FI105915B - Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja - Google Patents
Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja Download PDFInfo
- Publication number
- FI105915B FI105915B FI991730A FI19991730A FI105915B FI 105915 B FI105915 B FI 105915B FI 991730 A FI991730 A FI 991730A FI 19991730 A FI19991730 A FI 19991730A FI 105915 B FI105915 B FI 105915B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- piperazine
- enantiomers
- formula
- Prior art date
Links
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- -1 (3-methylphenyl)methyl Chemical group 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- HIKIBGRLBOCOAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-(4-chlorophenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methyl]piperazine Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2CCNCC2)C=CC=CC1 HIKIBGRLBOCOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloroaniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WLYOHPKLNKTZDG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=C(C(C2=CC=CC=C2)N2CCNCC2)C=C1.ClC1=CC=C(C(C2=CC=CC=C2)N2CCNCC2)C=C1 WLYOHPKLNKTZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCCl)=C1 JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESPEYGVPQUJPM-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=C(C(OC1)N)C(C)C)C(C)C Chemical compound C(C)C=1C(=C(C(OC1)N)C(C)C)C(C)C MESPEYGVPQUJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
105915
Menetelmä valmistaa 1 -[(4-kloorifenyyIi)fenyyIimetyyIi]-piperatsiinin enantio-meereja - Förfarande för framställning av enantiomerer av 1-[(4-» klorfenyl)fenylmetyl]-piperazin.
5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, joilla on kaava b HC-N N-H (IV) 0 w 15
On hyvin tunnettua, että stereokemiallisilla tekijöillä on vaikutusta useiden yhdisteiden, kuten esimerkiksi lääkkeiden, hormonien, herbisidien, insektisidi-en tai makeutusaineiden biologisiin ominaisuuksiin. Optisen aktiivisuuden ja biologisten ominaisuuksien välisten suhteiden tärkeyttä on korostettu vuodesta 20 1926 lähtien (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric Subs tances, William and William Co., Baltimore, 1926). Niistä ajoista lähtien on ollut useita esimerkkejä, jotka ovat varmistaneet nyt yleisesti hyväksytyn periaatteen, että raseemista yhdistettä ja sen vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantiomeeriä olisi pidettävä täysin erillisinä farmakologisina koko-25 naisuuksina. Optinen aktiivisuus, joka on kuva orgaanisen yhdisteen asymmetrisestä rakenteesta, on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka määräävät tämän yhdisteen farmakologisen aktiivisuuden ja sen biologisen vasteen. Itse asiassa - . sen mukaan käytetäänkö lääkkeen vasemmalle kiertävää vai oikealle kiertävää muotoa, voi ominaisuuksissa kuten sen kuljetuksessa, sen jakaantumisessa 30 organismissa ja sen poistumisessa ilmetä huomattavia eroja. Nämä ominaisuudet ovat ratkaisevia lääkkeen konsentraatiolle organismissa ja sen sijaintiajan aktiivisuuskohdassa. Lisäksi kahden isomeerin farmakologinen aktiivisuus voi : poiketa huomattavasti. Esimerkiksi toinen enantiomeeri voi olla paljon aktiivi- 2 105915 sempi kuin toinen tai rajatapauksessa tämä enantiomeeri voisi omata yksinään kaiken farmakologisen aktiivisuuden, toisen ollessa täysin ei-aktiivista tai toimiessa ainoastaan yksinkertaisena laimennusaineena. Voi myös olla, että kahden isomeerin farmakologiset aktiivisuudet ovat erilaiset, mikä tuottaa niin 5 muodoin kaksi yhdistettä, joilla on erilliset terapeuttiset ominaisuudet. Lisäksi metabolia ja toksisuus voivat olla hyvin erilaiset isomeeristä toiseen, niin paljon että toinen optisesti aktiivisista isomeereistä voi olla toksisempi kuin toinen. Eräs hätkähdyttävimmistä esimerkeistä tällä alalla on talidomidi, jossa kahdella enantiomeerillä ole samanlaiset hypnoottiset vaikutukset, mutta vain S-enan-10 tiomeerillä on teratogeenisiä vaikutuksia.
Lopulta, on myös lisättävä, että optiset isomeerit ovat käyttökelpoisia koettimi-na, jotka ovat äärimmäisen tärkeitä tutkittaessa kemiallisia vuorovaikutuksia fysiologisten mekanismien kanssa (esimerkiksi reseptoriin sitoutumisen selek-15 tiivisyys).
Tästä johtuen useat farmaseuttiset laboratoriot käyttävät paljon aikaa ja ponnisteluja eristääkseen tai syntetisoidakseen farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden enantiomeerit ja tutkiakseen niiden terapeuttiset ominaisuudet.
20
Eräs tapa valmistaa enantiomeerejä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperidinyylijetoksijetikkahappodihydrokloridista, joka tunnetaan ei-sedatiivise-na antihistamiinilääkkeenä geneerisellä nimellä setiritsiini, kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2225321. Tämä menetelmä perustuu vasemmalle kiertävän 25 tai oikealle kiertävän 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin käyttöön lähtöaineena. Tässä patenttijulkaisussa raseemisen muodon kemiallinen resoluutio tavanomaisia menetelmiä käyttäen, erityisesti suolan muodostuksella .· . viinihapon sopivasti valitun optisen isomeerin kanssa.
30 Tämän menetelmän tärkeimmät haitat ovat toisaalta, että raseemisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin resoluutiovaiheen saanto on erittäin pieni (vain 12,7 %), ja toisaalta, että näin saadun oikealle kiertävän ja vasem- 3 105915 malle kiertävän enantiomeerin optinen puhtaus on riittämätön, eikä salli lopputuotteen valmistamista optisella puhtaudella yli 95 %.
Näin ollen ilmenee hyvin toivottavaksi aikaansaada uusia reittejä 1 -[(4-kloori-5 fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistamiseksi parantuneella optisella puhtaudella ja paremmilla saannoilla, ja täten aikaansaada erinomaisia lähtöaineita käyttökelpoisten lääkkeiden optisesti aktiivisten isomeerien tuottamiseksi hyvin korkeilla optisen puhtauden asteella.
10 Mutta tämän kohteen saavuttamiseksi on välttämätöntä löytää prekursereita, joilla jo on oikea stereokemiallinen konfiguraatio ja jotka toisaalta voidaan itse valmistaa suhteellisen yksinkertaisesti ja taloudellisesti tyydyttävällä optisella puhtaudella, ja jotka toisaalta voidaan muuttaa helposti ja korkeilla saannoilla oleellisen optisesti puhtaiksi 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin 15 enantiomeereiksi.
Olemme nyt keksineet uuden yhdisteen, 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin, jonka vasemmalle kiertävät ja oikealle kiertävät muodot täyttävät tämän kohteen täydellisesti.
20
Keksinnölle on tunnusomaista se, että hydrolysoidaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enan-tiomeeri, jolla on kaava * “ö HC—l/ )-SQ2-^>-CH3 (I) ό 30 bromivetyhapolla etikkahappoväliaineessa ja fenolisen yhdisteen läsnäollessa lämpötilassa välillä 18 ja 100oC, edullisesti lämpötilassa 25oC.
« 4 105915 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerit ovat edullisesti oleellisen optisesti puhtaassa muodossa.
Tässä selityksessä "oleellisen optisesti puhtaalla" tarkoitetaan optista puhtaut-5 ta yli 98 %, ja tämä optinen puhtaus vastaa suurempana määränä läsnä olevan optisesti aktiivisen.isomeerin prosentuaalista ylimäärää suhteessa vähäisem-pänä määränä läsnä olevaan optisesti aktiiviseen isomeeriin, ja se määritetään HPLC:llä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella statio-näärifaasilla.
10 Tämä optinen puhtaus voidaan määritellä yhtälöllä, joka kuvataan sivulla 107 teoksessa J. MARCH, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons,
Inc., New York, 3. painos, 1985: 15 [(+)]-[(-)]
Optinen puhtaus (yksikössä %) * - [(+)] + [(-)] jossa [(+)] = oikealle kiertävän enantiomeerin konsentraatio; ja [(-)] = vasemmalle kiertävän enantiomeerin konsentraatio.
20
Kaavan I mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo-nyylijpiperatsiinin käytöstä keksinnön mukaisen vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerinsä muodossa seuraa lukuisia etuja.
25 Nämä edut eivät ilmene ainoastaan kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomee-reihin johtavan reitin tasolla, vaan myös näiden enantiomeerien konversiovai-heen tasolla kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin oleellisen optisesti puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi.
30 Ennen kaikkea olemme keksineet, että kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerit, joissa on 4-metyylifenyylisulfonyyliryhmä amiinifunktiossa, olivat käytännöllisesti katsoen ainoat, jotka voitiin syntetisoida täysin tyydyttävästi.
5 105915
Lisäksi kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien käyttö on erityisen edullista kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistukseen. Itse asiassa, - toisaalta, kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin 5 enantiomeerit saadaan saannolla paljon yli 80 %. Tämä saanto on huomattavasti korkeampi kuin saanto, joka on saatavissa käyttämällä menetelmää, joka kuvataan GB-patenttijulkaisussa 225321; - toisaalta, koska hydrolyysireaktio, joka johtaa kaavan IV mukaisen yhdisteen enantiomeerien muodostukseen, on ei-rasemisoiva, nämä enantiomeerit 10 saadaan optisella puhtaudella, joka on paljon yli 95 %, lähestyen jopa 100%: ia.
Siten keksinnön kaavan I mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit avaavat erittäin edullisen 15 valmistusreitin kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperats-iinien enantiomeereille.
Näin valmistettu kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperats-iinin oleellisen optisesti puhdas vasemmalle kiertävä ja oikealle kiertävä enan-20 tiomeeri ovat kiinnostavia pääasiassa prekursoreina kaavan V mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinien oleellisen optisesti puhtaan, terapeuttisesti aktiivisen vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän muodon valmistuksessa 'U_ CH-N N-R (V) m 30 jossa R on metyyli-, (3-metyylifenyyli)metyyli-, (4-tert-butyylifenyyli)metyyli-, 2-(2-hydroksietoksi)etyyli-, 2-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]etyyli-, 2-(karbamoyy-limetoksijetyyli-, 2-(metoksikarbonyylimetoksi)etyyli- tai 2-(karboksimetoksi)-: etyyliradikaali.
6 105915 Näillä yhdisteillä, jotka jo ovat raseemisessa muodossa tunnettuja, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää astman, allergioiden ja tulehduksen hoitoon tai sedatiivisina, rauhoittavina tai ahdistusta lievittävinä aineina.
5
Esimerkki 1
Kaavan I mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo-nyylijpiperatsiinin enantiomeerien valmistus 10 A1. Vasemmalle kiertävä (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyyli-fenyyli)sulfonyyli]piperatsiini 3,4 g (0,0156 mol) vasemmalle kiertävää (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamii-15 nia (valmistettu esimerkissä 1.1) ja 5,1 g (0,0172 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) 6 ml:ssa (4,4 g tai 0,0343 mol) etyylidi-isopropyyliamiinia sekoitetaan 25 ml:n pyöreäpohjaisessa astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden (127°C) 4 tuntia ja sitten jäähdytetään sekoittaen 86°C:een ja 13,8 ml metanolia lisätään heti. Sitten seosta 20 jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml:lla metanolia ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Tuote uudelleenkiteytetään metanolin ja asetonin 3:1 (v/v)-seoksesta. Saadaan 6 g vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
25 Sp.: 171,1°C Saanto: 87,2 % [α]|5: -40,68° (c = 1, tolueeni) .· . Optinen puhtaus: 100 %
Analyysi C24H25CIN202S:lle %:na: 30 lask.: C 65,37 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27 saatu: 65,95 5,80 6,60 8,12 7,33 : A2 - A5. Emäksen luonteen vaikutus 105915
Vasemmalle kiertävää (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyy-li)sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyyli-bentseenisulfonamidista käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetelmää, mutta muilla erilaisilla emäksillä etyylidi-isopropyyliamiinin sijasta.
5
Tulokset on esitetty taulukossa I, jossa ensimmäinen sarake osoittaa esimerkin numeron, toinen sarake käytetyn emäksen, kolmas sarake käytetyn emäksen määrän ilmaistuna ekvivalentteina per (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin ekvivalentti, neljäs sarake aikaa (tunteina), jolloin reaktioseosta refluksoitiin, 10 viides sarake osoittaa saadun vasemmalle kiertävän (-)-1 -(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes sarake saadun tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
Taulukko I 15
Esi- Emäksen Optinen merkki määrä Aika Saanto puhtaus 3 Emäs (ekv.) (h) (%) (%) A1 etyylidi-isopropyyliamiini 2,2 4 87,2 - 100 20 A2 2,4,6-trimetyylipyridiini 3,0 1,5 64,2 «100 A3 N-etyylimorliini 2,2 4 61,2 98,4 A4 trietyyliamiini 3,0 48 59,7 «100 A5 Na2CQ3/ksyleeni (*) 3,0 28 56,7 « 100 25 (*) lisäliuotin reaktiolle Tästä taulukosta nähdään, että emäksen luonteella on vain pieni vaikutus saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Kuitenkin ilmenee, että etyylidi-isopro- m pyyliamiini on paljon edullisempi mitä tulee reaktion saantoon.
30 A6 - A9. N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfonamidin (= kaava III) luonteen vaikutus 8 105915
Vasemalle kiertävää (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)-sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetelmää, mutta lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen (X=CI) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi korvataan vastaavalla 5 bromatulla (X=Br), jodatulla (X=l), tosyloidulla (X=(4-metyylifenyyli)sulfonyyli-oksi) tai mesyloidulla (X=metyylisulfonyylioksi) johdannaisella, valmistettu vastaavasti esimerkeissä 2.5, 2.4, 2.1 ja 2.2.
Taulukossa II ensimmäinen sarake antaa esimerkin numeron, toinen sarake 10 substituentin X luonteen kaavan III mukaisessa lähtöaineessa, kolmas sarake käytetyn kaavan III mukaisen yhdisteen määrän ilmaistuna ekvivalentteina per (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin ekvivalentti, neljäs sarake ajan ilmaistuna tunteina, jona aikana reaktioseosta refluksoitiin, viides sarake antaa saadun vasemmalle kiertävän (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(metyyli-15 fenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes sarake tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
Taulukko II
20 Esi- lll:n Optinen merkki Kaavan III mukainen yhdiste määrä Aika Saanto puhtaus 3 Substituentti x (ekv.) (h) (%) (%) A1 Cl 1,1 4 87,2 * 100 A6 Br 1 1 88,9 « 100 25 A7 metyylisulfonyylioksi 1 2 84,6 «100 A8 I 1 1 84,1 99,4 A9 (4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi 1 1 83,8 «100
Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan III mukaisen yhdisteen luonteella on 30 vain pieni vaikutus saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Lisäksi kaavan III mukaisella yhdisteellä on vain hyvin pieni vaikutus reaktion saantoon, vaikka ; paras saanto saadaan käyttämällä bromijohdannaista.
9 105915 B. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)-sulfonyyli]piperatsiini 57 g (0,2618 mol) oikealle kiertävää (+)-4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinia 5 (valmistettu esimerkissä 1.2) ja 86,4 g (0,2917 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) lisätään 200 ml.aan (1,15 mol) etyylidi-isopropyyliamiinia 500 ml:n kolmikaulaisessa, pyöreäpohjai-sessa astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia, sitten kaadetaan 400 ml.aan metanolia ja seos jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan yhden 10 tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 88,6 g oikealle kiertävää (+)-1-((4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
Sp.: 173,3°C Saanto: 76,7 % 15 [a]£5: +43,2° (c = 0,5, tolueeni)
Optinen puhtaus: 98,35 %
Analyysi C24H25CIN202S:lle %:na: lask.: C 65,38 H 5,71 N 6,35 C 8,04 S 7,27 saatu: 64,98 5,70 6,40 7,96 7,35 20
Esimerkki 2
Kaavan IV mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiin vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistus 25 1. Vasemmalle kiertävä (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini .· . 370 g (0,839 mol) vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]- 4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia (valmistettu esimerkissä 1 ,A1) ja 30 405 g 4-hydroksibentsoehappoa lisätään 1 litraan bromivetyhapon 30 % liuos ta etikkahapossa. Suspensiota sekoitetaan 17 tuntia 25°C:ssa. Sitten siihen lisätään 2 litraa vettä ja suspensio jäähdytetään jäähauteessa. Muodostunut i sakka suodatetaan ja pestään 750 ml:lla vettä. Sitten suodokseen lisätään 10 105915 2 litraa tolueenia ja 0,9 litraa 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois ja pestään 100 ml:lla vettä ja sitten kerran vielä 1 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös 5 uudelleenkiteytetään 600 ml:sta kiehuvaa heksaania. Liuos suodatetaan kuumana kaikkien hieman liukenemattomien ainesten poistamiseksi, ja sitten suodoksen annetaan kiteytyä, ensin ympäristön lämpötilassa ja sitten 24 tuntia jäähauteessa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään heksaanilla ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Saadaan 204,15 g vasemmalle kiertävää (-)-1-((4-10 kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinia.
Sp.: 90,5°C Saanto: 84,8 % [a]”: -14,25° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: > 99,8 % 15 Analyysi C17H19CIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36 saatu: 71,19 6,84 9,55 11,48 2. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini 20
Oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiiniä valmistetaan edellä kohdassa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta 1 -[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle kiertävä lähtöenantiomeeri korvataan oikealle kiertävällä enantiomeerilla (val-25 mistettu esimerkissä 1.B.)
Sp.: 91,5°C Saanto: 97,9 % .· . [α]ρ5:+14,94° (c= 1, metanoli)
Optinen puhtaus: 100 % a s v 30 Analyysi C17H1gCIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36 saatu: 70,90 6,74 9,72 12,23 « • <
Claims (2)
11 105915 « 1. Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin vasem malle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, joilla on kaava 5 ‘h YlC-ISi (IV) fi w 10 \=/ tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeeri, jolla on kaava __p—S02—^ CH3 (I) o 20 bromivetyhapolla etikkahappoväliaineessa ja fenolisen yhdisteen läsnäollessa , lämpötilassa välillä 18 ja 10OoC.
2. Patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenolinen 25 yhdiste on 4 hydroksibentsoehappo. • · • t 12 105915
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939305282A GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
GB9305282 | 1993-03-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI19991730A FI19991730A (fi) | 1999-08-16 |
FI105915B true FI105915B (fi) | 2000-10-31 |
Family
ID=10732080
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI941134A FI105477B (fi) | 1993-03-15 | 1994-03-10 | 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
FI991729A FI105914B (fi) | 1993-03-15 | 1999-08-16 | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria |
FI991730A FI105915B (fi) | 1993-03-15 | 1999-08-16 | Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI941134A FI105477B (fi) | 1993-03-15 | 1994-03-10 | 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
FI991729A FI105914B (fi) | 1993-03-15 | 1999-08-16 | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (17) | US5478941A (fi) |
EP (3) | EP1413307A1 (fi) |
JP (3) | JP3267434B2 (fi) |
KR (1) | KR100322415B1 (fi) |
AT (2) | ATE193889T1 (fi) |
AU (1) | AU678426B2 (fi) |
CA (2) | CA2443216C (fi) |
DE (2) | DE69424893T2 (fi) |
DK (1) | DK0617028T3 (fi) |
ES (2) | ES2147569T3 (fi) |
FI (3) | FI105477B (fi) |
GB (1) | GB9305282D0 (fi) |
GR (1) | GR3034340T3 (fi) |
HK (1) | HK1024232A1 (fi) |
HU (1) | HU219230B (fi) |
NO (2) | NO305908B1 (fi) |
NZ (1) | NZ260062A (fi) |
PL (1) | PL178546B1 (fi) |
PT (1) | PT617028E (fi) |
RU (1) | RU2118320C1 (fi) |
SG (1) | SG43683A1 (fi) |
SI (2) | SI0955295T1 (fi) |
TW (1) | TW237452B (fi) |
ZA (1) | ZA941724B (fi) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
JP3426242B2 (ja) * | 1994-01-14 | 2003-07-14 | 株式会社アズウェル | ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体 |
CN1058638C (zh) * | 1995-06-27 | 2000-11-22 | 中国药品生物制品检定所 | 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法 |
DE69818079T2 (de) | 1997-06-04 | 2004-06-03 | Azwell Inc. | Verfahren zur herstellung von piperazinsulfonamid-derivaten und ihren salzen |
US6384038B1 (en) * | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
US6432961B1 (en) * | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
JP4763954B2 (ja) * | 1999-11-30 | 2011-08-31 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | {2−[4−(α−フェニル−p−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}酢酸の製法及びそのための新規な中間体 |
JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | 4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な1−[(置換フェニル)フェニルメチル]ピペラジンの製造法。 |
US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
US20040186112A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-09-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
WO2004084836A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating taxol-induced gut disorder |
US7577727B2 (en) * | 2003-06-27 | 2009-08-18 | Newisys, Inc. | Dynamic multiple cluster system reconfiguration |
KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
CA2599498C (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-21 | Ucb Farchim Sa | Pyroglutamate salts and their use in the optical resolution of intermediates for the synthesis of dextrocetirizine and levocetirizine |
HU227074B1 (en) * | 2005-12-08 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
US8049011B2 (en) * | 2007-03-12 | 2011-11-01 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
EP2167479B1 (en) * | 2007-06-15 | 2013-09-11 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
US20090082364A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levocedtirizine |
KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2014-08-08 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
DE602007012725D1 (de) | 2007-11-21 | 2011-04-07 | Synthon Bv | Verfahren zur Herstellung von N-(Diphenylmethyl)piperazinen |
KR100954755B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2010-04-27 | 한미약품 주식회사 | (r)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 |
CA2724887A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
AR076363A1 (es) * | 2009-04-22 | 2011-06-08 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida |
CN101928223A (zh) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | 华东理工大学 | 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法 |
WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
US9566306B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-02-14 | Zemtsov Enterprises, Llc | Formulations and methods for treatment of wounds and inflammatory skin conditions |
CN103613567A (zh) * | 2012-11-09 | 2014-03-05 | 焦作福瑞堂制药有限公司 | 盐酸氯环利嗪的合成工艺 |
KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
BE523901A (fi) * | ||||
US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
CA568380A (en) * | 1959-01-06 | Morren Henri | Ethers of piperazine and method of their preparation | |
BE540057A (fi) * | ||||
GB752331A (en) * | 1948-09-30 | 1956-07-11 | Abbott Lab | Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same |
US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
US2709167A (en) * | 1952-09-10 | 1955-05-24 | Geigy Ag J R | Chromium-containing monoazo dyestuffs |
US2897436A (en) * | 1954-09-29 | 1959-07-28 | Amchem Prod | Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like |
US3406174A (en) * | 1964-10-23 | 1968-10-15 | Sandoz Ag | Benzylsulfamides |
NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
DE3640247A1 (de) * | 1986-11-25 | 1988-05-26 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
US4975426A (en) * | 1987-06-08 | 1990-12-04 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
JP2559463B2 (ja) * | 1988-06-01 | 1996-12-04 | ダイセル化学工業株式会社 | 不斉中心に2個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法 |
JPH0239947A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-02-08 | Seikosha Co Ltd | 印字ヘッド |
GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
SG43860A1 (en) * | 1990-09-10 | 1997-11-14 | Mitsubishi Electric Corp | Coding apparatus |
EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
-
1993
- 1993-03-15 GB GB939305282A patent/GB9305282D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-08 US US08/207,096 patent/US5478941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-08 TW TW083102003A patent/TW237452B/zh active
- 1994-03-09 EP EP04002438A patent/EP1413307A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-03-09 AT AT94870043T patent/ATE193889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 AT AT99109564T patent/ATE267185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 EP EP94870043A patent/EP0617028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 SI SI9430468T patent/SI0955295T1/xx unknown
- 1994-03-09 SG SG1995002010A patent/SG43683A1/en unknown
- 1994-03-09 EP EP99109564A patent/EP0955295B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94870043T patent/DK0617028T3/da active
- 1994-03-09 DE DE69424893T patent/DE69424893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 SI SI9430329T patent/SI0617028T1/xx unknown
- 1994-03-09 ES ES94870043T patent/ES2147569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE69433802T patent/DE69433802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 PT PT94870043T patent/PT617028E/pt unknown
- 1994-03-09 ES ES99109564T patent/ES2221262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 NZ NZ260062A patent/NZ260062A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 FI FI941134A patent/FI105477B/fi active
- 1994-03-11 ZA ZA941724A patent/ZA941724B/xx unknown
- 1994-03-11 PL PL94302565A patent/PL178546B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 AU AU57771/94A patent/AU678426B2/en not_active Ceased
- 1994-03-11 CA CA002443216A patent/CA2443216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-11 NO NO940881A patent/NO305908B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 HU HU9400727A patent/HU219230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 CA CA002118859A patent/CA2118859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 KR KR1019940005172A patent/KR100322415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 JP JP04254794A patent/JP3267434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 RU RU94008618A patent/RU2118320C1/ru active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/460,844 patent/US5703082A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-09 US US08/947,859 patent/US5792770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-26 NO NO990351A patent/NO306616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,865 patent/US6436942B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-16 FI FI991729A patent/FI105914B/fi active
- 1999-08-16 FI FI991730A patent/FI105915B/fi active
-
2000
- 2000-05-02 HK HK00102635A patent/HK1024232A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 GR GR20000402028T patent/GR3034340T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 JP JP2001356849A patent/JP3880842B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-10 US US10/141,933 patent/US20030105112A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-06 US US10/162,576 patent/US20030105113A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-12 US US10/385,522 patent/US20030204089A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 US US10/679,376 patent/US20040072845A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,640 patent/US20040122021A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,611 patent/US20040122023A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,456 patent/US20050182070A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,528 patent/US20050182069A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,613 patent/US20050176732A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-16 US US11/453,986 patent/US20060229320A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-16 US US11/453,987 patent/US20060229319A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-17 US US11/487,331 patent/US20060252934A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 JP JP2006266195A patent/JP2006342190A/ja not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-11 US US11/652,092 patent/US20070142400A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI105915B (fi) | Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja | |
RU2346945C2 (ru) | Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии | |
TW200817406A (en) | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase | |
JPH04264078A (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
WO2010040315A1 (zh) | 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用 | |
JP5302214B2 (ja) | Trpv1受容体拮抗薬としてのo−置換ジベンジル尿素誘導体 | |
US20090281318A1 (en) | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates | |
US6608195B2 (en) | Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds | |
CN103649062A (zh) | 用于治疗tau病变如阿尔茨海默病的哌嗪噻唑衍生物 | |
CN1878762B (zh) | 作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物 | |
HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
Choi et al. | Synthesis and biological evaluation of novel GSK-3β inhibitors as anticancer agents | |
CN102164910A (zh) | 具有cb1-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)衍生物 | |
PL178784B1 (pl) | Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania | |
HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters |