FI105915B - Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja - Google Patents

Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja Download PDF

Info

Publication number
FI105915B
FI105915B FI991730A FI19991730A FI105915B FI 105915 B FI105915 B FI 105915B FI 991730 A FI991730 A FI 991730A FI 19991730 A FI19991730 A FI 19991730A FI 105915 B FI105915 B FI 105915B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chlorophenyl
phenylmethyl
piperazine
enantiomers
formula
Prior art date
Application number
FI991730A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI19991730A (fi
Inventor
Jean Gobert
Guy Bodson
Eric Cossement
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI19991730A publication Critical patent/FI19991730A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105915B publication Critical patent/FI105915B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

105915
Menetelmä valmistaa 1 -[(4-kloorifenyyIi)fenyyIimetyyIi]-piperatsiinin enantio-meereja - Förfarande för framställning av enantiomerer av 1-[(4-» klorfenyl)fenylmetyl]-piperazin.
5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, joilla on kaava b HC-N N-H (IV) 0 w 15
On hyvin tunnettua, että stereokemiallisilla tekijöillä on vaikutusta useiden yhdisteiden, kuten esimerkiksi lääkkeiden, hormonien, herbisidien, insektisidi-en tai makeutusaineiden biologisiin ominaisuuksiin. Optisen aktiivisuuden ja biologisten ominaisuuksien välisten suhteiden tärkeyttä on korostettu vuodesta 20 1926 lähtien (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric Subs tances, William and William Co., Baltimore, 1926). Niistä ajoista lähtien on ollut useita esimerkkejä, jotka ovat varmistaneet nyt yleisesti hyväksytyn periaatteen, että raseemista yhdistettä ja sen vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantiomeeriä olisi pidettävä täysin erillisinä farmakologisina koko-25 naisuuksina. Optinen aktiivisuus, joka on kuva orgaanisen yhdisteen asymmetrisestä rakenteesta, on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka määräävät tämän yhdisteen farmakologisen aktiivisuuden ja sen biologisen vasteen. Itse asiassa - . sen mukaan käytetäänkö lääkkeen vasemmalle kiertävää vai oikealle kiertävää muotoa, voi ominaisuuksissa kuten sen kuljetuksessa, sen jakaantumisessa 30 organismissa ja sen poistumisessa ilmetä huomattavia eroja. Nämä ominaisuudet ovat ratkaisevia lääkkeen konsentraatiolle organismissa ja sen sijaintiajan aktiivisuuskohdassa. Lisäksi kahden isomeerin farmakologinen aktiivisuus voi : poiketa huomattavasti. Esimerkiksi toinen enantiomeeri voi olla paljon aktiivi- 2 105915 sempi kuin toinen tai rajatapauksessa tämä enantiomeeri voisi omata yksinään kaiken farmakologisen aktiivisuuden, toisen ollessa täysin ei-aktiivista tai toimiessa ainoastaan yksinkertaisena laimennusaineena. Voi myös olla, että kahden isomeerin farmakologiset aktiivisuudet ovat erilaiset, mikä tuottaa niin 5 muodoin kaksi yhdistettä, joilla on erilliset terapeuttiset ominaisuudet. Lisäksi metabolia ja toksisuus voivat olla hyvin erilaiset isomeeristä toiseen, niin paljon että toinen optisesti aktiivisista isomeereistä voi olla toksisempi kuin toinen. Eräs hätkähdyttävimmistä esimerkeistä tällä alalla on talidomidi, jossa kahdella enantiomeerillä ole samanlaiset hypnoottiset vaikutukset, mutta vain S-enan-10 tiomeerillä on teratogeenisiä vaikutuksia.
Lopulta, on myös lisättävä, että optiset isomeerit ovat käyttökelpoisia koettimi-na, jotka ovat äärimmäisen tärkeitä tutkittaessa kemiallisia vuorovaikutuksia fysiologisten mekanismien kanssa (esimerkiksi reseptoriin sitoutumisen selek-15 tiivisyys).
Tästä johtuen useat farmaseuttiset laboratoriot käyttävät paljon aikaa ja ponnisteluja eristääkseen tai syntetisoidakseen farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden enantiomeerit ja tutkiakseen niiden terapeuttiset ominaisuudet.
20
Eräs tapa valmistaa enantiomeerejä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperidinyylijetoksijetikkahappodihydrokloridista, joka tunnetaan ei-sedatiivise-na antihistamiinilääkkeenä geneerisellä nimellä setiritsiini, kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2225321. Tämä menetelmä perustuu vasemmalle kiertävän 25 tai oikealle kiertävän 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin käyttöön lähtöaineena. Tässä patenttijulkaisussa raseemisen muodon kemiallinen resoluutio tavanomaisia menetelmiä käyttäen, erityisesti suolan muodostuksella .· . viinihapon sopivasti valitun optisen isomeerin kanssa.
30 Tämän menetelmän tärkeimmät haitat ovat toisaalta, että raseemisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin resoluutiovaiheen saanto on erittäin pieni (vain 12,7 %), ja toisaalta, että näin saadun oikealle kiertävän ja vasem- 3 105915 malle kiertävän enantiomeerin optinen puhtaus on riittämätön, eikä salli lopputuotteen valmistamista optisella puhtaudella yli 95 %.
Näin ollen ilmenee hyvin toivottavaksi aikaansaada uusia reittejä 1 -[(4-kloori-5 fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistamiseksi parantuneella optisella puhtaudella ja paremmilla saannoilla, ja täten aikaansaada erinomaisia lähtöaineita käyttökelpoisten lääkkeiden optisesti aktiivisten isomeerien tuottamiseksi hyvin korkeilla optisen puhtauden asteella.
10 Mutta tämän kohteen saavuttamiseksi on välttämätöntä löytää prekursereita, joilla jo on oikea stereokemiallinen konfiguraatio ja jotka toisaalta voidaan itse valmistaa suhteellisen yksinkertaisesti ja taloudellisesti tyydyttävällä optisella puhtaudella, ja jotka toisaalta voidaan muuttaa helposti ja korkeilla saannoilla oleellisen optisesti puhtaiksi 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin 15 enantiomeereiksi.
Olemme nyt keksineet uuden yhdisteen, 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin, jonka vasemmalle kiertävät ja oikealle kiertävät muodot täyttävät tämän kohteen täydellisesti.
20
Keksinnölle on tunnusomaista se, että hydrolysoidaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enan-tiomeeri, jolla on kaava * “ö HC—l/ )-SQ2-^>-CH3 (I) ό 30 bromivetyhapolla etikkahappoväliaineessa ja fenolisen yhdisteen läsnäollessa lämpötilassa välillä 18 ja 100oC, edullisesti lämpötilassa 25oC.
« 4 105915 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerit ovat edullisesti oleellisen optisesti puhtaassa muodossa.
Tässä selityksessä "oleellisen optisesti puhtaalla" tarkoitetaan optista puhtaut-5 ta yli 98 %, ja tämä optinen puhtaus vastaa suurempana määränä läsnä olevan optisesti aktiivisen.isomeerin prosentuaalista ylimäärää suhteessa vähäisem-pänä määränä läsnä olevaan optisesti aktiiviseen isomeeriin, ja se määritetään HPLC:llä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella statio-näärifaasilla.
10 Tämä optinen puhtaus voidaan määritellä yhtälöllä, joka kuvataan sivulla 107 teoksessa J. MARCH, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons,
Inc., New York, 3. painos, 1985: 15 [(+)]-[(-)]
Optinen puhtaus (yksikössä %) * - [(+)] + [(-)] jossa [(+)] = oikealle kiertävän enantiomeerin konsentraatio; ja [(-)] = vasemmalle kiertävän enantiomeerin konsentraatio.
20
Kaavan I mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo-nyylijpiperatsiinin käytöstä keksinnön mukaisen vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerinsä muodossa seuraa lukuisia etuja.
25 Nämä edut eivät ilmene ainoastaan kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomee-reihin johtavan reitin tasolla, vaan myös näiden enantiomeerien konversiovai-heen tasolla kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin oleellisen optisesti puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi.
30 Ennen kaikkea olemme keksineet, että kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerit, joissa on 4-metyylifenyylisulfonyyliryhmä amiinifunktiossa, olivat käytännöllisesti katsoen ainoat, jotka voitiin syntetisoida täysin tyydyttävästi.
5 105915
Lisäksi kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien käyttö on erityisen edullista kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistukseen. Itse asiassa, - toisaalta, kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin 5 enantiomeerit saadaan saannolla paljon yli 80 %. Tämä saanto on huomattavasti korkeampi kuin saanto, joka on saatavissa käyttämällä menetelmää, joka kuvataan GB-patenttijulkaisussa 225321; - toisaalta, koska hydrolyysireaktio, joka johtaa kaavan IV mukaisen yhdisteen enantiomeerien muodostukseen, on ei-rasemisoiva, nämä enantiomeerit 10 saadaan optisella puhtaudella, joka on paljon yli 95 %, lähestyen jopa 100%: ia.
Siten keksinnön kaavan I mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit avaavat erittäin edullisen 15 valmistusreitin kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperats-iinien enantiomeereille.
Näin valmistettu kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperats-iinin oleellisen optisesti puhdas vasemmalle kiertävä ja oikealle kiertävä enan-20 tiomeeri ovat kiinnostavia pääasiassa prekursoreina kaavan V mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinien oleellisen optisesti puhtaan, terapeuttisesti aktiivisen vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän muodon valmistuksessa 'U_ CH-N N-R (V) m 30 jossa R on metyyli-, (3-metyylifenyyli)metyyli-, (4-tert-butyylifenyyli)metyyli-, 2-(2-hydroksietoksi)etyyli-, 2-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]etyyli-, 2-(karbamoyy-limetoksijetyyli-, 2-(metoksikarbonyylimetoksi)etyyli- tai 2-(karboksimetoksi)-: etyyliradikaali.
6 105915 Näillä yhdisteillä, jotka jo ovat raseemisessa muodossa tunnettuja, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää astman, allergioiden ja tulehduksen hoitoon tai sedatiivisina, rauhoittavina tai ahdistusta lievittävinä aineina.
5
Esimerkki 1
Kaavan I mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo-nyylijpiperatsiinin enantiomeerien valmistus 10 A1. Vasemmalle kiertävä (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyyli-fenyyli)sulfonyyli]piperatsiini 3,4 g (0,0156 mol) vasemmalle kiertävää (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamii-15 nia (valmistettu esimerkissä 1.1) ja 5,1 g (0,0172 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) 6 ml:ssa (4,4 g tai 0,0343 mol) etyylidi-isopropyyliamiinia sekoitetaan 25 ml:n pyöreäpohjaisessa astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden (127°C) 4 tuntia ja sitten jäähdytetään sekoittaen 86°C:een ja 13,8 ml metanolia lisätään heti. Sitten seosta 20 jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml:lla metanolia ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Tuote uudelleenkiteytetään metanolin ja asetonin 3:1 (v/v)-seoksesta. Saadaan 6 g vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
25 Sp.: 171,1°C Saanto: 87,2 % [α]|5: -40,68° (c = 1, tolueeni) .· . Optinen puhtaus: 100 %
Analyysi C24H25CIN202S:lle %:na: 30 lask.: C 65,37 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27 saatu: 65,95 5,80 6,60 8,12 7,33 : A2 - A5. Emäksen luonteen vaikutus 105915
Vasemmalle kiertävää (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyy-li)sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyyli-bentseenisulfonamidista käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetelmää, mutta muilla erilaisilla emäksillä etyylidi-isopropyyliamiinin sijasta.
5
Tulokset on esitetty taulukossa I, jossa ensimmäinen sarake osoittaa esimerkin numeron, toinen sarake käytetyn emäksen, kolmas sarake käytetyn emäksen määrän ilmaistuna ekvivalentteina per (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin ekvivalentti, neljäs sarake aikaa (tunteina), jolloin reaktioseosta refluksoitiin, 10 viides sarake osoittaa saadun vasemmalle kiertävän (-)-1 -(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes sarake saadun tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
Taulukko I 15
Esi- Emäksen Optinen merkki määrä Aika Saanto puhtaus 3 Emäs (ekv.) (h) (%) (%) A1 etyylidi-isopropyyliamiini 2,2 4 87,2 - 100 20 A2 2,4,6-trimetyylipyridiini 3,0 1,5 64,2 «100 A3 N-etyylimorliini 2,2 4 61,2 98,4 A4 trietyyliamiini 3,0 48 59,7 «100 A5 Na2CQ3/ksyleeni (*) 3,0 28 56,7 « 100 25 (*) lisäliuotin reaktiolle Tästä taulukosta nähdään, että emäksen luonteella on vain pieni vaikutus saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Kuitenkin ilmenee, että etyylidi-isopro- m pyyliamiini on paljon edullisempi mitä tulee reaktion saantoon.
30 A6 - A9. N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfonamidin (= kaava III) luonteen vaikutus 8 105915
Vasemalle kiertävää (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)-sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetelmää, mutta lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen (X=CI) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi korvataan vastaavalla 5 bromatulla (X=Br), jodatulla (X=l), tosyloidulla (X=(4-metyylifenyyli)sulfonyyli-oksi) tai mesyloidulla (X=metyylisulfonyylioksi) johdannaisella, valmistettu vastaavasti esimerkeissä 2.5, 2.4, 2.1 ja 2.2.
Taulukossa II ensimmäinen sarake antaa esimerkin numeron, toinen sarake 10 substituentin X luonteen kaavan III mukaisessa lähtöaineessa, kolmas sarake käytetyn kaavan III mukaisen yhdisteen määrän ilmaistuna ekvivalentteina per (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin ekvivalentti, neljäs sarake ajan ilmaistuna tunteina, jona aikana reaktioseosta refluksoitiin, viides sarake antaa saadun vasemmalle kiertävän (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(metyyli-15 fenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes sarake tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
Taulukko II
20 Esi- lll:n Optinen merkki Kaavan III mukainen yhdiste määrä Aika Saanto puhtaus 3 Substituentti x (ekv.) (h) (%) (%) A1 Cl 1,1 4 87,2 * 100 A6 Br 1 1 88,9 « 100 25 A7 metyylisulfonyylioksi 1 2 84,6 «100 A8 I 1 1 84,1 99,4 A9 (4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi 1 1 83,8 «100
Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan III mukaisen yhdisteen luonteella on 30 vain pieni vaikutus saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Lisäksi kaavan III mukaisella yhdisteellä on vain hyvin pieni vaikutus reaktion saantoon, vaikka ; paras saanto saadaan käyttämällä bromijohdannaista.
9 105915 B. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)-sulfonyyli]piperatsiini 57 g (0,2618 mol) oikealle kiertävää (+)-4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinia 5 (valmistettu esimerkissä 1.2) ja 86,4 g (0,2917 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) lisätään 200 ml.aan (1,15 mol) etyylidi-isopropyyliamiinia 500 ml:n kolmikaulaisessa, pyöreäpohjai-sessa astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia, sitten kaadetaan 400 ml.aan metanolia ja seos jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan yhden 10 tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 88,6 g oikealle kiertävää (+)-1-((4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
Sp.: 173,3°C Saanto: 76,7 % 15 [a]£5: +43,2° (c = 0,5, tolueeni)
Optinen puhtaus: 98,35 %
Analyysi C24H25CIN202S:lle %:na: lask.: C 65,38 H 5,71 N 6,35 C 8,04 S 7,27 saatu: 64,98 5,70 6,40 7,96 7,35 20
Esimerkki 2
Kaavan IV mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiin vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistus 25 1. Vasemmalle kiertävä (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini .· . 370 g (0,839 mol) vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]- 4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia (valmistettu esimerkissä 1 ,A1) ja 30 405 g 4-hydroksibentsoehappoa lisätään 1 litraan bromivetyhapon 30 % liuos ta etikkahapossa. Suspensiota sekoitetaan 17 tuntia 25°C:ssa. Sitten siihen lisätään 2 litraa vettä ja suspensio jäähdytetään jäähauteessa. Muodostunut i sakka suodatetaan ja pestään 750 ml:lla vettä. Sitten suodokseen lisätään 10 105915 2 litraa tolueenia ja 0,9 litraa 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois ja pestään 100 ml:lla vettä ja sitten kerran vielä 1 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös 5 uudelleenkiteytetään 600 ml:sta kiehuvaa heksaania. Liuos suodatetaan kuumana kaikkien hieman liukenemattomien ainesten poistamiseksi, ja sitten suodoksen annetaan kiteytyä, ensin ympäristön lämpötilassa ja sitten 24 tuntia jäähauteessa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään heksaanilla ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Saadaan 204,15 g vasemmalle kiertävää (-)-1-((4-10 kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinia.
Sp.: 90,5°C Saanto: 84,8 % [a]”: -14,25° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: > 99,8 % 15 Analyysi C17H19CIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36 saatu: 71,19 6,84 9,55 11,48 2. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini 20
Oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiiniä valmistetaan edellä kohdassa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta 1 -[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle kiertävä lähtöenantiomeeri korvataan oikealle kiertävällä enantiomeerilla (val-25 mistettu esimerkissä 1.B.)
Sp.: 91,5°C Saanto: 97,9 % .· . [α]ρ5:+14,94° (c= 1, metanoli)
Optinen puhtaus: 100 % a s v 30 Analyysi C17H1gCIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36 saatu: 70,90 6,74 9,72 12,23 « • <

Claims (2)

11 105915 « 1. Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin vasem malle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, joilla on kaava 5 ‘h YlC-ISi (IV) fi w 10 \=/ tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeeri, jolla on kaava __p—S02—^ CH3 (I) o 20 bromivetyhapolla etikkahappoväliaineessa ja fenolisen yhdisteen läsnäollessa , lämpötilassa välillä 18 ja 10OoC.
2. Patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenolinen 25 yhdiste on 4 hydroksibentsoehappo. • · • t 12 105915
FI991730A 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja FI105915B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9305282 1993-03-15
GB939305282A GB9305282D0 (en) 1993-03-15 1993-03-15 Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI19991730A FI19991730A (fi) 1999-08-16
FI105915B true FI105915B (fi) 2000-10-31

Family

ID=10732080

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941134A FI105477B (fi) 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI991730A FI105915B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja
FI991729A FI105914B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941134A FI105477B (fi) 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI991729A FI105914B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria

Country Status (24)

Country Link
US (17) US5478941A (fi)
EP (3) EP1413307A1 (fi)
JP (3) JP3267434B2 (fi)
KR (1) KR100322415B1 (fi)
AT (2) ATE267185T1 (fi)
AU (1) AU678426B2 (fi)
CA (2) CA2443216C (fi)
DE (2) DE69433802T2 (fi)
DK (1) DK0617028T3 (fi)
ES (2) ES2221262T3 (fi)
FI (3) FI105477B (fi)
GB (1) GB9305282D0 (fi)
GR (1) GR3034340T3 (fi)
HK (1) HK1024232A1 (fi)
HU (1) HU219230B (fi)
NO (2) NO305908B1 (fi)
NZ (1) NZ260062A (fi)
PL (1) PL178546B1 (fi)
PT (1) PT617028E (fi)
RU (1) RU2118320C1 (fi)
SG (1) SG43683A1 (fi)
SI (2) SI0617028T1 (fi)
TW (1) TW237452B (fi)
ZA (1) ZA941724B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
JPH08501561A (ja) * 1992-09-24 1996-02-20 セプラコア，インコーポレイテッド （−）セチリジンを用いたアレルギー疾患の治療のための組成物
DK0661975T3 (da) * 1992-09-24 1999-09-27 Sepracor Inc Transdermal behandling af nældefeber ved anvendelse af optisk rent (+)-cetirizin
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
JP3426242B2 (ja) * 1994-01-14 2003-07-14 株式会社アズウェル ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体
CN1058638C (zh) * 1995-06-27 2000-11-22 中国药品生物制品检定所 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法
JP3476475B2 (ja) 1997-06-04 2003-12-10 株式会社アズウェル ピペラジンスルホンアミド誘導体およびその塩の製造方法
US6384038B1 (en) * 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
US6432961B1 (en) * 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
WO2001040211A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 EGIS Gyógyszergyár Rt. A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR
JP2002249487A (ja) 2001-02-22 2002-09-06 Sumitomo Chem Co Ltd ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
AU2003297640A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Inc. Dr. Reddy's Laboratories Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
US20070014786A1 (en) * 2003-03-20 2007-01-18 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating taxol-induced gut disorder
US7577727B2 (en) * 2003-06-27 2009-08-18 Newisys, Inc. Dynamic multiple cluster system reconfiguration
KR100503443B1 (ko) 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
ATE433444T1 (de) * 2005-03-03 2009-06-15 Ucb Farchim Sa Pyroglutamatsalze und deren verwendung bei der optischen trennung von zwischenprodukten für die synthese von dextrocetirizin und levocetirizin
HU227074B1 (en) * 2005-12-08 2010-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate
WO2008110586A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof
US8084606B2 (en) * 2007-06-15 2011-12-27 Symed Labs Limited Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates
US20090062305A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched cetirizine
US20090082364A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levocedtirizine
KR101427100B1 (ko) 2007-10-23 2014-08-08 주식회사 씨트리 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법
US7989623B2 (en) * 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
DE602007012725D1 (de) 2007-11-21 2011-04-07 Synthon Bv Verfahren zur Herstellung von N-(Diphenylmethyl)piperazinen
KR100954755B1 (ko) * 2007-12-17 2010-04-27 한미약품 주식회사 (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법
CN102046612A (zh) * 2008-06-02 2011-05-04 希普拉有限公司 合成左旋西替利嗪的方法和其中所用的中间体
KR100998067B1 (ko) 2008-09-08 2010-12-03 주식회사 삼오제약 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법
US20100145049A1 (en) * 2008-11-21 2010-06-10 Jie Zhu Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
HUE025647T2 (en) * 2009-04-22 2016-04-28 Axikin Pharmaceuticals Inc Arylsulfonamide CCR3 antagonists
CN101928223A (zh) * 2009-06-26 2010-12-29 华东理工大学 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法
WO2012101475A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Jubilant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
EP2838508A4 (en) 2012-04-16 2015-03-11 Zemtsov Entpr Llc Formulations and methods for the treatment of acne and inflammatory skin diseases
CN103613567A (zh) * 2012-11-09 2014-03-05 焦作福瑞堂制药有限公司 盐酸氯环利嗪的合成工艺
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN104045607B (zh) * 2014-05-21 2016-04-13 丽珠医药集团股份有限公司 一种盐酸西替利嗪的纯化方法
CN111205247B (zh) * 2020-04-22 2020-08-14 湖南九典宏阳制药有限公司 左旋西替利嗪的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE523901A (fi) *
US2899436A (en) * 1959-08-11 chjch
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
BE540057A (fi) *
CA568380A (en) * 1959-01-06 Morren Henri Ethers of piperazine and method of their preparation
GB752331A (en) * 1948-09-30 1956-07-11 Abbott Lab Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US2709167A (en) * 1952-09-10 1955-05-24 Geigy Ag J R Chromium-containing monoazo dyestuffs
US2897436A (en) * 1954-09-29 1959-07-28 Amchem Prod Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like
US3406174A (en) * 1964-10-23 1968-10-15 Sandoz Ag Benzylsulfamides
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4749700A (en) * 1984-10-23 1988-06-07 Nastech Pharmaceutical Co, Inc. Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
DE3640247A1 (de) * 1986-11-25 1988-05-26 Basf Ag Fungizide cyclohexylamine
US4975426A (en) * 1987-06-08 1990-12-04 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
JP2559463B2 (ja) * 1988-06-01 1996-12-04 ダイセル化学工業株式会社 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法
JPH0239947A (ja) * 1988-07-29 1990-02-08 Seikosha Co Ltd 印字ヘッド
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US4882432A (en) * 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
EP0475251B1 (en) * 1990-09-10 1997-03-26 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Coding apparatus for digital image data
DK0661975T3 (da) * 1992-09-24 1999-09-27 Sepracor Inc Transdermal behandling af nældefeber ved anvendelse af optisk rent (+)-cetirizin
JPH08501561A (ja) 1992-09-24 1996-02-20 セプラコア，インコーポレイテッド （−）セチリジンを用いたアレルギー疾患の治療のための組成物
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
SI0955295T1 (en) 2004-10-31
HUT70959A (en) 1995-11-28
US20070142400A1 (en) 2007-06-21
SG43683A1 (en) 1997-11-14
JP3880842B2 (ja) 2007-02-14
US20050182070A1 (en) 2005-08-18
NO990351L (no) 1999-01-26
FI19991730A (fi) 1999-08-16
EP0617028A1 (fr) 1994-09-28
FI19991729A (fi) 1999-08-16
DE69433802D1 (de) 2004-06-24
ES2147569T3 (es) 2000-09-16
US20040072845A1 (en) 2004-04-15
EP0955295A1 (fr) 1999-11-10
US20060229319A1 (en) 2006-10-12
CA2443216A1 (en) 1994-09-16
HU219230B (en) 2001-03-28
US20040122023A1 (en) 2004-06-24
FI105914B (fi) 2000-10-31
US20060252934A1 (en) 2006-11-09
ATE193889T1 (de) 2000-06-15
JP3267434B2 (ja) 2002-03-18
ATE267185T1 (de) 2004-06-15
ES2221262T3 (es) 2004-12-16
US20050176732A1 (en) 2005-08-11
JP2006342190A (ja) 2006-12-21
CA2118859A1 (en) 1994-09-16
GB9305282D0 (en) 1993-05-05
JPH072816A (ja) 1995-01-06
HU9400727D0 (en) 1994-06-28
US5703082A (en) 1997-12-30
DK0617028T3 (da) 2000-09-04
EP0955295B1 (fr) 2004-05-19
NZ260062A (en) 1995-09-26
PL178546B1 (pl) 2000-05-31
RU2118320C1 (ru) 1998-08-27
NO990351D0 (no) 1999-01-26
NO306616B1 (no) 1999-11-29
CA2118859C (en) 2004-07-13
NO940881L (no) 1994-09-16
DE69424893D1 (de) 2000-07-20
CA2443216C (en) 2007-05-08
NO305908B1 (no) 1999-08-16
EP1413307A1 (fr) 2004-04-28
US20030204089A1 (en) 2003-10-30
DE69424893T2 (de) 2000-10-12
ZA941724B (en) 1994-10-13
JP2002201187A (ja) 2002-07-16
US20030105113A1 (en) 2003-06-05
DE69433802T2 (de) 2005-05-12
FI941134A0 (fi) 1994-03-10
US5792770A (en) 1998-08-11
SI0617028T1 (en) 2000-10-31
US20030105112A1 (en) 2003-06-05
TW237452B (fi) 1995-01-01
HK1024232A1 (en) 2000-10-05
FI941134A (fi) 1994-09-16
AU678426B2 (en) 1997-05-29
FI105477B (fi) 2000-08-31
KR100322415B1 (ko) 2002-06-20
AU5777194A (en) 1994-09-22
US20040122021A1 (en) 2004-06-24
GR3034340T3 (en) 2000-12-29
US20060229320A1 (en) 2006-10-12
US5478941A (en) 1995-12-26
PT617028E (pt) 2000-11-30
US20050182069A1 (en) 2005-08-18
EP0617028B1 (fr) 2000-06-14
NO940881D0 (no) 1994-03-11
US6436942B1 (en) 2002-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105915B (fi) Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
TW200817406A (en) Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
BRPI0806452A2 (pt) compostos, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2010040315A1 (zh) 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用
JP2010513455A (ja) Ｔｒｐｖ１受容体拮抗薬としてのｏ−置換ジベンジル尿素誘導体
US20090281318A1 (en) Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates
US6608195B2 (en) Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds
CN1878762B (zh) 作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物
CN103649062A (zh) 用于治疗tau病变如阿尔茨海默病的哌嗪噻唑衍生物
HU224070B1 (hu) Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN102164910A (zh) 具有cb1-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)衍生物
PL178784B1 (pl) Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania
HU180644B (en) Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters