JP5657253B2 - 新規な置換ピペリジル−プロパン−チオール - Google Patents
新規な置換ピペリジル−プロパン−チオール Download PDFInfo
- Publication number
- JP5657253B2 JP5657253B2 JP2009533837A JP2009533837A JP5657253B2 JP 5657253 B2 JP5657253 B2 JP 5657253B2 JP 2009533837 A JP2009533837 A JP 2009533837A JP 2009533837 A JP2009533837 A JP 2009533837A JP 5657253 B2 JP5657253 B2 JP 5657253B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- acid
- alkyl
- quinazoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- GXELQUPNRUOUEZ-UHFFFAOYSA-N CCc([n](c1c2)-c3nc(C)ccc3O)c(C3CCN(CCCSc(cc4)ccc4F)CC3)c1ccc2F Chemical compound CCc([n](c1c2)-c3nc(C)ccc3O)c(C3CCN(CCCSc(cc4)ccc4F)CC3)c1ccc2F GXELQUPNRUOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
ケモカインは、種々多様の細胞によって放出されて、数ある細胞型のうち、マクロファージ、T及びBリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引かつ活性化する、6〜15kDaの分子量の走化性サイトカインである(Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)で精査された)。
2つの主分類のケモカイン、CXC及びCCがあり、アミノ酸配列中の最初の2つのシステインが単一のアミノ酸で隔てられているか(CXC)又は隣接しているか(CC)による。CXCケモカイン、例えばインターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(MAP2)及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主に好中球及びTリンパ球に対して走化性であり、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-la、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5)及びエオタキシン(-1、-2、及び-3)は、数ある細胞型のうち、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。主要なケモカインサブファミリーのいずれにも分類されないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)もある。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー疾患、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病及びアテローム性動脈硬化症といった炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の重要な媒介物質であると関係づけられている。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、とりわけ、好酸球、好塩基球、TH2細胞、肺胞マクロファージ、肥満細胞、表皮細胞、小グリア細胞、星細胞及び線維芽細胞上で発現される。CCR-3は、アレルギー性炎症の部位へ好酸球を誘引し、引き続きこれらの細胞を活性化する際に重要な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の急上昇、細胞接着分子の発現の増加、細胞の脱顆粒、及び好酸球遊走の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患で有用であろう。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによってのように感染性疾患において、或いはサイトメガロウイルス等のウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止する際にも有用であろう。
従って、CCR-3は重要な標的であり、かつおそらくCCR-3の拮抗作用は炎症性、免疫調節性及び感染性障害及び疾患の治療で有効だろう。
・米国特許第5,521,197号は、5-HT1Fアゴニストとしてピペリジン-置換インドールを開示している。
・国際特許出願WO 98006402は、これらの化合物の低温性又はアレルギー性鼻炎の治療のための使用を開示している。
・WO 98011895は、偏頭痛の治療のためのこれらの化合物を開示している。
・5-HTモジュレーターとしても使用される同様の化合物がWO 2001043740によって開示されている。
・WO 2002008223は、ペプチド置換アリール環に結合したピペリジン-置換インドールをD4モジュレーターとして開示しているが、部分的に5-HT2A又は5-HT2C受容体でも作用する。・WO 99037304は、因子XAの阻害のための置換ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体を開示している。
・WO 2000075130は、気管支喘息の治療を構成する薬剤である抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてインドリルピペリジン誘導体を開示している。
本発明は、下記式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
R1は、H、ハロゲン又はOR1.1であり;
R1.1は、H又はC1-6-アルキルであり;
R2は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C(R2.1)2OR2.1又はC(R2.1)2N(R2.1)2であり;
R2.1は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3は、1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
Aは、C3-8-シクロアルキル、het又はアリール若しくはhetの環付加種であり;
R3.1は、C1-6-アルキル、COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、CH2R3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.3)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.3)2、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、N(R3.1.2)2 、OR3.1.2、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1は、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく;
R3.1.2は、H又はC1-6-アルキルであり;
R3.1.3は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CONR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.2、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2NR3.1.3.1R3.1.3.2で置換されていてもよく;
R3.1.3.1は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3.1.3.2は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
Dは、CR4又はNであり;
R4は、F又はH、好ましくはFである。)
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環、又はアリール若しくはhetの環付加種;好ましくはC3-8-シクロアルキル又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1が、C1-6-アルキル、COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、CH2R3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.3)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.3)2、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、N(R3.1.2)2 、OR3.1.2、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく;
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり;
R3.1.3がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CONR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.2、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2NR3.1.3.1R3.1.3.2で置換されていてもよく;
R3.1.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3.1.3.2がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
DがCR4又はNであり;
R4がF又はH、好ましくはFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がNHCOR3.1.3、CON(R3.1.3)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.3)2であり;
R3.1.3がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CONR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.2、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2NR3.1.3.1R3.1.3.2で置換されていてもよく;
R3.1.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
R3.1.3.2がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がF又はH、好ましくはFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-6-シクロアルキル又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がNHCOR3.1.3、CON(R3.1.3)2、C1-4-アルキル-CON(R3.1.3)2であり;
R3.1.3がH、C1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CONR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1R3.1.3.2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.2、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2NR3.1.3.1R3.1.3.2で置換されていてもよく;
R3.1.3.1がH、C1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;
R3.1.3.2がH、C1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がF又はH、好ましくはFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がC1-6-アルキル、COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、CH2R3.1.1、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、N(R3.1.2)2、OR3.1.2、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく;
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がF又はH、好ましくはFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-6-シクロアルキル又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がC1-4-アルキル、COOR3.1.2、C1-4-アルキル-COOR3.1.2、C1-4-アルキル-COO-C1-4-アルキル-R3.1.1、CH2R3.1.1、COO-C1-4-アルキル-R3.1.1、N(R3.1.2)2、OR3.1.2、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2、又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく;
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がF又はH、好ましくはFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル又は1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がC1-6-アルキル、COOR3.1.2、C1-6-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-6-アルキル-R3.1.1、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1、OH、O-C1-6-アルキル、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、又は1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく;
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり;
R3.2がH又はC1-6-アルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が特に好ましい。
R1がH又はハロゲンであり;
R2がC1-4-アルキル又はCH2O-C1-4-アルキルであり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル又は1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり;
R3.1がC1-4-アルキル、COOR3.1.2、C1-4-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-4-アルキル-R3.1.1、COO-C1-4-アルキル-R3.1.1、OH、O-C1-4-アルキル、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2であり;
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり;
R3.2がH又はC1-4-アルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はFであり;
R2がEt又はCH2OCH3であり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル、ピリジニル又はピラジニルであり;
R3.1がC1-4-アルキル、COOR3.1.2、C1-4-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-4-アルキル-R3.1.1、COO-C1-4-アルキル-R3.1.1、OH、O-C1-4-アルキル、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2であり;
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり;
R3.2がH又はC1-4-アルキルであり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はFであり;
R2がEt又はCH2OCH3であり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル、ピリジニル又はピラジニルであり;
R3.1がCH3、COOH、COOEt、CH2COOH、CH2COOEt、C(CH3)2COOH、C(CH3)2COOMe、CH2R3.1.1、COO-CH2-CH2-R3.1.1、OH、OMe、NO2、SO2NMe2であり;
R3.1.1がNMe2であり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1がH又はFであり;
R2がEt又はCH2OCH3であり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基であり;
AがC3-8-シクロアルキル、ピリジニル又はピラジニルであり;
R3.1がCH3、COOH、COOEt、CH2R3.1.1、COO-CH2-CH2-R3.1.1、OH、OMeであり;
R3.1.1がNMe2であり;
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり;
R4がFである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本明細書で具体的に定義しない用語は、本開示及び内容に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定しない限り、下記用語は示した意味を有し、かつ下記慣例を固守する。以下に定義する基、遊離基又は成分において、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を特定する。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又は遊離基を意味する。以下、特に断らない限り、用語の通常の定義が支配し、かつ全ての式及び基中、通常の安定した原子価が推定かつ達成される。
一般に、化合物名又は構造において特有の立体化学又は異性形が具体的に示されない限り、化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物のいずれにしても、全ての互変異性形及び異性形及び混合物が意図される。
本明細書では、用語「置換される」は、指定された原子上の1以上のいずれかの水素が、指示された群の選択肢と置き換わることを意味する。但し、指定された原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書では、「医薬的に許容しうる」という表現を用いて、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、合理的な利益/危険比で釣り合っている、人間及び動物の組織と接触して使うのに適した当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
塩基性又は酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学合成によって、本発明の医薬的に許容しうる塩を合成することができる。通常、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、このような塩を調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性溶媒が好ましい。該プロドラッグを哺乳動物対象に投与すると、本発明の活性な親薬物をin vivo放出する適切な塩のリストは、Remingtoで見つかる。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって(日常的操作又はin vivoのいずれかで該修飾が分解されて親化合物になるようなやり方で)調製される。プロドラッグとして、カルボン酸、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物が挙げられ、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与すると、該プロドラッグが分解して、それぞれ遊離カルボン酸、ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例として、限定するものではないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。
・炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3若しくは4個の環ヘテロ原子とを含有する5員、6員若しくは7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)へテロ環に環付加している、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系或いは
・炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3若しくは4個の環ヘテロ原子とを含有する5員、6員若しくは7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)へテロ環或いは
・炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3若しくは4個の環ヘテロ原子とを含有する5員、6員若しくは7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)へテロ環に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3若しくは4個の環ヘテロ原子とを含有する5員、6員若しくは7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)へテロ環。
アリール又はhetの環付加種の好適例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の置換基と結合している用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。本明細書では、単独又は別の置換基と結合している用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書では、用語「C3-8-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を包含する)は、3〜8個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、5〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
好ましくは、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(定義により、ウイルスを包含する)による感染症、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療用医薬の製造である。
最も好ましくは、例えば炎症性又はアレルギー性疾患及び状態、例えば呼吸器のアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェル(Well's)症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎と関連するILD);全身アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー;自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病;移植片拒絶反応(例えば、移植で)、例えば同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病;炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎;脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹;脈管炎(例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性脈管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は器官の白血球浸潤のある癌の予防及び/又は治療用医薬の製造である。
下記式1a及び1bの化合物の合成はWO05049559に記載されている。
下記「E」又は「C」によって示す以下の条件をHPLC-MS分析に使用した。
方法E:HP1100 HPLC-MS;
移動相:
A:水と0.10% HCOOH
B:アセトニトリルと0.10% HCOOH
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 90 10 1.50
4.50 10 90 1.50
5.00 10 90 1.50
5.50 90 10 1.50
固定相:Merck ChromolithTMフラッシュカラムRP-18e、4.6mm×50mm
210〜400nmの範囲でダイオードアレイ検出を行った。
方法C:Waters ZMD、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters2700オートサンプラー、Waters996/2996ダイオードアレイ検出器;
移動相:
A:水と0.10% TFA
B:アセトニトリルと0.10% TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
0.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
固定相:Merck ChromolithTMフラッシュカラムRP-18e、4.6mm×25mm
210〜400nmの範囲でダイオードアレイ検出を行った。
R3.1がCO2R3.1.2を含み、かつR3.1.2がHである化合物の、R3.1がCOO-C1-6-アルキル-R3.1.1を含み、かつR3.1.1がN(CH3)2である化合物への変換のため、上記手順を使用する。
OR3.1.2がCH3である化合物の、OR3.1.2がHである化合物への変換のため、上記手順を使用する。
上述したようにR3が基Aであり、かつAがhet又はアリール若しくはhetの環付加種である(1個以上のR3.1で置換されていてもよい)化合物について全ての他のウルマンカップリング反応を同様に行った。
ヨードアリールを入手できない場合、購入可能なクロロアリール又はブロモアリールをそれぞれEur.J. Org. Chem. 2002, 1481-4184及びJ.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 14844-14845に従ってヨードアリールに変換した。
R3.1がCO2R3.1.2を含み、かつR3.1.2がHの場合、購入可能なアルキルエステルからウルマンカップリングを行った。このエステルを引き続き下記実施例8の手順に従って鹸化した。
この生成物の一部(30.2g)をアルゴン下でTHF(50ml)に溶かす。これにPdCl2(PPh3)2(3g)とCuI(1g)を加える。さらにトリエチルアミン(33ml)を添加後1-ブチン(8.9g)を加える。これを室温で一晩撹拌する。次に、反応をMTBEで希釈してろ過する。ろ液を真空中で濃縮し、結果として生じた固体をn-ヘプタンと摩砕して27gの粗製4-(2-ブタ-1-イニル-5-フルオロ-フェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを残す。この生成物の一部(0.5g)にNMP(5ml)中のナトリウムエトキシド(0.22g)を添加してアルゴン下で室温にて一晩撹拌後に閉環させて4-(2-エチル-6-フルオロ-インドール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸とし、フラッシュクロマトグラフィー(95:5 DCM:MeOH)後に0.2gの生成物を得る。この中間体を上記一般式2aの化合物についてのスキームに従って実施例25の化合物に変換する。
上記手順を、Aがhet又はアリール若しくはhetの環付加種である化合物の変換について上述した手順(AがC3-8-シクロアルキルである化合物2bの変換には必要である)の代替として使用できる。
上記合成経路に従って下記実施例を合成することができる。
従って、本発明は、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー疾患、COPD、病原性微生物(定義により、ウイルスを含む)による感染症、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療、好ましくは喘息及びアレルギー疾患、COPD、病原性微生物による感染症、リウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療に有用な化合物に関する。
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の1以上の機能を抑制する本化合物を投与して炎症性又は感染性疾患を抑制(すなわち、軽減又は予防)することができる。結果として、1以上の炎症プロセス、例えば白血球の遊出、接着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物の放出、CCR-3発現細胞の生存又は増殖を抑制する。例えば、本発明の方法によって、炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における)を抑制することができる。特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイに適したケモカインを用いて、CCR-3受容体を発現する細胞の遊走を遮断するときの活性を有する。
同様に、投与されると、哺乳動物のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の1以上の機能を促進して、CCR-3発現細胞の生存若しくは増殖又は免疫反応若しくは炎症反応、例えば白血球の遊出、接着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物の放出を誘発する本化合物は、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球を補充して寄生虫感染と戦うことができる。さらに、哺乳動物のケモカイン受容体の1以上の機能を促進する本化合物では、細胞の遊走の指示ミスをもたらす様式でのケモカイン受容体の内部移行の誘発又は化合物の送達を介して細胞上の受容体発現の損失を引き起こすのに十分な化合物の送達を熟慮すれば、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療をも考慮することができる。
本発明の方法によれば、ヒト等の霊長類に加え、種々の他の動物を治療することができる。例えば、限定するものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ネズミ又は他のウシ属、ヒツジ属、ウマ属、イヌ属、ネコ属、げっ歯類又はネズミ属といった哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法を他の種属、例えば鳥類属で実施することもできる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の調節が望ましい、哺乳動物の雄又は雌である。本明細書では、「調節」はアンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び/又は部分的アゴニズムを包含するものとする。
特に、例えば、上記疾患に関係する医薬研究で使うため、該化合物を商用キットで提供し得る。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価のためにも有用である。さらに、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体でないと考えられるGタンパク質結合受容体の特異性を調査できるだろう。すなわち本発明の化合物は、結合しない化合物の例としてか又はこれらの受容体に対して活性な化合物の構造的変種として役立ち、相互作用の特異的部位を定義するのを助けうる。
一般式1の化合物を単独で使用してよく、或いは本発明の式1の他の活性物質と併用してもよい。一般式1の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これには、特に、ベータミメティック、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミン-アゴニスト、抗アレルギー薬、PAF-アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、MPR4-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターが含まれるが、2又は3種の活性物質の併用、すなわち以下の組合せも挙げられる:
・ベータミメティックとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・抗コリン作用薬とベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト
・PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト。
言及し得る好ましいベータミメティックの例として、アルブテロール(Albuterole)、アルフォルモテロール(Arformoterole)、バムブテロール(Bambuterole)、ビトールテロール(Bitolterole)、ブロキサテロール(Broxaterole)、カルブテロール(Carbuterole)、クレンブテロール(Clenbuterole)、フェノテロール(Fenoterole)、フォルモテロール(Formoterole)、ヘキソプレナリン(Hexoprenaline)、イブテロール(Ibuterole)、イソエタリン(Isoetharine)、イソプレナリン(Isoprenaline)、レボサルブタモール(Levosalbutamole)、マブテロール(Mabuterole)、メルアドリン(Meluadrine)、メタプロテレノール(Metaproterenole)、オルシプレナリン(Orciprenaline)、ピルブテロール(Pirbuterole)、プロカテロール(Procaterole)、レプロテロール(Reproterole)、リミテロール(Rimiterole)、リトドリン(Ritodrine)、サルメファモール(Salmefamole)、サルメテロール(Salmeterole)、ソテレノール(Soterenole)、スルホンテロール(Sulphonterole)、テルブタリン(Terbutaline)、チアラミド(Tiaramide)、トルブテロール(Tolubuterole)、ジンテロール(Zinterole)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248並びに下記化合物
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンミド
・5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
・1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
・5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
・1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-triメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
・8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール
・N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
・8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
・8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
・5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-ウレア
・4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンミド
・3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンミド
・4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2- (ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R, S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル) フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
・(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8- ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
・2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド。
・6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-フルオロメチルエステル
・6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、
・6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、又はスルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩若しくはフロ酸塩である。
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-炭素酸]
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。好ましい塩及び誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、又はスルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩若しくはフロ酸塩である。
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン(chinazoline)
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
・4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニルl)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいiNOS-インヒビターのさらなる例として、アンチセンス-オリゴヌクレオチド、特にiNOSコーディング核酸と結合する当該アンチセンス-オリゴヌクレオチドが挙げられ、例は、WO 01/52902に開示されている。
・2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
・2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;
・6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン;
・N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン
・7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
・4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン,
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N,・N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-・N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
・1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
・N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
式1の化合物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療的に有効な量」とは、哺乳動物に単独又は追加の治療薬と共に投与したとき、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を予防又は緩和するのに有効な、式1の化合物の量を意味する。
式1の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤及び散剤などが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲内であろう。好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース)、崩壊剤(例えばトウモロコシデンプン又はアルギニン酸)、結合剤(例えばデンプン又はゼラチン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク)及び/又は遅延放出のための薬剤(例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリビニルアセテート)と混合することによって得られる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従って、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングで常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン若しくは糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するか又は不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤被覆剤が複数層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を利用して遅延放出を果たし得る。 本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料(例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖)及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料をさらに含有し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース)、湿潤剤(例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物)、又は保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾエート)を含んでもよい。
常法で液剤を調製する。例えば、等張剤、保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾエート)又は安定剤(例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩)を添加し、必要により乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製するが、希釈剤として水を使用する場合、例えば、必要により有機溶媒を可溶化剤又は溶解助剤として使用してよい。溶液を注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移してよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
経口用途では、錠剤は、当然、上記担体に加え、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤と共に種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を含有しうる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリルリン酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を用いて錠剤を製造してもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用してよい。
式1の化合物を投与するため、本発明では、吸入に適した製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能製剤として、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は無噴霧剤吸入可能溶液が挙げられる。本発明の範囲内では、無噴霧剤吸入可能溶液という用語は、すぐに使える濃縮液又は無菌吸入可能溶液をも包含する。本発明の範囲内で使用し得る製剤については、本明細書の次のパートでさらに詳述する。
本発明で使用し得る吸入可能散剤は、式1の化合物を単独又は適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有しうる。
活性物質1が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いてこれらの本発明の吸入可能散剤を調製することができる:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖又は二糖を使用し、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入可能散剤の範囲内では、賦形剤は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。時には、平均粒径が1〜9μmのさらに微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に加えることが適切なようである。これらの微細な賦形剤は、前述した可能な賦形剤の群からも選択される。最後に、本発明の吸入可能散剤を調製するため、平均粒径が好ましくは0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの微粉化活性物質1を賦形剤混合物に加える。成分を粉砕かつ微粉化して最後に一緒に混合することによって、本発明の吸入可能散剤を製造する方法は先行技術から公知である。
先行技術から公知の吸入器を用いて本発明の吸入可能散剤を投与することができる。
噴霧剤駆動吸入エアロゾルは、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤をも含有しうる。これら全ての成分は技術上周知である。
技術上周知の吸入器を用いて上述した本発明の噴霧剤駆動吸入エアロゾルを投与することができる(MDI=定量噴霧吸入器)。
所望により、エデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムを添加すると、これらの製剤では安定剤又は錯化剤を省略しうる。他の実施形態は、この化合物又はこれら化合物を含有しうる。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに対する含量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100mlである。一般的に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入可能溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を無噴霧剤吸入可能溶液に添加してよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む当該溶媒、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の品質特性を改善するため、生理学的に適切な溶媒中で活性物質と調合できるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は薬理作用を持たず、或いは所望療法との関係で、感知されるほどの又は少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証若しくは延長する保存剤、調味料、ビタミン及び/又は他の技術上周知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理学的に許容しうる塩、例えば等張剤としての塩化ナトリウムも包含される。
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸(pHを調整するために既に使用されてないことを条件に)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール並びに人体内に存在する同様のビタミン及びプロビタミンのような抗酸化剤が挙げられる。
保存剤を用いて、製剤を病原による汚染から保護することができる。好適な保存剤は技術上周知の当該保存剤、特に、先行技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムが存在しない。
別の局面では、本発明は、式1の化合物を含有することを特徴とする前記医薬製剤自体、特に吸入によって投与できる前記医薬製剤に関する。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を実証する。
A) 錠剤 1錠当たり
活性物質1 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物をふるいにかけてからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
活性物質1 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水と共に顆粒を形成し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
活性物質1 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にする。結果の溶液をろ過して熱源を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプル中に移してから滅菌かつヒートシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
活性物質1 0.005
ソルビタントリオレエート 0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a:TG227 2:1を加えて 100へ
懸濁液を計量バルブを備えた普通のエアロゾル容器に移す。好ましくは50μlの懸濁液を各作動で放出する。所望により高用量の活性物質を放出してもよい(例えば0.02wt.%)。
活性物質1 333.3mg
塩化ベンザルコニウム 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1N)を加えて pH3.4へ
常法でこの溶液を調製することができる。
活性物質1 12μg
ラクトース一水和物を加えて 25mgへ
個々の成分を混合することによって、常法で吸入可能散剤を調製する。
Claims (5)
- 下記式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩。
(式中、
R1がH又はFであり;
R2がEt又はCH2OCH3であり;
R3が1個以上のR3.1で置換されていてもよい基Aであり;
AがC3-8-シクロアルキル、ピリジニル又はピラジニルであり;
R3.1がC1-4-アルキル、COOR3.1.2、C1-4-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-4-アルキル-R3.1.1、COO-C1-4-アルキル-R3.1.1、OH、O-C1-4-アルキル、NO2、SO2N(R3.1.2)2であり;
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2であり;
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり;又は
R 3 が
であり;
DがCR4又はNであり;
R4がFである。) - 医薬としての請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06123072.8 | 2006-10-27 | ||
EP06123072 | 2006-10-27 | ||
PCT/EP2007/061455 WO2008049875A1 (en) | 2006-10-27 | 2007-10-25 | Novel substituted piperidyl-propane-thiols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010507621A JP2010507621A (ja) | 2010-03-11 |
JP5657253B2 true JP5657253B2 (ja) | 2015-01-21 |
Family
ID=38996612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009533837A Expired - Fee Related JP5657253B2 (ja) | 2006-10-27 | 2007-10-25 | 新規な置換ピペリジル−プロパン−チオール |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8148403B2 (ja) |
EP (1) | EP2079731B1 (ja) |
JP (1) | JP5657253B2 (ja) |
AR (1) | AR063426A1 (ja) |
AT (1) | ATE524461T1 (ja) |
CA (1) | CA2667548C (ja) |
CL (1) | CL2007003104A1 (ja) |
TW (1) | TW200825064A (ja) |
WO (1) | WO2008049875A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5581055B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペリジル−プロパン−チオールccr3モジュレーター |
CA2728095A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrazole-containing tricyclic compounds as antagonists of an ep1 receptor |
CA2728098A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrazole-containing tricyclic compounds as_antagonits of an ep1 receptor |
US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
WO2017023894A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Raze Therapeutics, Inc. | Mthfd2 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2421900A1 (fr) * | 1977-03-17 | 1979-11-02 | Sauba Lab | Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
US6846839B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-01-25 | Sugen, Inc. | Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis |
ATE340795T1 (de) * | 2001-01-30 | 2006-10-15 | Lilly Co Eli | Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten |
ES2201899B1 (es) * | 2002-04-01 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
AU2003243709B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-01-18 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
JP2005053615A (ja) * | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Canon Sales Co Inc | 加工装置 |
MXPA06002499A (es) * | 2003-09-04 | 2006-06-20 | Aventis Pharma Inc | Indoles sustituidos como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). |
EP1687294B1 (en) | 2003-11-17 | 2014-05-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel piperidine-substituted indoles-or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (ccr-3) |
US7759365B2 (en) | 2005-04-30 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine-substituted indoles |
JP5581055B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペリジル−プロパン−チオールccr3モジュレーター |
-
2007
- 2007-10-25 WO PCT/EP2007/061455 patent/WO2008049875A1/en active Application Filing
- 2007-10-25 AT AT07821818T patent/ATE524461T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-25 US US12/446,001 patent/US8148403B2/en active Active
- 2007-10-25 JP JP2009533837A patent/JP5657253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-25 CA CA2667548A patent/CA2667548C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-25 EP EP07821818A patent/EP2079731B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-26 AR ARP070104767A patent/AR063426A1/es unknown
- 2007-10-26 CL CL200703104A patent/CL2007003104A1/es unknown
- 2007-10-26 TW TW096140461A patent/TW200825064A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2007003104A1 (es) | 2008-06-20 |
WO2008049875A1 (en) | 2008-05-02 |
CA2667548A1 (en) | 2008-05-02 |
US20100317669A1 (en) | 2010-12-16 |
EP2079731B1 (en) | 2011-09-14 |
ATE524461T1 (de) | 2011-09-15 |
CA2667548C (en) | 2015-02-03 |
JP2010507621A (ja) | 2010-03-11 |
AR063426A1 (es) | 2009-01-28 |
TW200825064A (en) | 2008-06-16 |
EP2079731A1 (en) | 2009-07-22 |
US8148403B2 (en) | 2012-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2897940B1 (en) | Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof | |
JP5080450B2 (ja) | 新規なピペリジン置換インドール | |
JP6110872B2 (ja) | ヘテロ環式化合物、前記化合物を含む薬物、その使用及びその調製方法 | |
US8648070B2 (en) | Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments | |
EP2651891B1 (en) | Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments | |
HUE034929T2 (en) | Heterocyclic compounds, pharmaceuticals containing such compounds, their use and methods for their preparation | |
EP2245026A1 (de) | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
JP5657253B2 (ja) | 新規な置換ピペリジル−プロパン−チオール | |
JP5581055B2 (ja) | ピペリジル−プロパン−チオールccr3モジュレーター | |
EP2861577B1 (en) | Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof | |
DE102005019718A1 (de) | Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen | |
DE102005023207A1 (de) | Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131015 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140929 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141027 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5657253 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |