PT617028E - Enantiomeros de 1-(4-clorofenil)fenilmetil-4-(4-metilfenil)sulfonil piperzina - Google Patents

Enantiomeros de 1-(4-clorofenil)fenilmetil-4-(4-metilfenil)sulfonil piperzina Download PDF

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Description

Cit ozn
-1 - DESCRIÇÃO "ENANTIÓMEROS DE l-(4-CLOROFENIL)FENILMETIL-4-(4-METILFENIL)SULFONIL PIPERAZINA" O presente invento refere-se a compostos novos, aos enantiómeros levógiro e dextrógiro, substancialmente opticamente puros, da l-[(4-cloro-fenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula
Cl
(I) a um processo de preparação destes compostos, assim como à sua utilização para a preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro substancialmente opticamente puros, da l-[(4-clorofenil)feniImetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina. Estes últimos compostos são produtos intermediários preciosos para a preparação de compostos terapeuticamente activos sob as formas levógira e dextrógira substancialmente opticamente puros.
Estes compostos terapeuticamente activos podem ser utilizados no tratamento de asma, alergias, inflamações, ansiedade e como agentes sedativos ou tranquilizantes. Uma propriedade que é frequentemente observada com estes -2- compostos é a sua actividade anti-histamínica periférica e/ou central importante que está na origem da sua utilização como medicamentos. É bem conhecido que as propriedades biológicas de vários compostos, como por exemplo medicamentos, hormonas, herbicidas, insecticidas ou edulcorantes são influenciadas por factores estereoquímicos. A importância das relações entre a actividade óptica e as propriedades biológicas tem sido sublinhada desde 1926 (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926). Desde então, não têm terminado de aparecer vários exemplos para apoiar o princípio agora geralmente aceite de que um composto racémico e os seus enantiómeros levógiro e dextrógiro devem ser considerados como entidades farmacológicas inteiramente distintas. A actividade óptica que é um reflexo da estrutura assimétrica de um composto orgânico, constitui um dos factores importantes que modula a actividade farmacológica do composto e a sua resposta biológica. Com efeito, assim como se utiliza a forma levógira ou dextrógira de um composto com actividade farmacológica, modificações profundas das propriedades do composto, tais como o seu transporte, a sua distribuição no organismo ou a sua eliminação podem aparecer. Estas propriedades são decisivas para a concentração do medicamento no organismo ou o seu tempo de exposição sobre o local de acção. Além disso, a actividade farmacológica dos dois isómeros pode ser consideravelmente diferente. Por exemplo, um dos isómeros opticamente activos pode ser mais activamente puro do que o outro e, no limite, este isómero poderia possuir toda a actividade farmacológica só, que outro isómero sendo totalmente inactivo e desempenhando então o papel de simples diluente. Pode também acontecer que as actividades farmacológicas dos dois isómeros sejam diferentes, o que forneceu então dois compostos tendo propriedades terapêuticas distintas. Por outro lado, o metabolismo e a toxicidade podem ser fortemente diferentes de
·\! um isómero para o outro, até ao ponto de um dos isómeros opticamente activos poder ser mais tóxico do que o outro. Um dos exemplos mais evidentes neste domínio é o da talidomida cujos enantiómeros possuem efeitos hipnóticos semelhantes, mas em que apenas o enantiómero S manifesta efeitos teratogénicos.
Enfim, falta ainda acrescentar que os isómeros ópticos constituem sondas de primeira importância para o estudo das interacções químicas com os mecanismos fisiológicos (por exemplo, a selectividade de fixação sobre um receptor). É a razão pela qual muitos laboratórios farmacêuticos consagram muitos esforços e tempo para isolar ou sintetizar os enantiómeros de um composto farmacologicamente activo e para estudar as propriedades terapêuticas.
Na Patente britânica 2 225 321, descreve-se um processo de preparação dos enantiómeros do dicloridrato do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]-acético conhecido como medicamento anti-histamínico não sedativo sob o nome genérico de cetirizina. Este processo baseia-se na utilização da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina levógira ou dextrógira como produto de partida. Nesta patente, os enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina são obtidos por resolução química da forma racémica segundo métodos conhecidos por qualquer pessoa experiente, em particular, formando um sal com um isómero óptico do ácido tartárico convenientemente escolhido.
Os principais inconvenientes deste processo são por um lado, que o rendimento da etapa de resolução da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina -4-
racémica é extremamente baixo (apenas 12,7%) e, por outro lado, a pureza óptica dos enantiómeros dextrógiro e levógiro assim obtidos é insuficiente e não permite preparar o produto final com uma pureza óptica superior a 95%.
Em consequência, seria muito desejável poder dispôr de novas vias para preparar os enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina com uma pureza óptica melhorada e com melhores rendimentos, com o fim de procurar matérias primas excelentes para produzir isómeros opticamente activos de medicamentos úteis tendo eles também uma pureza óptica muito grande.
Mas para atingir este objectivo, é necessário encontrar precursores tendo já a configuração estereoquímica correcta e que, por um lado podem eles próprios ser preparados de forma fácil e económica, e com uma pureza óptica satisfatória, e por outro lado, podem ser transformados facilmente e com rendimentos elevados nos enantiómeros substancialmente opticamente puros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina. O invento vem presentemente descobrir um novo composto, na ocorrência, a 1 -[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina cujas formas levógira e dextrógira respondem perfeitamente a este objectivo. A patente americana N°.3 406 174 descreve as benzilsulfamidas, sendo a l-[(4-clorofenil)fenilmetiI]-4-(N-sulfamoíl)piperazina apresentada como agente anticonvulsivo. O presente invento tem por objectivo, relativamente a compostos novos, os enantiómeros levógiro e dextrógiro, da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula -5-
Cl
De acordo com o presente invento, os enantiómeros do composto de fórmula I apresentam-se com vantagem sob uma forma substancialmente opticamente puros.
Na presente especificação, por “substancialmente opticamente puro” entende-se uma pureza óptica superior a 98% e esta pureza óptica corresponde ao excesso, expresso em percentagem, do isómero opticamente activo apresenta-se em quantidade superior em relação ao isómero opticamente activo presente em quantidade inferior, e é determinada por cromatografia em fase líquida de alta resolução (HPLC) sobre uma fase estacionária quiral; ela pode ser definida pela equação descrita na página 107 do trabalho de J. MARCH, “Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 3aEdição, 1985: [(+)] - [(-)]
Pureza óptica (%) =- x 100 [(+)] + [(')] onde [(+)] = concentração do enantiómero dextrógiro, e [(-)] = concentração do enantiómero levógiro. O presente invento tem igualmente por objectivo um processo de preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilme- -6- til]-4-[(4-metilfeml)sulfonil]piperazina de fónnula I que é caracterizada pelo facto de se fazer reagir um enantiómero da l-(4-clorofenil)fenilmetilamina de fónnula -6- Cl
com uma N,N-dietil-4-metilbenzenossulfonamida de fórmula
(III)
XCH2—CK2N
N—SO / xch2-ch2 em que X representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo onde o grupo (4-metilfenil)sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, em presença de 2,2 a 4,4 equivalentes de uma base orgânica ou mineral por equivalente do enantiómero da (4-clorofenil)fenilmetilamina e à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
As bases que são convenientes para preparar os compostos de fórmula I são quer as bases orgânicas tais como a etildi-isopropilamina, a N-etilmorfolina, a 2,4,6-trimetilpiridina ou a trietilamina, de preferência, a etildi-isopropilamina, quer as bases inorgânicas como o carbonato de sódio.
Os enantiómeros levógiro e dextrógiro da (4-clorofenil)fenilmetil-amina de fórmula II utilizados como produtos de partida são compostos conhe-
'W
'W
-7- eidos; podem ser preparados por resolução química da (4-clorofenil)fenil-metilamina racémica a partir do ácido tartárico segundo métodos conhecidos por si próprio. Eles possuem uma pureza óptica de pelo menos 98%.
Os compostos de partida de fórmula III são também produtos conhecidos; são obtidos facilmente a partir da bis(2-hidroxietil)amina por métodos conhecidos por si próprio. O presente invento tem, por outro lado, como objectivo a utilização dos novos enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula I para a preparação dos enantiómeros substancialmente opticamente puros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula
Cl
De acordo com o presente invento, preparam-se os enantiómeros levógiro e dextrógiro do composto de fórmula IV por um processo que é caracterizado pelo facto de se hidrolizar pelo ácido bromídrico, a partir de ácido acético e na presença de um composto fenólico, de preferência o ácido 4-hidroxibenzóico, um enantiómero da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfe-nil)sulfonil]piperazina de fórmula I.
Esta hidrólise é em geral efectuada a uma temperatura compreendida entre 18 e 100°C, de preferência a uma temperatura próxima de 25°C. -8-
V
As vantagens obtidas graças à utilização da l-[(4-clorofenil)fenil-metil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula I, sob a forma dos enantió-meros levógiro e dextrógiro de acordo com o invento, são múltiplas.
Estas vantagens aparecem não apenas ao nível do ponto de vista de acesso que conduz aos enantiómeros do composto de fórmula I, mas também ao nível da etapa de transformação destes enantiómeros para preparar os enantiómeros substancialmente opticamente puros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]pipera-zina de fórmula IV.
Em primeiro lugar, a investigação constatou que os enantiómeros do composto de fórmula I, tosilados sobre a função amina, eram praticamente os únicos a poderem ser sintetizados de forma completamente satisfatória. Com efeito, se na preparação destes compostos, se tenta substituir a N,N-diétil-4-metilbenzenossulfonamida de fórmula III por um composto correspondente em que o grupo 4-metilfenilsulfonilo é substituído pelo hidrogénio ou por um outro grupo protector da função amina, como por exemplo um grupo carbonilado ou alquilado, como o radical trifenilmetilo, observa-se no decorrer da formação do enantiómero do composto de fórmula I, uma racemização importante da amina de fórmula II inicial, e/ou do composto de fórmula I, ou ainda, o aparecimento de vários produtos de degradação.
Por outro lado, os compostos iniciais de fórmula III nos quais o grupo 4-metilfenilsulfonilo teria sido substituído pelo hidrogénio, são conhecidos por serem extremamente tóxicos devido ao facto da presença da amina livre (mostardas azotadas).
Pelo contrário, utilizando como produto inicial a N,N-dietil-4-
metilbenzenossulfonamida de fórmula III, evitam-se estes graves inconvenientes. Com efeito, a preparação dos enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula I, de acordo com o invento, faz-se através de um processo não racemizante, com um rendimento elevado, que pode atingir 89%, e são obtidos com uma pureza óptica superior a 98% que, em muitos casos, está perto de 100%, a partir de produtos iniciais sulfonados relativamente pouco tóxicos e muito menos perigosos de manipular. Este último ponto representa também uma vantagem não prescindível na óptica da utilização industrial do processo do invento.
Além disso, a utilização dos enantiómeros do composto de fórmula I é particularmente vantajosa para a preparação dos enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula IV. Com efeito, por um lado, os enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula IV, são obtidos com um rendimento elevado, muito superior a 80%. Este rendimento é nitidamente mais elevado do que o do processo descrito na Patente britânica N° 2 225 321; por outro lado, a reacção de hidrólise conduz à formação dos enantiómeros do composto de fórmula IV não sendo racemizante, eles são obtidos com uma pureza óptica muito superior a 98%, mesmo perto dos 100%.
Os enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)-sulfoniljpiperazina de fórmula I, de acordo com o invento, abrem um aspecto eminentemente favorável para a preparação dos enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula IV.
Os enantiómeros levógiro e dextrógiro substancialmente optica-mente puros da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula IV assim preparados encontram o seu interesse principal como precursores para a preparação de l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinas terapeuticamente activas de forma levógira ou dextrógira, substancialmente opticamente puras, de fórmula
(V) em que R representa o radical metilo, (3-metilfenil)metilo, (4-terc-butilfenil)me-tilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etilo, 2-(carbamoilmeto-xi)etilo, 2-(metoxicarbonilmetoxi)etilo e 2-(carboximetoxi)etilo.
Estes compostos já conhecidos sob a forma racémica, possuem propriedades farmacológicas interessantes e podem ser utilizados para o tratamento da asma, alergias, inflamações ou como agentes sedativos, tranquilizantes ou ansiolíticos.
Os compostos de fórmula V sob a forma racémica nos quais R representa o radical 2-(carbamoílmetoxi)etilo ou 2-(metoxicarbonilmetoxi)etilo são descritos na Patente europeia N° 58 146. De acordo com este documento, estes compostos sob a forma racémica podem ser preparados fazendo reagir a 1- - 11 - [(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina racémica com a 2-cloroetoxiacetamida ou o 2-cloroetoxiacetato de metilo, respectivamente. O composto de fórmula V sob a forma racémica em que R representa o radical 2-(2-hidroxietoxi)etilo é, quanto a ele, descrito na Patente belga N° 523 901. De acordo com este documento, este composto sob a forma racémica pode ser preparado fazendo reagir a l-[(4-clorofenil)fenilme-tiljpiperazina racémica com l-cloro-2-(2-hidroxietoxi)etano.
De entre os compostos de fórmula V sob a forma levógira ou dextrógira com um interesse terapêutico particular, citar-se-ão mais em particular os enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-metilpipe-razina, da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfenil)metil]piperazina, da l-[(4-terc-butilfenil)metil]-4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina, 2-[2-[4-(4-clorofe-nil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]etanol, 2-[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil]-l-pipe-razinil]etoxi]etoxi]etanol, 2-[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperaziniljetoxi]-acetamida, 2-[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo e do ácido 2-[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético, assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis destes enantiómeros. A preparação dos enantiómeros substancialmente opticamente puros é efectuada através de métodos conhecidos por si próprio e consiste em fazer reagir a quente um enantiómero do composto de fórmula IV com um halogénio de fórmula RX em que R tem um significado dado mais alto e X representa um átomo de halogénio. Os enantiómeros de fórmula V possuem propriedades anti-histamínicas interessantes: em particular, apresentam uma diferença muito nítida de comportamento no que se refere à inibição do receptor
Hj da histamina, sendo um dos enantiómeros um inibidor competitivo e o outro não competitivo.
Os ensaios farmacológicos descritos posteriormente põem em evidência estas propriedades.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem no entanto o limitarem.. Nestes exemplos, os pontos de fusão foram determinados por calorimetria de varrimento diferencial (D.S.C.) com um gradiente de temperatura de 20°C/minuto. A pureza óptica tal como definida anteriormente foi determinada por cromatografia em fase líquida de alta resolução, sobre uma fase estacionária quiral (coluna CHIRALPAK AD, 250 x 4,6 mm; eluente: mistura 50:50:0,1 (v/v/v) de hexano-etanol-dietilamina; pressão de 104 bars; temperatura de 25°C; caudal de 1 ml/min).
Exemplo 1. Preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da 1-Í4-clorofeniPfenilmetilamina de fórmula II 1. M-(4-clorofenil)fenilmetilamina levógira
Prepara-se este composto por resolução da l-(4-clorofenil)fenilmetilamina racémica a partir do ácido (+)-tartárico de acordo com o método descrito por R. CLEMO e colab. (J. Chem. Soc., (1939), páginas 1958-1960). 2. (+V(4-clorofenil)fenilmetilamina dextrógira
Prepara-se este composto por resolução da l-(4-clorofenil)fenil-metilamina racémica a partir do ácido (+)-tartárico de acordo com o método descrito por R. CLEMO e colab.(loc. cit.). - 13 - 3. Recuperação do enantiómero da 1 -(4-clorofenil)fenilmetilamina não utilizada
Com o objectivo de recuperar e de reciclar o enantiómero da l-(4-clorofenil)fenilmetilamina que não é utilizada, submeteu-se este composto a uma reacção de racemização e foi utilizada em seguida a l-(4-clorofenil)fenil-metilamina racémica assim obtida numa nova etapa de resolução a partir de um isómero do ácido tartárico de acordo com os métodos atrás descritos em 1 ou 2.
Colocou-se em suspensão 4,35 g (0,02 mole) de (+)-(4-clorofe-nil)fenil metilamina dextrógira, 244 mg (0,002 mole) de 2-hidroxibenzaldeído e 1,1 g (0,02 mole) de metilato de sódio em 21,8 ml de metanol. Aquece-e a mistura a refluxo durante 5 horas e meia, deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se gota a gota 6,7 ml de ácido clorídrico concentrado. Evapora-se o metanol, recupera-se o resíduo com 50 ml de água e adiciona-se ainda 25 ml de ácido clorídrico concentrado. Após uma hora, filtra-se e lava-se com água o precipitado branco que se forma e seca-se sob vácuo a 40°C. Foi obtido 3,7 g de (4-clorofenil)fenilmetilamina racémica. Rendimento: 73%.
[oc]25d: 0o (c=1, metanol).
Exemplo 2. Preparação das N.N-dietil-4-metilbenzenossulfonamidas de fórmula ΠΙ 1. 4-metil-N.N-bisr2-IT4-metilfeni0sulfoniloxiletillbenzenossulfonamida (fórmula III. X= (4-metilfenillsulfoniloxil
Este composto é preparado a partir de N,N-bis(2-hidroxietil)-4-metilbenzenossulfonamida de acordo com o método descrito por D.H. PEACOK e U.C DUTTA (J. Chem. Soc., (1934), páginas 1303-1305).
Ponto de Fusão: 75,9°C.Rendimento 79,7%. rwsss - 14- 2. 4-metil-N.N-bis Γ 2- í( 4-metilfeniDsulfoniloxil etillbenzenossulfonamida (fórmula III. X= (4-metilfenil)sulfoniloxi)
Foi arrefecida a 5 °C uma solução de 11,4 g (0,1 mole) de metanosulfonilo de cloro em 17,1 ml de diclorometano. Adiciona-se depois gota a gota e sob agitação, uma solução de 13 g (0,05 mole) de N,N-bis(2-hidroxietil)-4-metilbenzenossulfonamida e de 10,1 g (0,1 mole) de trietilamina em 52 ml de diclorometano. Deixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente e continua-se a agitação durante 3 horas. Extrai-se a mistura reaccional por três vezes com 40 ml de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada num vaporizador rotativo. O óleo obtido cristaliza no etanol. Foi obtido 17,8 g de 4-metil-N,N-bis[2-(metilsulfoniloxi)etil]benzenossulfonamida.
Ponto de Fusão: 64,6°C. Rendimento: 85,7%. 3. N.N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida (fórmula III. X=C1).
Este composto é preparado de acordo com o método descrito por K. A. AL-RASHOOD e colab. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40(11) (1990), páginas 1242-1245).
Ponto de Fusão: 45,8°C. Rendimento: 69,0%. 4. N.N-bis(2-iodooetil)-4-metilbenzenossulfonamida (fórmula III. X=D.
Foi dissolvido 5,7 g (0,01 mole) de 4-metil-N,N-bis[2-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]etil]benzenossulfonamida (preparada como atrás indicado em 1) em 57 ml de acetona e adiciona-se 4,5 g (0,03 mole) de iodeto de sódio. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 22 horas. Deixa-se arrefecer e evapora-se - 15- a acetona. Retira-se o resíduo sólido com uma mistura de 10 ml de água e de 25 ml de diclorometano e separam-se as duas fases. Extrai-se a fase aquosa com 25 ml de diclorometano e reuniram-se as fases orgânicas. Lava-se esta fase orgânica sucessivamente com 10 ml de uma solução aquosa de tiosulfato de sódio a 10% e depois com 10 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. O sólido branco obtido é seco sob vácuo a 25°C. Foi obtido 4,7 g de N,N-bis(2-iodoetil)-4-metilbenzenossulfonamida.
Ponto de Fusão: 93,8°C. Rendimento: 98%. 5. N.N-bis(2-bromooetilV4-metilbenzenossulfonamida (fórmula III. X=Br).
Prepara-se este composto de acordo com o método atrás descrito em 4, mas substituindo o iodeto de sódio por brometo de sódio. A mistura reaccional é aquecida a refluxo na acetona durante 16 horas.
Ponto de Fusão: 69,2°C. Rendimento: 98,7%.
Exemplo 3 Preparação dos enantiómeros da 1 -fY4-clorofenil)fenilmetill-4-r(4-metilfeniDsulfonillpiperazina de fórmula I
Al. (-)-l-r(4-clorofenil)fenilmetill-4-í(4-metilfenil')sulfonillpiperazina levógi-ra
Num balão de 25 ml, mistura-se 3,4 g (0,0156 mole) de (-)-(4-clorofenil)fenilmetilamina levógira (preparada no exemplo 1.1) e 5,1 g (0,0172 mole) de N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida (preparada no exemplo 2.3) em 6 ml (4,4 g ou 0,0343 mole) de etildi-isopropilamina. Aquece-se a mistura a refluxo (127°C) durante 4 horas. Arrefeceu-se em seguida até 86°C, sob agitação, e adiciona-se de uma só vez 13,8 ml de metanol. Arrefeceu-se então a mistura num banho de gelo e mantém-se a agitação durante 1 hora. Filtra-se o precipitado que se formou, lava-se com 10 ml de metanol e seca-se sob vácuo a f 40°C. Recristaliza-se o produto numa mistura 3:1 (v/v) de metanol acetona. E obtido 6 g de (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina levógira.
Ponto de Fusão: 171,1°C. Rendimento: 87,2%.
[afD: -40,68° (c=l, tolueno).
Pureza óptica: 100%.
Valores de Análise para C24H25CIN2O2S em %:
Calculados: C 65,37 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27.
Encontrados: 65,95 5,80 6,60 8,12 7,33. A2 a A5. Influência da natureza da base
Prepara-se igualmente a (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metil-fenil)sulfonil]piperazina levógira a partir da N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida utilizando o método atrás descrito em Al, mas substitui-se a etildi-isopropilamina por outras diversas bases.
Na Tabela I, indica-se na primeira coluna, o número do exemplo, na segunda coluna, a base utilizada, na terceira coluna, a quantidade de base utilizada expressa em equivalentes por equivalente de (-)-(4-clorofenil)fenilme-tilamina, na quarta coluna, o tempo (em horas) durante o qual a mistura reaccional foi mantida a refluxo, na quinta coluna, o rendimento obtido em (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina levógira, e na sexta coluna, a pureza óptica do produto obtido expresso em percentagem.
TABELA I
Exemplo 3 Base Quantidade de base (equiv.) Duração flioras) Rendimento (%) Pureza óptica (%) Al etildi-isopropilamina 2,3 4 87,2 £ o o A2 2,4,6-trime- 3,0 tilpiridina 1,5 64,2 «100 A3 N-etilmor- 2,2 folina 4 61,2 98,4 A4 trietilamina 3,0 48 59,7 o o tt A5 Na2C03/xi- 3,0 leno^ 28 56,7 £ O o solvente auxiliar para a reacção.
Por observação desta tabela, parece que a natureza da base tem muito pouca influência sobre a pureza óptica do produto obtido. Parece no entanto que a etildi-isopropilamina é nitidamente mais vantajosa do ponto de vista do rendimento da reacção. A6 a A9. Influência da natureza da N.N-dietil-4-metilbenzenossulfonamida de fórmula III.
Prepara-se igualmente a (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-me-tilfenil)sulfonil]piperazina levógira utilizando o método atrás descrito em Al, mas substitui-se a N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida de fórmula -18-
III (X-Cl) utilizada como produto de partida para o derivado bromado (X=Br), iodado (X=I), tosilado (X= (4-metilfenil)sulfoniloxi) e mesilado X= metil-sulfoniloxi), preparados respectivamente nos exemplos 2.5,2.4, 2.1 e 2.2.
Na tabela II, indica-se na primeira coluna, o número do exemplo, na segunda coluna, a natureza do substituinte X no composto de partida de fórmula III, na terceira coluna, a quantidade de composto de fórmula III utilizada expressa em equivalentes por equivalente de (-)-(4-clorofenil)fenilmetilamina, na quarta coluna, o tempo expresso horas, durante o qual a mistura reaccional foi mantida a refluxo, na quinta coluna, o rendimento obtido em (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina levógira, e na sexta coluna, a pureza óptica do produto obtido expresso em percentagem.
TABELA II
Ex. 3 Composto Quantidade Duração Rendimento Pureza de fórmula III SubstituinteX de III (equiv.) (horas) (%) óptica _(%) AI Cl U 4 87,2 iL o o A6 Br 1 1 88,9 «100 A7 metilsulfoniloxi 1 2 84,6 «100 A8 I 1 1 84,1 99,4 A9 (4-metilfenil) - 1 1 83,8 o o 1? sulfoniloxi
Por observação desta tabela, parece que a natureza do composto de fórmula III tem muito pouca influência sobre a pureza óptica do produto obtido. -19-
Além disso, vê-se que influencia muito pouco o rendimento da reacção. O melhor rendimento foi obtido com o derivado bromado. B. (+yi-IY4-clorofenillfenilmetil1-4-IY4-metilfenillsulfoninpiperazina dex-trógira
Num balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se 57 g (0,2618 mole) de (+)-(4-clorofenil)fenilmetilamina dextrógira (preparada no exemplo 1.2) e 86,4 g (0,2917 mole) de N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida (preparada no exemplo 2.3) em 200 ml (1,15 mole) de etildi-isopropilamina. Aquece-se a mistura a refluxo durante 3 horas e depois verte-se em 400 ml de metanol e agita-se a mistura arrefecida num banho de gelo durante 1 hora, Filtra-se o precipitado que se formou, lava-se com metanol e seca-se sob vácuo a 50°C. É obtido 88,6 g de (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]pipe-razina dextrógira.
Ponto de Fusão: 173,3°C. Rendimento: 76,7%.
[a]25D: +43,2° (c=0,5, tolueno).
Pureza óptica: 98,35%.
Valores de Análise para C24H25CIN2O2S (em %):
Calculados: C 65,38 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27.
Encontrados: 64,98 5,70 6,40 7,96 7,35.
Exemplo 4. Preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da 1-1Y4-clorofenillfenilmetill-4-r(4-metilfenillsulfonillpiperazina de fórmula IV 1. (-)- l-r(4-clorofenil)fenilmetillpiperazina levógira
Em 1 litro de uma solução a 30 % de ácido bromídrico no ácido acético, foi introduzido 370 g (0,839 mole) de (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4- -20- [(4-metilfenil)sulfonil]piperazina levógira (preparada no exemplo 3.A1) e 405 g de ácido 4-hidroxibenzóico. Agita-se a suspensão durante 17 horas a 25°C. Adiciona-se em seguida 2 litros de água e arrefece-se em banho de gelo. Forma-se um precipitado que se filtra e lava com 750 ml de água. Adiciona-se ao filtrado 2 litros de tolueno e 0,9 litro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 %. Faz-se a decantação e lavagem da fase orgânica com 100 ml de água ainda mais uma uma vez com 1 litro de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado à ebulição em 600 ml de hexano. Filtra-se a quente para eliminar um ligeiro insolúvel e deixa-se cristalizar o filtrado, primeiro à temperatura ambiente, em seguida, por arrefecimento num banho de gelo durante 24 horas. Filtram-se os cristais, lavam-se em hexano e secam-se sob vácuo a 40°C. Foi obtido 204,15 g de (-)-l-[(4-clorofe-nil)fenilmetil]piperazina levógira.
Ponto de Fusão: 90,5°C. Rendimento: 84,8%.
[a]25D: -14,25° (c=l, metanol).
Pureza óptica: > 99,8 %.
Valores de Análise para Ci7H19ClN2 (em %):
Calculados: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36.
Encontrados: 71,19 6,84 9,55 11,48. 2. (+Vl-r(4-clorofeniPfenilmetillpiperazina dextrógira
Prepara-se a (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira seguindo o processo atrás descrito em 1, mas substitui-se o enantiómero levógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina inicial a partir do enantiómero dextrógiro (preparado como no exemplo 3.B).
Ponto de Fusão: 91,5°C. Rendimento: 97,9 %.
[a]25D: +14,94° (c=l, metanol). -21-
Pureza óptica: 100 %.
Valores de Análise para Ci7H]9ClN2 (em %):
Calculados: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36.
Encontrados: 70,90 6,74 9,72 12,23.
Exemplo 5. Utilização dos enantiómeros da l-fí4-clorofenil)fenilmetil1-4-IY4-metilfeniDsulfonillpiperazina para a preparação dos compostos terapeuticamente activos de fórmula V 1. Dicloridrato levógiro de (-)-l-tf4-clorofenil)fenilmetill-4-r Π-metilfe-nillmetillpiperazina
Aquece-se a 50°C uma solução contendo 10 g (0,0348 mole) de (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2) em 100 ml de n-butanol. É-lhe adicionado 5,5 ml (0,0417 mole) de 1-clorometil-3-metilbenzeno, 8,9 g (0,0836 mole) de carbonato de sódio e 0,5 g (0,0030 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se, foram eliminados os resíduos sólidos por filtração e lavados com 200 ml de tolueno. Foram reunidas as fases orgânicas e evaporados os solventes até ser obtido um óleo residual. Este óleo foi dissolvido em 500 ml de etanol ao qual foi adicionado 125 ml de ácido clorídrico concentrado dissolvido em 35 ml de etanol. Foi arrefecido num banho de gelo, filtrado o precipitado e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido depois da evaporação e o precipitado foram reunidos e postos em suspensão em 100 ml de álcool isopropílico. Filtrou-se a suspensão, o sólido foi lavado com um pouco de álcool isopropílico e seco sob vácuo a 50°C. Foi obtido 12,7 g de dicloridrato levógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfenil)metil]piperazina.
Ponto de Fusão: 252,3°C. Rendimento: 78,6 %.
[a]25365: -27,96° (c=l, metanol). -22-
ÍSSS**»*3*
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C25H27C1N2«2HC1 (em %):
Calculados: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl' 15,29.
Encontrados: 64,45 6,42 5,93 15,18. 2. Dicloridrato dextrógiro da 1 -IY4-clorofenil)fenilmetill-4-[í 3-metilfeniD-metillpiperazina
Para preparar o dicloridrato dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fe-nilmetil]-4-[(3-metilfenil)metil]piperazina substitui-se no método atrás descrito em 1, o enantiómero levógiro (preparado no exemplo 4.1) pela (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira inicial pelo enantiómero fazendo reagir as mesmas quantidades dos reagentes. Foi obtido 13 g de dicloridrato dextrógiro da 1 -[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfenil)metil]piperazina.
Ponto de Fusão: 252,9°C. Rendimento: 80,4 %.
[a]25365: +27,5° (c=l, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C25H27C1N2*2HC1 (em %):
Calculados: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl' 15,29.
Encontrados: 64,47 6,32 5,88 15,18. 3. Dicloridrato levógiro da 1 - IY4-terc-butilfenilf metill-4-IY4-clorofenillfenil-metillpiperazina
Aquece-se a 50°C uma solução contendo lOg (0,0348 mole) de (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2) em 100 ml de n-butanol. É adicionado 7,6 ml (0,0418 mole) de l-clorometil-4-terc-butilbenzeno, 8,9 g (0,0836 mole) de carbonato de sódio e 0,5 g (0,0030 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora. -23-
Em seguida, foi arrefecida, eliminam-se as matérias sólidas por filtração e lavam-se com 200 ml de tolueno. As fases orgânicas foram reunidas e foram evaporados os solventes até à obtenção de um óleo residual. Este óleo foi dissolvido em 300 ml de acetona e adiciona-se 15 ml de ácido clorídrico concentrado dissolvido em 35 ml de acetona, e depois adiciona-se mais 200 ml de acetona. Foi arrefecido em banho de gelo, depois filtra-se o precipitado formado e seca-se sob vácuo a 50°C. Foi obtido 14,68 g de dicloridrato levógiro da l-[(4-terc-butilfenil)metil]-4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina Ponto de Fusão: 257,7°C. Rendimento: 83,3 %.
[oc]25365: -13,26° (c=0,2, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C28H33C1N2*2HC1 (em %):
Calculados: C 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl' 14,01.
Encontrados: 66,35 7,39 5,45 13,85. 4. Dicloridrato dextrógiro da 1 -Γ(4-terc-butilfenil)metill -4-Γ(4-clorofenin-fenilmetillpiperazina
Este composto foi preparado utilizando o método atrás descrito no ponto 3 para preparar o enantiómero levógero, partindo no entanto de 4 g de (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina levógira (preparada no exemplo 4.1). Foi obtido 4,75 g de dicloridrato dextrógiro da l-[(4-terc-butilfenil)metil]-4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina.
Ponto de Fusão: 273,9°C. Rendimento 67,4 %.
[<x]25365: +1 1,33o (c=0,2, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C2gH33ClN2*2HCl (em %):
Calculados: C 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl' 14,01.
Encontrados: 66,37 7,16 5,27 13,85. -24- 5. Dicloridrato levógiro do 2-Γ2-Γ4-1Υ4-clorofeninfenilmetill-1 -piperazinill -etoxiletanol
Aquece-se a 50°C uma solução contendo lOg (0,0348 mole) de (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2) em 100 ml de n-butanol. É adicionado 5 ml (0,0464 mole) de 2-(2-cloroetoxi)etanol, 8,9 g (0,0836 mole) de carbonato de sódio e 0,5 g (0,0030 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 16 horas. Em seguida, foi ainda adicionado mais 2 ml de 2-(2-cloroetoxi)etanol e foi mantido a refluxo durante 4 horas suplementares. Foi arrefecida, filtrada e o precipitado foi lavado com 200 ml de tolueno. As fases orgânicas foram evaporadas até à obtenção de um óleo que foi dissolvido em 100 ml de etanol. Foi adicionado 12 ml de ácido clorídrico concentrado dissolvido em 38 ml de etanol. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado em etanol. Foi filtrado e lavado o precipitado com um pouco de álcool isopropílico (Io jacto). Foi evaporado o filtrado e o resíduo sólido foi lavado com um pouco de álcool isopropílico (2o jacto). Os dois jactos são recristalizados conjuntamente numa mistura 30:1 (v/v) de álcool isopropílico-metanol. Foi obtido 10,57 g de dicloridrato levógiro de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]etanol.
Ponto de Fusão: 229,8°C. Rendimento: 67,8 %.
[af365: -6,07» (c=l, água).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C2iH27C1N202*2HC1 (em %):
Calculados: C 56,32 H 6,53 N 6,26 Cf 15,83.
Encontrados: 56,32 6,79 6,08 15,63. 6. Dicloridrato dextrógiro do 2-Γ2-Γ4-IY4-clorofenil)fenilmetill-1 -pjperazi-nilletoxiletanol
Fazendo reagir as mesmas quantidades de reagentes utilizados no método atrás descrito no ponto 5., prepara-se da mesma forma o enantiómero dextrógiro inicial da (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina levógira (preparada no exemplo 4.1). Foi obtido 11,7 g de dicloridrato dextrógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoxi]etanol.
Ponto de Fusão: 231,3°C. Rendimento: 70,5 %.
[a]25365:+5,16° (c=l,água).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C2i Η27θΝ202·2Η01 (em %):
Calculados: C 56,32 H 6,52 N 6,25 Cl' 15,83.
Encontrados: 55,75 6,54 6,10 15,81. 7. Dicloridrato levógiro do 2-Γ2-Γ2-Γ4-[(4-clorofenillfenilmetill-1 -piperazi-nill etoxil etoxil etanol
Aqueceu-se a 40°C uma solução contendo lOg (0,0348 mole) de (+)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2) em 100 ml de n-butanol. É adicionado 6,1 ml (0,0419 mole) de 2-[2-(2-cloroetoxi]etanol , 8,9 g (0,0836 mole) de carbonato de sódio e 0,5 g (0,0030 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 6 horas. Foi arrefecida, foram eliminadas as matérias sólidas por filtração e lavadas com um pouco de tolueno. O filtrado e o solvente de lavagem foram reunidos e foram evaporados os solventes. O resíduo obtido foi recuperado em 50 ml de tolueno que se evapora em seguida. Verteu-se ainda este resíduo em 100 ml de tolueno, lavou-se com 100 ml de água e foi evaporada a fase orgânica. O óleo obtido depois da evaporação foi dissolvido em 100 ml de álcool isopropílico. Foi-lhe adicionado uma solução contendo 12 ml de ácido clorídrico concentrado em 38 ml de álcool isopropílico. Foi evaporado o solvente. Recuperou-se o resíduo sólido a quente em 150 ml de álcool isopropílico, foi adicionado 100 ml de hexano e aqueceu-se a solução ao refluxo. Em seguida foi arrefecido em banho -26-
de gelo. Foi filtrado e lavado o precipitado com 50 ml de uma mistura 1:1 (v/v) de álcool isopropílico-hexano e em seguida com 50 ml de hexano. O produto sólido assim obtido foi seco sob vácuo a 50°C. Foi obtido 12,2 g de dicloridrato levógiro do 2-[2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoxi]etoxi]etanol. Ponto de Fusão: 198°C. Rendimento: 71,13 %.
[a]25365: -10,7o (c=1, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C23H31C1N203*2HC1 (em %):
Calculados: C 56,16 H 6,76 N 5,69 Cltot 21,62.
Encontrados: 56,34 7,00 5,67 21,76. 8. Dicloridrato dextrógiro do 2-r2-r2-r4-r(4-clorofeniPfenilmetill-l-piperazi-nill etoxil etoxil etanol A partir do mesmo processo que atrás descrito no ponto 7, prepara-se o enantiómero dextrógiro a partir da (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina levógira (preparada no exemplo 4.1).
Ponto de Fusão: 196,1°C. Rendimento: 73,8 %.
[a]25365: +8,94° (c=l, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C23H3χΟΝ203·2ΗΟ (em %):
Calculados: C 56,16 H 6,76 N 5,69 Cltot 21,62.
Encontrados: 56,48 6,96 5,65 22,1. 9. (-)-2-r2-r4-r(4-clorofenillfeniÍmetill-l-piperazinilletoxi)acetamida levógi-ra
Foi introduzido 77 g (0,2685 mole) de (-)-l-[(4-clorofenil)fe-nilmetiljpiperazina levógira (preparada no exemplo 4.1), 40,5 g (0,2932 mole) de -27- 2-(2-cloroetoxi)acetamida, 62,8 g (0,591 mole) de carbonato de sódio e 2 g (0,0120 mole) de iodeto de potássio em 700 ml de tolueno. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 24 horas. Foi então adicionado 10 g de Norit e filtrou-se a quente sobre Dicalite. Lava-se o filtrado com 500 ml de água e depois com 500 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi separada e seca a fase orgânica sobre 250 g de sulfato de sódio. Foi filtrado e evaporado o solvente. Recupera-se o óleo residual a quente em 1500 ml de óxido di-isopropílico. Aquece-se a solução a refluxo e deixa-se cristalizar por arrefecimento num banho de gelo. Filtram-se os cristais, lavam-se com um pouco de óxido di-isopropílico e secam-se sob vácuo a 40°C. Foi obtido 82,91 g de (-)-2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoxi]acetamida levógira.
Ponto de Fusão: 94,3°C. Rendimento: 79,6 %.
[a]25365: -23,5° (c=l, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C21H26CIN3O2 (em %):
Calculados: C 65,02 H 6,76 N 10,83 Cl 9,14.
Encontrados: 65,39 6,70 10,99 9,23. 10. (+)-2-í2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetin-l-piperazinilletoxilacetamida dex-trógira
Foi introduzido 15 g (0,0523 mole) de (+)-l-[(4-clorofenil)fe-nilmetiljpiperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2), 8,3 g (0,0601 mole) de 2-(2-cloroetoxi)acetamida, 12,8 g (0,1203 mole) de carbonato de sódio e 0,5 g (0,0030 mole) de iodeto de potássio numa mistura de 100 mlde p-xileno e de 150 ml de tolueno. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 17 horas. Foi então adicionado um pouco de Norit e filtrou-se a quente sobre Dicalite. Lava-se o resíduo sobre o filtro com um pouco de tolueno e foram reunidos o filtrado e a solução de lavagem. Foram evaporados os solventes e recupera-se o -28- resíduo em 100 ml de tolueno. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com 100 ml de água e duas vezes com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi separada a fase orgânica e evaporado o solvente. Neste estado, o resíduo bruto obtido pode ser purificado de uma forma análoga à descrita anteriormente no ponto 9, para se obter a (+)-2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetamida dextrógira sob a forma da base livre. No entanto, se se desejar, o resíduo bruto também pode ser transformado no dicloridrato correspondente da seguinte forma: o resíduo bruto obtido é vertido em 100 ml de acetona, arrefecido num banho de gelo e adicionado gota a gota 15 ml de ácido clorídrico concentrado. Em seguida, foi adicionado mais 200 ml de acetona e agita-se a mistura arrefecida num banho de gelo durante 1 hora. Foi filtrado o precipitado e seco sob vácuo a 50°C. Foi obtido 19 g de dicloridrato levógiro da 2- [2- [4- [(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoxi]acetamida.
Ponto de Fusão: 237,4°C. Rendimento: 78,8 %.
[a]25365: -19,64° (c=l, metanol).
Pureza óptica: »100 %.
Valores de Análise para C21H26C1N302«2HC1 (em %):
Calculados: C 54,73 H 6,12 N 9,12 Cl** 23,08 Cf 15,38..
Encontrados: 53,70 6,20 8,91 23,08 15,61. 11. Dimaleato levógiro do 2-r2-r4-IY4-clorofenil)fenilmetiH-l-piperazinilleto-xil acetato de metilo
Foi colocado em suspensão 46 g (0,16 mole) de (-)-l-[(4-clorofe-nil)fenilmetil]piperazina levógira (preparada no exemplo 4.1), 36,6 g (0,24 mole) de (2-cloroetoxi)acetato de metilo, 37,3 g (0,35 mole) de carbonato de sódio anidro e 1,05 g (0,0064 mole) de iodeto de potássio em 46 ml de tolueno. Aquece-se a a suspensão sob agitação à temperatura de refluxo durante 18 horas. Depois, foi arrefecido à temperatura ambiente e filtrada a suspensão. Foram -29- lavadas as matérias sólidas com 100 ml de tolueno e reunidos o filtrado e a solução de lavagem. Foi evaporado o tolueno com evaporador rotativo a 50 °C e sob pressão reduzida. Foi obtido 76 g de um óleo castanho que se recupera em 80 ml de diclorometano. Foi purificada a solução por cromatografia (coluna de sílica (15 a 40 pm)lkg; eluente: diclorometano puro progressivamente adicionado de metanol até um máximo de 2% de metanol (v/v). Foi obtido assim 43,5 g de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo, sob a forma de um óleo. Rendimento: 67,5%.
Este composto pode ser transformado no dimaleato correspondente da seguinte forma: foi dissolvido 15 g (0,037 mole) de 2-[2-[4-[(4-cloro-fenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo atrás preparado em 45 ml de metanol à temperatura de refluxo e foi adicionado de uma só vez 9,1 g (0,078 mole) de ácido maleico. A mistura foi mantida à temperatura de refluxo até que o ácido maleico seja completamente dissolvido, depois a solução é deixada voltar à temperatura ambiente, sempre sob agitação. Filtram-se os cristais que se formaram e são postos em suspensão em 15 ml de metanol. Agita-se a suspensão durante uma hora e meia à temperatura ambiente e depois ainda mais uma vez durante uma hora e meia, a 0°C. Os critais são filtrados, lavados com 15 ml de metanol a 0°C e secos até peso constante. Foi obtido 19,5 g de dimaleato levógiro de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo Ponto de Fusão: 143,5°C. Rendimento: 56 %.
[a]25365: -10,09° (c=l, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para 022Η2701Ν203·204Η404 (em %):
Calculados: C 56,79 H 5,56 N 4,41.
Encontrados: 56,81 5,68 4,12.
12. Dimaleato dextrógiro do 2-Γ2-Γ4-|Y4-clorofeniPfenilmetill-1 -Diperazinill-etoxilacetato de metilo
Foi colocado em suspensão 14,3 g (0,05 mole) de (+)-l-[(4-cloro-fenil)fenilmetil]piperazina dextrógira (preparada no exemplo 4.2), 8,4 g (0,055 mole) de (2-cloroetoxi)acetato de metilo, 11,7 g (0,11 mole) de carbonato de sódio anidro e 0,332 g (0,002 mole) de iodeto de potássio em 14,3 ml de tolueno. Aquece-se a a suspensão sob agitação à temperatura de refluxo durante 17 horas. Foi ainda adicionado 1,52 g (0,01 mole) de (2-cloroetoxi)acetato de metilo e aquece-se ainda a suspensão sob agitação à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois, foi arrefecido à temperatura ambiente e filtrada a suspensão. Foram lavadas as matérias sólidas com 50 ml de tolueno e reunidos o filtrado e a solução de lavagem. Foi evaporado o tolueno com evaporador rotativo a 50 °C e sob pressão reduzida. Foi obtido 22,8 g de um óleo castanho que se recupera em 45 ml de diclorometano. Foi purificada a solução por cromatografia (coluna de sílica (15 a 40 pm, lkg); eluente: diclorometano puro progressivamente adicionado de metanol até um máximo de 2% de metanol (v/v). Foi obtido assim 11,1 g de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo, sob a forma de um óleo. Rendimento: 55,1%.
Este composto pode ser transformado no dimaleato correspondente da seguinte forma: foi dissolvido 8 g (0,0198 mole) de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fe-nilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo atrás preparado em 16 ml de metanol à temperatura de refluxo e foi adicionado de uma só vez 4,85 g (0,0417 mole) de ácido maleico. A mistura foi mantida à temperatura de refluxo até que o ácido maleico seja completamente dissolvido, depois a solução é deixada voltar à temperatura ambiente, sempre sob agitação. Filtram-se os cristais que se formaram e são postos em suspensão em 16 ml de metanol. Agita-se a suspensão durante duas horas à temperatura ambiente. Os critais são filtrados, lavados com -31 - 10 ml de metanol a 0°C e secos até peso constante. Foi obtido 7,3 g de dimaleato dextrógiro de 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de me-tilo
Ponto de Fusão: 143,2°C. Rendimento: 32 %.
[a]25365: +9,8° (c=l, metanol).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C22H27C1N203*2C4H404 (em %):
Calculados: C 56,79 H 5,56 N 4,41.
Encontrados: 56,71 5,58 4,17. 13. Dicloridrato levógiro do ácido 2-Γ2-Γ4-IY4-clorofenil)fenilmetill-1 -pipera-zinilletoxilacético A uma suspensão de 25,2 g (0,065 mole) de (+)-2-[2-[4-[(4-cloro-fenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetamida dextrógira (atrás preparada no ponto 10), em 70 ml de água, foi adicionado gota a gota 26 ml de ácido clorídrico concentrado. A temperatura da mistura eleva-se ela própria para 38°C. A mistura é aquecida em seguida para 50°C durante 17 horas. Em seguida, foi arrefecida a mistura reaccional num banho de gelo e foi ajustado o pH para um valor compreendido entre 4 e 5 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4N. A solução foi extraída sucessivamente com 100 ml e depois duas vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram reunidas e secas sobre sulfato de magnésio. Foi filtrado e foi evaporado o solvente. Foi dissolvido o óleo residual em 243 ml de acetona, a solução foi tratada com 3,5 g de Norit e foi filtrada sobre Celite. A solução foi lavada com 35 ml de acetona e foi aquecida à temperatura de refluxo. Foi adicionado gota a gota 198 ml (0,13 mole) de ácido clorídrico concenrado. Foi arrefecido num banho de gelo e a mistura foi deixada em repouso durante 1 hora. Filtra-se o precipitado que se formou, lava-se com 100 ml de acetona e seca-se sob vácuo a 50°C. Foi obtido 24,1 g de dicloridrato -32- levógiro do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético. Ponto de Fusão: 229,3°C. Rendimento: 80,3 %.
[a]25D:-12,79° (c=l, água).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C21H25CIN2O3 (em %):
Calculados: C 54,61 H 5,90 N 6,07 Cl' 15,35 Cltot 23,03.
Encontrados: 54,67 5,91 6,03 15,34 23,28. 14. Dicloridrato dextrógiro do ácido 2-Γ2-f4-í(4-clorofenill fenilmetill-1 -pipe-razinilletoxilacético
Prepara-se o dicloridrato dextrógiro do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofe-nil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético de acordo com o método atrás descrito no ponto 13, utilizando 25,2 g (0,065 mole) de (-)-2-[2-[4-[(4-clorofenil)fe-nilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetamida levógira (atrás preparada no ponto 9). Foi assim obtido 25,6 g do produto desejado.
Ponto de Fusão: 227,9°C. Rendimento: 85,3 %.
[a]25365:+12,87° (c=l,água).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C21H25CIN2O3 «2HC1 (em %):
Calculados: C 54,61 H 5,90 N 6,07 C1‘ 15,35 Cltot 23,03.
Encontrados: 54,71 5,92 6,04 15,34 23,19. 15. Dicloridrato dextrógiro do ácido 2-Γ2-Γ4-í(4-clorofenillfenilmetill-1 -pipe-razinilletoxilacético
Foi introduzido sob agitação, à temperatura ambiente, 13,75 g (0,00216 mole) de dimaleato levógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetato de metilo (atrás preparado no ponto 11), em 54 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura reaccional foi extraída -33- sucessivamente com 100 ml e 75 ml de éter dietílico e foram reunidas as fases orgânicas. Esta fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e lavado o resíduo de filtração com 50 ml de éter dietílico. As fases orgâncas foram reunidas e o éter dietílico foi evaporado. Recupera-se o óleo (8,4 g) assim obtido em 50 ml de etanol e foi adicionado 1,3 g (0,0229 mole) de hidróxido de potássio sólido. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora, depois deisada voltar à temperatura ambiente. Foi filtrado e foi evaporado o filtrado. O resíduo foi vertido em 50 ml de água e concentrado em evaporador rotativo com o fim de eliminar o etanol residual. Foi adicionado 10 ml de água à solução parcialmente concentrada e ajusta-se o pH da solução para um valor compreendido entre 4 e 5 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. A solução foi extraída com 50 ml de diclorometano, foi ajustado de novo o pH da solução para um valor compreendido entre 4 e 5 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e foi extraída ainda uma vez com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Foi filtrado e evaporado o diclorometano. Foi dissolvido o óleo viscoso assim obtido (9,8 g) em 68,6 ml de acetona, foi tratada a solução ligeiramente turva com 1 g de carbono activo e filtra-se a quente sobre terra de diatomáceas. Foi adicionado à solução quente amarelo límpida assim obtida 3,6 ml (0,043 mole) de ácido clorídrico concentrado, Foi deixada voltar a suspensão à temperatura ambiente, sob agitação, depois é ainda agitada esta durante 1 hora a 0°C. Foi filtrado o precipitado que se formou, foi lavado com 50 ml de acetona e seco sob vácuo a 40°C. Foi obtido assim 6,8 g de dicloridrato dextrógiro do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético.
Ponto de Fusão: 227,8°C. Rendimento: 70,8 %.
[a]25»,: +13,7« (c=l, água).
Pureza óptica: «100 %.
Valores de Análise para C21H25CIN2O3 *2HC1 (em %):
Calculados: C 54,61 H 5,90 N 6,07.
Encontrados: 54,18 6,02 5,68. -34-
Os compostos seguintes foram submetidos a ensaios farmacológicos cujos resultados são reproduzidos aqui posteriormente: (-)-l-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (composto A, preparado no exemplo 4.1); (+)-1 -[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (composto B, preparado no exemplo 4.2); dicloridrato levógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfe-nil)metil]piperazina (composto C, preparado no exemplo 5.1); dicloridrato dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfe-nil)metil]piperazina (composto D, preparado no exemplo 5.2); dicloridrato levógiro da l-[(4-terc-butilfenil)metil]-4-[(4-clorofe-nil)fenilmetil]piperazina (composto E, preparado no exemplo 5.3); dicloridrato dextrógiro da l-[(4-terc-butilfenil)metil]-4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (composto F, preparado no exemplo 5.4); dicloridrato levógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-pipera-zinil]etoxi]etanol (composto G, preparado no exemplo 5.5); dicloridrato dextrógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-pipe-razinil]etoxi]etanol (composto H, preparado no exemplo 5.6); -35- dicloridrato levógiro da 2-[2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-pipe-razinil]etoxi]etoxi]etanol (composto I, preparado no exemplo 5.7); dicloridrato dextrógiro da 2-[2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]etoxi]etanol (composto J, preparado no exemplo 5.8); (-)-2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetamida (composto K, preparado no exemplo 5.9); (+)-2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acetamida (composto L, preparado no exemplo 5.10); dimaleato levógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazi-nil]etoxi]acetato de metilo (composto M, preparado no exemplo 5.11); dimaleato dextrógiro do 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-pipe-razinil]etoxi]acetato de metilo (composto N, preparado no exemplo 5.12); dicloridrato levógiro do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético (composto O, preparado no exemplo 5.13) e dicloridrato dextrógiro do ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]acético (composto P, preparado no exemplo 5.14). 1. Afinidade em presença do receptor Ffi da histamina A afinidade dos compostos para o receptor H! da histamina do córtex de ratazana foi determinado através do método descrito por M.M. BILLAH e colab., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252 (3), (1990), 1090-1096.
Estas experiências clássicas pôem em jogo a competição da fixação sobre o receptor Hi da histamina de uma parte, do composto a estudar e de outra parte de um radioligando que, no caso particular do receptor H] da histamina é a [3H]mepiramina, conhecida por ser um antagonista selectivo desse receptor. λ
As curvas de deslocamento da fixação da [ HJmepiramina são determinadas conconcentrações diferentes dos compostos a estudar, compreendem entre IO'10 e IO-4 mole/1, e com 4,5 10‘9 mole/1 de [3H]mepiramina (24,8 Ci/mmole, fornecido por New England Nuclear, Belgium).
Os córtex cerebrais das ratazanas macho Sprague-Dawley são homogeneizados em 2 ml de cortexcom um tampão Tris-HCl 20 mM (pH 7,4) contendo sucrose 250 mM.
Foram centrifugados os homogenados a 30 000 g durante 30 minutos, a 4°C. Os resíduos de centrifugação são postos em suspensão no mesmo tampão fresco e conservados no azoto líquido.
Para determinar a fixação sobre o receptor Hi, faz-se a incubação das amostras contendo 0,5 mg de proteína da membrana do c'rtex, em 0,5 ml de tampão Tris-HCl 50 mM (pH =7,4) contendo cloreto de magnésio 2 mM a 25°C durante 60 minutos na presença da [ HJmepiramina e do composto a estudar. Foi separada a [3H]mepiramina fixada do radioligando livre por filtração rápida sobre filtro Whatman GF/C impregnado em primeiro lugar durante pelo menos 2 horas de uma solução a 0,1% de polietilenoimina, com o fim de reduzir as possibilidades de fixação não específicas do radioligando com outras proteínas. Foi lavado em seguida o resíduo de filtração por quatro vezes com 2 ml de tampão Tris-HCl 50 mM (pH=7,4) arrefecido num banho de gelo. A radioactividade é medida a -37- partir de um contador de cintilação de partículas β Tri-carb 1090 (Camberra-Packard, Belgium). A fixaçãonão específica foi estimada na presença de uma solução aquosa de 10 μΜ de cetirizina e representa 30% da fixação total. Os valores de IC5o dos compostos estudados (concentrações em mole/1 necessárias para inibir de 50% a fixação do radioligando sobre o receptor Hj) são determinados por análise das curvas de fixação competitiva (a DE LEAN e colab., Mol. Pharmacol., 21 (1982), 5-16) e os valores das constantes de inibição (K,) foram calculados a partir da equação de CHENG et PRSOFF, ( Y.C.CHENG e W.H.PRUSOFF, Biochem. Pharmacol., 22 (1973), 3099-3108). A seguinte tabela III fornece os valores dos pKj (cologaritmos de Kj) calculados a partir dos valores de Kj (valor médio ± desvio por rendimento médio (n=2)).
TABELA III
Composto pKi C 6,2 ±0,1 D 7,2 ± 0,2 E 5,9 ± 0,2 F 6,2 ± 0,0 G 7,6 + 0,1 H 8,7 ± 0,0 I 7,1 ± 0,0 J 8,6 ± 0,0 K 8,6 ± 0,1 L 6,8 ±0,1 O 7,4 ± 0,0 P 8,2 ± 0,0 -38-
Conclui-se desta tabela que os compostos de fórmula V possuem uma boa actividade anti-histamínica. Estes resultados mostram igualmente que existe entre os enantiómeros de um mesmo composto uma diferença de pKj que corresponde a uma diferença de afinidade relativa (portanto de Kj) de um factor compreendido entre cerca de 2 e 64 para o receptor Hj do córtex da ratazana. Tal diferença indica que se pode utilizar especificamente o enantiómero que possui a maior afinidade para este tipo de receptor (por exemplo o composto J em relação ao seu enantiómero I) como agente ansiolítico ou tranquilizante para o tratamento de patologias que dependem do sistema nervoso central. 2. Propriedades anti-histamínicas periféricas
As propriedades anti-histamínicas dos compostos são postas em evidência pela determinação da inibição da contracção da traqueia isolada de cobaia provocada pela histamina de acordo com o método descrito por M.H. AMIRI e G. GABELLA (Anat. Embryol., 178 (1988), 389-397).
Consideram-se traqueias de cobaias Dunkin-Hartley dos dois sexos (pesos: 250-500 g), e cortam-se em quatro fragmentos de 3 segmentos de cartilagem cada um.. Estes fragmentos são introduzidos numa solução de Krebs-Heinseleit a 37°C contendo 10'7 mole/1 de atropina e 10‘5 mole/1 deindometacina e são preparados com um peso de 1 g. A solução é arejada por passagem de uma corrente de oxigénio contendo 5% de dióxido de carbono. Cada modificaçãoda tensão é registada com um indicador de força isométrica K30 (da sociedade Hugo Sachs Elektronic) ligado a um amplificador e a um registador Sanbom 7700 (da sociedade Hewlett Packard). Deixa-se a preparação assim obtida estabilizar durante 1 hora no qual a linha de base da tensão é reajustada se necessário. -39-
Cada preparação é pré-contraída por adição no meio de IO"4 mole/1 de histamina; a contracção observada é apresentada como referência (100%). Depois de lavagem e estabilização, traça-se, a título de controle, uma curva cumulativa dos efeitos da histamina em função da sua concentração (ΙΟ-6, 10'5 e IO'4 mole/1).
Sobre uma mesma preparação, registam-se ainda quatro outras curvas cumulativas dos efeitos da histamina em função da sua concentração para quatro concentrações cruzadas dos compostos a testar.
Os compostos a testar são incorporados na preparação 5 minutos antes da histamina. Entre cada determinação, lavam-se as preparações pelo menos quatro vezes com um intervalo de 5 minutos entre cada lavagem. Cada composto é testado sobre pelo menos 6 fragmentos de traqueia. Depois do traço da última curva, é adicionado no meio concentrações suplementares se histamina de 3,2x10' 4 e de 10'3 mole/1 com o fim de determinar se o antagonismo é de natureza competitiva ou não.
Quando é observado uma inibição não competitiva, calcula-se pD2, isto é o cologaritmo da concentração do composto testado que provoca uma inibição de 50 % da contracção máxima registada (J.M. VAN ROSSUM, Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (1963), 299-330). Quando é observado uma inibição competitiva, calcula-se o valor de pA2, isto é o cologaritmo da concentração do composto testado que necessita de duplicar a dose de histamina necessária para se obter o mesmo efeito de contracção. A tabela IV aqui posteriormente apresentada dá os valores de pA2 ou pD2, calculados (valor médio ± desvio padrão) para os compostos testados.
TABELA IV
ComDosto pA7 pD A 5,7+0,4 B 5,0 ±0,1 - G 6,5 ±0,3 - H - 6,7 ±0,1 I 6,5 ± 0,4 - J - 6,0 ± 0,3 K - 6,3 ± 0,2 L 6,4 ± 0,2 - 0 6,6 ± 0,3 - P - 6,3 ± 0,2
Este teste põe em evidência uma característica surpreendente dos dois enantiómeros levógiro e dextrógero testados. À excepção do par de enantiómeros A e B, verifica-se que para todos os outros pares, um enantiómero é um inibidor competitivo, enquanto que o outro é um inibidor não competitivo de onde o interesse de preparar derivados opticamente puros da l-[(4-cloro-fenil)fenilmetil]piperazina.
Os inibidores competitivos encontram o seu interesse no facto que eles têm em geral uma menor afinidade para o receptor H] da histamina do córtex de ratazana, o que deixa prever que as propriedades anti-alérgicas destes compostos não estão ou estão pouco associados aos efeitos indesejáveis sobre o sistema nervoso central, tais como a sedação ou a sonolência por exemplo.
Os inibidores não competitivos apresentam a vantagem de serem eles próprios a inibir os efeitos da histamina, mesmo quando estes estão presentes -41 - com concentrações fortes locais. São portanto mais indicados no tratamento tópico das patologias da pele ou das mucosas. 3. Inibição da reaccão cutânea induzida pela histamina nos cães O cão é considerado de entre as espécies animais como sendo a que apresenta uma sensibilidade à histamina relativamente próxima à do homem. Considera-se pois que a actividade anti-histamínica de um composto, observada com o cão, é aplicávelà que será obtida com o homem.
Neste teste, utilizam-se 9 cães Beagle com um peso médio de 12,6 kg e idades de cerca de 2 anoscujo abdómen foi cortado localmente Na zona assim cortada, injecta-se por via intradérmica, 50μ1 de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9 % contendo 10 pg/ml de histamina. Simultaneamente, injecta-se por via intravenosa com a dose de 0,1 ml/kg uma solução de corante azul Evans (60 mg/ml numa solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9%). Uma reacção alérgica desenvolve-se no local da injecção intradérmica e vê-se aparecer uma borbulha que se mede a superfície exactamente 30 minutos depois das duas injecções. Esta superfície é considerada como superfície de referência (100%).
Administra-se em seguida o composto a testar por via oral, com a dose de 0,15 mg/kg (0,32xl0'6mole/kg).
Após 0,5, 1,5, 3, 6, 9, 12, 24 e 32 horas a contar da administração do composto a testar, foram induzidas novas borbulhas em diferentes pontos do abdómen por injecção da histamina. De cada ve, foi medida a superfície da borbulha induzida 30 minutos depois da injecção da histamina. A actividade anti-histamínica de um composto sobre a reacção alérgica cutânea é determinada pelo grau de diminuição da superfície das -42- borbulhas induzidas depois da administração do composto em relação à superfície da borbulha de referência, e é expressa em percentagem.
Na tabela V que se segue, apresenta-se a actividade anti-histamínica obtida para o composto P. Nesta tabela, a primeira coluna indica o tempo, expresso em horas, gasto depois da administração do composto testado; •y a segunda coluna, a superfície, expressa em mm ,das borbulhas induzidas pela histamina (média observada sobre os 9 cães + desvio padrão); a terceira coluna, a diminuição (em percentagem) da superfície das borbulhas observadas no decorrer do tempo, em relação à superfície de referência e a quarta coluna,o significado estatístico do efeito observado no decorrer do tempo avaliado através do teste de Wilcoxon.
TABELA V
Tempo_Superfície das borbulhas Diminuição da Valor estatítico (horas')_(mm2)_superfície (%)_ 0 76 ±8 0,5 65 ± 10 1,5 44 ± 12 3 33 ± 10 6 41 ± 13 9 41 ± 10 12 41 ± 10 24 45 ±5 32 51 ±5 100 85 p<0,01 58 p<0,001 43 p<0,001 54 p<0,001 54 p<0,001 54 p<0,001 59 p<0,001 67 p<0,01 -43-
Verifica-se que a diminuição da superfície das borbulhas observada 30 minutos depois da administração do composto P é de 15%. A inibição máxima é observada após 3 horas e atinge 57%. Depois de 32 horas, observa-se ainda uma inibição estatisticamente significativa de 33%. 4 Toxicidade
Os compostos de fórmula V apresentam uma fraca toxicidade. A dose letal (induzindo a morte de 2 ratos em 3 depois de uma injecção intraperitoneal dos compostos) é nitidamente superior à dose que inibe a reacção cutânea induzida pela histamina nos cães. Na tabela VI, apresentam-se os valores das doses letais para alguns composto de fórmula V.
TABELA VI
Composto Dose letal (mole/ke C >lxl0'3 D >lxl0'3 E lxlO'3 F >lxl0'3 G 6x10'4 H o X! I ΙχΚΤ4 J Tf 1 o K 3x10'4 L lxlO'3 0 3x10‘4 P 3X10-4 -44- 5. Posologia e administração
Os compostos de fórmula V têm em particular actividades anti-alérgicas, anti-histamínicas por um lado, tranquilizantes e ansiolíticos por outro lado. As composições farmacêuticas compreendendo estes compostos podem ser administradas oralmente, por via parenteral ou rectal; também podem ser administradas em spray ou inalações nasais (aerosóis) ou sob a forma de cremes ou pomadas.
Para administração oral, utilizar-se ão formas sólidas ou líquidas tais como comprimidos, geles, drageias, grânulos, soluções, xaropes, etc..
Para administração parentérica, utilizar-se-ão por exemplo soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou óleos.
Para administração rectal são utilizados supositórios.
As formas farmacêuticas atrás referidas são preparadas pelos métodos geralmente utilizados pelos farmacêuticos e podem conter os adjuvantes tradicionais em doses farmaceuticamente não tóxicas, tais como dispersantes, estabilizantes, agentes de conservação, edulcorantes, corantes, etc.. A percentagem de matéria activa pode variar de acordo com as formas farmacêuticas em grandes limites, dependentes do modo de administração e em particular da frequência de administração. Quanto à posologia diária, ela pode variar dentro de uma larga gama que se estende de 0,5 a 100 mg de matéria activa, de preferência entre 2 e 20 mg.
JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial. RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Lisboa, 24 de Agosto de 2000

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Enantiómeros levógiro e dextrógiro de l-[(4-clorofenil)fenil-metil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula (I) Cl
  2. 2. Processo de preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um enantiómero da (4-clorofenil)fenilmetilamina de fórmula(II) Cl
    com uma N,N-dietil-4-metilbenzenossulfonamida de fórmula XCH2— Cli2N xch2- ch2 N — SO
    3 (III) -2- em que X representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou o grupo (4-metilfenil)sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, na presença de 2,2 a 4,4 equivalentes de uma base orgânica ou mineral por equivalente do enantiómero da (4-clorofenil)fenilmetilamina e à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto da base ser escolhida de entre um grupo consistindo de etildi-isopropilamina, N-etilmorfolina, 2,4,6-trimetilpiridina, trietilamina e um carbonato de metal alcalino.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 3, caracterizado pelo facto da base ser a etildi-isopropilamina.
  5. 5. Utilização dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na preparação dos enantiómeros da l-[(4-clorofenil)fenil-metil]piperazina de fórmula (IV)
    (IV) por hidrólise com o ácido bromídrico, em meio ácido acético, na presença de um composto fenólico, de preferência o ácido 4-hidroxibenzóico. -3-
  6. 6. Processo de preparação dos enantiómeros levógiro e dextrógiro da l-[(4-dorofenil)fenilmetil]piperazina de fórmula (IV)
    (IV) caracterizado pelo facto de se realizar a hidrólise de um enantiómero da l-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina de fórmula (I)
    com o ácido bromídrico, em meio ácido acético, na presença de um composto fenólico, de preferência o ácido 4-hidroxibenzóico e a uma temperatura compreendida entre 18 e 100°C. Lisboa, 24 de Agosto de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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