TW200825064A

TW200825064A - Novel substituted piperidyl-propane-thiols

Info

Publication number: TW200825064A
Application number: TW096140461A
Authority: TW
Inventors: Domnic Martyres; Matthias Hoffmann; Peter Seither; Thierry Bouyssou
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-26
Publication date: 2008-06-16
Also published as: ATE524461T1; JP5657253B2; WO2008049875A1; CA2667548A1; CL2007003104A1; CA2667548C; EP2079731A1; AR063426A1; US20100317669A1; JP2010507621A; US8148403B2; EP2079731B1

Description

200825064 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明大體而言係關於經取代略咬基-丙烧-硫酵及其作為趨化因子受體活性調節劑之用途、含有其之醫藥組合物及使用其作為用於治療及預防諸如哮喘及過敏性疾病以及 ^ 諸如類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化之自體免疫病變之發 * 炎性疾病之藥劑的方法。【先前技術】 Ο 趨化因子係分子量為6-15 kDa之趨化性細胞因子，其係由各種細胞釋放以尤其吸引及活化以下細胞類型：巨噬細胞、T及B淋巴細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼性球及嗜中性白血球（評述於 Luster，New Eng. J Med.，338，436-445(1998)及 Rollins，Blood，90, 909-928(1997)中）。 cxc及cc為兩種主要類別之趨化因子，其視胺基酸序列中之最前面兩個半胱胺酸是否係由單一胺基酸分隔（CXC) 或相鄰（CC)而定。CXC趨化因子（諸如介白素-8(IL-8)、嗜 (j V 中性白血球活化蛋白-2(NAP2)及黑素瘤生長刺激活性蛋白 (MGSA))主要對嗜中性白血球及T淋巴細胞具有趨化性， • 而 CC 趨化因子（諸如，RANTES、MIP-la、ΜΙΡ·1(3)、單核 „ 細胞趨化性蛋白（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP- 5)及嗜酸性粒細胞趨化因子（-1、-2及-3))尤其對以下細胞類型具有趨化性：巨噬細胞、Τ淋巴細胞、嗜伊紅血球、肥大細胞、樹突狀細胞及嗜鹼性球。亦存在不屬於主要趨化因子亞科中任一者之趨化因子：淋巴細胞趨化因子-1、 124413.doc 200825064 淋巴細胞趨化因子-2(二者均為C趨化因子）及弗拉塔凱 (fractalkine)(CXXXC趨化因子）。趨化因子結合至屬於G蛋白偶聯七跨膜域蛋白家族的稱為π趨化因子受體’’之特異性細胞表面受體（評述於Horuk， Trends Pharm. Sci·，15，159-165(1994)中）。在結合其同源配位體之後，趨化因子受體即經由相關之三聚G蛋白轉導細胞内信號，尤其導致以下反應：細胞内鈣濃度之快速增加，細胞形狀之改變，細胞黏附分子之表現增強，去顆粒作用，細胞遷移、存活及增殖之促進。存在至少10種以以下特徵模式結合至CC趨化因子或對CC趨化因子起反應之人類趨化因子受體：CCR-1(或"CKR-1"或"(：(：-(：101-l’’）[MIP-la、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch 等人，Cell，72，415-425 (1993)，Luster，New Eng· J. Med.， 338， 436-445(1998)) ; CCR-2A 及 CCR-2B(或，，CKR- 2A，，/，，CKR-2Bn 或，丨CC-CKR-2A，，/”CC-CKR-2B，’）[MCP-1 、 MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo等人，Proc. Natl· Acad. Sci. USA，91，2752-2756 (1994)，Luster，New Eng. J. Med.，338，436-445(1998)) ; CCR-3(或"CKR-3” 或 ’’CC-CKR-3n)[嗜酸性粒細胞趨化因子-1、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere 等人，J· Biol· Chem·，270，16491-16494 (1995)，Luster，New Eng. J. Med·，338，436-445(1998)) ; CCR-4(或 ’’CKR-4” 4’’CC-CKR-4’’）[TARC、MIP-la、RANTES、MCP-l](Power等人， J· Biol. Chem·，270，19495-19500 (1995)，Luster，New Eng· 124413.doc 200825064 J. Med.， 338，436-445(1998)) ; CCR-5(或”CKR-5” 或，，CCCKR-5n)[MIP-la、RANTES、MIP-lp](Sanson 等人， Biochemistry，35，3362-3367(1996)); CCR-6(或，，CKR_6’，或 ’，CC-CKR-6，，）[LARC](Baba 等人，L Biol· Chem·，272, 14893-14898(1997)) ; CCR-7(或 nCKR-7n 或 nCC-CKR· 7，，）[ELC](Yoshie等人，J· Leukoc. Biol. 62，634-644(1997)); CCR-8(或，’CKR-8” 或，，CC-CKR-8，，）[l-309、TARC、MIP-lp](Napolitano等人，J. Immunol.，157, 2759-2763(1996)， Bernardini等人，Eur. J· Immunol·，28，582_588(1998));及 CCR-10(或"CKR-10” 或 nCC-CKR-10n)[MCP-l 、MCP-3](Bonini等人，DNA and Cell Biol·，16，1249-1256(1997)) o 除哺乳動物趨化因子受體之外，亦已顯示哺乳動物細胞巨大病毒、疮療病毒及痘病毒在受感染細胞中表現具有趨化因子受體之結合特性的蛋白（由Wells及Schwartz，Curr· Opin. Biotech·，8，741-748(1997)進行評述）。諸如 RANTES 及MCP-3之人類CC趨化因子可經由該等經病毒編碼之受體而導致鈣之快速流通。受體表現可藉由允許破壞監控感染且對感染起反應之正常免疫系統而容許感染。另外，諸如 CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5 及 CCR-8 之人類趨匕因子受體可充當用於微生物如同（例如）人類免疫缺陷病毒 (HIV)—樣感染哺乳動物細胞之辅助受體。已指示趨化因子受體作為包括哮喘及過敏性疾病以及諸如類風濕性關節炎、格雷氏病（Grave’s disease)及動脈粥樣硬化之自體免疫病變在内之發炎性、傳染性及免疫調節性 124413.doc 200825064 病症及疾病的重要介體。舉例而言，趨化因子受體Ccr 3 尤其表現於嗜伊紅血球、嗜鹼性球、TH2細胞、肺泡巨噬細胞、肥大細胞、上皮細胞、微神經膠質細胞、星形膠質細胞及纖維母細胞中。CCR-3在將嗜伊紅血球吸引至過敏性發炎位點中及在隨後使該等細胞活化中起關鍵作用。 CCR-3之趨化因子配位體誘導細胞内鈣濃度之快速增加、細胞黏附分子之表現增強、細胞去顆粒作用及嗜伊紅血球遷移之促進。因此，調節趨化因子受體之藥劑將適用於該等病症及疾病中。此外，調節趨化因子受體之藥劑亦將 (例如）藉由阻斷HIV感染CCR-3表現細胞而適用於傳染性疾病中，或適用於預防諸如細胞巨大病毒之病毒操縱免疫細胞反應。因此，CCR-3為一種重要標靶，且CCR_3之拮抗作用可能在治療發炎性、免疫調節性及傳染性病症及疾病中有效。背景技術 US5,521，197揭示作為5_HT1F促效劑之經哌啶取代之吲口朵。國際專利申請案WO 98006402揭示該等化合物用於治療感冒或過敏性鼻炎之用途。 WO 980 1 1 895揭示用於治療偏頭痛之該等化合物。 WO 200 1 043740揭示亦用作5·ΗΊ^節劑之類似化合物。 WO 2002008223揭示與經肽取代之芳基環相連接的㈣啶取代之吲哚，其係作為D4調節劑且對5_ΗΤ2α或5 — 124413.doc 200825064 受體具有部分作用。 WO 99037304揭示用於抑制因子χΑ的經取代之哌啶及哌嗪衍生物。 WO 200007513 0揭示作為抗組織胺劑及抗過敏性劑（其包 S >口療支氣管哮喘）之叫| ϋ朵基旅σ定衍生物。本發明之潛在問題為提供較佳具有減小之副作用的新穎 CCR-3调節劑。已驚人地發現，某些經略啶取代之吲哚極為適合作為CCR-3調節劑，具有較小副作用。【發明内容】本發明係關於式1化合物，

R1為Η、鹵素或OR1·1 ; R1·1為11或（：1.6烷基； R2 為 Cb6 烧基、C3_8 環院基、C(R2.1)2〇R2.l 或 C(R21)2N(R21)2 ; R2·1為H、Cw烷基或（：3-8環烷基； R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為C3·8環烷基、het或者芳基或het之增環物種； R3 1 為 C"烧基、COOR3 1 2、Cb6烧基-COOR3 1 2、q ( 烧基-COO-C1-6烧基-R3 1 1、CH2R3 1 1、NHCOR313、 CON(R313)2、C!虞基-C〇N(R3 1 3)2、C00_Cl-6烷基 124413.doc -10- 200825064 R3 11、N(R3 1 2)2、OR3·。、N〇2、s〇2N(r31.2)2 ; R 為NHCi_6烧基、N(Cle6烧基）2、含有i或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代；為Η或Ci_6烧基；為H、視情況經鹵素取代之Cw烷基或環烧基、COOR3131、COR3131、CONR313 W 13 2

撒3丄3.lR3.L3.2、咖丄幻犯疋3132、⑽3ΐ3ι、 SR3.1.3.1 、 S〇R3.1.3.1 so2nr3-1*3-1r3·1·3·2 ; R3·1·3·2為H、Cl.6烷基或(：3·8環烷基 D 為CR4或N ; R4為F或H，較佳為F ;

R3 R3 S02R3.1.3.1 或及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： R1為Η或鹵素； R 為Ci-6烧基或c3-8環烧基； R3為視情況經一或多個R3 ·1取代之基團A ; A為Cw環烷基、含有1或2個選自由氮、氧及硫会 :之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環或：方基或het之增環物種；較佳為CM環烷基或含有1 或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或 124413.doc 200825064 f':

L 非芳族5員或6員雜環； R3 1 為 Cw烧基、C00R31.2、q 6烧基_c〇〇r3」2、q 烧基-C00_Cl-6 燒基-R3 1 1 、 CH2R3 1 1 、 NHCOR313、c〇n(r313)2、c“6 烷基―c〇N⑻」3)2C〇〇_Cl·6 烷基 _R3 1 1、N(R3 1 2)2、〇R3 1.2、N〇2、 so2n(r312)2 ; 2、 R3’1’1為NHCl.6烷基、n(Ci-6烷基）2、含有丨或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經It基取代；為Η或Cw烧基；為Η、視情況經鹵去 ^ , 素取代之烷基或〇：3_8環烷基、COOR313〗、e LOR3 1 3 1、c〇NR3.1.3.1R3 1.3 2、 NR3 · i.3 ·1R3.1.3 ·2 、NR3 1 3 ^80^3 1 3 2 、 OR3 1 3 1 > SR3 1 3 1 、s〇r3 131、so2r3 131或 S02NR3-1*3*1R3*1*3-2 . y R313.1 為 H、q ,泸甘 ·6垸基或仏_8環烷基；R3.1.3·2為Η、C“泸甘丄山4 6烷基或匕-8環烷基； D 為CR4或Ν; R4為F或Η，較佳為F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中· R1為Η或鹵素；R2為Ci-6烧基或C3-8環炫基；

R

R 1.1.

\A 124413.doc 12 200825064

R 為視情況經一或多個R3.1取代之基團A ; A為C3_8環烷基或含有1或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環； R3 1 為 NHCOR3 1 3、^丄3、 η ρ 甘m ⑶N(R )2、Cu烧基-CON(R313)2 ; R為Η、視情況經鹵素取代之cN6烷基或c3-8環燒基、COOR3131、COR3131、CONR313」R313 2、 NR3·1.3.1R3.1.3.2 、NR31-31S〇2R3·1·3·2 、 0r3 1 3 1、SR3 1 3 1、SOR3 1 3 1、s〇2R3 1 3 1 或 so2nr3

Ll.： !r R 為H、Ci-6烷基或（：3_8環烷基； R ·3·2為H、C〗-6烷基或c3-8環烷基； D 為CR4或N; R4為F或Η，較佳為F ; 及其醫樂學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： Ο R1為Η或鹵素； R為Cl·4燒基或c3-6環烷基；

R 為視情況經一或多個r3.i取代之基團A ; A為。3·6環烷基或含有個選自由氮、氧及硫組 3 1成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環·， R3*1 ^ NHC〇R3^3 . C〇N(R^-3)2 . Cl.4^^.C〇N(R3^)2 ； R 為Η、視情況經鹵素取代之Cw烷基或C3-6環燒基、COOR3 1 3 CONR3 1 3」R3 1 3 2 、 ί.1.3.1

COR 124413.doc -13- 200825064 NR3 1 3 is〇2R3 1 3 2 、 OR3 1 31 、 SR3·!·3.1 S〇R3.1.3.1 ^ s〇2R3 1 3 1^S02NR3 1 3 !R3 1 3.2 . R3.1.3·1為H、。卜4烷基或C3-6環烷基； R3.1.3.2為H、C"烷基或C3-6環烷基； D 為CR4或N; R4為F或Η，較佳為f ; 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： R1為Η或鹵素； R2為Cw烷基、（：3_8環烷基； R3為視情況經一或多個R3.1取代之基團A ; A 為Cw環烧基或含有1或2個選自由氮、氧及石宁会成之群之原子的方族或非芳族5員或6員雜環· R3 1 為 C"烷基、COOR3 1 2、Cu烷基-COOR3 1 2、q 烷基-COO-Cu 烷基 _R3 1 1、CH2R3 1 1、co〇-Ci 6 烷基-R3·1.1 、N(r3」.2)2 、〇R3丄2 、N〇2 、 S02N(R31*2)2 ; R 1為NHCl·6烷基、N(Cl-6烷基）2、含有1或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代； R3·1·2為Η或CN6烷基； D 為CR4或N; R4為F或Η，較佳為F ; 124413.doc -14- 200825064 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中·· R1為Η或鹵素； R2為（^_4烷基、C3 6環烷基；

R為視情況經一或多個R3.1取代之基團A

A R3 為Gw環烷基或含有1或2個選自由 # , 田虱虱及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜枣· f、為 Cw 烷基、C〇〇R3.1.2、CN4 烷基 _c〇〇r3 丨 2、烧基-COO-Ci-4 烧基-R3 1 1、CH2R3 1 烷基-R3·1」、N(R31.2)2、〇r3.i 、c00_Ci、N〇,、 S02N(R3-1*2)2 ; R 為NHCi·〗烧基、NWm烧基）2、含有i戋2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族非芳族5員或6員雜環，其視情況經幾基取代；

R3·1·2 為 HSCw烷基； D 為CR4或N ; r4為F或Η，較佳為F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳化合物為上述式1化合物，其中：

Rl為Η或鹵素； R 為c1-6烧基或CH2O-C1.6烧基； R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A為C3.8環烷基或含有1或2個氮原子之芳族或非芳族5 124413.doc -15 - 200825064 員或6員雜環； R3·1 為 Cl.6 烷基、COORn.2、Ci 6 烷基·c〇〇R3 丨 2、 =丨1、CQNH々㈣·R⑴、⑽々6院基、OH、O-Cu烧基、n〇2、s〇2N(R3」2)2 · 烧基、N(Cl.6烧基）2、含有⑷個氮原子之芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代； R31·2為Η或Cl-6烷基； R3·2為Η或Cl-6烷基； R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： R1為Η或鹵素； R2為^-4烷基或CH20-CW烷基； R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為Cw環烷基或含有1或2個氮原子之芳族或非芳族5員或6員雜環； R3」為 Ci.4 烧基、COOR3 1 2、CL4 烧基-COOR3 1 2、 CH2R3、CONH-Ci-4 烷基 _R3 1 1、C00_c"烷基-R3 1 1 ^ OH ^ ' N02 ^ S02N(R3 1 2)2 ； R3·1·1 為 NHCm 烷基、NCCw 烷基）2 ; R3·12 為 HSCm 烷基； R3·2為HiCw烷基； R4 為 F ; 124413.doc •16· 200825064 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： R1為Η或F ; R2 為 Et 或 CH2OCH3 ; R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為 C3-8 環烧基、σ比咬基或°比嗪基； R3 1 為 Ci.4 烧基、COOR3 1 2、Cn 烧基-COOR3 1 2、 CH2R3 1 1、CONH-Cw 烷基-R3 1 1、COO-C"烷基· R3 1 1、OH、O-Cw烷基、N02、S02N(R3 1 2)2 ; R3·1·1 為 NHCw 烷基、NCCm 烷基）2 ; R3·1·2 為烷基； R3·2為HSCw烷基； R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中： R1為Η或F ; R2 為 Et 或 CH2OCH3 ; R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A; A 為C3-8環烷基、吼啶基或吸嗪基； R3 1 為 CH3、COOH、COOEt、CH2COOH、CH2COOEt、 C(CH3)2COOH、C(CH3)2COOMe、CH2R3 1 1、 COO-CH2-CH2-R31 1、OH、OMe、N02、S02NMe2 ; R3·1·1 為 NMe2 ; R4 為 F ; 124413.doc •17- 200825064 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物’/、中 R1為Η或F ; R2 為 Et 或 CH2OCH3; R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A為C3_8環烷基、吡啶基或吡嗪基； R3 1 為 CH3、COOH、COOEt、CH2R3、C00-CH2 CH2-R3 1 1、OH、OMe ;

R3，1.1 為 NMe2 ; R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。較佳化合物為上述式1化合物，其中R3為：

Ο 124413.doc -18 - 200825064 〇/

CN

OH

及其醫藥學上可接受之鹽。

較佳化合物為上述式1化合物，其中R3為：

CJ 及其醫藥學上可接受之鹽。本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。在此項技術中熟知如何製備光學活性形式， :消旋形式之離析或藉由自光學活性起始物質" :。稀煙及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文：述之化合物中，且所有該等敎異構體係涵蓋於本= 124413.doc 200825064 二…發明化合物之順及反幾何異構構體之混合物形式或以分開之異構形式分離。旨不料立體化學或異構形式，否則意指結構之= 性【=，旋形— 所用術語及定義應對未在本文t明確定義之術語賦切由孰習者根據揭示内容及上下文所、支何 % Q 土 < 義0然而，當名太 =使用時，除非有相反說明，否則以下術心:： :之含義且應遵循以下常規。在下文定義之基團、基二刀中’常在基團之前說明碳原子數，舉例而古“ ::拉6·原子之炫基。除非下文另有說明在所有式及基團十推測且達成、穩定原子價。 [、、之白知疋義及習知 ( 一般而言，除非在化合物名稱或結構中體化學或異構形式，否則意指化學結構：所= ;異構形式及異構形式以及混合物，不管為個別幾= :或先學異構體，或為異構體之外消旋或非外消旋混合 :本文所使用之術語"經取代，，意謂指定原子上之任一或夕個歧來自W群之選擇者置換，其限制條件為指定原子之正常價數，且取代產生穩定化合物。 ^ 本文採用之短語”醫藥學上可接受”係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在可靠醫學判斷範鳴内適用於接觸 124413.doc -20- 200825064 人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，其相當於合理之益處/風險比率。如本文所使用之，，醫藥學上可接受之鹽”係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製得其酸式鹽鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基（諸如，胺）之無機或有機酸式鹽；酸性殘基（諸如，羧酸）之鹼性或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之 c 鹽包括（例如）自無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級錢鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括彼等何生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺確酸、磷酸、確酸及其類似物；及自有機酸製備之鹽’該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙經奈酸、順丁締二酸、經基順丁烯二酸、苯乙酸、楚胺酸、苯曱酸、水揚酸、對胺基苯石黃酸、2_乙酿氧基苯甲酸、反 C 了烯二酸、甲苯續酸、甲料酸、乙烧二錢、草酸、經乙基磺酸及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸或驗形式之該等化合物與化學計量之量的適當驗或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中 (一般為非水性介質，如乙趟、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳）反應來製備。合適鹽之清單可見於 Remmgto中’其在將該前藥投與哺乳動物受檢者時在活體 124413.doc -21 - 200825064 藥係藉由以常規操之方法改質化合物内釋放本發明之活性母藥。本發明之前作或在活體内將變體分解為母體化合物中所存在之官能基來製備。前藥包㈣酸、經基、胺基或硫氫基鍵結综何基图之本發明化合物，其在將本發明之前藥投與哺乳動物受檢者時分解以分卿成游㈣酸、經基、游離胺基或游離硫氫基。前藥之實例包括（但不限於）本發月化σ物中之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯曱酸鹽衍生物。 Ο 單獨或與另一取代基組合的如本文所使用之術語”het”意謂藉由自含有碳原子及1、2、3或4個選自氮、氧及硫之環雜原子的5員、6員或7員飽和或不飽和（包括芳族）雜環移除風而衍生之單價取代基。合適雜環之實例包括：四氫吱喃、噻吩、二氮呼、異噁唑、哌啶、二噁烷、嗎啉、哌嗪或 0。儘管—般涵蓋於術語”het”下，但如本文所使用之術語，，雜芳基’’精確地定義雙鍵形成芳族系統之不飽和雜環。雜芳族系統之合適實例包括：

其中増環物種以芳基-het(a)、het-芳基（b)或het-het(c)增 124413.doc -22- 200825064 %形式呈現之單獨或與另__取代基組合之如本文所使用之術語”芳基或het之增環物種”意謂藉由自以下各者移除—個氫而衍生之單價取代基：增壤至含有碳原子及1、2、3或4個選自Ιι、氧及硫之環雜^子的5貝、6員或7員飽和或不飽和（包括芳族潘環的含有碳原子之芳族單環系統或芳族多環系統，或 3 增環至含有碳原子之芳族單環系統或芳族多環系統的含 :碳原。子及i、2、3或4個選自氮、氧及硫之環雜原子的5 員、6員或7員飽和或不飽和（包括芳族）雜環，或增裱至含有碳原子及丨、2、3或4個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員、6員或7員飽和或不飽和(包括芳族)雜環的： =碳原子及卜2、3或4個選自氮、氧及奴環雜原子的^ 員6員或7員飽和或不飽和（包括芳族）雜環。芳基或het之增環物種的合適實例包括：喹啉基、丨。引尸基、3-吲哚基、5_吲哚基、卜吲哚基、吲嗪基、苯幷咪唑基或嘌呤基。 μ 如本文所使用之術語"鹵素，，意謂選自氟基、氯基、溴基或填基之自素取代基。單獨或與另一取代基組合的如本文所使用之術語"Cl浐基"意謂含有1至6個碳原子之非環、直鏈或支鏈烷基基’且包括（例如）甲基、乙基、丙基、丁基、戊其基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2_甲基丙基或u •二甲美乙基。單獨或與另一取代基組合的如本文所你 ]1文用之術語 ”Ci·4烷基”意謂含有1至4個碳原子之非環、直鍵或支鍵^ 124413.doc -23- 200825064 基取代基，且包括（例如）甲基、乙基、丙基、丁基、卜甲基乙基、1-甲基丙基、2_甲基丙基或j小二甲基乙基。如本文所使用之術語，，c3.8環烷基"(包括為其他基團之部刀的被等基團)意謂具有3至8個碳原子之環狀烷基，較佳者為具有5至6個碳原子之環狀炫基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 • 本申請案之化合物適用於製造用於預防及/或治療涉及 ^ CCR-3受體活性之疾病的藥物。較佳者為製造用於預防及/或治療各種發炎性、傳染性及免疫调郎性病症及疾病（包括哮喘及過敏性疾病、由病原微生物（其根據定義包括病毒）引起之感染以及諸如類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化之自體免疫病變）的藥物。最佳者為製造用於預防及/或治療例如發炎性或過敏性疾病及病狀之藥物，該等發炎性或過敏性疾病及病狀包括呼吸道過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺〇病、超敏性肺炎、嗜伊紅血球性蜂巢組織炎（例如，韋氏症候群（Well’s syndrome))、嗜伊紅血球性肺炎（例如，洛孝田勒氏症候群（Loeffler’s syndrome)、慢性嗜伊紅血球性肺火）、嗜伊紅血球性筋膜炎（例如，休曼氏症候群 (Shulman’s Syndrome))、遲發型超敏症、間質性肺病 (ILD)(例如特發性肺纖維化，或與類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、強直性脊椎炎、全身性硬化症、史格倫氏症候群（Sj0gren，s synd嶋e)、多發性肌炎或皮肌炎相關聯之ILD)，全身性過敏反應或超敏反應、藥物過敏（例 124413.doc -24- 200825064 如，對盤尼西林（penicillin)、頭孢菌素（cephai〇Sp0rin)過敏）、歸因於污染色胺酸攝入之嗜伊紅血球增多性肌痛症候群、昆蟲刺傷過敏；自體免疫疾病，諸如類風濕性關節 k、牛皮癖性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、重症肌無力、青少年發作型糖尿病；絲球體腎炎、自體免疫甲狀腺炎、白塞氏病（Behcet’s disease);移植排斥反應（例如在移植術中），包括同種異體移植排斥反應或移植物抗宿主疾病；發炎性腸病，諸如克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)及潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬 (包括T細胞介導之牛皮癬）及發炎性皮膚病，諸如皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹；血管炎 (例如壞死性血管炎、皮膚性血管炎及超敏性血管炎）；嗜伊紅血球性肌炎、u耆伊紅血球性筋膜炎；伴有白血球浸潤皮膚或器官之癌症。製備在WO05049559中描述式1&及11)化合物之合成，

124413.doc -25- 200825064 其中R1、R2、R4及D係如上文所定義，且PG為合適之氮保護基。式2a或2b之N-取代物質可藉由使Ri、R2、R3、R4及 D係如上文所疋義之化合物1 b反應來製備。化合物2 b亦可藉由使la發生N-取代、使反應產物2a去保護，接著與r4及 D係如上文所定義且LG為合適離去基之化合物$偶合而獲得。

R4〆

C 如將由熟習此項技術者所瞭解，可能根據上述教示進行本發明之諸多修改及變更。因此，應理解在隨附申請專利範圍之範疇内，可不同於如本文所特定描述來實踐本發明。下文中如由ffEn或”C”表示之以下條件用於hplC-MS分析：方法E : HP1100 HPLC-MS ; L) 移動相： A:含有0.10%HCOOH之水 B ··含有0.10% HCOOH之乙腈時間（min) %A %B 流動速率 0.00 90 10 1.50 4.50 10 90 1.50 5.00 10 90 1.50 5.50 90 10 1.50 124413.doc -26- 200825064 固定相：Merck Chromolith™急驟層析管柱RP-18e，4.6 mmx50 mm 在21 0-400 nm範圍内執行二極體陣列偵測。方法 C : Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC， Waters 2700自動取樣器，Waters 996/2996二極體陣列偵測 3& · ，移動相： A :含有0.10% TFA之水 B :含有0· 10% TFA之乙腈時間（min) %A %B 流動速率（ml/min) 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.50 2 98 2.50 1.70 2 98 2.50 1.90 95 5 2.50 2.20 95 5 2.50 固定相：Merck Chromolith mm><25 mm TM急驟層析管柱RP-18e，4.6 在21 0-400 nm範圍内執行二極體陣列偵測。實例1

F

^rs… 124413.doc -27 200825064 在室溫下將乙二醯氯（0.5 ml)添加至6-(2-乙基-6-氟-3-{ 1 _[3-(4 -氟苯基硫基）·丙基]•旅咬_4_基卜ϋ弓|嗓_ 1 _基）吼唆_2-甲酸（0.19 g)於DCM(2 ml)中之溶液中，在用冰冷卻下添加二甲基胺基乙醇（1 ml)。使用乙酸乙酯來萃取有機組份，且將有機層用水洗務’經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮。使用局效液相層析以提供54 mg純產物，室溫2.56 minE。上述程序係用於將R3.1含有C〇2R3i.2且r3」.2為Η之化合物轉化為R3.1含有C〇〇-Cl-6烷基^丄丨且…丄丨為叫⑶士之化合物。實例3

在室溫下將三溴化硼（1 Μ於DCM中，1344 μΐ)緩慢添加至2-乙基-6·氟-3-{1-[3-(4-氟苯基硫基）-丙基]_哌啶_4•基}_ 引木1-(3 -曱氧基-6-甲基-口比口定-2-基）-1Η-口引口朵（〇12 g)於 DCM(0.5 ml)中之溶液中。使氮氣經由所得懸浮液鼓泡直至剩下橙色固體。將該固體溶解於DCM中，且在撥摔下添加1 M HC1(水溶液）。將有機層分離，用水洗滌，經MgS〇4 乾燥’且在真空中濃縮以得到105 mg產物。溶點： 142。。。上述私序係用於將OR3.1·2為CH3之化合物轉化為〇R3.1.2 124413.doc -28- 200825064 為Η之化合物。實例6

在室溫下將磷酸鉀（0·1 5 g)、碘化銅（10 mg)、2-碘-3-甲 f 1 氧基吡啶（63 mg)及N，N*·二甲基環己烷-1，2-二胺（4 mg)添加至2-乙基-6-氟-3-{l-[3-(4 -氟-苯基硫基）_丙基]_旅σ定_4· 基}-1Η-吲哚（0.12 g)於脫氣甲苯（2 ml)中之溶液中。將混合物在回流下加熱長達3天。其後使混合物冷卻至室溫，且添加水。使用DCM來萃取有機組份，且將有機層用水洗滌，經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮。使用高效液相層析以提供54 mg呈淡黃色固體狀之純產物。室溫3.24 minE。對於R3為基團A且A為視情況如上所述經一或多個r3.i取 I 代的het或者芳基或het之增環物種的化合物而言，類似地執行所有其他烏耳曼（Ullmann)偶合。 - 若碘芳基不可得到，則將可購得之氯芳基或溴芳基分別根據 Eur.J· 0rg. Chem· 2〇〇2, i481_4184 及 JAm ^ 2〇〇2, 124, 14844-14845 轉化為碘芳基。、當R3·1含有c〇2R3.i.2且r3」.2為H時，自可購得之烷基酯進行烏耳叉偶合。隨後根據實例8之以下程序使該酯皂化。 124413.doc -29- 200825064 實例8

將 NaOH(4 M，1.2 ml)添加至 6_(2_ 乙基·6备3_{1_[3-(心氟苯基硫基）-丙基]-哌啶-4-基卜吲哚-^基）,比啶_2_甲酸（248 mg)於THF(5 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應。3天之後，用HC1(水溶液，2 M)使該反應變為微酸性。添加 DCM，且過濾所得懸浮液。將水添加至濾液中，引起進一步沈Μ ’再次將其過濾。將所收集之固體用冷丙酮-水混合物洗滌且乾燥，得到158 mg純產物。溶點：292°C。實例25

i Fj〇rs 將乙酸（4.4 ml)及4A分子篩（5 g)添加至4_氟-2-碘苯胺（18 g)及4·側氧基-環己烷甲酸乙酯（2〇 g)於DCM(200 ml)中之攪拌溶液中。在室溫下2 h之後，添加乙醯氧基硼氫化鈉 (50 g)，且將懸浮液攪拌隔夜。將反應用 KHCCVNaHCOK水溶液）變為微鹼性，且用DCM萃取以得到粗4-(4-氟-2-蛾-苯基胺基）-環己烧甲酸乙酯。在氬氣下將該產物之一部分（30.2 g)溶解於THF(50 ml) 124413.doc -30- 200825064 中。於其中添加PdCl2(PPh3)2(3 g)及Cul(l g)。進一步添加三乙胺（33 ml)，接著添加1_ 丁炔（8.9 g)。在室溫下將其攪拌隔夜。接著將反應用MTBE稀釋且過濾。使濾液在真空中濃縮，且用正庚烷濕磨所得固體，留下27 g粗4-(2-丁-1-炔基-5-氟-苯基胺基 >環己烷甲酸乙酯。使該產物之一部分（〇·5 g)在室溫、氬氣下攪拌隔夜後，藉由添加nmp(5 ml)中之乙醇鈉（〇·22 g)而經受與4-(2-乙基-6-氟-吲嗓基）-環己烧甲酸之閉環作用，在急驟層析（95:5 dcm: MeOH)後得到〇·2 g產物。根據用於上述通式2a化合物之流程將該中間物轉化為實例25之化合物。上述程序可用作上文關於A為het或者芳基或het之增環物種之化合物2b的轉化所述之程序的替代方式，但其對於 A為CM環烷基之化合物2b的轉化而言係必需的。可根據上述合成途徑合成以下實例。

表1_根據式EX1之實例

124413.doc -31- 200825064 # R1 R2 R3 R4 HPLC 室溫[min】溶點[°C] 142

3. 4. 5. 6. 8. 9. 10· 11.

F 292 12.

F

13. 14.

F

F 124413.doc -32- 200825064 # R1 R2 R3 R4 HPLC室溫[min】熔點[〇C]

15. F CH2CH3 s^r 16. F CH2CH3 17. F CH2CH3 18. F CH2CH3 19. F CH2CH3 20. F CH2CH3 21. F CH2CH3 22. F CH2CH3 23. F CH2CH3 24. F CH2CH3

F

N

HN

〇〇 OH N—

OH

—N

OEt N H2N 入〇〇

F

Q F

F CN 卷

F 124413.doc -33- 200825064

26. F CH2CH3 〇 # R1 R2 R3 25. R4 HPLC室溫[min】熔點[°c】

F * 27. F CH2CH3 O^oh f 0 28.

F CH2CH3

F 29.

OH

F

治療方法因此，本發明係針對適用於預防及/或治療各種發炎性、傳染性及s疫調節性病症及疾病（包括哮喘及過敏性疾病、COPD、由病原微生物（其根據定義包括病毒）引起之感染以及諸如類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化之自體免疫病變）之化合物’較佳者為預防及/或治療哮喘及過敏性疾病、COPD、由病原微生物引起之感染、類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化。 124413.doc -34- 200825064 類:可投與抑制哺乳動物趨化因子受體（例如人 ^ 、、-)之一或多種功能的本發明化合物以抑制 /、p減I或預防）炎症或傳染性疾病。因此種發炎性過程，諸如ώ A帏、这山 ^ ^ 褚如白血球遊出、黏附、趨化性、胞泄作用（例如，酶、組織胺之胞泄作用）或發炎性介體釋放、 CCR-3表現細胞之存活或增殖。舉例而言，根據本發明之方法可抑制耆伊紅血球浸潤至發炎位點(例如過敏性鼻炎中）。特定而士，以丁杳^ 令而 — 行疋而5，以下實例之化合物在上述檢定中具有使用適當趨化因子阻斷表現CCR-3受體之細胞遷移的活性。

C 類似地，投與促進哺乳動物趨化因子受體（例如人類趨化因子）之-或多種功能的本發明化合物以刺激（誘導或增強）CCR_3表現細胞之存活或增殖，或免疫或發炎性反應，曰諸如白血球遊出、黏附、趨化性、胞泄作用（例如，酶、組織胺之胞泌作用）或發炎性介體釋放，導致對發炎性過程之有益刺激。舉例而言，可募集嗜伊紅血球以對抗寄生蟲感染。此外，若預期充足化合物之傳遞係經由誘導趙化因子受體内化而引起細胞上受體表現之喪失或化合物係以導致對細胞遷移之錯誤指示的方式進行傳遞，則對於促進魏動物趨化因子受體之一或多種功能的本發明化合物而言’亦可預期治療上述發炎性、過敏性及自體免疫疾病。除諸如人類之靈長類以外，可根據本發明之方法治療各種其他哺乳動物。舉例而言’可治療包括（但不限於）母牛、綿羊、山羊、馬、狗、猶、豚鼠、大鼠或其他牛科、 124413.doc -35- 200825064 物。秋而亦、大科、猶科、齧齒科或鼠科物種之哺乳動在上述方、本！可對諸如鳥類物種之其他物種實踐此方法。中需要療之受檢者為雄性或雌性哺乳動物，其而要洞郎趨化因子受體活性。如本文所使用之欲涵蓋拮抗作用、 ^ 效作用。 ^b拮抗作用及/或部分促可用趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之 Γ ;病或病狀包括(但不限於)：發炎性或過敏性疾病及病 /，包括呼吸道過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超 j性肺病、超敏性肺炎、嗜伊紅血球性蜂巢組織炎（例如羊氏症侯群）、嘻伊紅血球性肺炎（例如，洛福勒氏症候群、慢性嗜伊紅血球性肺炎）、嗜伊紅血球性筋膜炎（例如，休曼氏症候群）、遲發型超敏症、間質性肺病（ILD)(例如，特發性肺纖維化，或與類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、強直性脊椎炎、全身性硬化症、史格偷氏症候 Q 群、多發性肌炎或皮肌炎相關聯之ILD);全身性過敏反應或超敏反應、藥物過敏（例如，對盤尼西林、頭孢菌素過敏）、歸因於污染色胺酸攝入之嗜伊紅血球增多性肌痛症候群、昆蟲刺傷過敏；自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、重症肌無力、青少年發作型糖尿病；絲球體腎炎、自體免疫甲狀腺炎、白塞氏病；移植排斥反應（例如在移植術中），包括同種異體移植排斥反應或移植物抗宿主疾病，發炎性腸病’諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；脊椎 124413.doc -36- 200825064 關即病，硬皮病；牛皮癬（包括τ細胞介導之牛皮癣）及發炎性二膚病(諸如皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸 ^生皮λ哥麻療）；血管炎（例如，壞死性血管炎、皮膚性血官炎及超敏性血管炎）；嗜伊紅血球性肌炎、嗜伊紅血球性筋膜炎；伴有白血球浸潤皮膚或器官之癌症。可治療不良發X性反應將受到抑制之其他疾病或病狀，包括（但不限於）再灌注損傷、動脈粥樣硬化、某些血液科惡性疾病、細胞因子誘發之毒性(例如，敗血性休克、内毒素休克）、多發性肌炎、皮肌炎。可用趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之傳染性疾病或病狀包括（但不限於）HIV。可用趨化因子受體功能促進劑治療之人類或其他物種之疾病或病狀包括（但不限於）：免疫抑止，諸如在患有諸如 AIDS或其他病毒感染之免疫缺乏症候群的個體，經受導致免疫抑止之放射線療法、化學療法、用於自體免疫疾病之療法或藥物療法（例如皮質類固醇療法）之個體中；歸因於文體功能之先天缺陷或其他原因之免疫抑止；及傳染病，諸如寄生蟲病，包括（但不限於）蠕蟲感染，諸如線蟲類（鮰蟲）；（鞭蟲症（Trichuriasis)、蟯蟲病（Enter〇biasis)、蛔蟲症（Ascariasis)、鉤蟲病（H〇〇kw〇rm)、桿線蟲病 (Strongyloidiasis)、旋毛蟲病（Trichin〇sis)、絲蟲病 (filariasis));吸蟲（經）（血吸蟲病（Schi stosomiasis)、華支睾吸蟲病（Clonorchiasis))、絛蟲（帶狀蟲）（包蟲病 (Echin〇C〇Ce〇sis)、牛帶絛蟲病（Taeniasis saginata)、囊蟲 124413.doc -37- 200825064 病（Cysticerxosis));内臟蟲，内臟幼蟲偏頭痛（例如弓蛔蟲 (Toxocara)、嗜伊紅血球性胃腸炎（例如，海獸胃線蟲屬 (Amsaki sp_)、海豹線蟲屬（ph〇canema sp))、皮膚幼蟲偏頭痛（巴西鉤口線蟲（AnCy1〇st〇na brazUiense)、犬鉤蟲 (AnCylostoma caninum))。因此，本發明之化合物適用於= 防及治療各種發炎性、傳染性及免疫調節性病症及疾病。此外，若預期充足化合物之傳遞經由誘導趨化因子受體内 Γ 化而引起細胞上之叉體表現喪失或化合物以導致對細胞遷移之錯誤指示的方式進行傳遞，則對於趨化因子受體功能促進d而a，亦可預期治療上述發炎性、過敏性及自體疫疾病。 =另―，樣中，本發明之化合物可用於評估〇蛋白偶聯又-之推疋特異性促效劑或拮抗劑。本發明係針對該等化及執行對於調節趨化因子受體活性之化合物的由二^之用途。此外’本發明之化合物適用於例如藉由观平性抑制或在檢定中疋甲作為參考以將其已知活性與具有 σ/性之化合物相比較來證實因子受體之紝yw μ次確疋其他化合物與趨化又體之、、、口合位點。當 a 明之，合物可用於測試其有料。欢疋或方案時’根據本發套::::涉:::合物可提供於-商品套組中，該商品物亦適用於坪估趨化因子受本“之化合外，可利用AI 疋特/、性調節劑。此和用本發明之化合物藉由或充當對可有助於界定相互作用之：：：5化合物之實例乍用之特異性位點的該等受體 124413.doc -38- 200825064 具有活性之化合物的結構變體來檢查不認為係趨化因子受體之G蛋白偶聯受體的特異性。組合通式1之化合物可獨立地或與根據本發明式1之其他活性物質組合使用。通式1之化合物可視情況亦與其他藥理學活性物質組合。特定而言，該等物質包括倍他米美類藥物 (betamimetics)、抗膽驗能藥物、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、抗過敏劑、PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合，亦即：倍他米美類藥物與皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑，抗膽鹼能藥物與倍他米美類藥物、皮質類固醇、PDE4 抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑，皮質類固醇與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑， PDE4抑制劑與EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑， EGFR抑制劑與LTD4拮抗劑。可提及之較佳倍他米美類藥物的實例包括沙丁胺醇 (Albuterole)、阿福莫特羅（Arformoterole)、班布特羅 (Bambuterole)、比托特羅（Bitolterole)、漠沙特羅 (Broxaterole)、卡布特羅（Carbuterole)、克侖特羅 (Clenbuterole)、菲諾特羅（Fenoterole)、福莫特羅 (Formoterole)、海索那林（Hexoprenaline)、異丁特羅 124413.doc -39- 200825064 (Ibuterole)、新異丙腎上腺素（isoetharine)、異丙腎上腺素 (Isoprenaline)、左沙丁胺醇（Levosalbutamole)、瑪布特羅 (Mabuterole)、美盧君（Meluadrine)、經異丙腎上腺素 (Metaproterenole)、奥西那林（Orciprenaline)、吡布特羅 (Pirbuterole)、丙卡特羅（procaterole)、瑞普特羅 (Reproterole)、利米特羅（Rimiterole)、利托君 (Ritodrine)、沙甲胺醇（Salmefamole)、沙米特羅 (Salmeterole)、索特瑞醇（Soterenole)、沙豐特羅 (Sulphonterole)、特布他林（Terbutaline)、噻拉米特 (Tiaramide)、托魯布特羅（Tolubuterole)、淨特羅 (Zinterole)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 3- (4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]-己氧基}-丁基）-节基-確醢胺、 5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基）-1-羥基_乙基]_8-羥基-1H-喧琳-2-酮、 4- 羥基-7-[2-{[2_{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基丨乙基]_ 胺基}乙基]-2(3H)-苯幷噻唑酮、 1-(2-氟-4-經基苯基）-2-[4-(1-苯幷咪ϋ坐基）_2_甲基-2-丁基胺基]乙醇、 1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基）-4-羥基苯基]苯幷咪唑基）-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、羥基-3-侧氧基 _4H-1，4-苯幷噁嗪-8_基]_2-[3_(4_ N，N-二甲基胺基苯基）_2_甲基_2_丙基胺基]乙醇、 1-[211-5-羥基-3-侧氧基_411-154-苯幷噁嗪_8-基]_2-[3_(4- 124413.doc -40- 200825064 曱氧基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、 1-[2Η-5-羥基-3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪-8-基]-2-[3-(4- 正丁氧基苯基）-2 -甲基-2-丙基胺基]乙醇、 1_[211-5-羥基-3-側氧基-411-1，4-苯幷噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2_ 丁基胺基}乙醇、 5- 羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基兴2H-1，4-苯幷噁嗪_ 3-(4H)-酮、 1-(4 -胺基-3 -氣-5-三氟甲基苯基）_2_第三丁基胺基）乙醇、 6- 經基- 8-{l -羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基]乙基}-4H -苯幷[1，4]σ惡唤_3-|同、 6-經基-8-{1-經基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙|旨）-1，1_二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 6 -經基-8- {1-组基-2-[2-(4 -苯氧基-乙酸）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 8_{2-[1，1_二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-經基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]乙基}-4Η_苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 6 -經基- 經基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁唤-3-酮、 124413.doc -41 - 200825064 8-{2-[2-(4-乙氧基_苯基二甲基-乙基胺基卜卜羥基_ 乙基}-6-羥基·4Η_笨幷Η〆]噁嗪酮、 4- (4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基—3-側氧基-3,4-二氫-2Η-苯幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙基胺基]_2_甲基_丙基卜苯氧基丁酸、 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1_二甲基_乙基胺基卜卜羥基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、 1-(4•乙氧基-羰基胺基_3_氰基_5_氟苯基）_2_(第三丁基胺基）乙醇、 ( 2·羥基羥基-2·{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯甲醛、 Ν-[2-羥基·5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯基]-甲醯胺、 8-羥基-5-(1_羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基）-苯基]乙基胺基卜乙基）-1Η-喹啉-2_酮、 8-羥基-5-[1_羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基.)-乙基]-1Η- ^ 喹琳-2-酮、

