DE2811031C2 - Piperazino-3-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Piperazino-3-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2811031C2
DE2811031C2 DE19782811031 DE2811031A DE2811031C2 DE 2811031 C2 DE2811031 C2 DE 2811031C2 DE 19782811031 DE19782811031 DE 19782811031 DE 2811031 A DE2811031 A DE 2811031A DE 2811031 C2 DE2811031 C2 DE 2811031C2
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André Prof. Bievres Buzas
André Dr.vet.med. Fontenay sous Bois Champagnac
Gilbert Orleans Lavielle
Jean-Marie Dr.Med. Paris Melon
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LABORATOIRES SAUBA MONTREUIL-SOUS-BOIS FR
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

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Description

Die Erfindung betrifft Piperazino-3-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Aus der FR-PS 7 303 M ist das 3-[4-(4-Fluoro)-phenyl-piperazinomethyl]-indol sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung bekannt. Diese bekannte Verbindung weist analgetische und anti-inflammatorische Eigenschäften auf.
Aus der DE-OS 22 25 765 sind 3-[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl]-indoline und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Diese Verbindungen sind Beruhigungsmittel und weisen keine analgetische Wirksamkeit auf.
Aus der DE-OS 22 27487 sind Derivate von 3-Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-2-methyl-4-piperazino-methylindol mit analgetischer und anti-inflammatorischer Wirksamkeit bekannt.
Aus der DE-OS 21 38 865 sind 3-Indolyl-piperazine mit einer den aus der FR-PS 7 303 M bekannten Verbindungen ähnlichen Struktur bekannt, die jedoch als Tranquilizer wirken, während eine analgetische und anti-flammatorische Wirksamkeit nicht beschrieben ist.
Schließlich sind aus der DE-AS 1135461 Isoindolinone mit lokalanästhetischen, spasmolytischen und hustenstillenden Eigenschaften und aus der DE-OS 16 20 565 Pseudoindoline mit analgetischen und sedativen Eigenschaften bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Piperazino-3-indole mit analgetischer, anti-inflammatorischer und anti-pyretischer Wirksamkeit bereitzustellen.
Die erfindungsgemäßen Piperazino-3-indole weisen die folgende allgemeine Formel auf:
in welcher:
A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe, 55 Ri ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe,
R2 eine Methyl-, Benzyl- oder Piperonylgruppe bedeuten, sowie l-Acetyl-3-piperonylpiperazin-indolin.
In den erfindungsgemäßen Piperazino-3-indolen bedeutet R2 vorzugsweise einen Piperonylrest der Formel
-CH
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der o.g. Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride, Jodmethylate und Maleate, wobei die Hydrochloride in der Regel bevorzugt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschenderweise eine antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Wirkung.
Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe.
Hierbei bringt man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Indolinon-3 mit einem entsprechend substituierten Piperazin in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte für die Synthese dienenden Indolinone ist an sich bekannt. Die Herstellung der N-Acetylindolinone ist in Chem. Ber. 1958, 1141 und diejenige der N-Phenylindolinone in Chem. Ber. 1922, 1597 beschrieben.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Verwendung geeigneter Mengen als Tabletten, Kapseln, Suppositorien und, im Falle der löslichsten Verbindungen, wie der Verbindungen Nr. II und VI, in Form injizierbarer Ampullen angeboten werden.
Beispiel 1
! -AcetylO-piperonylpiperazin-indol (I)
Man löst 35 g (0,2 Mol) N-Acetylindolinon-3 in 200 ecm Toluol und versetzt mit 53 g (0,22 Mol) Piperonylpiperazir.. Unier Abtrennung des gebildeten Wassers hält man 24 Stunden in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure (0,5 g) am Rückfluß.
Den Rückstand nimmt man in n:it ChlorwasscrstofTsäure versetztem Äthanol auf und läßt das Monohydrochlorid auskristallisieren.
Gewicht: 52 g Ausb.: 55% Fp. = 25O0C
IR (KBr): 3100, 2400, 1685, 1610 cm"1
C22H23N3O3, HCL = 413,9 H 5,86, N 10,15
berechnet: C 63,84, H 5,93, N 10,13
gefunden: C 63,95,
Beispiel 2 2S
l-Acetyl-S-piperonylpiperazin^^-dihydrcindol (V)
Eine Suspension von 1 g (0,0024 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorids in 10 ecm Methanol wird 12 Stunden in Anwesenheit von Platinoxid (50 mg) hydriert.
Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der aus 5 ecm Äthylacetat auskristallisierte Rückstand ergibt 0,68 g des Produkts.
Ausb.: 68% Fp. = 2440C (Äthanol) IR (KBr): 2500, 1660, 1600 cm"1
C22H16N3O3CI = 415,9 hygroskopisch
berechnet: C 63,64, H 6,30, N 10,10; gefunden: C 63,20, H 7,04, N 10,27.
Beispiel 3 3-Piperonylpiperazin-indol (Vl)
Eine Lösung von 25 g (0,06 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorids in 150 ecm Äthanol versetzt man mit 25 g Natriumhydroxid in 50 ecm Wasser. Das Ganze wird während 90 Minuten am Sieden gehalten. Man kühlt die Lösung und schüttet sie auffrEiswasser. Nach dem Trocknen erhält man 13,5 g 3-Piperonylpiperazin-indol. -4?
Ausb.: 66% Fp. = 155°C
IR (KBr): 3300, 3400, 2810, 1620 cm"1
C20H21N3O2 = 335,4 H 6,31, N 12,53
berechnet: C 71,62, H 6,21, N 12,39
gefunden: C 71,53,
Beispiel 4
l-Phenyl-S-chlor^-methylpiperazin-indol (VIII) Man setzt l-Phenyl-5-chlorindolinon-3 mit Methylpiperazin nach der folgenden Gleichung um:
HN N-CH,
In einen unter Stickstoff gesetzten und mit einem Rührer und einem Kühler versehenen 250 ecm Dreihalskolben gibt man:
3 g 5-Chlor-N-phenylindolinon
2,7 g N-Methylpiperazin 50 ecm destilliertes Toluol
p-TSS (mehrmals während der Dauer des Rückflusses zugesetzt). Man kühlt und engt zur Trockne ein.
Dann läßt man durch eine neutrale Aluminiumoxidsäule (180 g) laufen, eluiert mit Benzol und dann mit 10 einem Gemisch aus Benzol und Methylenchlorid. Man erhält 1 g reines Produkt.
Fp. = 171°C, Ausb. = 23%
IR: 2810 cm"1 N-CH3
1600 cm"1 aromatisch
kein C = O
kein N= H
Mit 950 mg macht man das Hydrochlorid in Äthylalkohol unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylalkohol und Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 750 mg leicht rosafarbenes Hydrochlorid. Fp. >250°C.
Tabelle I
Verbindung A
Ri Durch R3 substituiertes Piperazin Strukturformel
CO-CH3 H N
CO-CH3 H N Ν —
CO-CH3 Cl N ΝCO-CH3 OCH3 N CO-CH3 H
COCH3
Nomenklatur
l-Acetyl-3-piperonylpiperazinindol
l-Acetyl-3-benzylpiperazinindol
l-Acetyl-S-chlor- NJ
3-piperonylpiperazinindol ®°
l-Acetyl-5-methoxypiperonylpiperazinindol
l-Acetyl-3-piperonylpiperazin-2,3-dihydroindol
Fortsetzung
Verbindung A
Durch R2 substituiertes Piperazin Strukturformel
Nomenklatur
H N N —
3-Piperonylpiperazinindol
Phenyl
Cl Methylpiperazin
Cl Methylpiperazin
N-CH3
N-CH3
5-Chlor-3-methylpiperazinindol
l-Phenyl-5-chlor-3-methyl-piperazinindol
Tabelle II
Verbindung Ausbeute Fp. (0C)
IR(KBr)
Analyse
III
IV
VII
VIII
55%
46%
40%
45%
55%
25%
*) 254°
*) 114°
*) 252°
**)232°
*) 134° 250°**)
*) 171C
**)3100, 2400, 1685, 1610 cm"
*) 2800, 2770, 1680, 1595 cm"
**) 1700 cm"
*♦) 1690 cnr
**) 3250 cm"
*)2810, 1600 cm"
**) C22H21NjO.,, HCl =413, C ber. 63,84 gef. 63,95 H 5,86 5,93
N 10,15 10,13
^C21H23N3O = 333,4 C ber. 75,64 gef. 75,02 H 6,95 6,65
N 12,60 12,86
♦·) C22H23N1O3Cl2 - 438 C ber. 59,00 gef. 57,75 H 5,13 4,99
N 9,38 9.91
**) C23H27NjO4CU (Dihydrochlorid) = 480 C ber. 57,5 gef. 59,84 H 5,63 6,18
N 8,75 9,49
**) CuHi6N3Cl, HCl = C ber. 54,55 gef. 54,28
H CjgH 5,44 5,77
N ber. 14,68 15,12
*) 20NjCl = 325,5
C 70,05 gef. 70,45
H 6,11 6,24
N 12,90 13.12
*) Base, **) Hydrochlorid.
Analgetische') Analgetische-')
Aktivität Aktivität
(EDjo-Heizplatte) (ED,0-Essigsäure)		 [mg/kg] Anti-in-flam-
matorische Dosis-1)		 LD50
p.o. Maus
[mg/kg] 35 [mg/kg] [mg/kg]
Versuchsbericht 90 3 125 -
5 6 60 1000
10 20 - 1000
Vergleich der analgetischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen und der aus der FR-PS 7 303 M
bekannten Verbindung 3-[4-(4-Fluoro)-phenyl-piperazino-methyl]-indol		 50 4 . 60 1600
5 2 - 150
4 0,4 60 _
Vergleichsverbindung
gem. FR-PS 7 303 M		 oa 6
Erfindungsgem.
Verbindungen Nr. II
III
IV
V
vn
vm
') Eddy et al, Pharmacol. Exp. Ther. 107,385 (1953).
2) Röster et al. Fed. Proa 18,412 (1959); Witkin et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 133,400 (1961).
3) Wilhelmi et al, Arzneimittel Forsch. 1,151 (1951).

Claims (4)

  1. Patentansprüche: 1. Piperazino-3-indole der allgemeinen Formel:
    worin
    A ein WasserstofFatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe, R1 ein Wasserstofifatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und 15 R2 eine Methyl-, Piperonyl- oder Benzylgruppe bedeuten, so wie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. l-Acetyl-S-piperonylpiperazin-indolin sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Jndolinon-3 mit einem entsprechend substituierten Piperazin in
    20 einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
DE19782811031 1977-03-17 1978-03-14 Piperazino-3-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2811031C2 (de)

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