ES2244768T3 - 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. - Google Patents
3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos.Info
- Publication number
- ES2244768T3 ES2244768T3 ES02727303T ES02727303T ES2244768T3 ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3 ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- deuterated
- deuterium
- piperidino
- propiophenone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- BIBARRYXKABQKJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CCN1CCCCC1 BIBARRYXKABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- CQWKBCFFMYVYGI-OCFVFILASA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-(2,3,5,6-tetradeuterio-4-propylphenyl)propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C(CCC)C([2H])=C([2H])C(C(=O)C(C)CN2CCCCC2)=C1[2H] CQWKBCFFMYVYGI-OCFVFILASA-N 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- SSQIIGCIWQHQGZ-ULDPCNCHSA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-(2,3,5,6-tetradeuterio-4-propan-2-ylphenyl)propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C(C(C)C)C([2H])=C([2H])C(C(=O)C(C)CN2CCCCC2)=C1[2H] SSQIIGCIWQHQGZ-ULDPCNCHSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 5
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 5
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 5
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- -1 for example picrato Chemical class 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PATYHUUYADUHQS-BMSJAHLVSA-N 1-[4-(trideuteriomethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C1=CC=C(C(=O)CC)C=C1 PATYHUUYADUHQS-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpropiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-VIQYUKPQSA-N 1,2,3,4,5-pentadeuterio-6-methylbenzene Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C)C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-VIQYUKPQSA-N 0.000 description 2
- PATYHUUYADUHQS-UGWFXTGHSA-N 1-(2,3,5,6-tetradeuterio-4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C([2H])C(C(=O)CC)=C([2H])C([2H])=C1C PATYHUUYADUHQS-UGWFXTGHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N toluene-d8 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-YKVCKAMESA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-(2,3,5,6-tetradeuterio-4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C(C)C([2H])=C([2H])C(C(=O)C(C)CN2CCCCC2)=C1[2H] FSKFPVLPFLJRQB-YKVCKAMESA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-DMONGCNRSA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-[2,3,5,6-tetradeuterio-4-(trideuteriomethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C([2H])C(C([2H])([2H])[2H])=C([2H])C([2H])=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-DMONGCNRSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-FIBGUPNXSA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-[4-(trideuteriomethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C([2H])([2H])[2H])=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 1
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000973887 Takayama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000006870 ms-medium Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethylbenzene Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la fórmula general 1 en la que R representa un resto alquilo no deuterado, mono o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono, los restos R¿ son respectivamente todos un hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio, los restos R¿ son, independientemente unos de otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los restos R, R¿ o R¿ es un deuterio o contiene un deuterio así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
3-piperidinopropiofenonas
deuteradas y productos farmacéuticos conteniendo estos
compuestos.
La invención hace referencia a una
3-piperidinopropiofenona deuterada y a sus sales
fisiológicamente tolerables así como a medicamentos que contienen
dichos compuestos.
Como representantes conocidos de
3-piperidinopropiofenonas han de citarse el
Tolperison y el Eperison (US-A 3,995,047,
US-A 4,638,009). Estos compuestos se aplican como
espasmolíticos y vasodilatadores.
La presente invención se ha planteado como tarea
la preparación de 3-piperidinopropiofenonas que,
comparadas con los compuestos ya conocidos, presentan unas
propiedades cinéticas y/o dinámicas farmacológicas mejoradas.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que
las 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención presentan unas propiedades farmacocinéticas y/o
farmacodinámicas sustancialmente mejores que los compuestos no
deuterados.
Según la invención se resuelve la tarea por tanto
mediante la preparación de
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
fórmula general I
en la
que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono
o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un
hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de
otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los
restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como
sus sales fisiológicamente tolerables.
Se reivindican preferentemente las siguientes
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-ropiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona
y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona
Se reivindica preferentemente el empleo de
3-Piperidinopropiofenona deuterda según la invención
así como a sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento
de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindica de forma especialmente preferente
el empleo de 3-Piperidinopropiofenona deuterada
según la invención así como a sus sales fisiológicamente tolerables
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindican de forma especialmente preferente
compuestos farmacéuticos que contienen
3-Piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención así como sus sales fisiológicamente tolerables para el
tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares junto
con sustancias auxiliares y aditivos farmacológicamente
tolerables.
La fabricación de Tolperison deuterado utilizado
según la invención resulta ya conocida. Las propiofenonas deuteradas
empleadas como compuesto de partida se han preparado, utilizando
derivados de tolueno deuterados, mediante acilación de
Friedel-Crafts, con cloruro del ácido propiónico
(Organikum, 15ª edición, 1977, páginas 404-405). Se
utilizan al respecto los derivados de tolueno de tipo comercial:
trideuterometilbenzol, perdeuterotolueno y el conocido
2,3,4,5,6-pentadeuterotolueno (A. Borovik y otros,
Química Aplicada, Ed. Int., 2000, 39(22),
4117-4118).
La transformación en los derivados deuterados de
Tolperison se puede realizar de forma análoga a como se realizan las
conocidas síntesis para 3H-Tolperison (Dietrich, A.;
Fels, G.; J. Labelled Compd. Radiopharm. (1999), 42(12),
1125-1134 así como Dietrich, A. Tesis doctoral 1999,
Univ.-GH Paderborn).
A. Dietrich describe en estos trabajos, entre
otros temas, la síntesis de derivados de Tolperison deuterados y
tritiados en 3'-posición y en
3',5'-posición. Se utilizaron estas sustancias para
comprobar el modo de actuar y la farmacología del Tolperison.
Los derivados de Tolperison deuterados en la
2-Posición y 2-Metilposición se
prepararon a partir del conocido
2,3-didehidro-tolperison (Dietrich,
A. Tesis doctoral 1999, Univ.-GH Paderborn) mediante conversión o
transformación con deuterio. Los compuestos deuterados en la
1-posición se obtuvieron por un vía ya conocida,
empleando paraformaldehido deuterado en la reacción de Mannich con
los correspondientes derivados de propiofenona.
Ácidos orgánicos y inorgánicos corrientes y
fisiológicamente tolerables son, por ejemplo, el ácido clorhídrico,
el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el
ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido
láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el
ácido salicílico, el ácido adipínico y el ácido benzoico. En Avances
de la investigación farmacológica, Tomo 10, páginas
224-225, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart,
1966 y en el Journal of Pharmaceutical Sciencies, Tomo 66, páginas
1-5 (1977) se describen otros ácidos que pueden
emplearse.
Las sales de adición de ácidos se obtienen por
regla general de forma ya conocida mediante el mezclado de la base
libre o de sus soluciones con el ácido correspondiente o con sus
soluciones en un disolvente orgánico, por ejemplo una alcohol bajo
como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, o
una cetona baja como acetona, metiletilacetona o
metilisobutilacetona, o un éter como éter de dietilo,
tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor separación de cristales
se pueden utilizar también mezclas de los disolventes citados.
Aparte de ello pueden prepararse soluciones acuosas fisiológicamente
tolerables de sales de adición de ácidos de los compuestos empleados
según la invención en una solución acuosa de ácido.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
según la invención se pueden transferir de forma ya conocida, p. ej.
con álcalis o intercambiadores de iones, a la base libre. De la base
libre se pueden obtener otras sales mediante transformación con
ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente aquellos que resultan
apropiados para la formación de sales terapéuticamente
aprovechables. Estas u otras sales de los nuevos compuestos, como
por ejemplo el picrato, pueden servir también para la limpieza de la
base libre, trasfiriendo la base libre a una sal, separando ésta y
liberando de nuevo la base a partir de la sal.
El objeto de la presente invención lo constituyen
también medicamentos para aplicación oral, rectal, tópica (cutánea,
transdérmica, local), subcutánea, intravenosa o intramuscular que
contienen, además de los diluentes o soportes, un compuesto de la
fórmula general I o su sal de adición del ácido como principio
activo.
Los medicamentos a los que hace referencia la
invención se fabrican y preparan de forma conocida y con una
dosificación apropiada con los diluentes o soportes sólidos o
líquidos usuales y con las sustancias auxiliares o aditivos técnicos
farmacéuticos que se utilizan corrientemente de acuerdo con el tipo
de aplicación correspondiente. Los preparados preferentes consisten
formas de presentación apropiada para la aplicación oral. Como
formas de presentación de este tipo pueden mencionarse pastillas,
tabletas con película, grageas, cápsulas, píldoras, polvo,
soluciones o suspensiones o formas de depósito.
La aplicación tópica puede realizarse, por
ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, soluciones o
emplastes.
Como es natural se toman también en consideración
preparados parenterales tales como soluciones inyectables. Han de
citarse además como preparados, por ejemplo, preparados en forma de
supositorios.
Pueden prepararse las pastillas correspondientes
mezclando, por ejemplo, el principio activo con sustancias
auxiliares conocidas, por ejemplo diluentes inertes tales como
dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, sustancias
explosivas tales como almidón de maíz o ácido algínico, excipientes
o aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como
estearato de magnesio o talco y/o medios para obtener un efecto de
depósito tales como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa,
ftalato de acetato de celulosa o polivinilacetato.
Las pastillas pueden estar formadas también por
varias capas.
De forma similar pueden fabricarse grageas
recubriendo núcleos de forma análoga a las pastillas con sustancias
empleadas usualmente para el recubrimiento de grageas, por ejemplo
polivinilpirrolidona o barniz de goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. También en estos casos podrá estar
formada la envoltura de las grageas por varias capas, utilizándose
las sustancias auxiliares citadas más arriba al hablar de las
pastillas.
Soluciones o suspensiones en las que se utilice
el principio activo según la invención pueden contener además
sustancias que mejoren el sabor tales como sacarina, ciclamato o
azúcar así como, p. ej. sustancias aromáticas tales como vanillina o
extracto de azahar. Pueden contener además sustancias auxiliares de
suspensión tales como sodiocarboximetilcelulosa o sustancias
conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Pueden
fabricarse, por ejemplo, cápsulas que contengan principios activos,
mezclando el principio activo con un soporte inerte tal como por
ejemplo lactosa o sorbita, en capsulándolo en cápsulas de
gelatina.
Pueden fabricarse supositorios apropiados
mezclándolos por ejemplo con sustancias portadoras previstas para
ello tales como grasas neutras o polietilenoglicol, o bien sus
derivados.
La fabricación de los medicamentos según la
invención para aplicación tópica resulta conocida para el
especialista en la materia. En la fabricación de los medicamentos
según la invención para aplicación transdérmica se utilizan
sustancias auxiliares y Enhancer ya conocidas.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
según la invención se realiza de forma ya conocida y se describe en
manuales conocidos de los especialistas, por ejemplo en el Manual de
Hager (5.) 2, 622-1045; List y otros,
Arzneiformenlehre (Estudio de las formas de los fármacos),
Stuttgart: Wiss. Verlagsges. (Editora científica) 1985; Sucker y
otros, Tecnología farmacéutica, Stuttgart: Thieme 1991; Enciclopedia
de Ullmann (5.) A 19, 241-271; Voigt, Tecnología
farmacéutica, Berlín: Ullstein Mosby 1995.
Los medicamentos así fabricados se pueden emplear
para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas
musculares.
Los compuestos según la invención presentan, en
contraposición con los compuestos conocidos según el estado actual
de la técnica y que no contienen deuterio alguno, toda una serie de
ventajas. Gracias al deuterado se consigue por un lado la
metabolización dentro del organismo. Se dificulta especialmente la
hidroxilación en el resto de fenilo, lo que da lugar a un efecto
First-Pass reducido. Gracias a ello se puede
modificar la dosificación y crear preparados que actúen durante un
período más prolongado, los cuales pueden mejorar también la
"Compliance" en forma de preparados de depósitos.
Aparte de ello se modifica también la dinámica
farmacológica pues los compuestos deuterados forman una envolturas
de hidratación completamente distintas de manera que la distribución
en el organismo se diferencia claramente de la de los compuestos no
deuterados.
La metabolización de Tolperison y de sustancias
derivadas del mismo se realiza sobre todo en el hígado, observándose
un fuerte efecto First-Pass. En la sangre únicamente
se encontrará sin variación alguna una quinta parte de la dosis
aplicada.
Resultan determinantes para la metabolización
hepática de medicamentos o bien de xenobióticos encimas de
citrocromo-P450 (CYP). Los metabolitos primarios en
la desintegración hepática se generan mediante hidroxilación de los
sustituyentes alquilo que se encuentran en el anillo aromático y
mediante hidroxilación de la sustancia aromática misma (Miyazaki,
Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action,
1972; Japón: 154 - 164).
Para disponer de conocimientos más concretos
acerca de la metabolización hepática de Tolperison y de las
sustancias análogas deuteradas reivindicadas se realizaron estudios
farmacocinéticas in-vitro con las familias de
citocromo P450, conocidas por el especilista medio o normal y que se
pueden encontrar con mayor frecuencia en el hígado (CYP1A1, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).
En las Figuras 1 hasta 3 se han representado los
resultados de estas investigaciones.
Se muestra en la
Fig. 1 la desintegración encimática de
Tolperison mediante citocromo-oxidasas;
Fig. 2 la formación de
hidroxi-metabolitos a partir del Tolperison mediante
CYP2D6 y CIP2C19 en comparación con citrocromos poco activos, y
Fig. 3 la formación de
hidroxi-metabolitos del compuesto I mediante encimas
de citocromo-P450.
La Figura 1 muestra las distintas reducción de la
concentración de Tolperison debido a la desintegración encimática a
lo largo del tiempo por medio de
citrocromo-oxidasas.
Según eso se transformará Tolperison sobre todo
por medio de CYP2C19 y CYP2D6. Los demás citocromos examinados
contribuyen por lo demás de una forma insignificante a la
desintegración biológica del Tolperison.
Los metabolitos primarios generados por
hidroxilación se irán formando por medio de CYP2C19 y CYP2D6 en la
misma medida en la que e vaya desintegrando el sustrato (ver Figura
2).
De forma sorprendente se diferencia la
metabolización hepática de los compuestos deuterados según la
invención por medio de oxidasas de citocromo P450 de una forma muy
clara de la de las correspondientes sustancias no deuteradas.
Así, por ejemplo, la hidroxilación encimática de
1-[4-(trideuterometil)tetradeuterofenil]-2-metil-3-piperidin-1-yl-1-propanon
(I; Fórmula con R = CD_{3}, R' = D, R'' = H) por medio de CYP2C19
y CYP2D6 se retrasará efectivamente, en comparación con Tolperison,
en torno a un factor de 10 (ver Figura 3).
De ello deriva una mejora de la eficacia, ya que
hemos de partir de una prolongación de la duración efectiva. La
ventaja terapeútica reside en una reducción de la dosis al emplear
los medicamentos fabricados a partir de propiofenonas deuteradas
según la invención, en contraposición con lo que ocurre con los
compuestos análogos no deuterados que se han estado aplicando hasta
ahora.
Ello permite desarrollar formas de preparados
completamente nuevas.
Los ejemplos que figuran a continuación sirven
para aclarar la invención:
En un frasco de tres bocas con agitador, embudo
de goteo y condensador de reflujo con un tubo de secado de cloruro
de calcio, se mezclaron 40 ml de dicloretano con 16 g de cloruro de
aluminio anhidro en forma de polvo fino. Bajo enfriamiento con hielo
se añadieron mediante goteo 13,88 g de cloruro de ácido propiónico.
A continuación se añadieron mediante goteo 9,5 g de
trideuterometilbenceno (tolueno-d3) con una
velocidad que permitió mantener constante la temperatura de la
solución de reacción a 20ºC. Finalizada la adición se agitó la
mezcla durante 2 horas y se dejo reposar durante la noche. El
complejo de cloruro de aluminio y cetona formado se descompuso
vertiendo cuidadosamente sobre 50 ml de hielo el preparado de
reacción. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa
tres veces con dicloroetano. Los extractos orgánicos unidos se
lavaron con agua, con sosa cáustica al 2% y finalmente otra vez con
agua y se secaron posteriormente a través de carbonato potásico.
Se retiró el disolvente y se destiló el resto en
vacío.
Rendimiento: 10,2 g (68%)
4'-trideuterometilpropiofenona en forma de líquido
incoloro.
C_{10}H_{9}D_{3}O: 151, 223 | ||
ber. | C 79,43 | H 9,99 |
Gef. | C 79,41 | H 10,01 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del
grupo de sustancias aromáticas CH_{3}.
De forma análoga al ejemplo 1 se mezclaron 16 g
de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de
dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del
ácido propiónico y se efectuó la reacción con 10,02 g de
trideuterometil-2,3,4,5,6-tetradeuterobenceno
(tolueno-d8).
En este caso, sin embargo, se desintegró o
destruyó de forma diferente el complejo de cloruro de aluminio y
acetona mediante vertido en D_{2} enfriado con hielo. El
tratamiento ulterior se efectuó de manera análoga a la del ejemplo
1. Rendimiento: 10,24 g (66%) de
4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona
en forma de líquido incoloro
C_{10}H_{5}D_{7}O: | ||
ber. | C 77,37 | H 12,33 |
Gef. | C 77,40 | H 12,31 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del
grupo de sustancias aromáticas CH_{3} así como de los protones de
productos aromáticos.
De forma análoga al ejemplo 2 se mezclaron 16 g
de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de
dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del
ácido propiónico y se provocó la reacción con 9,72 g de
2,3,4,5,6-pentadeuterotlueno
(tolueno-d5). El tratamiento ulterior fue similar al
descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 9,59 g (63%) de
4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona
en forma de líquido incoloro
C_{10}H_{8}D_{4}O: | ||
ber. | C 78,9 | H 10,59 |
Gef. | C 79,3 | H 10,53 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia de
los protones de productos aromáticos.
Se diluyeron 1,15 g de
4'-trideuterometilpropiofenona en 5 ml de metanol y
se añadieron a continuación 0,3 g de paraformaldehido y 1,1 g de
piperidinahidrocloruro, removiendo. La mezcla reactiva se calentó en
el retorno hasta alcanzarse el punto final de la reacción
(endurecimiento de la mezcla reactiva). A continuación se añadieron
10 ml de cloroformo, se secaron las fases orgánicas por medio de
sulfato sódico, se filtraron y se procedió a la extracción del
disolvente en vacío. El producto sólido obtenido se trituró y se
lavó con acetona. Los 1,5 g del producto bruto cristalino obtenido
se trasladaron al hidrocloruro, que se recristalizó a partir del
metanol. Rendimiento: 1,45 g (73%) en forma de agujas
Punto de fusión: 167-169ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH), 7,78 (s, 4H, Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 18,00 (Ar-CD_{3}), 20,01
(CH_{3}), 22,15 (CH_{2}), 23,15 (CH_{2}), 34,25 (CH), 52,67 (2
CH_{2}), 58,53 (CH_{2}), 126,73 (C_{arom}), 129,42
(C_{arom}), 131,34 (C_{arom}), 155,02 (C_{arom}), 204,02
(C:0).
C_{16}H_{20}NOD_{3}.HCl (284,85):: | |||
ber. | C 67,47 | H 9,55 | N 4,92 |
Gef. | C 67,45 | H 9,56 | N 4,91 |
De forma análoga a como se ha procedido en el
ejemplo 4 se diluyeron 1,16 g de
4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de
paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se
aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,42 g (71%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 174 - 176ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 2,41 (s, 3H, Ar-CH_{3}), 3,69 (m, 1H,
CH).
\newpage
C_{16}H_{19}NOD_{4}.HCl (285,85):: | |||
ber. | C 67,23 | H 9,87 | N 4,9 |
Gef. | C 67,21 | H 9,89 | N 4,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga a como se ha procedido en el
ejemplo 4 se diluyeron 1,09 g de
4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de
paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se
aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,46 g (72%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 177 - 178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{16}NOD_{7}.HCl (288,87):: | |||
ber. | C 66,53 | H 10,81 | N 4,85 |
Gef. | C 66,55 | H 10,84 | N 4,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH).
IR: v_{máx} (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408,
1674 (C:0), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244,
1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 cm^{-1}.
A una solución de 10 g (41 mmol) de
2,3-didehidrotolperison en 150 ml de etilacetato se
añadieron 100 mg de Pd/C (10%) y se realizó un barrido del
recipiente de reacción con gas deuterio, conectándose a continuación
a una conjunto de aparato o instrumental Parr. El deuterado se
realiza a 2 atmósferas durante la noche. La mezcla reactiva se
filtró a través de celita y el filtrado se concentró en vacío. A
continuación se recogió el residuo con 1N NaOH y se realizó la
extracción con éter de dietilo, se separó la fase orgánica, se
realizó el secado a través de sulfato de sodio, se filtró y se
concentró en vacío. La amina resultante se diluyó en éter de dietilo
y se añadieron cloruro de acetilo y metanol para fabricar el
hidrocloruro.
Rendimiento: se obtuvieron 8,6 g (85%) del
Tolperison deuterado.
Punto de fusión: 178ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1.15 (d, 2H, CH_{2}), 1.30 - 1.72 (m, 6H,
3 x CH_{2}), 2.20 - 2.48 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2.48 (s, 3H,
CH_{3}) 2.49 y 2.85 (d y espectro AB, J = 7,2 Hz,
J_{A,B} = 12,6 Hz, 2H, CH_{2}), 7.95 (s, 2H,
Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 19.21 (Ar-CH_{3}), 18.78
(CH_{2}), 22.20 (CH_{2}), 22.95 (CH_{2}), 35.32 (CD), 52.53 (2
CH_{2}), 58.60 (CH_{2}), 129.33 (C_{arom}), 130.32
(C_{arom}), 132.15 (C_{arom}), 145.55 (C_{arom}), 201.02
(C:0).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{21}NOD_{2}.HCl (283.48): | |||
ber. | C 67,71 | H 9,23 | N 4,93 |
Gef. | C 67,73 | H 9,21 | N 4,95 |
\newpage
Líneas celulares utilizadas: CYP1A1, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C19, CYP1D6, CYP2E1, CYP3A4.
Incubación a 37ºC en 200 \mul de solución de
incubación compuesta de 0,1 M fosfato de potasio o 0,5 M tampón de
Tris.HCl (pH 7,4), 3 mM NADPH con una concentración de proteína de
0,5 mg/ml.
El análisis del test encimático se efectuó por
medio de LC/MS/MS.
Claims (4)
1. 3-piperidinopropiofenonas
deuteradas según la fórmula general I
en la
que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono
o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un
hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de
otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los
restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como
sus sales fisiológicamente tolerables.
2. 3-piperidinopropiofenonas
deuteradas según la reivindicación 1, a saber:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona
y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona.
3. Empleo de
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
reivindicación 1 ó 2 así como de sus sales fisiológicamente
tolerables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
4. Composición farmacéutica conteniendo
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
reivindicación 1 ó 2 así como sus sales fisiológicamente tolerables
para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas
musculares, además de sustancias auxiliares y/o aditivos
farmacéuticamente tolerables.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10123129A DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE10123129 | 2001-05-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2244768T3 true ES2244768T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=7684543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02727303T Expired - Lifetime ES2244768T3 (es) | 2001-05-02 | 2002-04-29 | 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7307091B2 (es) |
EP (1) | EP1383752B1 (es) |
JP (1) | JP4373097B2 (es) |
KR (1) | KR100894846B1 (es) |
CN (2) | CN1293064C (es) |
AT (1) | ATE298324T1 (es) |
AU (1) | AU2002257562B2 (es) |
CA (1) | CA2446890C (es) |
CZ (1) | CZ20033060A3 (es) |
DE (2) | DE10123129A1 (es) |
DK (1) | DK1383752T3 (es) |
ES (1) | ES2244768T3 (es) |
HU (1) | HUP0400077A2 (es) |
IL (1) | IL158668A0 (es) |
IS (1) | IS7006A (es) |
NO (1) | NO20034863L (es) |
NZ (1) | NZ529586A (es) |
PL (1) | PL363313A1 (es) |
PT (1) | PT1383752E (es) |
RU (1) | RU2296755C2 (es) |
SI (1) | SI1383752T1 (es) |
WO (1) | WO2002088100A2 (es) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
HUP0300929A3 (en) * | 2003-04-09 | 2005-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
DE102005014080B4 (de) * | 2005-03-21 | 2007-11-22 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
US7601737B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
EA016814B1 (ru) * | 2005-07-26 | 2012-07-30 | Никомед Гмбх | Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса |
AU2006274037B2 (en) * | 2005-07-26 | 2012-04-26 | Takeda Gmbh | Isotopically substituted pantoprazole |
CA2624179A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
EP2865381A1 (en) | 2006-05-18 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | ITK inhibitors for treating blood cell malignancies |
AU2007286186A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted quinazoline compounds with alpha-adrenergic blocking effects |
US20130197031A1 (en) * | 2010-09-03 | 2013-08-01 | IVAX International GmbH | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers |
KR102495941B1 (ko) | 2013-12-03 | 2023-02-06 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
PT3125893T (pt) * | 2014-04-04 | 2023-11-21 | Intra Cellular Therapies Inc | Gama-carbolinas fusionadas com heterociclo deuterado como antagonistas de recetores 5-ht2a |
WO2017105881A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | NeuForm Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated compounds for treating pain |
IL297676B2 (en) | 2016-03-25 | 2023-12-01 | Intra Cellular Therapies Inc | A controlled or delayed release pharmaceutical preparation containing a deuterated compound |
EP3525763A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-06-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | AMORPHE FIXED DISPERSIONS |
CN106588817A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 湖南亚大制药有限公司 | 一种盐酸乙哌立松的合成方法 |
WO2018175969A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
BR112021003838A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | métodos novos |
EP3843738A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
CA3141223A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Sharon Mates | Novel methods |
CN110845443B (zh) * | 2019-12-11 | 2023-09-05 | 嘉实(湖南)医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
JP7506039B2 (ja) | 2020-03-25 | 2024-06-25 | カシオ計算機株式会社 | 売上データ処理装置、レシート発行方法及びプログラム |
CN117003605B (zh) * | 2023-08-07 | 2024-06-11 | 宁波萃英化学技术有限公司 | 一种氘代萘基蒽类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3995047A (en) * | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
JPS5527914B2 (es) * | 1973-12-14 | 1980-07-24 | ||
HU33131A (es) * | 1984-01-26 | 1984-10-29 |
-
2001
- 2001-05-02 DE DE10123129A patent/DE10123129A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-29 DK DK02727303T patent/DK1383752T3/da active
- 2002-04-29 DE DE50203456T patent/DE50203456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 AU AU2002257562A patent/AU2002257562B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 HU HU0400077A patent/HUP0400077A2/hu unknown
- 2002-04-29 IL IL15866802A patent/IL158668A0/xx unknown
- 2002-04-29 AT AT02727303T patent/ATE298324T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 CN CNB028106121A patent/CN1293064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 JP JP2002585402A patent/JP4373097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 PT PT02727303T patent/PT1383752E/pt unknown
- 2002-04-29 US US10/476,743 patent/US7307091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 EP EP02727303A patent/EP1383752B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CZ CZ20033060A patent/CZ20033060A3/cs unknown
- 2002-04-29 CA CA2446890A patent/CA2446890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 KR KR1020037014301A patent/KR100894846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 CN CNA2006101485698A patent/CN101002770A/zh active Pending
- 2002-04-29 WO PCT/DE2002/001607 patent/WO2002088100A2/de active IP Right Grant
- 2002-04-29 PL PL02363313A patent/PL363313A1/xx unknown
- 2002-04-29 NZ NZ529586A patent/NZ529586A/en unknown
- 2002-04-29 SI SI200230177T patent/SI1383752T1/sl unknown
- 2002-04-29 ES ES02727303T patent/ES2244768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 RU RU2003133924/04A patent/RU2296755C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-30 IS IS7006A patent/IS7006A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034863A patent/NO20034863L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL158668A0 (en) | 2004-05-12 |
NO20034863L (no) | 2003-12-30 |
CA2446890A1 (en) | 2002-11-07 |
KR100894846B1 (ko) | 2009-04-24 |
US7307091B2 (en) | 2007-12-11 |
CZ20033060A3 (cs) | 2004-09-15 |
CN1293064C (zh) | 2007-01-03 |
AU2002257562B2 (en) | 2007-01-11 |
CN101002770A (zh) | 2007-07-25 |
JP2004527558A (ja) | 2004-09-09 |
RU2003133924A (ru) | 2005-05-10 |
IS7006A (is) | 2003-10-30 |
JP4373097B2 (ja) | 2009-11-25 |
EP1383752A2 (de) | 2004-01-28 |
CN1527823A (zh) | 2004-09-08 |
CA2446890C (en) | 2010-02-23 |
PL363313A1 (en) | 2004-11-15 |
DE10123129A1 (de) | 2002-11-14 |
RU2296755C2 (ru) | 2007-04-10 |
US20040186136A1 (en) | 2004-09-23 |
ATE298324T1 (de) | 2005-07-15 |
DK1383752T3 (da) | 2005-10-17 |
NZ529586A (en) | 2005-07-29 |
HUP0400077A2 (hu) | 2004-04-28 |
PT1383752E (pt) | 2005-11-30 |
WO2002088100A2 (de) | 2002-11-07 |
KR20040015240A (ko) | 2004-02-18 |
DE50203456D1 (de) | 2005-07-28 |
WO2002088100A3 (de) | 2003-05-30 |
NO20034863D0 (no) | 2003-10-31 |
EP1383752B1 (de) | 2005-06-22 |
SI1383752T1 (sl) | 2005-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2244768T3 (es) | 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. | |
Rogers et al. | Synthesis, in vitro acetylcholine-storage-blocking activities, and biological properties of derivatives and analogs of trans-2-(4-phenylpiperidino) cyclohexanol (vesamicol) | |
FI105915B (fi) | Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja | |
ES2908632T3 (es) | Inhibidores de MAGL | |
Han et al. | Synthesis of the optical isomers of a new anticholinergic drug, penehyclidine hydrochloride (8018) | |
EP2981520B1 (en) | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine | |
ES2330023T3 (es) | Derivados de aril-o-piperidina para el tratamiento de problemas relacionados con la diabetes. | |
CA3134546A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for use as proteolysis targeting chimera ligands | |
US20090156671A1 (en) | Deuterium-enriched oxybutynin | |
Wu et al. | Design, synthesis, and activity of HDAC inhibitors with a N-formyl hydroxylamine head group | |
ES2230209T3 (es) | Procedimiento para preparar n-((4-fenil)metilfenil)piperazinas. | |
KR20040088474A (ko) | 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물 | |
CZ20033365A3 (cs) | Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
JP2024112835A (ja) | プロテアソーム活性増強化合物 | |
PT79375B (fr) | Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclise leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
IE51963B1 (en) | Amino-alkoxy pyrazoles,process for their preparation and medications containing same | |
Gu et al. | Stereoselective synthesis and anti-inflammatory activities of 6-and 7-membered dioxacycloalkanes | |
Li et al. | Combinatorial synthesis of deuterium-enriched (S)-oxybutynin | |
Kaeppler et al. | New non-peptidic inhibitors of papain derived from etacrynic acid | |
WO2024120457A1 (zh) | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法和医药用途 | |
TW200408385A (en) | Tetrahydrobenzfluorene derivatives | |
AU597727B2 (en) | Aryloxy-aminoalkanes | |
KR850001039B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
Ogawa et al. | Facile synthesis of furobenzothiazepines | |
HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |