JP3426242B2 - ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は優れた抗アレルギー作用を有し、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じん麻疹等
の予防および治療剤として有用な新規なジアザシクロア
ルカンアルキルスルホンアミド誘導体、およびその薬理
学的に許容しうる塩類に関する。
息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じん麻疹等
の予防および治療剤として有用な新規なジアザシクロア
ルカンアルキルスルホンアミド誘導体、およびその薬理
学的に許容しうる塩類に関する。
背景技術
ジアザシクロアルカン骨格を有する抗ヒスタミン剤ま
たは抗アレルギー剤は、これまでいくつか知られてお
り、例えば、１−［（４−クロルフェニル）フェニルメ
チル］−４−メチルピペラジン［一般名：クロルシクリ
ジン、メルクインデックス、11版、2078］、１−［（４
−クロルフェニル）フェニルメチル］−ヘキサハイドロ
−４−メチル−1H−1,4−ジアゼピン［一般名：ホモク
ロルシクリジン、メルクインデックス、11版、4653］が
ある。ジアザシクロアルカンアルキルスルホン酸として
は、赤血球変形能亢進作用および抗血小板凝縮作用を有
する化合物が知られているが（特開平２−233670号）、
例えば、参考例４の化合物は試験例に示されるように抗
アレルギー作用は示さなかった。また、ジアザシクロア
ルカンアルキルスルホンアミド誘導体も一部知られてお
り（特開昭62−153280号）、それらの化合物は、カルシ
ウム拮抗作用および抗アレルギー作用を有しているが、
受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制作用において充
分でない。
たは抗アレルギー剤は、これまでいくつか知られてお
り、例えば、１−［（４−クロルフェニル）フェニルメ
チル］−４−メチルピペラジン［一般名：クロルシクリ
ジン、メルクインデックス、11版、2078］、１−［（４
−クロルフェニル）フェニルメチル］−ヘキサハイドロ
−４−メチル−1H−1,4−ジアゼピン［一般名：ホモク
ロルシクリジン、メルクインデックス、11版、4653］が
ある。ジアザシクロアルカンアルキルスルホン酸として
は、赤血球変形能亢進作用および抗血小板凝縮作用を有
する化合物が知られているが（特開平２−233670号）、
例えば、参考例４の化合物は試験例に示されるように抗
アレルギー作用は示さなかった。また、ジアザシクロア
ルカンアルキルスルホンアミド誘導体も一部知られてお
り（特開昭62−153280号）、それらの化合物は、カルシ
ウム拮抗作用および抗アレルギー作用を有しているが、
受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制作用において充
分でない。
抗アレルギー剤は、気管支喘息、アレルギー性皮膚疾
患および鼻炎等の治療薬に用いられているが、従来の抗
アレルギー剤、例えばケトチフェン等は強い抗ヒスタミ
ン作用の副作用による中枢神経抑制作用由来の眠気や鎮
静等の症状を有する欠点を持っていた。これらの欠点を
無くする方向で、これまで種々の研究がなされてきてい
るが、未だ充分とは言えない現状である。
患および鼻炎等の治療薬に用いられているが、従来の抗
アレルギー剤、例えばケトチフェン等は強い抗ヒスタミ
ン作用の副作用による中枢神経抑制作用由来の眠気や鎮
静等の症状を有する欠点を持っていた。これらの欠点を
無くする方向で、これまで種々の研究がなされてきてい
るが、未だ充分とは言えない現状である。
発明の開示
本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、
特定のジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘
導体が優れた抗アレルギー作用を有すると共に、抗ヒス
タミン作用が弱く、低毒性であり、また、合成が容易で
あることを見いだし、本発明を完成した。
特定のジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘
導体が優れた抗アレルギー作用を有すると共に、抗ヒス
タミン作用が弱く、低毒性であり、また、合成が容易で
あることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式［Ｉ］：
［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基;R2はフェニル環上の置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基お
よびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有していても
よいフェニル基、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４
−ピリジル基;aは２または3;Yはアルキレン基;R3および
R4は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、またはシクロアルキル基、
あるいはフェニル環上の置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれ
る基の１〜３個を有していてもよいフェニル基を意味す
る］ で表されるジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミ
ド誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩類を提供す
るものである。
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基;R2はフェニル環上の置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基お
よびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有していても
よいフェニル基、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４
−ピリジル基;aは２または3;Yはアルキレン基;R3および
R4は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、またはシクロアルキル基、
あるいはフェニル環上の置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれ
る基の１〜３個を有していてもよいフェニル基を意味す
る］ で表されるジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミ
ド誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩類を提供す
るものである。
本発明の前記一般式［Ｉ］中、R1で示される低級アル
キル基とは、炭素数１〜４のアルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチル基が挙げられる。R1で
示される低級アルコキシ基とは、炭素数１〜４のアルコ
キシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、te
rt.−ブトキシ基が挙げられる。R1で示されるハロゲン
原子としては、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素が挙げ
られる。
キル基とは、炭素数１〜４のアルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチル基が挙げられる。R1で
示される低級アルコキシ基とは、炭素数１〜４のアルコ
キシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、te
rt.−ブトキシ基が挙げられる。R1で示されるハロゲン
原子としては、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素が挙げ
られる。
R2におけるフェニル環上の置換基としての低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子としては、いずれも上記R1で
示される基と同様のものが挙げられる。
キシ基およびハロゲン原子としては、いずれも上記R1で
示される基と同様のものが挙げられる。
Ｙで示されるアルキレン基とは、炭素数１〜12のアル
キレン基を意味し、直鎖状でも分岐鎖状でも良いが、直
鎖状のものが好ましく、炭素数３〜10、なかんずく４〜
８のものが特に好ましい。例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、
ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デカニレン、ウン
デカニレン、ドデカニレン基が挙げられる。
キレン基を意味し、直鎖状でも分岐鎖状でも良いが、直
鎖状のものが好ましく、炭素数３〜10、なかんずく４〜
８のものが特に好ましい。例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、
ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デカニレン、ウン
デカニレン、ドデカニレン基が挙げられる。
R3およびR4で示される低級アルキル基とは、炭素数１
〜４のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert.
−ブチル基が挙げられる。低級ヒドロキシアルキル基と
は、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を意味し、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル基が挙げられる。シクロアルキル
基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が含ま
れ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基が
挙げられる。R3およびR4で示されるフェニル環上の置換
基としての低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子としては、いずれも上記R1で示される基と同
様のものが挙げられる。
〜４のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert.
−ブチル基が挙げられる。低級ヒドロキシアルキル基と
は、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を意味し、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル基が挙げられる。シクロアルキル
基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が含ま
れ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基が
挙げられる。R3およびR4で示されるフェニル環上の置換
基としての低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子としては、いずれも上記R1で示される基と同
様のものが挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、式［Ｉ］において、R1が
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の
アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基またはアミノ基;R2が非置換フ
ェニル基、１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、２−ピリジル基または４−ピリジル基;aが2;Yが
炭素数３〜10のアルキレン基;R3およびR4の一方が水素
原子で、他方が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜８の
シクロアルキル基、非置換フェニル基、またはフェニル
環上にヒドロキシ基および炭素数１〜４のアルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基、ま
たはR3およびR4が共に炭素数１〜４のアルキル基の化合
物である。
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の
アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基またはアミノ基;R2が非置換フ
ェニル基、１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、２−ピリジル基または４−ピリジル基;aが2;Yが
炭素数３〜10のアルキレン基;R3およびR4の一方が水素
原子で、他方が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜８の
シクロアルキル基、非置換フェニル基、またはフェニル
環上にヒドロキシ基および炭素数１〜４のアルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基、ま
たはR3およびR4が共に炭素数１〜４のアルキル基の化合
物である。
さらに好ましい化合物は、R1が水素原子またはハロゲ
ン原子;R2が非置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル
基、２−ピリジル基または４−ピリジル基;aが2;Yが炭
素数３〜10のアルキレン基;R3およびR4の一方が水素原
子で、他方が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のシ
クロアルキル基、またはトリ（C1〜C4アルコキシ）置換
フェニル基、またはR3およびR4が共に炭素数１〜４のア
ルキル基の化合物である。
ン原子;R2が非置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル
基、２−ピリジル基または４−ピリジル基;aが2;Yが炭
素数３〜10のアルキレン基;R3およびR4の一方が水素原
子で、他方が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のシ
クロアルキル基、またはトリ（C1〜C4アルコキシ）置換
フェニル基、またはR3およびR4が共に炭素数１〜４のア
ルキル基の化合物である。
とくに好ましい化合物は、式［Ｉ］において、R1がメ
タ位またはパラ位のハロゲン原子、とくに塩素原子また
はフッ素原子で、R2が非置換のフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基、２−ピリジル基、または４−ピリジル基
の化合物である。とくに好ましい化合物は、R1がメタ位
またはパラ位の塩素原子で、R2が非置換のフェニル基で
ある化合物、およびR1がパラ位のフッ素原子で、R2が２
−ピリジル基の化合物である。
タ位またはパラ位のハロゲン原子、とくに塩素原子また
はフッ素原子で、R2が非置換のフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基、２−ピリジル基、または４−ピリジル基
の化合物である。とくに好ましい化合物は、R1がメタ位
またはパラ位の塩素原子で、R2が非置換のフェニル基で
ある化合物、およびR1がパラ位のフッ素原子で、R2が２
−ピリジル基の化合物である。
前記一般式［Ｉ］で示される化合物の薬学的に許容し
うる塩類としては、酸付加塩およびアルカリ付加塩が含
まれ、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩類、および酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩類が挙げら
れ、またアルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩、アンモニウム塩、またはメチルアミ
ン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジン等の有機塩基の塩が
挙げられる。
うる塩類としては、酸付加塩およびアルカリ付加塩が含
まれ、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩類、および酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩類が挙げら
れ、またアルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩、アンモニウム塩、またはメチルアミ
ン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジン等の有機塩基の塩が
挙げられる。
前記一般式［Ｉ］で示される化合物は、場合によって
は１個の不斉炭素原子を有するので光学異性体が存在す
るが、本発明にはこれらの立体異性体およびその混合物
をも包含する。
は１個の不斉炭素原子を有するので光学異性体が存在す
るが、本発明にはこれらの立体異性体およびその混合物
をも包含する。
本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規なジアザシ
クロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体は種々の方
法により製造することが出来る。
クロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体は種々の方
法により製造することが出来る。
すなわち、本発明化合物［Ｉ］は以下のＡ、Ｂ、Ｃの
方法によって製造することができる。
方法によって製造することができる。
［上記式中、Ｘはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）を意
味し、R1、R2、R3、R4、ａおよびＹは、前記と同一であ
る。］ 上記Ａ法、Ｂ法およびＣ法は、いずれも、各反応剤
を、適当な有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に
縮合反応に付すことにより行われる。該縮合反応に使用
される有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等の非プロ
トン系極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベ
ンゼン系溶媒等が挙げられ、反応は０℃〜200℃の温度
範囲で行われる。また、脱ハロゲン化水素剤としては、
例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
味し、R1、R2、R3、R4、ａおよびＹは、前記と同一であ
る。］ 上記Ａ法、Ｂ法およびＣ法は、いずれも、各反応剤
を、適当な有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に
縮合反応に付すことにより行われる。該縮合反応に使用
される有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等の非プロ
トン系極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベ
ンゼン系溶媒等が挙げられ、反応は０℃〜200℃の温度
範囲で行われる。また、脱ハロゲン化水素剤としては、
例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
出発原料として用いられる前記一般式［II］で示され
る化合物は、次の反応式で示される方法により製造する
ことができる。
る化合物は、次の反応式で示される方法により製造する
ことができる。
上記一般式［IV］で示されるピペラジン化合物とハロ
ゲンアルキルスルホン酸ナトリウム［VIII］（オルガニ
ック・シンセシス（Organic Synthesis）コレクティブ
ボリュウム２巻、558頁を参照）とを無水ジメチルホル
ムアミド中、還流下にて反応させるか、別法としては、
特開平２−233670号に記載の方法に準じて、該ピペラジ
ン化合物［IV］と環状スルホン酸エステル［IX］を反応
させてスルホン酸誘導体［II'］を得る。このようにし
て得られた化合物［II'］をハロゲン化して化合物［I
I］にする。このハロゲン化は、ハロゲン化剤としてハ
ロゲン化チオニル、ハロゲン化リンなどを用いる常法に
より、容易に行うことができる。ハロゲン化チオニルと
しては、塩化チオニル、臭化チオニル等が使用でき、こ
れらをそのまま過剰に用いるか、あるいはベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、ジエチルエーテル等の溶媒中、必
要ならばスルホン酸誘導体をスルホン酸ナトリウム塩と
した後、もしくはピリジン、キノリン、ジメチルアニリ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
の第三級アミンの存在下、０〜200℃の適当な温度で30
分間から５時間反応させることにより化合物［II］を得
る。また、ハロゲン化リンとしては三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン等が使
用でき、前述のハロゲン化チオニルを用いる場合と同様
の条件で化合物［II］を得る。
ゲンアルキルスルホン酸ナトリウム［VIII］（オルガニ
ック・シンセシス（Organic Synthesis）コレクティブ
ボリュウム２巻、558頁を参照）とを無水ジメチルホル
ムアミド中、還流下にて反応させるか、別法としては、
特開平２−233670号に記載の方法に準じて、該ピペラジ
ン化合物［IV］と環状スルホン酸エステル［IX］を反応
させてスルホン酸誘導体［II'］を得る。このようにし
て得られた化合物［II'］をハロゲン化して化合物［I
I］にする。このハロゲン化は、ハロゲン化剤としてハ
ロゲン化チオニル、ハロゲン化リンなどを用いる常法に
より、容易に行うことができる。ハロゲン化チオニルと
しては、塩化チオニル、臭化チオニル等が使用でき、こ
れらをそのまま過剰に用いるか、あるいはベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、ジエチルエーテル等の溶媒中、必
要ならばスルホン酸誘導体をスルホン酸ナトリウム塩と
した後、もしくはピリジン、キノリン、ジメチルアニリ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
の第三級アミンの存在下、０〜200℃の適当な温度で30
分間から５時間反応させることにより化合物［II］を得
る。また、ハロゲン化リンとしては三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン等が使
用でき、前述のハロゲン化チオニルを用いる場合と同様
の条件で化合物［II］を得る。
また前記一般式［IV］および［VI］で示される化合物
は、一部を除き、例えば、ジャーナル・オブ・ファーマ
シュウテイカル・サイエンス（Journal of Pharmaceuti
cal Science）、第67巻、900頁、1978年等に記載されて
おり、次の反応で示される方法により製造することがで
きる。
は、一部を除き、例えば、ジャーナル・オブ・ファーマ
シュウテイカル・サイエンス（Journal of Pharmaceuti
cal Science）、第67巻、900頁、1978年等に記載されて
おり、次の反応で示される方法により製造することがで
きる。
本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規なジアザシ
クロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体またはその
薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬
品は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。
クロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体またはその
薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬
品は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。
経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤等が
挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射
剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤および貼付
剤等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的、
製剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形
剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーテ
ィング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、ないし溶解補
助剤、等張化剤、pH調整剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤
等が使用される。
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤等が
挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射
剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤および貼付
剤等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的、
製剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形
剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーテ
ィング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、ないし溶解補
助剤、等張化剤、pH調整剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤
等が使用される。
経口剤および経皮、経粘膜投与剤においては、賦形剤
として、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース等；崩壊剤、崩壊補助剤として、カ
ルボキシメチルセルロース、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等；結合剤として、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン；滑沢剤として、ステア
リン酸マグネシウム、タルク；コーティング剤として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール、酸化チタン等；基剤として、ワセリ
ン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット
等；噴射剤として、フロン、ジエチルエーテル、圧縮ガ
ス等；粘着剤として、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ
ビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレ
ン、ポリブテン等；基剤として、木綿布あるいはプラス
チックシート等の製剤用成分が使用される。
として、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース等；崩壊剤、崩壊補助剤として、カ
ルボキシメチルセルロース、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等；結合剤として、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン；滑沢剤として、ステア
リン酸マグネシウム、タルク；コーティング剤として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール、酸化チタン等；基剤として、ワセリ
ン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット
等；噴射剤として、フロン、ジエチルエーテル、圧縮ガ
ス等；粘着剤として、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ
ビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレ
ン、ポリブテン等；基剤として、木綿布あるいはプラス
チックシート等の製剤用成分が使用される。
注射剤においては、水性あるいは用時溶解型注射剤を
構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用水
が、生理食塩液、プロピレングリコール等；等張化剤と
して、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、
グリセリン等;pH調整剤として、無機酸、有機酸または
無機塩基、有機塩基等の製剤用成分が使用される。
構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用水
が、生理食塩液、プロピレングリコール等；等張化剤と
して、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、
グリセリン等;pH調整剤として、無機酸、有機酸または
無機塩基、有機塩基等の製剤用成分が使用される。
本発明化合物の投与量は、年齢、症状等により変わり
得るが、通常、経口投与で、成人の場合、１日0.1mg〜3
00mgである。
得るが、通常、経口投与で、成人の場合、１日0.1mg〜3
00mgである。
発明を実施するための最良の形態
以下に試験例、参考例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
試験例１
受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制作用：
試験化合物の抗アレルギー作用を検討した。ウィスタ
ー系雄性ラット（体重150〜200g）の背部の左右に、48
時間homologousPCA（passive cutaneous anaphylaxis）
力価が1:1024を示すモノクローナル抗DNP抗体を生理食
塩水溶液で1000倍希釈して、それの0.1mlを皮内注射し
て受動感作した。48時間後に、タンパク量で1mgのDNP・
BSAを含む0.5％エバンスブルー生理食塩水溶液1.0mlを
尾静脈内に注射して反応を惹起した。30分後、ラットを
放血致死させ、色素の漏出した背部皮膚を剥離し、20ml
の共栓試験管にとり、1NKOH水溶液の1.0mlを加え、37℃
の恒温器中で一夜放置して溶解させた。これにアセトン
と0.6Nリン酸混合液（13:5）8.3mlを加え、よく混和
し、生じた不溶物をろ過により除去した。色素量はろ液
の620nmにおける吸光度から定量した。
ー系雄性ラット（体重150〜200g）の背部の左右に、48
時間homologousPCA（passive cutaneous anaphylaxis）
力価が1:1024を示すモノクローナル抗DNP抗体を生理食
塩水溶液で1000倍希釈して、それの0.1mlを皮内注射し
て受動感作した。48時間後に、タンパク量で1mgのDNP・
BSAを含む0.5％エバンスブルー生理食塩水溶液1.0mlを
尾静脈内に注射して反応を惹起した。30分後、ラットを
放血致死させ、色素の漏出した背部皮膚を剥離し、20ml
の共栓試験管にとり、1NKOH水溶液の1.0mlを加え、37℃
の恒温器中で一夜放置して溶解させた。これにアセトン
と0.6Nリン酸混合液（13:5）8.3mlを加え、よく混和
し、生じた不溶物をろ過により除去した。色素量はろ液
の620nmにおける吸光度から定量した。
なお、試験化合物は、抗原チャレンジ１時間前に経口
投与した。抑制率は、0.5％メチルセルロース水溶液を
経口投与した場合をコントロールとし、それとの比率
（％）で示した。
投与した。抑制率は、0.5％メチルセルロース水溶液を
経口投与した場合をコントロールとし、それとの比率
（％）で示した。
その結果を表１に示す。各化合物は10mg/kgの用量で
約71〜98％のPCA抑制作用を示した。
約71〜98％のPCA抑制作用を示した。
試験例２
抗ヒスタミン作用：
ハートレイ系雌性モルモット（体重500〜650g）を致
死させた後、回盲部より約10〜25cmの回腸を摘出し、長
さ3cmの標本を作成した。その標本を95％O2＋５％CO2混
合ガス通気下のタイロード（Tyrode）液（30±１℃）を
満たしたマグヌス管に0.5gの負荷をかけ懸垂した。約60
分間静置し、標本が安定した後ヒスタミン（3x10-7M）
の単発適用をおこなった。収縮は等張性トランスジュー
サーを用いて測定記録した。ヒスタミンの適用を繰り返
して収縮を一定させた後、試験化合物の希釈水溶液を適
用し、３分後にヒスタミンを添加して、その収縮の抑制
作用を検討した。成績は50％抑制するモル濃度（Ｍ）
（EC50値）として求めた。
死させた後、回盲部より約10〜25cmの回腸を摘出し、長
さ3cmの標本を作成した。その標本を95％O2＋５％CO2混
合ガス通気下のタイロード（Tyrode）液（30±１℃）を
満たしたマグヌス管に0.5gの負荷をかけ懸垂した。約60
分間静置し、標本が安定した後ヒスタミン（3x10-7M）
の単発適用をおこなった。収縮は等張性トランスジュー
サーを用いて測定記録した。ヒスタミンの適用を繰り返
して収縮を一定させた後、試験化合物の希釈水溶液を適
用し、３分後にヒスタミンを添加して、その収縮の抑制
作用を検討した。成績は50％抑制するモル濃度（Ｍ）
（EC50値）として求めた。
その結果を表２に示す。本発明のいずれの化合物を対
照薬のケトチフェンより弱い抗ヒスタミン作用を示し
た。
照薬のケトチフェンより弱い抗ヒスタミン作用を示し
た。
試験例３
毒性試験：
一夜絶食させたICR系雄性マウス（体重25〜35g）に試
験化合物を経口投与し、24時間までの生死を判定した。
結果は最小致死量で示した。その結果を表３に示す。本
発明のいずれの化合物も対照薬であるケトチフェンに比
べてその毒性は弱いものであった。
験化合物を経口投与し、24時間までの生死を判定した。
結果は最小致死量で示した。その結果を表３に示す。本
発明のいずれの化合物も対照薬であるケトチフェンに比
べてその毒性は弱いものであった。
試験例４
マウス２相性アレルギー性皮膚反応：
体重約18〜25gのBalb/c系雌性マウスを抗DNPモノクロ
ーナルIgE抗体（抗体価;1:1024）1mlの静脈内投与によ
り受動感作した。その24時間後に、0.15％のジニトロフ
ルオロベンゼン（DNFB）をマウス両耳介の表裏に25μｌ
塗布することにより、反応を惹起させた。DNFBチャレン
ジ前、チャレンジ１時間後および24時間後にダイアルシ
ックネスゲージを用いて耳厚を測定した。そして、DNFB
チャレンジ前値に対するチャレンジ１時間後（即時型ア
レルギー反応による浮腫）および24時間後（遅発型アレ
ルギー反応による浮腫）の耳厚の増加を求めた。
ーナルIgE抗体（抗体価;1:1024）1mlの静脈内投与によ
り受動感作した。その24時間後に、0.15％のジニトロフ
ルオロベンゼン（DNFB）をマウス両耳介の表裏に25μｌ
塗布することにより、反応を惹起させた。DNFBチャレン
ジ前、チャレンジ１時間後および24時間後にダイアルシ
ックネスゲージを用いて耳厚を測定した。そして、DNFB
チャレンジ前値に対するチャレンジ１時間後（即時型ア
レルギー反応による浮腫）および24時間後（遅発型アレ
ルギー反応による浮腫）の耳厚の増加を求めた。
なお、抑制率は溶媒を投与した場合をコントロールと
し、それとの相対比（％）で示した。
し、それとの相対比（％）で示した。
試験化合物、既存薬である古典的な抗ヒスタミン薬の
ジフェンヒドラミン、抗アレルギー薬のアンレキサノク
ス、およびステロイド剤のデキサメタゾンは抗原チャレ
ンジ前に１回経口投与（一部腹腔内投与）した。その結
果を表４に示す。
ジフェンヒドラミン、抗アレルギー薬のアンレキサノク
ス、およびステロイド剤のデキサメタゾンは抗原チャレ
ンジ前に１回経口投与（一部腹腔内投与）した。その結
果を表４に示す。
なお、上記試験は、新しいモデルであるマウス２相性
アレルギー性皮膚反応モデル（文献:Sakurai T.,Inagak
i,N.,and Nagai,H.:Life Sci.,54,PL291−295,1994）を
用いた。このモデルでは抗原チャレンジ後、１時間目に
マストセルからのメディエータ遊離による即時型のアレ
ルギー反応（１時間目の浮腫）が生じ、さらに、24時間
後には好酸球等の炎症細胞関与の遅発型アレルギー反応
（24時間目の浮腫）が生じる。
アレルギー性皮膚反応モデル（文献:Sakurai T.,Inagak
i,N.,and Nagai,H.:Life Sci.,54,PL291−295,1994）を
用いた。このモデルでは抗原チャレンジ後、１時間目に
マストセルからのメディエータ遊離による即時型のアレ
ルギー反応（１時間目の浮腫）が生じ、さらに、24時間
後には好酸球等の炎症細胞関与の遅発型アレルギー反応
（24時間目の浮腫）が生じる。
上記試験結果に示されるように、古典的な抗ヒスタミ
ン剤のジフェンヒドラミンと代表的なメディエータ遊離
阻害剤であるアンレキサノクスは即時型アレルギー反応
（１時間目の浮腫）を抑制するが、遅発型アレルギー反
応（24時間目の浮腫）を抑制しない。一方、試験化合物
の実施例54、56、57、61、120、128、143、153は遅発型
アレルギー反応を強く抑制する。なお、ステロイド型の
デキサメタゾンも遅発型アレルギー反応を強く抑制す
る。
ン剤のジフェンヒドラミンと代表的なメディエータ遊離
阻害剤であるアンレキサノクスは即時型アレルギー反応
（１時間目の浮腫）を抑制するが、遅発型アレルギー反
応（24時間目の浮腫）を抑制しない。一方、試験化合物
の実施例54、56、57、61、120、128、143、153は遅発型
アレルギー反応を強く抑制する。なお、ステロイド型の
デキサメタゾンも遅発型アレルギー反応を強く抑制す
る。
上記薬理試験で示されるように、本発明化合物は、強
いPCA抑制作用が認められ、さらに、モルモットの摘出
回腸の収縮抑制を指標にした抗ヒスタミン作用では対照
薬より明らかに弱かった。また、マウスの毒性試験にお
いては、いずれの試験化合物も対照薬に比べて弱い毒性
を示し、極めて安全性の高い化合物であるため、長期連
用が可能な医薬品として臨床上有効な薬剤となり得るも
のであり、また、遅発型のアレルギー反応を抑制するこ
とから、とくに、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎疾
患の治療用薬剤として有用である。
いPCA抑制作用が認められ、さらに、モルモットの摘出
回腸の収縮抑制を指標にした抗ヒスタミン作用では対照
薬より明らかに弱かった。また、マウスの毒性試験にお
いては、いずれの試験化合物も対照薬に比べて弱い毒性
を示し、極めて安全性の高い化合物であるため、長期連
用が可能な医薬品として臨床上有効な薬剤となり得るも
のであり、また、遅発型のアレルギー反応を抑制するこ
とから、とくに、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎疾
患の治療用薬剤として有用である。
参考例１
６−ブロモヘキシルスルホン酸ナトリウム塩の製造
ジブロモヘキサン81.0g、エタノール120ml、水50mlの
混液に、還流攪拌下に亜硫酸ナトリウム12.5gの水溶液5
0mlを２時間で滴下する。更に２時間還流後、放冷し、
未反応のジブロモヘキサンを除去後、溶液を減圧濃縮す
る。95％エタノール200mlを加え溶解後、一夜室温に放
冷し、析出晶をろ取して無色プリズム晶の標記化合物を
得る。ろ液を更に濃縮後、一夜放冷して析出晶をろ取し
てさらに標記化合物を得る。
混液に、還流攪拌下に亜硫酸ナトリウム12.5gの水溶液5
0mlを２時間で滴下する。更に２時間還流後、放冷し、
未反応のジブロモヘキサンを除去後、溶液を減圧濃縮す
る。95％エタノール200mlを加え溶解後、一夜室温に放
冷し、析出晶をろ取して無色プリズム晶の標記化合物を
得る。ろ液を更に濃縮後、一夜放冷して析出晶をろ取し
てさらに標記化合物を得る。
一次結晶：収量11.1g（41.5％）mp.＞300℃
二次結晶：収量 7.0g（26.2％）mp.＞300℃。
参考例２
（２−フルオロフェニル）フェニルメタノールおよび
［（２−フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラジ
ンの製造 ２−フルオロベンゾフェノン15.0gをエタノールに溶
かし、室温にて水素化ホウ素ナトリウム3.8gを少量ずつ
加え、20時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮後、クロロ
ホルム、水で抽出して、無色液体の粗（２−フルオロフ
ェニル）フェニルメタノール15.0g（定量）を得る。
［（２−フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラジ
ンの製造 ２−フルオロベンゾフェノン15.0gをエタノールに溶
かし、室温にて水素化ホウ素ナトリウム3.8gを少量ずつ
加え、20時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮後、クロロ
ホルム、水で抽出して、無色液体の粗（２−フルオロフ
ェニル）フェニルメタノール15.0g（定量）を得る。
次いで該粗生成物15.0gを塩化メチレン100mlに溶か
し、氷冷下塩化チオニル25.0gの塩化メチレン溶液を滴
下し、３時間還流する。反応溶液を減圧濃縮後、ピペラ
ジン27.5gのイソプロパノール溶液中に滴下し、24時間
還流する。溶液を減圧濃縮後、クロロホルム、水で抽出
して、淡黄色液体の［（２−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル］ピペラジン17.5g（87％）を得る。
し、氷冷下塩化チオニル25.0gの塩化メチレン溶液を滴
下し、３時間還流する。反応溶液を減圧濃縮後、ピペラ
ジン27.5gのイソプロパノール溶液中に滴下し、24時間
還流する。溶液を減圧濃縮後、クロロホルム、水で抽出
して、淡黄色液体の［（２−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル］ピペラジン17.5g（87％）を得る。
参考例３
６−［［４−（２−フルオロフェニル）フェニルメチ
ル］−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホン酸の製造 ［（２−フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラ
ジン2.0g、６−ブロモヘキシルスルホン酸ナトリウム5.
9gおよび無水ジメチルホルムアミド150mlをフラスコに
取り、180℃で16時間加熱攪拌する。溶液を減圧濃縮
後、エタノール−アセトンから再結晶を行って、無色プ
リズム晶の標記化合物2.0g（64％）を得る。mp261−262
℃。
ル］−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホン酸の製造 ［（２−フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラ
ジン2.0g、６−ブロモヘキシルスルホン酸ナトリウム5.
9gおよび無水ジメチルホルムアミド150mlをフラスコに
取り、180℃で16時間加熱攪拌する。溶液を減圧濃縮
後、エタノール−アセトンから再結晶を行って、無色プ
リズム晶の標記化合物2.0g（64％）を得る。mp261−262
℃。
参考例４
４−［４−［４−フルオロフェニル−（２−ピリジル）
メチル］−１−ピペラジニル］ブチルスルホン酸の製造 ［４−フルオロフェニル−（２−ピリジン）メチル］
ピペラジン2.71g、1,4−ブタンサルトン4.08gおよびイ
ソブチルメチルケトン60mlの混合物を20時間加熱還流
後、析出晶を濾取し、エタノール−アセトンから再結晶
して標記化合物2.91g（71.5％）を得る。mp231−232
℃。
メチル］−１−ピペラジニル］ブチルスルホン酸の製造 ［４−フルオロフェニル−（２−ピリジン）メチル］
ピペラジン2.71g、1,4−ブタンサルトン4.08gおよびイ
ソブチルメチルケトン60mlの混合物を20時間加熱還流
後、析出晶を濾取し、エタノール−アセトンから再結晶
して標記化合物2.91g（71.5％）を得る。mp231−232
℃。
参考例５
６−ピペラジニルヘキシルスルホンジメチルアミンの製
造 １−ベンジルピペラジン3.5g、６−ブロモヘキシルス
ルホン酸ナトリウム16.2gおよび無水ジメチルホルムア
ミド150mlをフラスコに取り、180℃で16時間加熱攪拌す
る。析出晶をろ取し、エタノール−エチルエーテルから
再結晶して、無色プリズム晶の６−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）ヘキシルスルホン酸4.36g（63.5％）
を得る。mp.228〜230℃。
造 １−ベンジルピペラジン3.5g、６−ブロモヘキシルス
ルホン酸ナトリウム16.2gおよび無水ジメチルホルムア
ミド150mlをフラスコに取り、180℃で16時間加熱攪拌す
る。析出晶をろ取し、エタノール−エチルエーテルから
再結晶して、無色プリズム晶の６−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）ヘキシルスルホン酸4.36g（63.5％）
を得る。mp.228〜230℃。
上記化合物のナトリウム塩4.0gに、氷冷下チオニルク
ロライド20mlを加えて攪拌し、次いで50℃で30分間加温
する。未反応の塩化チオニルを留去後、氷冷下ジメチル
アミンのアセトニトリル溶液（10％W/W）20mlを滴下
し、室温で３時間攪拌する。不溶物を濾去後、溶媒を留
去して、褐色液体を得る。カラムクロマトグラフィー
［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（100:2）］
にて処理し、得られる精製物1.8gをエタノールに溶か
し、10％パラジウム炭素1.5gを添加して接触還元を行
う。得られる褐色液体をカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル、クロロホルム−メタノール（100:1）］にて
処理して、淡黄色液体の標記化合物収量1.08g（80％）
を得る。
ロライド20mlを加えて攪拌し、次いで50℃で30分間加温
する。未反応の塩化チオニルを留去後、氷冷下ジメチル
アミンのアセトニトリル溶液（10％W/W）20mlを滴下
し、室温で３時間攪拌する。不溶物を濾去後、溶媒を留
去して、褐色液体を得る。カラムクロマトグラフィー
［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（100:2）］
にて処理し、得られる精製物1.8gをエタノールに溶か
し、10％パラジウム炭素1.5gを添加して接触還元を行
う。得られる褐色液体をカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル、クロロホルム−メタノール（100:1）］にて
処理して、淡黄色液体の標記化合物収量1.08g（80％）
を得る。
実施例１（Ａ法）
10−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］
デカニルスルホンアミド・塩酸塩の製造 10−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］デカニルスルホン酸ナトリウム1.0gを、氷冷下、塩
化チオニル10ml中に加え、その混合物を攪拌し、ついで
50℃で30分間加温する。未反応の塩化チオニルを留去
後、氷冷下アンモニアのアセトニトリル溶液（５％W/
W）20mlを滴下し、室温で３時間攪拌する。不溶物を濾
去後、溶媒を留去して褐色液体を得る。これをカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノ
ール（20:1）］にて処理し得られる精製物（0.83g、77.
7％）を塩酸−メタノール溶液を用いて塩酸塩となし、
エタノール−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶
の標記化合物を得る。
デカニルスルホンアミド・塩酸塩の製造 10−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］デカニルスルホン酸ナトリウム1.0gを、氷冷下、塩
化チオニル10ml中に加え、その混合物を攪拌し、ついで
50℃で30分間加温する。未反応の塩化チオニルを留去
後、氷冷下アンモニアのアセトニトリル溶液（５％W/
W）20mlを滴下し、室温で３時間攪拌する。不溶物を濾
去後、溶媒を留去して褐色液体を得る。これをカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノ
ール（20:1）］にて処理し得られる精製物（0.83g、77.
7％）を塩酸−メタノール溶液を用いて塩酸塩となし、
エタノール−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶
の標記化合物を得る。
融点125〜130℃。
マススペクトル:m/z:471（M+）；
NMRスペクトル：δ（CDCl3）ppm:1.10−2.20（16H,
m）,2.35−2.95（10H,m）,2.96−3.40（2H,m）,4.32（1
H,s）,5.35（2H,s）7.18−7.68（10H,m）。
m）,2.35−2.95（10H,m）,2.96−3.40（2H,m）,4.32（1
H,s）,5.35（2H,s）7.18−7.68（10H,m）。
実施例２〜17
種々の出発物質を用い、実施例１と同様にして表５の
化合物を得る。
化合物を得る。
実施例18〜28
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにメチル
アミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表６の化
合物を得る。
アミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表６の化
合物を得る。
実施例29〜35
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにエチル
アミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表７の化
合物を得る。
アミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表７の化
合物を得る。
実施例36〜42
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにプロピ
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表８の
化合物を得る。
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表８の
化合物を得る。
実施例43〜49
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにイソプ
ロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表
９の化合物を得る。
ロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表
９の化合物を得る。
実施例50〜53
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにtert−
ブチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表
10の化合物を得る。
ブチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表
10の化合物を得る。
実施例54〜58
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにシクロ
プロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、
表11の化合物を得る。
プロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、
表11の化合物を得る。
実施例59〜63
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにシクロ
ペンチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、
表12の化合物を得る。
ペンチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、
表12の化合物を得る。
実施例64〜86
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにジメチ
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表13の
化合物を得る。
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして、表13の
化合物を得る。
実施例87〜93
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにアニリ
ンを用いる以外は実施例１と同様にして、表14の化合物
を得る。
ンを用いる以外は実施例１と同様にして、表14の化合物
を得る。
実施例94〜97
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりにｏ−ア
ミノフェノールを用いる以外は実施例１と同様にして、
表15の化合物を得る。
ミノフェノールを用いる以外は実施例１と同様にして、
表15の化合物を得る。
実施例98〜100
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりに下記の
R3−NH2を用いる以外は実施例１と同様にして、表16の
化合物を得る。
R3−NH2を用いる以外は実施例１と同様にして、表16の
化合物を得る。
実施例101
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにβ−
アミノエチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様
にして、表17の化合物を得る。
アミノエチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様
にして、表17の化合物を得る。
実施102（Ｂ法）
３−［４−［４−フルオロフェニル−（２−ピリジル）
メチル］−１−ピペラジニル］プロピルスルホニルメチ
ルエチルアミン・塩酸塩の製造 ３−クロロプロパンスルホニルクロリド2.54gを塩化
メチレンに溶かし、氷冷下イソプロピルアミン1.90gを
滴下し、室温で２時間攪拌後、溶液を塩化メチレン、水
から抽出して、淡黄色液体の粗３−クロロプロパンスル
ホニルメチルエチルアミン2.54g（89％）を得る。
メチル］−１−ピペラジニル］プロピルスルホニルメチ
ルエチルアミン・塩酸塩の製造 ３−クロロプロパンスルホニルクロリド2.54gを塩化
メチレンに溶かし、氷冷下イソプロピルアミン1.90gを
滴下し、室温で２時間攪拌後、溶液を塩化メチレン、水
から抽出して、淡黄色液体の粗３−クロロプロパンスル
ホニルメチルエチルアミン2.54g（89％）を得る。
上記化合物2.54g、［４−フルオロフェニル−（２−
ピリジル）メチル］ピペラジン4.14g、トリエチルアミ
ン1.54gをトルエンに溶かし、48時間還流後、水を加
え、トルエン層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾液を減圧濃縮し、褐色液体を得る。カラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール
（20:1）］にて処理して得られる精製物（4.49g、81
％）を塩酸−メタノール溶液を用いて塩酸塩としエタノ
ール−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶の標記
化合物を得る。
ピリジル）メチル］ピペラジン4.14g、トリエチルアミ
ン1.54gをトルエンに溶かし、48時間還流後、水を加
え、トルエン層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾液を減圧濃縮し、褐色液体を得る。カラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール
（20:1）］にて処理して得られる精製物（4.49g、81
％）を塩酸−メタノール溶液を用いて塩酸塩としエタノ
ール−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶の標記
化合物を得る。
融点137〜142℃。
マススペクトル:m/z:434（M+）；
NMRスペクトル：δ（CDCl3）ppm:1.21（6H,d）,1.66
−2.26（2H,m）,2.26−2.76（10H,m）,3.10（2H,t）,3.
66（1H,q）,4.46（1H,s）,4.60−4.96（1H,b）,6.82−
8.66（8H,m）。
−2.26（2H,m）,2.26−2.76（10H,m）,3.10（2H,t）,3.
66（1H,q）,4.46（1H,s）,4.60−4.96（1H,b）,6.82−
8.66（8H,m）。
実施例103（Ｃ法）
６−［４−［４−フルオロフェニル−（２−ピリジル）
メチル］−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホニルジメ
チルアミン・塩酸塩の製造 ６−ピペラジニルヘキシルスルホンジメチルアミン1.
5g、トリエチルアミン0.6gをフラスコに取り、イソプロ
パノール50mlに溶かし、［４−フルオロフェニル−（２
−ピリジル）メチル］クロリド1.3gのイソプロパノール
溶液を滴下する。室温で16時間攪拌後、２時間還流す
る。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム、水で抽出す
る。クロロホルム層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾液を減圧濃縮し、褐色液体を得る。カラムクロ
マトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノー
ル（20:1）］にて処理し、得られる精製物（0.6g、24
％）を塩酸−メタノールを用いて塩酸塩としエタノール
−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶の標記化合
物を得る。
メチル］−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホニルジメ
チルアミン・塩酸塩の製造 ６−ピペラジニルヘキシルスルホンジメチルアミン1.
5g、トリエチルアミン0.6gをフラスコに取り、イソプロ
パノール50mlに溶かし、［４−フルオロフェニル−（２
−ピリジル）メチル］クロリド1.3gのイソプロパノール
溶液を滴下する。室温で16時間攪拌後、２時間還流す
る。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム、水で抽出す
る。クロロホルム層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾液を減圧濃縮し、褐色液体を得る。カラムクロ
マトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノー
ル（20:1）］にて処理し、得られる精製物（0.6g、24
％）を塩酸−メタノールを用いて塩酸塩としエタノール
−エチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶の標記化合
物を得る。
融点142〜147℃。
マススペクトル:m/z:462（M+）；
NMRスペクトル：δ（CDCl3）ppm:1.10−2.07（8H,
m）,2.12−2.73（10H,m）,2.74−3.09（2H,m）,2.88（6
H,s）,4.47（1H,s）6.79−8.59（8H,m）。
m）,2.12−2.73（10H,m）,2.74−3.09（2H,m）,2.88（6
H,s）,4.47（1H,s）6.79−8.59（8H,m）。
実施例104および105
対応する出発物質を用い、実施例１と同様にして表18
の化合物を得る。
の化合物を得る。
実施例106
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにメチ
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表19の化
合物を得る。
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表19の化
合物を得る。
実施例107および108
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにエチ
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表20の化
合物を得る。
ルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表20の化
合物を得る。
実施例109
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにプロ
ピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表21の
化合物を得る。
ピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表21の
化合物を得る。
実施例110および111
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにイソ
プロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表
22の化合物を得る。
プロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表
22の化合物を得る。
実施例112〜126
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにシク
ロプロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして
表23の化合物を得る。
ロプロピルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして
表23の化合物を得る。
実施例127〜134
対応する出発物質を用い、アンモニアの代わりにシク
ロブチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表
24の化合物を得る。
ロブチルアミンを用いる以外は実施例１と同様にして表
24の化合物を得る。
実施例135〜141
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりに、シク
ロペンチルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て、表25の化合物を得る。
ロペンチルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て、表25の化合物を得る。
実施例142〜149
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりに、シク
ロヘキシルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て、表26の化合物を得る。
ロヘキシルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て、表26の化合物を得る。
実施例150〜152
種々の出発物質を用い、アンモニアの代わりに、ジメ
チルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にして、表
27の化合物を得る。
チルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にして、表
27の化合物を得る。
実施例153
６−［［４−（４−クロルフェニル）フェニルメチル］
−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホンアミド・カリウ
ム塩の製造 Ａ法にしたがい合成した６−［［４−（４−クロルフ
ェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］ヘキシ
ルスルホンアミドを水酸化カリウム水溶液またはtert.
−ブトキシカリウムを用いてカリウム塩とし、メタノー
ル−エーテルから再結晶し、無色結晶の表記化合物を得
る。
−１−ピペラジニル］ヘキシルスルホンアミド・カリウ
ム塩の製造 Ａ法にしたがい合成した６−［［４−（４−クロルフ
ェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］ヘキシ
ルスルホンアミドを水酸化カリウム水溶液またはtert.
−ブトキシカリウムを用いてカリウム塩とし、メタノー
ル−エーテルから再結晶し、無色結晶の表記化合物を得
る。
融点214〜217℃
NMRスペクトル：δ（CDCl3）ppm:1.12−2.08（8H,
m）,2.43−3.53（12H,m）,4.28（1H,S）,5.25（1H,S）,
7.01−7.42（9H,m）。
m）,2.43−3.53（12H,m）,4.28（1H,S）,5.25（1H,S）,
7.01−7.42（9H,m）。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
27/14 27/14
37/08 37/08
43/00 １１３ 43/00 １１３
Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38
243/08 ５０５ 243/08 ５０５
401/06 401/06
(72)発明者 横出 佳代
奈良県大和郡山市本庄町239―４
(72)発明者 櫻井 利実
奈良県奈良市西木辻町200―27 新谷ビ
ル３Ｆ
(72)発明者 岳野 猛
大阪府高槻市芝生町１丁目24―２ サン
ハイム303号
(72)発明者 竹村 茂隆
大阪府大阪市此花区高見２―６―10
(72)発明者 永井 博弌
岐阜県岐阜市長良竜東町３―55
(56)参考文献 特開 昭62−153280（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−233670（ＪＰ，Ａ)
欧州特許出願公開558245（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 295/00 - 295/08
C07D 213/00 - 213/38
C07D 243/00 - 243/08 505
C07D 401/00 - 401/06
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］： ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基;R2はフェニル環上の置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基お
よびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有していても
よいフェニル基、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４
−ピリジル基;aは２または3;Yはアルキレン基;R3および
R4は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、またはシクロアルキル基、
あるいはフェニル環上の置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれ
る基の１〜３個を有していてもよいフェニル基を意味す
る］ で表されるジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミ
ド誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩類。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］において、R1が水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基またはアミノ基;R2が非置換フェニル基、
１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、２−
ピリジル基または４−ピリジル基;aが2;Yが炭素数３〜1
0のアルキレン基;R3およびR4の一方が水素原子で、他方
が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、非置換フェニル基、またはフェニル環上にヒドロ
キシ基および炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる
１〜３個の置換基を有するフェニル基、またはR3および
R4が共に炭素数１〜４のアルキル基である請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】一般式［Ｉ］において、R1が水素原子また
はハロゲン原子;R2が非置換フェニル基、ハロゲン置換
フェニル基、２−ピリジル基または４−ピリジル基;aが
2;Yが炭素数３〜10のアルキレン基;R3およびR4の一方が
水素原子で、他方が水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜
６のシクロアルキル基またはトリ（C1〜C4アルコキシ）
置換フェニル基、またはR3およびR4が共に炭素数１〜４
のアルキル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】R1がメタ位またはパラ位のハロゲン原子
で、R2が非置換のフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２−ピリジル基または４−ピリジル基である請求項
３に記載の化合物。 - 【請求項５】R1がメタ位またはパラ位の塩素原子で、R2
が非置換のフェニル基である請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】R1がパラ位のフッ素原子で、R2が２−ピリ
ジル基である請求項４に記載の化合物。 - 【請求項７】一般式［Ｉ］： ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基;R2はフェニル環上の置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基お
よびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有していても
よいフェニル基、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４
−ピリジル基;aは２または3;Yはアルキレン基;R3および
R4は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、またはシクロアルキル基、
あるいはフェニル環上の置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれ
る基の１〜３個を有していてもよいフェニル基を意味す
る］ で表されるジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミ
ド誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩類の１つ以
上を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患の予防または治療剤。 - 【請求項８】アレルギー性疾患が気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびじん麻疹のいずれか
である、請求項７に記載の予防または治療剤。
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