por medio de CYP2C19 y CYP2D6. Los demás citocromos examinados contribuyen por lo demás de una forma insignificante a la desintegración biológica del Tolperison.
Los metabolitos primarios generados por hidroxilación se irán formando por medio de CYP2C19 y CYP2D6 en la misma medida en la que e vaya desintegrando el sustrato (ver Figura 2).
De forma sorprendente se diferencia la metabolización hepática de los compuestos deuterados según la invención por medio de oxidasas de citocromo P450 de una forma muy clara de la de las correspondientes sustancias no deuteradas.
Así, por ejemplo, la hidroxilación encimática de 1-[4-(trideuterometil)tetradeuterofenil]-2-metil-3-piperidin-1-yl-1-propanon (I; Fórmula con R = CD_{3}, R' = D, R'' = H) por medio de CYP2C19 y CYP2D6 se retrasará efectivamente, en comparación con Tolperison, en torno a un factor de 10 (ver Figura 3).
De ello deriva una mejora de la eficacia, ya que hemos de partir de una prolongación de la duración efectiva. La ventaja terapeútica reside en una reducción de la dosis al emplear los medicamentos fabricados a partir de propiofenonas deuteradas según la invención, en contraposición con lo que ocurre con los compuestos análogos no deuterados que se han estado aplicando hasta ahora.
Ello permite desarrollar formas de preparados completamente nuevas.
Los ejemplos que figuran a continuación sirven para aclarar la invención:
Ejemplo 1 Fabricación de 4'-Trideuterometilpropiofenona
En un frasco de tres bocas con agitador, embudo de goteo y condensador de reflujo con un tubo de secado de cloruro de calcio, se mezclaron 40 ml de dicloretano con 16 g de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino. Bajo enfriamiento con hielo se añadieron mediante goteo 13,88 g de cloruro de ácido propiónico. A continuación se añadieron mediante goteo 9,5 g de trideuterometilbenceno (tolueno-d3) con una velocidad que permitió mantener constante la temperatura de la solución de reacción a 20ºC. Finalizada la adición se agitó la mezcla durante 2 horas y se dejo reposar durante la noche. El complejo de cloruro de aluminio y cetona formado se descompuso vertiendo cuidadosamente sobre 50 ml de hielo el preparado de reacción. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa tres veces con dicloroetano. Los extractos orgánicos unidos se lavaron con agua, con sosa cáustica al 2% y finalmente otra vez con agua y se secaron posteriormente a través de carbonato potásico.
Se retiró el disolvente y se destiló el resto en vacío.
Rendimiento: 10,2 g (68%) 4'-trideuterometilpropiofenona en forma de líquido incoloro.
C_{10}H_{9}D_{3}O: 151, 223
ber. C 79,43 H 9,99
Gef. C 79,41 H 10,01
^{1}H-NMR: al compararlo con el espectro de la ^{1}H-NMR de la 4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del grupo de sustancias aromáticas CH_{3}.
Ejemplo 2 Fabricación de 4'-trideutermetil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
De forma análoga al ejemplo 1 se mezclaron 16 g de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del ácido propiónico y se efectuó la reacción con 10,02 g de trideuterometil-2,3,4,5,6-tetradeuterobenceno (tolueno-d8).
En este caso, sin embargo, se desintegró o destruyó de forma diferente el complejo de cloruro de aluminio y acetona mediante vertido en D_{2} enfriado con hielo. El tratamiento ulterior se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 1. Rendimiento: 10,24 g (66%) de 4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona en forma de líquido incoloro
C_{10}H_{5}D_{7}O:
ber. C 77,37 H 12,33
Gef. C 77,40 H 12,31
^{1}H-NMR: al compararlo con el espectro de la ^{1}H-NMR de la 4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del grupo de sustancias aromáticas CH_{3} así como de los protones de productos aromáticos.
Ejemplo 3 Fabricación de 4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
De forma análoga al ejemplo 2 se mezclaron 16 g de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del ácido propiónico y se provocó la reacción con 9,72 g de 2,3,4,5,6-pentadeuterotlueno (tolueno-d5). El tratamiento ulterior fue similar al descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 9,59 g (63%) de 4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona en forma de líquido incoloro
C_{10}H_{8}D_{4}O:
ber. C 78,9 H 10,59
Gef. C 79,3 H 10,53
^{1}H-NMR: al compararlo con el espectro de la ^{1}H-NMR de la 4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia de los protones de productos aromáticos.
Ejemplo 4 Fabricación de 4'-trideuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona
Se diluyeron 1,15 g de 4'-trideuterometilpropiofenona en 5 ml de metanol y se añadieron a continuación 0,3 g de paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro, removiendo. La mezcla reactiva se calentó en el retorno hasta alcanzarse el punto final de la reacción (endurecimiento de la mezcla reactiva). A continuación se añadieron 10 ml de cloroformo, se secaron las fases orgánicas por medio de sulfato sódico, se filtraron y se procedió a la extracción del disolvente en vacío. El producto sólido obtenido se trituró y se lavó con acetona. Los 1,5 g del producto bruto cristalino obtenido se trasladaron al hidrocloruro, que se recristalizó a partir del metanol. Rendimiento: 1,45 g (73%) en forma de agujas
Punto de fusión: 167-169ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H, CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH), 7,78 (s, 4H, Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta = 18,00 (Ar-CD_{3}), 20,01 (CH_{3}), 22,15 (CH_{2}), 23,15 (CH_{2}), 34,25 (CH), 52,67 (2 CH_{2}), 58,53 (CH_{2}), 126,73 (C_{arom}), 129,42 (C_{arom}), 131,34 (C_{arom}), 155,02 (C_{arom}), 204,02 (C:0).
C_{16}H_{20}NOD_{3}.HCl (284,85)::
ber. C 67,47 H 9,55 N 4,92
Gef. C 67,45 H 9,56 N 4,91
Ejemplo 5 Fabricación de 4'-metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona
De forma análoga a como se ha procedido en el ejemplo 4 se diluyeron 1,16 g de 4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,42 g (71%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 174 - 176ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H, CH_{2}), 2,41 (s, 3H, Ar-CH_{3}), 3,69 (m, 1H, CH).
\newpage
C_{16}H_{19}NOD_{4}.HCl (285,85)::
ber. C 67,23 H 9,87 N 4,9
Gef. C 67,21 H 9,89 N 4,8 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Fabricación de 4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona
De forma análoga a como se ha procedido en el ejemplo 4 se diluyeron 1,09 g de 4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,46 g (72%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 177 - 178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{16}NOD_{7}.HCl (288,87)::
ber. C 66,53 H 10,81 N 4,85
Gef. C 66,55 H 10,84 N 4,87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H, CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH).
IR: v_{máx} (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408, 1674 (C:0), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244, 1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 cm^{-1}.
Ejemplo 7 Fabricación de 4'-metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona
A una solución de 10 g (41 mmol) de 2,3-didehidrotolperison en 150 ml de etilacetato se añadieron 100 mg de Pd/C (10%) y se realizó un barrido del recipiente de reacción con gas deuterio, conectándose a continuación a una conjunto de aparato o instrumental Parr. El deuterado se realiza a 2 atmósferas durante la noche. La mezcla reactiva se filtró a través de celita y el filtrado se concentró en vacío. A continuación se recogió el residuo con 1N NaOH y se realizó la extracción con éter de dietilo, se separó la fase orgánica, se realizó el secado a través de sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. La amina resultante se diluyó en éter de dietilo y se añadieron cloruro de acetilo y metanol para fabricar el hidrocloruro.
Rendimiento: se obtuvieron 8,6 g (85%) del Tolperison deuterado.
Punto de fusión: 178ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1.15 (d, 2H, CH_{2}), 1.30 - 1.72 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 2.20 - 2.48 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2.48 (s, 3H, CH_{3}) 2.49 y 2.85 (d y espectro AB, J = 7,2 Hz, J_{A,B} = 12,6 Hz, 2H, CH_{2}), 7.95 (s, 2H, Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta = 19.21 (Ar-CH_{3}), 18.78 (CH_{2}), 22.20 (CH_{2}), 22.95 (CH_{2}), 35.32 (CD), 52.53 (2 CH_{2}), 58.60 (CH_{2}), 129.33 (C_{arom}), 130.32 (C_{arom}), 132.15 (C_{arom}), 145.55 (C_{arom}), 201.02 (C:0).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{21}NOD_{2}.HCl (283.48):
ber. C 67,71 H 9,23 N 4,93
Gef. C 67,73 H 9,21 N 4,95 
\newpage
Ejemplo 8 Pruebas in Vitro para la desintegración de sustancias de ensayo mediante encimas de citocromo P450
Líneas celulares utilizadas: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP1D6, CYP2E1, CYP3A4.
Incubación a 37ºC en 200 \mul de solución de incubación compuesta de 0,1 M fosfato de potasio o 0,5 M tampón de Tris.HCl (pH 7,4), 3 mM NADPH con una concentración de proteína de 0,5 mg/ml.
El análisis del test encimático se efectuó por medio de LC/MS/MS.

Claims (4)

1. 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la fórmula general I
1
en la que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como sus sales fisiológicamente tolerables.
2. 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la reivindicación 1, a saber:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'- tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'- tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'- tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona.
3. Empleo de 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la reivindicación 1 ó 2 así como de sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
4. Composición farmacéutica conteniendo 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la reivindicación 1 ó 2 así como sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares, además de sustancias auxiliares y/o aditivos farmacéuticamente tolerables.
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