DE69433802T2

DE69433802T2 - Therapeutisch wirksame linksdrehende und rechtsdrehende 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl) Piperazine

Info

Publication number: DE69433802T2
Application number: DE69433802T
Authority: DE
Inventors: Eric Cossement; Guy Bodson; Jean Gobert
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1993-03-15
Filing date: 1994-03-09
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2014-03-10
Also published as: NO940881D0; US20050182069A1; JP2002201187A; HU219230B; NO990351L; CA2443216C; JPH072816A; KR100322415B1; DE69433802D1; US5478941A; NO305908B1; SI0955295T1; FI19991729L; US20060229320A1; HU9400727D0; DK0617028T3; AU678426B2; AU5777194A; RU2118320C1; CA2443216A1

Description

Das links- und das rechtsdrehende Enantiomer, die im Wesentlichen optisch rein sind, von 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung für die Herstellung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers, die im Wesentlichen optisch rein sind, von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin sind in dem Patent EP 0617028 beschrieben. Diese letzteren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen in der links- und der rechtsdrehenden Form, die im Wesentlichen optisch rein sind.
Diese therapeutisch wirksamen Verbindungen können bei der Behandlung von Asthma, Allergien, Entzündung, Angst und als sedative oder beruhigende Mittel verwendet werden. Eine Eigenschaft, die oft bei diesen Verbindungen beobachtet wird, ist ihre bedeutende periphere und/oder zentrale antihistaminische Wirksamkeit, die die Ursache ihrer Verwendung als Medikamente ist.
Es ist gut bekannt, dass die biologischen Eigenschaften zahlreicher Verbindungen, wie beispielsweise Medikamente, Hormone, Herbizide, Insektizide oder Süßstoffe, von stereochemischen Faktoren beeinflusst werden. Die Bedeutung der Beziehungen zwischen der optischen Aktivität und den biologischen Eigenschaften wurde schon 1926 hervorgehoben (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926). Seitdem sind dauernd zahlreiche Beispiele eingegangen, um das jetzt allgemein anerkannte Prinzip zu stützen, dass eine racemische Verbindung und ihr links- und ihr rechtsdrehendes Enantiomer als vollkommen verschiedene pharmakologische Einheiten betrachtet werden müssen. Die optische Aktivität, die die asymmetrische Struktur einer organischen Verbindung widerspiegelt, stellt einen der wichtigen Faktoren dar, die die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindung und ihre biologische Reaktion beeinflussen. Je nach dem, ob man die links- oder rechtsdrehende Form einer Verbindung mit pharmakologischer Wirksamkeit verwendet, können nämlich tiefgreifende Veränderungen der Eigenschaften der Verbindung, wie ihr Transport, ihre Verteilung im Organismus oder ihre Ausscheidung, auftreten. Diese Eigenschaften sind entscheidend für die Konzentration des Medikaments im Organismus oder seine Expositionszeit am Wirkungsort. Zudem kann die pharmakologische Wirksamkeit der beiden Isomere beträchtlich verschieden sein. Beispielsweise kann das eine der optisch aktiven Isomere deutlich wirksamer sein als das andere und äußerstenfalls könnte dieses Isomer die ganze pharmakologische Wirksamkeit allein besitzen, während das andere Isomer vollkommen unwirksam ist und dann die Rolle eines einfachen Verdünnungsmittels spielt. Es kann auch vorkommen, dass die pharmakologischen Wirksamkeiten der beiden Isomere verschieden sind, was dann zwei Verbindungen liefert, die verschiedene therapeutische Eigenschaften haben. Außerdem können der Metabolismus und die Toxizität von einem Isomer zum anderen stark unterschiedlich sein, derart, dass eines der optisch aktiven Isomere toxischer sein kann als das andere. Eines der auffallendsten Beispiele auf diesem Gebiet ist das des Thalidomids, dessen zwei Enantiomere ähnliche hypnotische Wirkungen besitzen, von denen aber nur das S-Enantiomer teratogene Wirkungen zeigt.
Schließlich muss man noch anfügen, dass die optischen Isomere äußert wichtige Sonden für die Untersuchung der chemischen Wechselwirkungen mit den physiologischen Mechanismen darstellen (beispielsweise die Selektivität der Fixierung an einen Rezeptor).
Aus diesem Grund widmen zahlreiche pharmazeutische Labors viele Anstrengungen und viel Zeit für die Isolierung oder die Synthese der Enantiomere einer pharmakologisch wirksamen Verbindung und für die Untersuchung ihrer therapeutischen Eigenschaften.
In dem britischen Patent 2.225.321 beschreibt man ein Verfahren zur Herstellung der Enantiomere des Dihydrochlorids von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure, das als nicht sedatives antihistaminisches Medikament unter der Gattungsbezeichnung Cetirizin bekannt ist. Dieses Verfahren basiert auf der Verwendung von links- oder rechtsdrehendem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin als Ausgangsverbindung. In diesem Patent werden die Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin durch chemische Spaltung der racemischen Form gemäß an sich bekannten Verfahren erhalten, insbesondere indem man ein Salz mit einem geeignet gewählten optischen Isomer der Weinsäure bildet.
Die Hauptnachteile dieses Verfahrens sind einerseits, dass die Ausbeute des Schritts der Spaltung von racemischem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin extrem gering ist (nur 12,7 %), und anderseits, dass die optische Reinheit der so erhaltenen rechts- und linksdrehenden Enantiomere unzureichend ist und es nicht ermöglicht, das Endprodukt mit einer optischen Reinheit größer als 95 % herzustellen.
Folglich wäre es sehr wünschenswert, über neue Wege verfügen zu können, um die Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin mit einer verbesserten optischen Reinheit und mit besseren Ausbeuten herzustellen, um ausgezeichnete Ausgangsmaterialien für die Herstellung geeigneter optisch aktiver Isomere von Medikamenten, die selbst auch eine sehr hohe optische Reinheit haben, zu liefern.
Um dieses Ziel aber zu erreichen, ist es notwendig, Vorstufen zu finden, die bereits die korrekte stereochemische Konfiguration haben und die einerseits selbst auf bequeme und ökonomische Weise und mit einer zufriedenstellenden optischen Reinheit hergestellt werden können und andererseits leicht und mit hohen Ausbeuten in die im Wesentlichen optisch reinen Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin umgewandelt werden können.
1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin, dessen links- und dessen rechtsdrehende Form, das links- und das rechtsdrehende Enantiomer von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin gemäß der Formel
entsprechen diesem Ziel vollkommen.
Die Enantiomere der Verbindung der Formel I liegen vorteilhafterweise in einer im Wesentlichen optisch reinen Form vor.
In der vorliegenden Spezifikation versteht man unter "im Wesentlichen optisch rein" eine optische Reinheit höher als 98 % und diese optische Reinheit entspricht dem Überschuss, ausgedrückt in Prozent, des optisch aktiven Isomers, das in überwiegender Menge vorhanden ist, bezogen auf das optisch aktive Isomer, das in geringerer Menge vorhanden ist, und wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer chiralen stationären Phase bestimmt; sie kann durch die Gleichung definiert werden, die auf der Seite 107 des Werks von J. MARCH, «Advanced Organic Chemistry», John WILEY & Sons, Inc., New York, 3. Auflage, 1985, beschrieben ist:
worin
[(+)] = Konzentration des rechtsdrehenden Enantiomers und
[(-)] = Konzentration des linksdrehenden Enantiomers.
In dem Patent EP 0617 028 beschreibt man ein Verfahren zur Herstellung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]- 4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Enantiomer von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin der Formel
mit einem N,N-Diethyl-4-methylbenzensulfonamid der Formel
worin X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die (4-Methylphenyl)sulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe darstellt, in Gegenwart von 2,2 bis 4,4 Äquivalenten einer organischen oder mineralischen Base pro Äquivalent des Enantiomers von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin und bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs umsetzt.
Die Basen, die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen, sind entweder organische Basen, wie Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, 2,4,6-Trimethylpyridin oder Triethylamin, vorzugsweise Ethyldiisopropylamin, oder anorganische Basen, wie Natriumcarbonat.
Das links- und das rechtsdrehende Enantiomer von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin der Formel II, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind bekannte Verbindungen; man kann sie durch chemische Spaltung von racemischem (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin mittels Weinsäure gemäß an sich bekannten Verfahren herstellen. Sie besitzen eine optische Reinheit von wenigstens 98 %.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannte Produkte; sie werden leicht aus Bis(2-hydroxyethyl)amin durch an sich bekannte Verfahren erhalten.
Das Patent EP 0617028 beschreibt die Verwendung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel I für die Herstellung der im Wesentlichen optisch reinen Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel
Man stellt das links- und das rechtsdrehende Enantiomer der Verbindung der Formel IV durch ein Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man mit Bromwasserstoffsäure in essigsaurem Medium und in Gegenwart einer Phenolverbindung, vorzugsweise 4-Hydroxybenzoesäure, ein Enantiomer von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel I hydrolysiert.
Diese Hydrolyse wird im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 18 und 100 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur nahe 25 °C ausgeführt.
Die Vorteile, die dank der Verwendung von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel I in Form seines links- und seines rechtsdrehenden Enantiomers gemäß der Erfindung erhalten werden, sind vielfältig.
Diese Vorteile zeigen sich nicht nur beim Zugangsweg, der zu den Enantiomeren der Verbindung der Formel I führt, sondern auch beim Schritt der Umwandlung dieser Enantiomere für die Herstellung der im Wesentlichen optisch reinen Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel IV.
Zuallererst hat die Anmelderin festgestellt, dass die an der Aminfunktion tosylierten Enantiomere der Verbindung der Formel I praktisch die einzigen waren, die auf vollkommen zufriedenstellende Weise synthetisiert werden konnten. Wenn man nämlich bei der Herstellung dieser Verbindungen versucht, das N,N-Diethyl-4-methylbenzensulfonamid der Formel III durch eine entsprechende Verbindung zu ersetzen, worin die 4-Methylphenylsulfonylgruppe durch Wasserstoff oder durch eine andere Schutzgruppe der Aminfunktion, wie beispielsweise eine Carbonyl- oder Alkylgruppe, wie der Triphenylmethylrest, ersetzt ist, beobachtet man im Verlauf der Bildung des Enantiomers der Verbindung der Formel I eine bedeutende Racemisierung des Ausgangsamins der Formel II und/oder der Verbindung der Formel I oder auch das Auftreten von zahlreichen Zersetzungsprodukten.
Außerdem sind die Ausgangsverbindungen der Formel III, worin die 4-Methylphenylsulfonylgruppe durch Wasserstoff ersetzt worden wäre, dafür bekannt, wegen der Gegenwart des freien Amins (Stickstoffloste) extrem toxisch zu sein.
Wenn man dagegen das N,N-Diethyl-4-methylbenzensulfonamid der Formel III als Ausgangsprodukt verwendet, vermeidet man diese Hauptnachteile. In der Tat erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin der Formel I gemäß einem nicht racemisierenden Verfahren mit einer hohen Ausbeute, die 89 % erreichen kann, und man erhält sie mit einer optischen Reinheit höher als 98 %, die in vielen Fällen nahe 100 % ist, aus sulfonierten Ausgangsmaterialien, die relativ wenig toxisch und viel weniger gefährlich zu handhaben sind. Dieser letzte Punkt stellt auch einen nicht vernachlässigbaren Vorteil unter dem Gesichtspunkt der industriellen Verwendung des Verfahrens der Erfindung dar.
Andererseits ist die Verwendung der Enantiomere der Verbindung der Formel I für die Herstellung der Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel IV besonders vorteilhaft. In der Tat werden

– einerseits die Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethy]piperazin der Formel IV mit einer hohen Ausbeute, weit höher als 80 % erhalten. Diese Ausbeute ist deutlich höher als diejenige des in dem britischen Patent 2.225.321 beschriebenen Verfahrens;
– da die Hydrolysereaktion, die zur Bildung der Enantiomere der Verbindung der Formel IV führt, nicht racemisierend ist, werden diese andererseits mit einer optischen Reinheit erhalten, die weit höher als 98 % ist, sogar 100 % nahekommt.

Die Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sutfonyl]piperazin der Formel I eröffnen folglich einen außerordentlich günstigen Weg für die Herstellung der Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel IV.
Die Erfindung betrifft die Verwendung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers, die im Wesentlichen optisch rein sind, von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel IV für die Herstellung von therapeutisch wirksamen 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazinen in links- oder rechtsdrehender Form, die im Wesentlichen optisch rein sind, der Formel
worin R den Rest Methyl, (3-Methylphenyl)methyl, (4-tert.-Butylphenyl)methyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl, 2-(Carbamoylmethoxy)ethyl, 2-(Methoxycarbonylmethoxy)ethyl und 2-(Carboxymethoxy)ethyl darstellt.
Diese bereits in der racemischen Form bekannten Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können für die Behandlung von Asthma, Allergien, Entzündung oder als sedative, beruhigende oder angstlösende Mittel verwendet werden.
Die Erfindung betrifft unter den Verbindungen der Formel V das links- und das rechtsdrehende Enantiomer von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-methylpiperazin, 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin, 1-((4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin, 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol, 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol, 2-[2-(4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid, 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester und 2-(2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Enantiomere.
Die Herstellung dieser im Wesentlichen optisch reinen Enantiomere wird mittels an sich bekannter Verfahren durchgeführt und besteht darin, in der Hitze ein Enantiomer der Verbindung der Formel IV mit einem Halogenid der Formel RX, worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, umzusetzen. Die Enantiomere der Formel V sind neue Verbindungen mit Ausnahme der Verbindungen, worin R der 2-(Carboxymethoxy)ethyl-Rest ist, und besitzen interessante antihistaminische Eigenschaften; insbesondere weisen sie einen sehr deutlichen Unterschied im Verhalten bezüglich der Inhibierung des H₁-Histaminrezeptors auf, wobei eins der Enantiomere ein konkurrierender und das andere ein nicht konkurrierender Inhibitor ist.
Die im Folgenden beschriebenen pharmakologischen Versuche heben diese Eigenschaften hervor.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. In diesen Beispielen wurden die Schmelzpunkte durch Differentialsweepkalorimetrie (D.S.C.) mit einem Temperaturgradienten von 20 °C/min bestimmt. Die wie zuvor definierte optische Reinheit wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf einer chiralen stationären Phase (Säule CHIRALPAK AD, 250 × 4,6 mm; Eluierungsmittel: Gemisch 50 : 50 : 0,1 (V/V/V) Hexan – Ethanol – Diethylamin; Druck 104 bar; Temperatur 25 °C; Durchsatz 1 ml/min) bestimmt.
Beispiel 1. Herstellung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin der Formel II.

1. Linksdrehendes (-)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin. Man stellt diese Verbindung durch Spaltung des racemischen (4-Chlorphenyl)phenylmethylamins mittels (+)-Weinsäure gemäß dem von R. CLEMO et al. (J. Chem. Soc., (1939), S. 1958–1960) beschriebenen Verfahren her.
2. Rechtsdrehendes (+)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin. Man stellt diese Verbindung durch Spaltung des racemischen (4-Chlorphenyl)phenylmethylamins mittels (–)-Weinsäure gemäß dem von R. CLEMO et al. (loc. cit.) beschriebenen Verfahren her.
3. Rückgewinnung des nicht verwendeten Enantiomers von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin.

Mit dem Ziel, das Enantiomer von (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin, das nicht verwendet wird, rückzugewinnen und wiederzuverwenden, unterzieht man diese Verbindung einer Racemisierungsreaktion und man verwendet dann das so erhaltene racemische (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin in einem neuen Schritt der Spaltung mittels eines Isomers der Weinsäure gemäß dem oben in 1 oder 2 beschriebenen Verfahren.
Man suspendiert 4,35 g (0,02 mol) rechtsdrehendes (+)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin, 244 mg (0,002 mol) 2-Hydroxybenzaldehyd und 1,1 g (0,02 mol) Natriummethylat in 21,8 ml Methanol. Man erhitzt das Gemisch fünfeinhalb Stunden lang zum Rückfluss, dann lässt man auf Raumtemperatur zurückkommen und man fügt tropfenweise 6,7 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Man verdampft das Methanol, man nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser wieder auf und man fügt nochmals 25 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Nach einer Stunde filtriert man und wäscht den weißen Niederschlag, der sich gebildet hat, mit Wasser und man trocknet ihn unter Vakuum bei 40 °C. Man erhält 3,7 g racemisches (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin. Ausbeute 73 %.
[α] 25 / D : 0° (c=1, Methanol)
Beispiel 2. Herstellung der N,N-Diethyl-4-methylbenzensuffonamide der Formel III.

1. 4-Methyl-N,N-bis[2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxy]ethyl]benzensulfonamid. (Formel III, X = (4-Methylphenyl)sulfonyloxy). Diese Verbindung wird aus N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonamid gemäß dem von D.H. PEACOCK und U.C. DUTTA (J. Chem. Soc., (1934), S. 1303-1305) beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmp.: 75,9 °C. Ausbeute: 79,7 %.
2. 4-Methyl-N,N-bis[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]benzensulfonamid. (Formel III, X = Methylsulfonyloxy). Man kühlt eine Lösung von 11,4 g (0,1 mol) Methansulfonylchlorid in 17,1 ml Dichlormethan auf 5 °C ab. Man fügt dann tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 13 g (0,05 mol) N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonamid und 10,1 g (0,1 mol) Triethylamin in 52 ml Dichlormethan hinzu. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkommen und man setzt das Rühren 3 Stunden lang fort. Man extrahiert das Reaktionsgemisch 3-mal hintereinander mit 40 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene Öl kristallisiert in Ethanol. Man erhält 17,8 g 4-Methyl-N,N-bis[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]benzensulfonamid. Schmp.: 64,6 °C. Ausbeute: 85,7 %.
3. N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid. (Formel III, X = Cl). Diese Verbindung wird gemäß dem von K.A. AL-RASHOOD et al. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40(II) (1990), S. 1242–1245) beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmp.: 45,8 °C. Ausbeute: 69,0 %.
4. N,N-Bis(2-iodethyl)-4-methylbenzensulfonamid. (Formel III, X = I). Man löst 5,7 g (0,01 mol) 4-Methyl-N,N-bis[2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxy]ethyl]benzensulfonamid (hergestellt wie oben in 1 angegeben) in 57 ml Aceton und man fügt dazu 4,5 g (0,03 mol) Natriumiodid hinzu. Man erhitzt das Gemisch 22 Stunden lang zum Rückfluss. Man lässt abkühlen und man verdampft das Aceton. Man nimmt den festen Rückstand mit einem Gemisch von 10 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan wieder auf und man trennt die beiden Phasen. Man extrahiert die wässrige Phase mit 25 ml Dichlormethan und man vereinigt die organischen Phasen. Man wäscht diese organische Phase nacheinander mit 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung, dann mit 10 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft ein. Der erhaltene weiße Feststoff wird unter Vakuum bei 25 °C getrocknet. Man erhält 4,7 g N,N-Bis(2-Todethyl)-4-methylbenzensulfonamid. Schmp.: 93,8 °C. Ausbeute: 98 %.
5. N,N-Bis(2-bromethyl)-4-methylbenzensulfonamid. (Formel III, X = Br). Man stellt diese Verbindung gemäß dem oben in 4 beschriebenen Verfahren her, man ersetzt aber das Natriumiodid durch Natriumbromid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Tage lang in Aceton zum Rückfluss erhitzt. Schmp.: 69,2 °C. Ausbeute: 98,7 %.

Beispiel 3. Herstellung der Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)suffonyl]piperazin der Formel I.
A1. Linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin.
In einem 25 ml-Kolben mischt man 3,4 g (0,0156 mol) linksdrehendes (-)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin (hergestellt in Beispiel 1.1) und 5,1 g (0,0172 mol) N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid (hergestellt in Beispiel 2.3) in 6 ml (4,4 g oder 0,0343 mol) Ethyldiisopropylamin. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden lang zum Rückfluss (127 °C). Unter Rühren kühlt man dann auf 86 °C ab und man fügt auf ein Mal 13,8 ml Methanol hinzu. Man kühlt dann das Gemisch im Eisbad ab und man rührt 1 Stunde lang weiter. Man filtriert den Niederschlag, der sich gebildet hat, ab, man wäscht ihn mit 10 ml Methanol und man trocknet ihn unter Vakuum bei 40 °C. Man kristallisiert das Produkt in einem
Gemisch 3 : 1 (V/V) Methanol – Aceton um. Man erhält 6 g linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin.
Schmp.: 171,1 °C. Ausbeute: 87,2 %.
[α] 25 / D : –40,68° (c=1, Toluen)
Optische Reinheit: 100 %
Analyse für C₂₄H₂₅ClN₂O₂S in %:
A2 bis A5. Einfluss der Art der Base.
Man stellt auch das linksdrehende (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin aus N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid her, indem man das oben in A1 beschriebene Verfahren verwendet, man ersetzt aber das Ethyldiisopropylamin durch verschiedene andere Basen.
In der Tabelle I wird angegeben

in der ersten Spalte die Nummer des Beispiels,
in der zweiten Spalte die verwendete Base,
in der dritten Spalte die verwendete Menge an Base, ausgedrückt in Äquivalenten pro Äquivalent (-)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin,
in der vierten Spalte die Zeit (in Stunden), während der man das Reaktionsgemisch am Rückfluss hielt,
in der fünften Spalte die erhaltene Ausbeute an linksdrehendem (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin und
in der sechsten Spalte die optische Reinheit des erhaltenen Produkts in Prozent.

TABELLE I
Bei der Durchsicht dieser Tabelle zeigt es sich, dass die Art der Base nur sehr wenig Einfluss auf die optische Reinheit des erhaltenen Produkts hat. Es zeigt sich jedoch, dass das Ethyldiisopropylamin unter dem Gesichtspunkt der Ausbeute der Reaktion deutlich vorteilhafter ist.
A6 bis A9. Einfluss der Art des N,N-Diethyl-4-methylbenzensulfonamids der Formel III.
Man stellt auch das linksdrehende (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin her, indem man das oben in A1 beschriebene Verfahren verwendet, man ersetzt aber das N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid der Formel III (X = Cl), das als Ausgangsprodukt verwendet wird, durch das Bromderivat (X = Br), Iodderivat (X = I), Tosylderivat (X = (4-Methylphenyl)sulfonyloxy) und Mesylderivat (X = Methylsulfonyloxy), die in den Beispielen 2.5, 2.4, 2.1 beziehungsweise 2.2 hergestellt wurden.
In der Tabelle II wird angegeben

in der ersten Spalte die Nummer des Beispiels,
in der zweiten Spalte die Art des Substituenten X in der Ausgangsverbindung der Formel III,
in der dritten Spalte die verwendete Menge der Verbindung der Formel III, ausgedrückt in Äquivalenten pro Äquivalent (-)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin,
in der vierten Spalte die Zeit, ausgedrückt in Stunden, während der man das Reaktionsgemisch am Rückfluss hält,
in der fünften Spalte die erhaltene Ausbeute an linksdrehendem (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin und
in der sechsten Spalte die optische Reinheit des Produkts, ausgedrückt in Prozent.

TABELLE II
Bei der Durchsicht dieser Tabelle zeigt es sich, dass die Art der Verbindung der Formel III nur sehr wenig Einfluss auf die optische Reinheit des erhaltenen Produkts hat. Zudem sieht man, dass sie die Ausbeute der Reaktion nur sehr wenig beeinflusst, wobei die beste Ausbeute jedoch mit dem Bromderivat erhalten wird.
B. Rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin.
In einen 500 ml-Dreihalskolben gibt man 57 g (0,2618 mol) rechtsdrehendes (+)-(4-Chlorphenyl)phenylmethylamin (hergestellt in Beispiel 1.2) und 86,4 g (0,2917 mol) N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid (hergestellt in Beispiel 2.3) in 200 ml (1,15 mol) Ethyldiisopropylamin. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden lang zum Rückfluss, dann gießt man es in 400 ml Methanol und man rührt das in einem Eisbad gekühlte Gemisch 1 Stunde lang. Man filtriert den Niederschlag, der sich gebildet hat, man wäscht ihn mit Methanol und man trocknet unter Vakuum bei 50 °C. Man erhält 88,6 g rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin.
Schmp.: 173,3 °C. Ausbeute: 76,7 %.
[α] 25 / D : +43,2° (c=0,5, Toluen)
Optische Reinheit: 98,35 %
Analyse für C₂₄H₂₅ClN₂O₂S in %:
Beispiel 4. Herstellung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel IV.

1. Linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. In 1 Liter einer 30%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure gibt man 370 g (0,839 mol) linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 3.A1) und 405 g 4-Hydroxybenzoesäure. Man rührt die Suspension 17 Stunden lang bei 25 °C. Man fügt dann 2 Liter Wasser hinzu und man kühlt im Eisbad. Es bildet sich ein Niederschlag, den man filtriert und mit 750 ml Wasser wäscht. Man fügt zu dem Filtrat 2 Liter Toluen und 0,9 Liter einer wässrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung hinzu. Man dekantiert und man wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser, dann noch einmal mit 1 Liter einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird bei Siedehitze in 600 ml Hexan umkristallisiert. Man filtriert in der Hitze, um wenig Unlösliches zu entfernen, und man lässt das Filtrat zuerst bei Raumtemperatur, dann 24 Stunden lang durch Abkühlen im Eisbad kristallisieren. Man filtriert die Kristalle, man wäscht mit Hexan und man trocknet unter Vakuum bei 40 °C. Man erhält 204,15 g linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)piperazin. Schmp.: 90,5 °C. Ausbeute: 84,8 %. [α] 25 / D : –14,25° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≥ 99,8 % Analyse für C₁₇H₁₉ClN₂ in %:
2. Rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. Man stellt das rechtsdrehende (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin gemäß dem oben in 1 beschriebenen Verfahren her, aber man ersetzt das linksdrehende Ausgangsenantiomer von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazin durch das rechtsdrehende Enantiomer (hergestellt in Beispiel 3.B). Schmp.: 91,5 °C. Ausbeute: 97,9 %. [α] 25 / D : +14,94° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: 100 % Analyse für C₁₇H₁₉ClN₂ in %:

Beispiel 5. Verwendung der Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel V.

1. Linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin. Man erhitzt eine Lösung, die 10 g (0,0348 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2) in 100 ml n-Butanol enthält, auf 50 °C. Man fügt dazu 5,5 ml (0,0417 mol) 1-Chlormethyl-3-methylbenzen, 8,9 g (0,0836 mol) Natriumcarbonat und 0,5 g (0,0030 mol) Kaliumiodid hinzu. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Man kühlt ab, man entfernt die festen Rückstände durch Filtrieren und man spült sie mit 200 ml Toluen. Man vereinigt die organischen Phasen und man verdampft die Lösungsmittel bis zum Erhalt eines Restöls. Man löst das Öl in 500 ml Ethanol, denen man 15 ml konzentrierte, in 35 ml Ethanol gelöste Salzsäure hinzufügt, wieder auf. Man kühlt im Eisbad ab, man filtriert den Niederschlag und das Filtrat wird eingedampft. Der nach Verdampfen erhaltene Rückstand und der Niederschlag werden vereinigt und in 100 ml Isopropylalkohol wieder suspendiert. Man filtriert die Suspension, der Feststoff wird mit ein wenig Isopropylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhält 12,7 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin. Schmp.: 252,3 °C. Ausbeute: 78,6 %. [α] 25 / 365 : –27,96° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₅H₂₇ClN₂ · 2HCl in %:
2. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin. Um das rechtsdrehende Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin herzustellen, ersetzt man bei dem oben in 1 beschriebenen Verfahren das rechtsdrehende Ausgangs-(+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin durch das linksdrehende Enantiomer (hergestellt in Beispiel 4.1), wobei man die gleichen Mengen an Reaktanten verwendet. Man erhält 13 g rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin. Schmp.: 252,9 °C. Ausbeute: 80,4 %. [α] 25 / 365 : +27,5° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₅H₂₇ClN₂ · 2HCl in %:
3. Linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. Man erhitzt eine Lösung, die 10 g (0,0348 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2) in 100 ml n-Butanol enthält, auf 50 °C. Man fügt dazu 7,6 ml (0,0418 mol) 1-Chlormethyl-4-tert.-butylbenzen, 8,9 g (0,0836 mol) Natriumcarbonat und 0,5 g (0,0030 mol) Kaliumiodid hinzu. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde lang auf Rückflusstemperatur. Anschließend kühlt man ab, man entfernt die festen Stoffe durch Filtrieren und man spült sie mit 200 ml Toluen. Man vereinigt die organischen Phasen und man verdampft die Lösungsmittel bis zum Erhalt eines Restöls. Man löst dieses Öl an 300 ml Aceton wieder auf und man fügt 15 ml konzentrierte, in 35 ml Aceton gelöste Salzsäure hinzu, dann fügt man nochmals 200 ml Aceton hinzu. Man kühlt im Eisbad ab, dann filtriert man den gebildeten Niederschlag und man trocknet ihn unter Vakuum bei 50 °C. Man erhält 14,68 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. Schmp.: 257,7 °C. Ausbeute: 83,3 %. [α] 25 / 365 : –13,26° (c=0,2, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₈H₃₃ClN₂ · 2HCl in %:
4. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. Diese Verbindung wurde hergestellt, indem man das oben in Punkt 3 beschriebene Verfahren für die Herstellung des linksdrehenden Enantiomers verwendete, wobei man jedoch von 4 g linksdrehendem (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.1) ausging. Man erhält 4,75 g rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin. Schmp.: 273,9 °C. Ausbeute: 67,4 %. [α] 25 / 365 : +11,33° (c=0,2, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₈H₃₃ClN₂ · 2HCl in %:
5. Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol. Man erhitzt eine Lösung, die 10 g (0,0348 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2) in 100 ml n-Butanol enthält, auf 50 °C. Man fügt dazu 5 ml (0,0464 mol) 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 8,9 g (0,0836 mol) Natriumcarbonat und 0,5 g (0,0030 mol) Kaliumiodid hinzu. Man erhitzt das Gemisch 16 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Anschließend fügt man noch 2 ml 2-(2-Chlorethoxy)ethanol hinzu und man hält 4 zusätzliche Stunden lang am Rückfluss. Man kühlt ab, man filtriert und man wäscht den Niederschlag mit 200 ml Toluen. Man dampft die organischen Phasen bis zum Erhalt eines Öls ein, das man in 100 ml Ethanol löst. Man fügt 12 ml konzentrierte, in 38 ml Ethanol gelöste Salzsäure hinzu. Man verdampft das Lösungsmittel und man kristallisiert den Rückstand in Ethanol um. Man filtriert und man wäscht den Niederschlag mit ein wenig Isopropylalkohol (1. Kristallisationsausbeute). Man dampft das Filtrat ein und der feste Rückstand wird mit ein wenig Isopropylalkohol gewaschen (2. Kristallisationsausbeute). Die beiden Kristallisationsausbeuten werden zusammen in einem Gemisch 30 : 1 (V/V) Isopropylalkohol – Methanol umkristallisiert. Man erhält 10,57 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol. Schmp.: 229,8 °C. Ausbeute: 67,8 %. [α] 25 / 365 : –6,07° (c=1, Wasser) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₁H₂₇ClN₂O₂ · 2HCl in %:
6. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol. Indem man die gleichen Mengen an Reaktanten, die in dem oben in Punkt 5 beschriebenen Verfahren verwendet wurden, einsetzt, stellt man auf die gleiche Weise das rechtsdrehende Enantiomer aus linksdrehendem (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.1) her. Man erhält 11,7 g rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol. Schmp.: 231,3 °C. Ausbeute: 70,5 %. [α] 25 / 365 : +5,16° (c=1, Wasser) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₁H₂₇ClN₂O₂ · 2HCl in %:
7. Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol. Man erhitzt eine Lösung, die 10 g (0,0348 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2) in 100 ml n-Butanol enthält, auf 40 °C. Man fügt dazu 6,1 ml (0,0419 mol) 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethoxy]ethanol, 8,9 g (0,0836 mol) Natriumcarbonat und 0,5 g (0,0030 mol) Kaliumiodid hinzu. Das Gemisch wird 6 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man kühlt ab, man entfernt die festen Stoffe durch Filtrieren und man wäscht sie mit ein wenig Toluen. Man vereinigt das Filtrat und das Waschlösungsmittel und man verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Toluen, das man anschließend verdampft, wieder aufgenommen. Man nimmt den Rückstand nochmals in 100 ml Toluen wieder auf, man wäscht mit 100 ml Wasser und man dampft die organische Phase ein. Das nach Verdampfen erhaltene Öl wird in 100 ml Isopropylalkohol gelöst. Man fügt dazu eine Lösung hinzu, die 12 ml konzentrierte Salzsäure in 38 ml Isopropylalkohol enthält. Man verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den festen Rückstand in der Hitze in 150 ml Isopropylalkohol wieder auf, man fügt dazu 100 ml Hexan hinzu und man erhitzt die Lösung zum Rückfluss. Anschließend kühlt man im Eisbad ab. Man filtriert und wäscht den Niederschlag mit 50 ml des Gemischs 1 : 1 (V/V) Isopropylalkohol – Hexan, dann mit 50 ml Hexan. Das so erhaltene feste Produkt wird unter Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhält 12,2 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol. Schmp.: 198 °C. Ausbeute: 71,13 %. [α] 25 / 365 : –10,7° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₃H₃₁ClN₂O₃·2HCl in %:
8. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyljethoxy]ethoxy]ethanol. Mittels des gleichen Verfahrens, wie das oben in Punkt 7 beschriebene, stellt man das rechtsdrehende Enantiomer aus linksdrehendem (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.1) her. Schmp.: 196,1 °C. Ausbeute: 73,8 %. [α] 25 / 365 : +8,94° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₃H₃₁ClN₂O₃·2HCl in %:
9. Linksdrehendes (-)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid. Man gibt 77 g (0,2685 mol) linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.1), 40,5 g (0,2932 mol) 2-(2-Chlorethoxy)acetamid, 62,8 g (0,591 mol) Natriumcarbonat und 2 g (0,0120 mol) Kaliumiodid in 700 ml Toluen. Man erhitzt das Gemisch 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Man fügt dann 10 g Norit hinzu und man filtriert in der Wärme über Dicalite. Man wäscht das Filtrat mit 500 ml Wasser, dann mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trennt und man trocknet die organische Phase über 250 g Natriumsulfat. Man filtriert und man verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt das verbleibende Öl in der Hitze in 1500 ml Diisopropyloxid wieder auf. Man erhitzt die Lösung zum Rückfluss und man lässt durch Abkühlen im Eisbad kristallisieren. Man filtriert die Kristalle, man wäscht sie mit ein wenig Diisopropyloxid und man trocknet unter Vakuum bei 40 °C. Man erhält 82,91 g linksdrehendes (-)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid. Schmp.: 94,3 °C. Ausbeute: 79,6 %. [α] 25 / 365 : –23,5° (c=1, Methanol) Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₁H₂₆ClN₃O₂ in %:
10. Rechtsdrehendes (+)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid. Man gibt 15 g (0,0523 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2), 8,3 g (0,0601 mol) 2-(2-Chlorethoxy)acetamid, 12,8 g (0,1203 mol) Natriumcarbonat und 0,5 g (0,0030 mol) Kaliumiodid in ein Gemisch von 100 ml p-Xylen und 150 ml Toluen. Man erhitzt das Gemisch 17 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Man fügt ein wenig Norit hinzu und man filtriert in der Hitze über Dicalite. Man spült den Rückstand auf dem Filter mit ein wenig Toluen und man vereinigt das Filtrat und die Waschlösung. Man verdampft die Lösungsmittel und man nimmt den Rückstand in 100 ml Toluen wieder auf. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit 100 ml Wasser und zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trennt die organische Phase ab und man verdampft das Lösungsmittel. In diesem Stadium kann der erhaltene rohe Rückstand auf eine Weise gereinigt werden, die zu der oben in Punkt 9 beschriebenen analog ist; um das rechtsdrehende (+)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid in Form der freien Base zu erhalten. Der rohe Rückstand kann jedoch, wenn man es wünscht, auch auf die folgende Weise in entsprechendes Dihydrochlorid umgewandelt werden: der erhaltene rohe Rückstand wird in 100 ml Aceton wieder aufgenommen, man kühlt im Eisbad ab und man fügt tropfenweise 15 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Anschließend fügt man noch 200 ml Aceton hinzu und man rührt das im Eisbad gekühlte Gemisch 1 Stunde lang. Man filtriert den Niederschlag und man trocknet unter Vakuum bei 50 °C. Man erhält 19 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid. Schmp.: 237,4 °C. Ausbeute: 78,8 %. [α] 25 / 365 : –19,64° (c=1, Methanol). Optische Reinheit: ≈ 100 Analyse für C₂₁H₂₆ClN₃O₂ · 2HCl in %:
11. Linksdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester. Man suspendiert 46 g (0,16 mol) linksdrehendes (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.1), 36,6 g (0,24 mol) (2-Chlorethoxy) essigsäure-methylester, 37,3 g (0,35 mol) wasserfreies Natriumcarbonat und 1,05 g (0,0064 mol) Kaliumiodid in 46 ml Toluen. Man erhitzt die Suspension unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab und man filtriert die Suspension. Man wäscht die festen Stoffe mit 100 ml Toluen und man vereinigt das Filtrat und die Waschlösung. Man verdampft das Toluen im Rotationsverdampfer bei 50 °C und unter vermindertem Druck. Man erhält 76 g eines braunen Öls, das man in 80 ml Dichlormethan wieder aufnimmt. Man reinigt die Lösung durch Chromatographie (Säule mit Kieselgel (15 bis 40 μm) 1 kg; Eluierungsmittel: reines Dichlormethan, das schrittweise mit Methanol bis zu einem Maximum von 2 % Methanol (V/V) versetzt wird). Man erhält so 43,5 g 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester in Form eines Öls. Ausbeute: 67,5 %. Diese Verbindung kann auf die folgende Weise in das entsprechende Dimaleat umgewandelt werden: man löst 15 g (0,037 mol) oben hergestellten 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester in 45 ml Methanol bei Rückflusstemperatur und man fügt dazu auf einmal 9,1 g (0,078 mol) Maleinsäure hinzu. Man hält das Gemisch auf Rückflusstemperatur bis die Maleinsäure vollständig gelöst ist, dann lässt man die Lösung, immer noch unter Rühren, auf Raumtemperatur zurückkommen. Man filtriert die Kristalle, die sich gebildet haben, und man suspendiert sie in 15 ml Methanol. Man rührt die Suspension eineinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur, dann noch einmal eineinhalb Stunden lang bei 0 °C. Man filtriert die Kristalle, man wäscht sie mit 15 ml Methanol bei 0 °C und man trocknet sie bis zu konstantem Gewicht. Man erhält 19,5 g linksdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuremethylester. Schmp.: 143,5 °C. Ausbeute: 56 %. [α] 25 / 365 : –10,09° (c=1, Methanol). Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₂H₂₇ClN₂O₃ · 2C₄H₄O₄ in %:
12. Rechtsdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester. Man suspendiert 14,3 g (0,05 mol) rechtsdrehendes (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (hergestellt in Beispiel 4.2), 8,4 g (0,055 mol) (2-Chlorethoxy)essigsäure-methylester, 11,7 g (0,11 mol) wasserfreies Natriumcarbonat und 0,332 g (0,002 mol) Kaliumiodid in 14,3 ml Toluen. Man erhitzt die Suspension unter Rühren 17 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Man fügt noch 1,52 g (0,01 mol) (2-Chlorethoxy)essigsäure-methylester hinzu und man erhitzt die Suspension noch 3 Stunden lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab und man filtriert die Suspension. Man wäscht die festen Stoffe mit 50 ml Toluen und man vereinigt das Filtrat und die Waschlösung. Man verdampft das Toluen im Rotationsverdampfer bei 50 °C und unter vermindertem Druck. Man erhält 22,8 g eines braunen Öls, das man in 45 ml Dichlormethan wieder aufnimmt. Man reinigt die Lösung durch Chromatographie (Säule mit Kieselgel (15 bis 40 μm, 1 kg); Eluierungsmittel: reines Dichlormethan, das schrittweise mit Methanol bis zu einem Maximum von 2 % Methanol (V/V) versetzt wird). Man erhält 11,1 g 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester in Form eines Öls. Ausbeute: 55,1 %. Diese Verbindung kann auf die folgende Weise in das entsprechende Dimaleat umgewandelt werden: man löst 8 g (0,0198 mol) oben hergestellten 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester in 16 ml Methanol bei Rückflusstemperatur und man fügt dazu auf einmal 4,85 g (0,0417 mol) Maleinsäure hinzu. Man hält das Gemisch auf Rückflusstemperatur bis die Maleinsäure vollständig gelöst ist, dann lässt man die Lösung, immer noch unter Rühren, auf Raumtemperatur zurückkommen. Man filtriert die Kristalle, die sich gebildet haben, und man suspendiert sie in 16 ml Methanol. Man rührt die Suspension zwei Stunden lang bei Raumtemperatur. Man filtriert die Kristalle, man wäscht sie mit 10 ml Methanol und man trocknet sie bis zu konstantem Gewicht. Man erhält 7,3 g rechtsdrehendes Dimaleat von 2-(2-[4-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester. Schmp.: 143,2 °C. Ausbeute: 32 %. [α] 25 / 365 : +9,8° (c=1, Methanol). Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₂H₂₇ClN₂O₃ · 2C₄H₄O₄ in %:
13. Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Zu einer Suspension von 25,2 g (0,065 mol) rechtsdrehendem (+)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (hergestellt in obigem Punkt 10) in 70 ml Wasser fügt man tropfenweise 26 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Die Temperatur des Gemischs steigt von selbst auf 38 °C. Man erhitzt dann das Gemisch 17 Stunden lang auf 50 °C. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch im Eisbad ab und man bringt den pH durch Zugabe einer 4N Natriumhydroxidlösung auf einen Wert zwischen 4 und 5. Man extrahiert die Lösung nacheinander mit 100 ml, dann zweimal mit 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert und man verdampft das Lösungsmittel. Man löst das verbleibende Öl in 243 ml Aceton, man behandelt die Lösung mit 3,5 g Norit und man filtriert über Celite. Man spült mit 35 ml Aceton. Man erhitzt die Lösung auf Rückflusstemperatur und man fügt dazu tropfenweise 198 ml (0,13 mol) konzentrierte Salzsäure hinzu. Man kühlt im Eisbad ab und man lässt das Gemisch 1 Stunde lang ruhen. Man filtriert den Niederschlag, der sich gebildet hat, man spült ihn mit 100 ml Aceton und man trocknet ihn unter Vakuum bei 50 °C. Man erhält 24,1 g linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Schmp.: 229,3 °C. Ausbeute: 80,3 %. [α] 25 / 365 : –12,79° (c=1, Wasser). Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₁H₂₅ClN₂O₃ · 2HCl in %:
14. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Man stellt das rechtsdrehende Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure gemäß dem oben in Punkt 13 beschriebenen Verfahren her, indem man 25,2 g (0,065 mol) linksdrehendes (-)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (hergestellt in obigem Punkt 9) verwendet. Man erhält so 25,6 g des gewünschten Produkts. Schmp.: 227,9 °C. Ausbeute: 85,3 %. [α] 25 / 365 : +12,87° (c=1, Wasser). Optische Reinheit: 99,87 % Analyse für C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl in %:
15. Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur 13,75 g (0,00216 mol) linksdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester (hergestellt in obigem Punkt 11) in 54 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert das Reaktionsgemisch nacheinander mit 100 ml und 75 ml Diethylether und man vereinigt die organischen Phasen. Man trocknet diese organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, man filtriert und man wäscht den Filtrationsrückstand mit 50 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen und man verdampft den Diethylether. Man nimmt das so erhaltene Öl (8,4 g) in 50 ml Ethanol wieder auf und man fügt 1,3 g (0,0229 mol) festes Kaliumhydroxid hinzu. Man erhitzt das Gemisch eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur, dann lässt man auf Raumtemperatur zurückkommen. Man filtriert und man dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser wieder aufgenommen und man konzentriert im Rotationsverdampfer, um das restliche Ethanol zu entfernen. Man fügt zu der teilweise konzentrierten Lösung 10 ml Wasser hinzu und man bringt den pH der Lösung durch Zugabe einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung auf einen Wert zwischen 4 und 5. Man extrahiert die Lösung mit 50 ml Dichlormethan, man bringt den pH der Lösung von neuem durch Zugabe einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung auf einen Wert zwischen 4 und 5 und man extrahiert sie noch einmal mit 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert und man verdampft das Dichlormethan. Man löst das so erhaltene viskose Öl (9,8 g) in 68,6 ml Aceton, man behandelt die leicht trübe Lösung mit 1 g Aktivkohle und man filtriert in der Hitze über Diatomeenerde. Man fügt zu der so erhaltenen heißen klaren gelben Lösung 3,6 ml (0,043 mol) konzentrierte Salzsäure hinzu. Man lässt die Suspension unter Rühren auf Raumtemperatur zurückkommen, dann rührt man diese noch eine Stunde lang bei 0 °C. Man filtriert den Niederschlag, der sich gebil det hat, man wäscht ihn mit 50 ml Aceton und man trocknet ihn unter Vakuum bei 40 °C. Man erhält so 6,8 g rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Schmp.: 227,8 °C. Ausbeute: 70,8 %. [α] 25 / 365 : +13,7° (c=1, Wasser). Optische Reinheit: ≈ 100 % Analyse für C₂₁H₂₅ClN₂O₃ · 2HCl in %:

Die folgenden Verbindungen wurden pharmakologischen Versuchen unterzogen, deren Ergebnisse im Folgenden wiedergegeben werden:

– (-)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (Verbindung A, hergestellt in Beispiel 4.1);
– (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (Verbindung B, hergestellt in Beispiel 4.2);
– Linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin (Verbindung C, hergestellt in Beispiel 5.1);
– Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin (Verbindung D, hergestellt in Beispiel 5.2);
– Linksdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (Verbindung E, hergestellt in Beispiel 5.3);
– Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin (Verbindung F, hergestellt in Beispiel 5.4);
– Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol (Verbindung G, hergestellt in Beispiel 5.5);
– Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol (Verbindung H, hergestellt in Beispiel 5.6);
– Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol (Verbindung I, hergestellt in Beispiel 5.7);
– Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol (Verbindung J, hergestellt in Beispiel 5.8);
– (-)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (Verbindung K, hergestellt in Beispiel 5.9);
– (+)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (Verbindung L, hergestellt in Beispiel 5.10);
– Linksdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester (Verbindung M, hergestellt in Beispiel 5.11);
– Rechtsdrehendes Dimaleat von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester (Verbindung N, hergestellt in Beispiel 5.12);
– Linksdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure (Verbindung O, hergestellt in Beispiel 5.13) und
– Rechtsdrehendes Dihydrochlorid von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure (Verbindung P, hergestellt in Beispiel 5.14).

1. Affinität gegenüber dem H₁-Histaminrezeptor.
Die Affinität der Verbindungen für den H₁-Histaminrezeptor des Rattenkortex wurde mittels des von M.M. BILLAH et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252 (3), (1990), 1090–1096 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Diese klassischen Experimente setzen die Konkurrenz der Fixierung an dem H₁-Histaminrezeptor der zu untersuchenden Verbindung einerseits und eines Radioliganden andererseits ein, der in dem besonderen Fall des H₁-Histaminrezeptors [³H]Mepyramin ist, das dafür bekannt ist; ein selektiver Antagonist dieses Rezeptors zu sein.
Die Verdrängungskurven der Fixierung des [³H]Mepyramins werden mit verschiedenen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen zwischen 10^–10 und 10^–4 mol/l und mit 4,5·10^–9 mol/l [³H]Mepyramin (24,8 Ci/mmol, geliefert von New England Nuclear, Belgium) bestimmt.
Hirnkortizes von männlichen Sprague-Dawley-Ratten werden pro Kortex in 2 ml eines 20 mM Tris-HCl-Puffers (pH 7,4), der 250 mM Saccharose enthält, homogenisiert.
Man zentrifugiert die Homogenate 30 Minuten lang bei 4 °C mit 30.000 g. Die Zentrifugationsbodensätze werden in dem gleichen, frischen Puffer wieder suspendiert und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Um die Fixierung an dem H₁-Rezeptor zu bestimmen, inkubiert man die Proben, die 0,5 mg Kortexmembranprotein enthalten, 60 Minuten lang bei 25 °C in 0,5 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 2 mM Magnesiumchlorid enthält, in Gegenwart von [³H]Mepyramin und der zu untersuchenden Verbindung. Man trennt das fixierte [³H]Mepyramin vom freien Radioliganden durch schnelle Filtration über einen Whatman-Filter GF/C ab, der zuvor wenigstens 2 Stunden lang mit einer 0,1%igen Polyethyleniminlösung getränkt wurde, um die Möglichkeiten der nicht spezifischen Fixierung des Radioliganden mit anderen Proteinen zu verringern. Anschließend wäscht man den Filtrationsrückstand viermal hintereinander mit 2 ml im Eisbad gekühltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4). Die Radioaktivität wird mittels eines Scintillationszählers für β-Teilchen Tri-carb 1090 (Camberra-Packard, Belgium) gemessen. Die nicht spezifische Fixierung wurde in Gegenwart einer wässrigen 10 μM Cetirizinlösung bestimmt und stellt 30 % der Gesamtfixierung dar. Die IC₅₀-Werte der untersuchten Verbindungen (Konzentrationen in mol/l, die notwendig sind, um 50 % der Fixierung des Radioliganden an dem H₁-Rezeptor zu inhibieren) werden durch Analyse der Kurven der Konkurrenzfixierung bestimmt (A. DE LEAN et coll., Mol. Pharmacol., 21 (1982), 5–16) und die Werte der Inhibierungskonstanten (K_i) wurden mittels der Gleichung von CHENG und PRUSOFF (Y.C. CHENG und W.H. PRUSOFF, Biochem. Pharmacol., 22 (1973), 3099–3108) berechnet.

Die folgende Tabelle III gibt die Werte der pK_i (negativer Logarithmus von K_i) an, die aus den K_i berechnet wurden (mittlerer Wert ± Abweichung bezogen auf den Mittelwert (n=2)). TABELLE III

Verbindung	pK _i
C	6,2 ± 0,1
D	7,2 ± 0,2
E	5,9 ± 0,2
F	6,2 ± 0,0
G	7,6 ± 0,1
H	8,7 ± 0,0
I	7,1 ± 0,0
J	8,6 ± 0,0
K	8,6 ± 0,1
L	6,8 ± 0,1
M	7,1 ± 0,1
N	8,5 ± 0,1
O	7,4 ± 0,0
P	8,2 ± 0,0

Aus dieser Tabelle geht hervor, dass die Verbindungen der Formel V eine gute antihistaminische Wirksamkeit besitzen. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass es zwischen den Enantiomeren einer gleichen Verbindung einen Unterschied im pK_i gibt, der einem Unterschied der relativen Affinität (folglich von K_i) um einen Faktor zwischen etwa 2 und 64 für den H₁-Rezeptor des Rattenkortex entspricht. Ein solcher Unterschied weist darauf hin, dass man das Enantiomer, das die größere Affinität für diesen Rezeptortyp besitzt, (beispielsweise die Verbindung J verglichen mit ihrem Enantiomer I) als angstlösendes oder beruhigendes Mittel für die Behandlung von Krankheitsbildern, die von einer Erregung des Zentralnervensystems abhängig sind, spezifisch verwenden kann.
2. Periphere antihistaminische Eigenschaften.
Die peripheren antihistaminischen Eigenschaften der Verbindungen werden durch die Messung der Inhibierung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktion der isolierten Meerschweinchenluftröhre gemäß dem von M.H. AMIRI und G. GABELLA (Anat. Embryol., 178 (1988), 389–397) beschriebenen Verfahren gezeigt.
Man entnimmt Luftröhren von Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (Gewicht: 250–500 g) und man schneidet sie in vier Stücke mit jeweils 3 Knorpelsegmenten. Diese Stücke werden in eine 37 °C warme Krebs-Heinseleit-Lösung, die 10^–7 mol/l Atropin und 10^–5 mol/l Indomethacin enthält, getaucht und mit einem Gewicht von 1 g gespannt. Die Lösung wird durch Durchleiten eines Sauerstoffstroms, der 5 % Kohlendioxid enthält, belüftet. Jede Veränderung der Spannung wird mit einem isometrischen Kraftmesser K30 (von der Firma Hugo Sachs Elektronik), der an einen Verstärker und ein Aufzeichnungsgerät Sanborn 7700 (von der Firma Hewlett Packard) gekoppelt ist, aufgezeichnet. Man lässt das so erhaltene Präparat sich 1 Stunde lang stabilisieren, während der die Basislinie der Spannung, wenn notwendig, nachgestellt wird.
Jedes Präparat wird durch Zugabe von 10^–4 mol/l Histamin in das Medium vorkontraktiert; die beobachtete Kontraktion wird als Referenz (100 %) genommen. Nach Waschen und Stabilisierung zeichnet man zur Kontrolle eine Häufigkeitsverteilungskurve der Effekte des Histamins in Abhängigkeit von seiner Konzentration (10^–6, 10^–5 und 10^–4 mol/l) auf.
An einem gleichen Präparat nimmt man noch vier weitere Häufigkeitsverteilungskurven der Effekte des Histamins in Abhängigkeit von seiner Konzentration für vier steigende Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen auf.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden 5 Minuten vor dem Histamin in das Präparat gegeben. Zwischen jeder Messung wäscht man die Präparate wenigstens viermal hintereinander in einem Abstand von 5 Minuten zwischen jeder Wäsche. Jede Verbindung wird an wenigstens 6 Luftröhrenstücken getestet. Beim Aufzeichnen der letzten Kurve fügt man dem Medium zusätzliche Histaminkonzentrationen von 3,2·10^–4 und von 10^–3 mol/l hinzu, um zu bestimmen, ob der Antagonismus konkurrierender Natur ist oder nicht.
Wenn eine nicht konkurrierende Inhibierung beobachtet wird, berechnet man pD_2', das heißt den negativen Logarithmus der Konzentration der untersuchten Verbindung, die eine Inhibierung von 50 % der aufgezeichneten maximalen Kontraktion bewirkt (J.M. VAN ROSSUM, Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (1963), 299-330). Wenn eine konkurrierende Inhibierung beobachtet wird, berechnet man pA₂, das heißt den negativen Logarithmus der Konzentration der untersuchten Verbindung, die die Verdopplung der Histamindosis, die notwendig ist, um den gleichen Kontraktionseffekt zu erhalten, erfordert.
Die folgende Tabelle IV gibt die pA₂ oder pD_2' an, die für die untersuchten Verbindungen berechnet wurden (Mittelwert ± Standardabweichung).
Tabelle IV
Dieser Test zeigt ein überraschendes Merkmal der untersuchten Paare von links- und rechtsdrehendem Enantiomer. Mit Ausnahme des Enantiomerenpaars A und B stellt man fest, dass für alle anderen Paare ein Enantiomer ein konkurrierender Inhibitor ist, während das andere ein nicht konkurrierender Inhibitor ist, daher das Interesse, optisch reine Derivate von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin herzustellen.
Die konkurrierenden Inhibitoren finden ihre Bedeutung in der Tatsache, dass sie im Allgemeinen eine geringere Affinität für den H₁-Histaminrezeptor des Rattenkortex haben, was vermuten lässt, dass die antiallergischen Eigenschaften dieser Verbindungen nicht oder wenig mit unerwünschten Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie beispielsweise Sedierung oder Schläfrigkeit, verbunden sind.
Die nicht konkurrierenden Inhibitoren weisen den Vorteil auf, in der Lage zu sein, die Wirkungen des Histamins zu inhibieren, selbst wenn dieses in hohen lokalen Konzentrationen vorhanden ist. Sie sind folglich bei der topischen Behandlung der Krankheitsbilder der Haut oder der Schleimhäute besser angezeigt.
3. Inhibierung der von Histamin bewirkten Hautreaktion beim Hund.
Der Hund gilt unter den Tierarten als diejenige, die eine Sensibilität auf Histamin aufweist, die der des Menschen relativ nahe ist. Man ist folglich der Meinung, dass die antihistaminische Wirksamkeit einer Verbindung, die beim Hund beobachtet wird, diejenige voraussagt, die man beim Menschen erhalten würde.
In diesem Versuch verwendet man 9 Beagle-Hunde mit einem mittleren Gewicht von 12,6 kg und einem Alter von etwa 2 Jahren, bei denen der Bauch lokal rasiert wurde. In den so rasierten Bereich injiziert man intrakutan 50 μl einer wässrigen 0,9%igen Natriumchloridlösung, die 10 μg/ml Histamin enthält. Gleichzeitig injiziert man intravenös eine Lösung von Farbstoff Evans Blau (60 mg/ml in einer wässrigen 0,9%igen Natriumchloridlösung) in der Dosis von 0,1 ml/kg. Eine allergische Reaktion entwickelt sich an der Stelle der intrakutanen Injektion und man sieht ein Bläschen erscheinen, dessen Oberfläche man exakt 30 Minuten nach den beiden Injektionen misst. Diese Oberfläche wird als Referenzoberfläche (100 %) genommen.
Man verabreicht dann die zu untersuchende Verbindung in der Dosis von 0,15 mg/kg (0,32·10^–6 mol/kg) auf oralem Weg.
Nach 0,5, 1,5, 3, 6, 9, 12, 24 und 32 Stunden, von der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung an gerechnet, erzeugt man durch Histamininjektion neue Bläschen an verschiedenen Stellen des Bauchs. Jedes Mal misst man die Oberfläche des erzeugten Bläschens 30 Minuten nach der Histamininjektion.
Die antihistaminische Wirksamkeit einer Verbindung auf die allergische Hautreaktion wird durch die Messung der Verringerung der Oberfläche der nach der Verabreichung der Verbindung erzeugten Bläschen, verglichen mit der Oberfläche des Referenzbläschens, bestimmt und in Prozent ausgedrückt.
In der folgenden Tabelle V gibt man die antihistaminische Wirksamkeit an, die für die Verbindung P erhalten wird. In dieser Tabelle gibt die erste Spalte die Zeit an, ausgedrückt in Stunden, die ab der Verabreichung der untersuchten Verbindung verstrichen ist;

die zweite Spalte die Oberfläche, ausgedrückt in mm², der durch das Histamin erzeugten Bläschen (an den 9 Hunden beobachteter Mittelwert ± Standardabweichung);
die dritte Spalte die Verringerung (in Prozent) der Oberfläche der Bläschen, die im Verlauf der Zeit beobachtet wird, verglichen mit der Referenzoberfläche, und
die vierte Spalte die statistische Signifikanz des im Verlauf der Zeit beobachteten Effekts, bewertet mittels des Wilcoxon-Tests.

TABELLE V
Man stellt fest, dass die Verringerung der Oberfläche der Bläschen, die 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung P beobachtet wird, 15 % beträgt. Die maximale Inhibierung wird nach 3 Stunden beobachtet und erreicht 57 %.
Nach 32 Stunden beobachtet man noch eine statistisch signifikante Inhibierung von 33 %.
4. Toxizität.
Die Verbindungen der Formel V weisen eine geringe Toxizität auf. Die letale Dosis (die bei 2 von 3 Mäusen bei einer intraperitonealen Injektion der Verbindungen zum Tod führt) ist deutlich höher als die Dosis, die die von Histamin bewirkte Hautreaktion beim Hund inhibiert. In der Tabelle VI werden die Werte der letalen Dosen für einige Verbindungen der Formel V angegeben.
TABELLE VI
5. Dosierung und Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel V haben insbesondere antiallergische, antihistaminische Wirksamkeiten einerseits, beruhigende und angstlösende andererseits. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden; sie können auch als Spray oder Nasentropfen (Aerosole) oder in Form von Cremes oder Salbe verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung verwendet man feste oder flüssige Formen, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Granulate, Lösungen, Sirups usw.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man beispielsweise wässrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Für die rektale Verabreichung gebraucht man Zäpfchen.
Die oben angeführten pharmazeutischen Formen werden durch üblicherweise von den Pharmazeuten verwendete Verfahren hergestellt und können die herkömmlichen Zusatzstoffe in pharmazeutisch nicht toxischen Dosen enthalten, wie Dispergiermittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe usw.
Der Prozentsatz an Wirkstoff kann gemäß den pharmazeutischen Formen in weiten Grenzen variieren, die von der Verabreichungsart und insbesondere von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen. Die tägliche Dosierung kann in einem weiten Bereich variieren, der sich von 0,5 bis 100 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 2 und 20 mg, erstreckt.

Claims

-Verwendung des links- und des rechtsdrehenden Enantiomers von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel
für die Herstellung von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazinen der Formel
in links- oder rechtsdrehender Form, die therapeutisch wirksam sind, worin R den Rest Methyl, (3-Methylphenyl)methyl, (4-tert.-Butylphenyl)methyl, 2-(2-Hydroxyethoxy]ethyl, 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl, 2-(Carbamoylmethoxy)ethyl, 2-(Methoxycarbonylmethoxy)ethyl oder 2-(Carboxymethoxy)ethyl darstellt, durch Reaktion in der Hitze mit einem Halogenid der Formel RX, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt.
–Rechts- oder linksdrehende Enantiomere, die im Wesentlichen optisch rein sind, von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel
worin R den Rest Methyl, (3-Methylphenyl)methyl, (4-tert.-Butylphenyl)methyl, 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl, 2-(Carbamoylmethoxy)ethyl oder 2-(Methoxycarbonylmethoxy)ethyl darstellt, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Enantiomere.
–Rechts- oder linksdrehende Enantiomere gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine optische Reinheit von wenigstens 98 % besitzen.
–Linksdrehendes Enantiomer gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das linksdrehende Enantiomer von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
–Linksdrehendes Enantiomer gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das linksdrehende Enantiomer von 1-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
–Linksdrehendes Enantiomer gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das linksdrehende Enantiomer von 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
–Linksdrehendes Enantiomer gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das linksdrehende Enantiomer von 2-(2-[4-[(4-Chlor phenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
–Linksdrehendes Enantiomer gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das linksdrehende Enantiomer von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure-methylester oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
– Verwendung eines oder mehrerer links- oder rechtsdrehender Enantiomere von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)piperazin der Formel
worin R den Rest Methyl, (3-Methylphenyl)methyl, (4-tert.-Butylphenyl)methyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl, 2-(Carbamoylmethoxy)ethyl oder 2-(Methoxycarbonylmethoxy)ethyl darstellt, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines sedativen, beruhigenden oder angstlösenden Medikaments.
– Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das linksdrehende Enantiomer der Formel (V), worin R den (3-Methylphenyl)methyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
– Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das linksdrehende Enantiomer der Formel (V), worin R den (4-tert.-Butylphenyl)methyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
– Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das links drehende Enantiomer der Formel (V), worin R den 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
–Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das linksdrehende Enantiomer der Formel (V), worin R den 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
– Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das linksdrehende Enantiomer der Formel (V), worin R den 2-(Carbamoylmethoxy)ethyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
–Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das links- oder rechtsdrehende Enantiomer, das im Wesentlichen optisch rein ist, das linksdrehende Enantiomer der Formel (V), worin R den 2-(Methoxycarbonylmethoxy)ethyl-Rest darstellt, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.