(J 5- [2-(2-{4-[4-(2 -胺基曱基-丙乳基）-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基）-1-經基-乙基]**8 -經基-1H -哇琳-2 -嗣、 [3-(4-{6-[2 -經基-2-(4_¾基-3-經曱基-苯基）-乙基胺基]-己氧基卜丁基）-5-甲基-苯基l·脲、 4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄氧基）-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基）-2-經甲基-紛、 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基·苯基）-乙基胺基]-己氧基}-丁基）-苯磺醯胺、 124413.doc -42- 200825064 3- (3-{7-[2-經基-2-(4-經基 1、， ..,^ ^ 羥甲基-苯基）_乙基胺基]-庚乳基卜丙基）-苯磺醯胺、 4- (2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯】梦其,η 苯基）_丁氧基]-己基胺基卜卜殁基-乙基）-2_羥甲基_酚、 Ν-金剛炫-2·基 _2-(3-{2-「2 ^ 甘 L基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基].丙基卜苯基）_乙酿胺，其視情況呈外消旋形式、

鮮映異構體、非對映異構體形式或藥理學上可接受之g|、A 1洛劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成 ^ 群之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫鐵酉文鹽、硫酸氫鹽、碟酸乳鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、？h成乙I風鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酴* 早Θ文虱鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。可提及之較佳抗膽鹼能藥物的實例包括噻托銨 (Ti〇tr°pium)鹽（較佳為演化鹽）、氧托録（〇xi_ium)鹽（較佳為漠化鹽）、氟托銨(Flutr〇pium)鹽(較佳為漠化鹽)、異丙托錄（Ipratropium)鹽（較佳為漠化鹽）、格隆銨 (CHyC〇Pyrronium)鹽（較佳為漠化鹽）、曲司録卬哪㈣鹽 m佳為氯化鹽）、托特羅定（Tolterodin)。就上述鹽而言，藥理學活性部分為陽離子，可能之陰離子為氯離子、漠離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根。此外’實例包括： 124413.doc -43- 200825064 2,2-二苯基丙酸托品醇@旨（tropenolester) -甲漠化物、 2，2-二苯基丙酸東策菪酉旨（sco pines ter)·甲漠化物、 2-氟-2，2-二苯基乙酸東莨菪§旨-甲溴化物、 2- It -2，2-二苯基乙酸托品醇醋-甲演化物、 3，3，4，4 -四亂^"本基乙二ϊ同酸托品Sf* S旨-甲演化物、 3,3’54,4’-四氟二苯基乙二酮酸東莨菪酯-甲溴化物、 4，4 ’ -二氣二苯基乙二酮酸托品醇g旨-甲漠化物、 4，4’ -二氟二苯基乙二_酸東莨菪醋-甲漠化物、 3，3’-二氟二苯基乙二酮酸托品醇酯-甲溴化物、 3,3’-二氟二苯基乙二酮酸東莨菪酯-甲溴化物 9-羥基-苐-9-碳素酸托品醇酯-曱溴化物、 9-氟-苐-9-碳素酸托品醇g旨-甲漠化物、 9-羥基-苐-9-碳素酸東莨菪酯-甲溴化物、 9-氟·苐-9-碳素酸東莨菪酯甲溴化物、 9 -甲基-苐-9 -碳素酸托品醇g旨甲演化物、 9-甲基-苐-9-碳素酸東莨菪酯甲溴化物、一本基乙二_酸環丙基托品酉旨（tropinester)-甲溴化物、 2 ’ 2 ·—本基丙酸壞丙基托品醋-甲溪化物、 9-經基-二苯幷哌喃-9-碳素酸環丙基托品酯甲溴化物、 9-甲基-苐-9-碳素酸環丙基托品酯-甲溴化物、 9-甲基-二苯幷娘喃-9-碳素酸環丙基托品酯-甲漠化物、 9-羥基-苐-9-碳素酸環丙基托品酯-甲溴化物、 4，4 - 一氟二苯基乙二酮酸甲酯環丙基托品酯_甲溴化物、 -44- 124413.doc 200825064 9-經基-二笨幷哌喃-9_碳素酸托品醇酯-甲溴化物、 9-經基-二苯幷哌喃碳素酸東莨菪酯甲溴化物 9-甲基-二苯幷哌喃-9_碳素酸托品醇酯-甲溴化物、 9-甲基-二苯幷哌喃-9_碳素酸東莨菪酯甲溴化物、 9-乙基-二苯幷哌喃碳素酸托品醇酯甲溴化物、 9-二氟甲基-二苯幷哌喃-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物、 9 -經甲基-一苯幷略喃-9 -碳素酸東笑菪g旨-曱漠化物。可提及之較佳皮質類固醇的實例包括倍氯米松 (Beclomethasone)、倍他米松（Betamethasone)、布地奈德 (Budesonide)、布替考特（Butixocorte)、環索奈德 (Ciclesonide)、德發考特（Deflazacorte)、地塞米松 (Dexamethasone)、艾吡德諾（Etiprednole)、氟尼縮松 (Flunisolide)、氟替卡松（Fluticasone)、洛吡德諾 (Loteprednole)、莫美他松（Mometasone)、波尼松龍 (Prednisolone)、潑尼松（Prednisone)、羅氟奈德 (Rofleponide)、曲安西龍（Triamcinolone)、RPR-106541、 NS-126 及 6.9- 二氟-17-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11-羥基-16-曱基-3-侧氧基-雄固-1，4-二烯-17-甲硫羰酸（S)-氟曱酯、 6.9- 二氟-11-羥基-16-甲基-3_側氧基-17-丙醯氧基·雄固-1，4-二烯-17-甲硫羰酸（S)-(2·側氧基-四氫-呋喃-3S-基）酯、 6α，9α-二氟-11β -經基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基-雄固-Μ-二烯- Ι7β-甲酸氰基曱酉旨， 124413.doc -45- 200825064 其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳鹽及衍生物之實例為驗金屬鹽（亦即，納或卸鹽）、石黃基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。可提及之較佳PDE4抑制劑的實例包括恩丙茶驗 (Enprofylline)、茶驗（Theophylline)、羅氟司特 (Roflumilaste)、艾瑞氟（Ariflo)(西洛司特（Cil〇milast))、妥非司特（Tofimilaste)、普馬芬群（Pumafentrine)、利米司特 (Lirimilaste)、阿羅茶驗（Arofylline)、阿替唆命 (Atizorame)、奥格司特姆（Ogiemilastum)、D-4418、Bay_ 198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-35 1591)、 AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及 Ν·(3,5-二氣-1-側氧基-吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苄醯胺、 (-)p-[(4aR*，10Z>S*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-8-曱氧基-2-甲基苯幷[s][l，6]喑啶-6-基]-Ν，Ν·二異丙基苄醯胺、 (R)-(+)-1-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊基氧基）-4-甲氧基苯基l· 2 -吼洛咬調、 3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-1-(4-Ν，-[Ν-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]节基）-2-啦咯啶酮、 124413.doc •46- 200825064 順[4-氛基-4，(3_環戊基氧基·4_甲氧基苯基）環己小碳素酸]、 2-甲氧幾基-4-氰基1(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基苯基）壞己-1 - S同、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟甲氧基苯基）環己_ 1 -醇]、 (R)-(+)-[4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）亞0比咯啶_2_基] 乙酸乙酯、 (? (SH-)-[4-(3·環戊基氧基_4_甲氧基苯基）亞吼咯啶_2_基] 乙酸乙酯、 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基_3_(2·噻吩基^吡唑幷[3,4_ c]-l，2,4-三。坐幷[4,3-ap比咬、 9-環戊基_5,6-二氫-7-乙基-3_(第三丁基）_9/唑幷[3,4_ c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]吡啶，其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體 ◎ 形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽··鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫峨SiL鹽、硫酸氫鹽、鱗酸氫鹽、甲烧績酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。可提及之較佳LTD4拮抗劑的實例包括孟魯司特 (Montelukaste)、普魯司特（praniukaste)、紮魯司特 (Zafirlukaste)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN- 124413.doc 200825064 91507(LM_1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 l-(((RH3-(2-(6,7·二氟-2_喹啉基）乙烯基）苯基）_3_(2-(2_ 羥基-2-丙基）苯基）硫基）甲基環丙烷_乙酸、 1(((1(11)_3_(3-(2_(2,3-二氯噻吩幷[3,2-13]吨啶-5-基）-(£)- 乙烯基）苯基）-3-(2-(1，基小甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸、 [2-[[2-(4-第二丁基噻唑基苯幷呋喃基]氧基甲基] 苯基]乙酸，其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酉文氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸虱鹽及對甲苯磺酸氫鹽。視情況較佳之鹽及衍生物的其他實例為鹼金屬鹽（亦即，鈉或鉀鹽）、磺基苯甲酸鹽、磷酉夂鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。了和：及之較佳EGFR抑制劑的實例包括西妥昔單抗 (Cetuximabe)、曲妥珠單抗（丁rastuzumabe)、abx_eGF、

Mab ICR-62及 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基](嗎啉_4_基>丨·側氧基丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基_喹唑啉、 ‘[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6·{[4·(Ν，Ν-二乙基胺基”-側 124413.doc -48- 200825064 乳基-2- 丁婦-1_基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喧σ坐琳、 4_[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6_{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）小側氧基-2-丁烯-基]胺基卜7·環丙基甲氧基-喹唑琳、 4-[(RM 1-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎琳_4_基）_ 1_側氧基_ 2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、 4·[(3-氯_4 -氟-苯基）胺基]_6-{[4_((R)-6-甲基_2_侧氧基_ 嗎啉-4-基）-1_側氧基_2_丁烯-^基]胺基}·7_環丙基甲氧基_ 喧σ坐琳、 4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基_2_側氧基嗎啉-4-基）-1_側氧基·2·丁烯-1-基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃_ 3 -基）氧基]-啥嗤琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{[4_((R)_2_甲氧基甲基_6-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基-喧嗤琳、 4-[(3m·苯基）胺基]_6-[2_(⑻冬甲基_2-側氧基_嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_(μ_[Ν_(2-甲氧基·乙基卜义曱基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯_ΐ·基}胺基）-7-環丙基曱氧基-喹。坐琳、 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]·6_{[4-(Ν，Ν_二甲基胺基）]_側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環戊基氧基-喹唑啉、 4-[(RHl-苯基乙基）胺基]_6][4·(Ν，Ν-雙气2_甲氧基-乙基）-胺基）-1-侧氧基-2-丁烯-丨_基]胺基}_7_環丙基甲氧基_喹嗤琳、 124413.doc -49- 200825064 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4·[Ν-(2_甲氧基·乙基）-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基口查哇淋、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-( {4 - [N_(2 -曱氧基-乙基甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基- 啥口坐淋、 4-[(R)-(l_苯基-乙基）胺基]-6·({4-[N-(四氫旅喃-4-基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基- 口奎口坐淋、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基-2-丁稀-1·基]胺基}-7-((R)-四氮咬。南-3-基氧基）-喧σ坐琳、 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1_側乳基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-((S) -四鼠咬17南-3 -基氧基）-啥ϋ坐啉、 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基·乙基）-Ν_曱基- fee基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基）-7 -環戍基氧基-喧嗤啉、 4_[(3_氣-4_氟苯基）胺基]-6_{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν，Ν-二甲基胺基卜^側氧基-2-丁烯-^基]胺基}_7-[(R)_(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_ σ奎u坐琳、 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基卜:^側 124413.doc -50 - 200825064 氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氳呋喃·2-基）甲氧基]-喹口坐琳、 4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]-6,7_雙_(2-曱氧基-乙氧基）_喹唾琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-(4-羥基-苯基）-7Η-吼咯幷 [2,3-d]喊 σ定、 3 -氰基-4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν，Ν-二曱基胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}·7-乙氧基-喹啉、 4-{[3-氣-4-(3-氟-苄氧基）-苯基]胺基}_6-(5-{[(2-甲烧石黃醯基-乙基）胺基]甲基}-呋喃-2_基）喹唑啉、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -曱基-2-側氧基_ 嗎琳-4-基）-1-侧氧基-2 -丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹α坐琳、 4-[(3-氯-4 -氟未基）胺基]-6-{[4·(嗎琳-4-基）·ι_侧氧基_2_ 丁烯-1 -基]胺基卜7·[(四氫吱喃-2·基）甲氧基]_喧唾琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6_({4·[Ν，Ν-雙·(2_甲氧基·乙基）-胺基]-1-侧氧基-2· 丁稀- l-基}胺基）-7-[(四氫吱喃_2_基）曱氧基l·喹唑啉、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基·2_側氧基_嗎啉-4-基）-卜側氧基-2-丁烯-卜基]胺基}-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2·(2,2-二甲基_6_側氧基_嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、 124413.doc -51 - 200825064 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2_二甲基·6·側氧基_嗎啉-4-基）-乙氧基]·7-[(Κ)-(四氫呋喃基）甲氧基卜喹唑琳、 4-Κ3-氯-44-苯基）胺基]-7-[2·(2,2•二甲基_6_側氧基嗎啉-4-基）-乙氧基]-6-[(SH四氫呋喃_2•基）甲氧基卜喹唑琳、 4-[(3-氯-4-敗-苯基）胺基]-6-{H4_(2_側氧基_嗎啉I基）_ 哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑琳、 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基Ρ6-Π·(第三丁基氧基幾基）·哌 σ定-4-基氧基]-7_甲氧基-喧嗤琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反胺基-環己烷―丨―基氧基）-7 -甲氧基-喧嗤琳、 4-[(3-氯n-苯基）胺基]_6_(反+甲烧磺醯基胺基環己烧-1-基氧基）-7 -甲氧基-哇嗤琳、

L 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃·3_基氧基）_7•甲氧基-喧唆琳、 4-[(3-氯-4-象-苯基）胺基]_6_(1_甲基“底啶_4·基氧基）_7_ 甲氧基-噎嗤琳、 4·[(3·氯-4-敗-苯基）胺基Η·η_[(嗎琳·4·基）幾基]旅咬· 4 -基氧基}-7-甲氧基_喧。坐琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{1-[(曱氧基甲基）羰基卜哌 °定-4 -基氧基}-7 -曱氧基-啥哇琳、 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-3-基氧基）-7-甲氧基_ 喧口坐淋、 124413.doc -52- 200825064 4-[(3β氯氟-苯基）胺基>6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌疋_4·基氧基]_7·曱氧基-喧嗤琳、 4 [(3 -氣- 4-1-苯基）胺基]-6-(四氫π辰喃-4-基氧基）-7 -乙氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣_4_氟-苯基）胺基]-6-((S)·四氫咬鳴-3-基氧基）-7- 羥基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基·乙氧基）-喧嗤琳、 4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基）磺醯基胺基]-J衣己烧-1-基氧基}-7-甲氧基-啥嗤琳、 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6_{反-4-[(嗎淋-4 -基）魏基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4_[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎淋-4-基）績醯基胺基]-環己院-1-基氧基}-7 -甲氧基-啥嗤琳、 4_[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅σ南-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4 -氣-本基）胺基]-6-(四氯旅喃-4 -基氧基）-7·(2_ 甲烷磺醯基胺基-乙氧基）_喹唑啉、 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基[(哌啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶—4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-心氟-苯基）胺基]_6-(順·4_{Ν·[(四氫派喃·4-基）罗炭基]-Ν-甲基-胺基卜環己烧— I-基氧基）-7 -甲氧基-嗤嗤琳、 124413.doc -53 - 200825064 4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]-6-(順_4-{>1-[(嗎啉-4_基）羰基]_ N-曱基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喧唾琳、 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6·(順-4_{N-[(嗎啉_4_基）磺醯基]-N-曱基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶基氧基）·7·乙氧基-喹唑淋、 4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基_乙醯基>哌啶_ 4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）·喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]冬（順_4_乙醯基胺基_環己烧小基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4·[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫旅喃_4-基氧基）_7-甲氧基-啥嗤琳、 4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-(順- 4-{Ν-[(π底咬小基）魏基]· Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-曱氧基_喹。坐琳、 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4 _{N-[(4-甲基-u底嗓-1-基）羱基]-N_甲基-胺基}-環己烧-1-基氧基）_7_曱氧基·喧ϋ坐琳、 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎琳_4_基）戴基胺 124413.doc -54- 200825064 基]-環己烷-1_基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基σ比洛唆_1_ 基）乙基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喧唾琳、 4-[(3 -氯-4-lt-苯基）胺基]-6_{1-[(嗎琳_4_基）幾基]-旅唆· 4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(卜乙醯基-呢咬-4_基氧基）_?_ 曱氧基-喧唾淋、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基- η辰咬基氧基）_7-甲氧基-啥唾淋、 4_[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷續醯基-哌啶_4_基氧基）-7-甲氧基-唾唆淋、 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-呢。定_4_基氧基）_7_ (2 -甲氧基-乙氧基）-唾峻淋、 4_[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6·(1-異丙基氧基幾基_旅咬_4_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己烷―丨―基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]·6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基）-N-甲基-胺基]-環己烧-1-基氧基}-7-甲氧基-噎嗤淋、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基- 噎唾琳、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[ 1-(2-甲氧基-乙醯基）_哌啶_ 4-基氧基]-7-甲氧基-啥唑琳、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎啉冬基）幾基]_哌唆 124413.doc -55- 200825064 4 -基氧基卜7 -甲氧基-嗤唆琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4-鼠-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲基-嗎淋-4·基）罗炭基]-旅咬-4-基氧基卜7-甲氧基-喧°坐琳、 4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]-6_{1-[(8,8)-(2-氧雜-5_氮雜-雙環[2.2.1]庚-5 -基）幾基]-旅咬-4-基氧基卜7-甲氧基-啥唆啉、 4-[(3_氯-4 -氟·苯基）胺基]-6-{ 1-[(Ν·甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1_乙基_哌啶基氧基）_7· 甲氧基-喧唾琳、 4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{1_[(2·曱氧基乙基）魏基;μ旅啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基_胺基）_羰基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喹σ坐琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-甲烷磺醯基-Ν-曱基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑琳、 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基-Ν-甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、 4-[(3 -氣-4_氟-苯基）胺基]-6-[反_4-(N-曱烧績醢基-N·甲基-胺基）-環己烧-1-基氧基]-7-甲氧基-啥吐琳、 124413.doc -56- 200825064 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反 Α、一甲基胺基-環己烷-1- 基氧基）-7_甲氧基-σ奎α坐琳、 4-[(3_氯-4,氟-苯基）胺基]冬（反· (N-[(嗎啉-4-基）幾基]- N·甲基·胺基卜環己烷-；μ基氧基）·7_ Τ乳基-噎唾琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2-(2? v，夂一甲基_6·侧氧基·嗎琳·4-基）-乙氧基]·7_[(8Μ四氫呋八南_2_基）甲氧基喹唑琳、 Γ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(Κ 基曱氧基-喹唾琳、甲烷磺醯基_哌啶_4-基氧 _哌啶-4-基氧基）-7- 4_[(3 -氣-4·氟-苯基）胺基]-6-(1-氰義甲氧基-喧吐琳，

其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽：鹽酸鹽、氣演酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、魏氫鹽、甲料酸氫鹽、石肖酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。可提及之較佳多巴胺拮抗劑的實例包括溴麥角環肽 (Bromocriptine)、卡麥角林（Cabergoline)、α-二氫麥角卡裏鹼（Alpha-Dihydroergocryptine)、麥角乙脲（Lisuride)、培高利特（Pergolide)、普拉克索（Pramipexole)、羅克吲。朵 (Roxindole)、羅匹尼洛（Ropinirole)、他利克索 (Talipexole)、特麥角脈（Terguride)及威紮尼（Viozane)，其 124413.doc -57- 200825064 視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。可提及之較佳抗過敏劑的實例包括依匹斯汀 (Epinastine)、西替利唤（Cetirizine)、氮拉斯汀 (Azelastine)、非索非那定（Fexofenadine)、左卡巴司汀 (Levocabastine)、洛拉他定（Loratadine)、味吐斯汀 (Mizolastine)、酮替芬（Ketotifene)、依美斯汀 (Emedastine)、二甲茚定（Dimetindene)、氯馬斯汀 (Clemastine)、巴米品（Bamipine)、右氣菲安明 (Cexchlorpheniramine)、非尼拉敏（Pheniramine)、多西拉敏（Doxylamine)、氯苯安明（Chlorphenoxamine)、茶苯海明 (Dimenhydrinate)、苯海拉明（Diphenhydramine)、異丙嗓 (Promethazine)、依巴斯汀（Eb as tine)、地氯雷他定 (Desloratidine)及美克洛唤（Meclozine)，其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石 124413.doc • 58 - 200825064 酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。可提及之較佳PAF拮抗劑的實例包括： 4-(2-氣苯基）_、曱基_2·[3-(4-嗎啉基）·3_丙酮基]-6H_ 噻吩幷-[3,2-f]_[i，2,4]三唑幷[4,3-a][l，4]二氮呼、 6-(2-氣苯基）-8,9-二氫-1·甲基嗎啉基）羰基卜 4Η，7Η-環-戊-[4,5]嗟吩幷-[3,2-f][1，2,4]三。坐幷⑽-耶⑷ 二氮呼， ’

其視情況呈外消旋形式、呈對映異構體、非對映異構體形式或呈藥理學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式。較佳者為選自由以下各物組成之群之鹽：鹽酸鹽、氣演酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、棒檬酸氫鹽、反丁烯：酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲 I氫鹽及對甲苯績酸氫鹽。醫藥形式將式g合物以治療有效量投與哺乳動物。”治療有效量” 意謂當單獨或與其他治療劑組合投與哺乳動物時，有效預防或改善涉及CCR-3受體活性之疾病或該疾病之進展的式 1化合物之量。

用於投與式1化合物之合褕制w A 、I诏包括（例如）錠劑、膠囊、栓劑、溶液及散劑等。嫛 4 1 w樂活性化合物之含量應在整體組合物的0·05重量❶/。至90重 — 曰更里/〇之乾圍内，較佳在0.1重置％至50重量％之範圍内。人口適叙劑可例如藉由將活性物 124413.doc -59· 200825064 質與已知賦形劑混合而獲得，該等已知賦形劑例如為諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖之惰性稀釋劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸之崩解劑，諸如澱粉或明膠之黏合劑，諸如硬脂酸鎂或滑石之潤滑劑及/或諸如羧甲基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯之用於延遲釋放之藥劑。錠劑亦可包含若干層。 Γ

因此，包衣錠劑可藉由以通常用於錠劑包衣之物質（例如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖）來塗覆依類似於錠劑之方式所產生之核心來製備。為達成延遲釋放或預防不相容性的目的，核心亦可由許多層組成。類似地，錠劑包衣可由許多層組成以達成延遲釋放的目的，其可旎使用上文關於錠劑所提及之賦形劑。含有根據本發明《活性物質或其組合之糖聚或触劑可額外含有諸如糖精、環拉酸鹽（cyclamate)、甘油或糖之甜味劑及例如調味劑（諸如香蘭素或柑橘提取物）之香味增強劑。其亦可含有諸如羧甲基纖維素鈉之懸浮液佐劑心稠劑、諸如腊肪醇與氧化乙烯之縮合產物的濕潤劑或諸^對經基苯甲酸鹽之防腐劑。广液係以通常方法來製備，例如藉由添加等張劑、諸如對，士本甲酸鹽之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑’視情況使用乳化劑及/或分散劑，但若使 =稀釋劑，射彳如可視情況使用有機溶劑作為7 :解助劑’且可將溶液轉移至注射小瓶或安瓶或輸液： 124413.doc 200825064 戈夕種活性物質或活性物質由將活性物質盥 …且之膠囊可例如藉 …、诸如乳糖或山梨糖醇之其封裝於明膠膠囊中來製備。 —此合且將。適柽劑可例如藉由與為此目性脂肪或聚乙-龄+ # α扠供之載劑（諸如中知或其衍生物）混合而製得。一可使用之賦形劑包括(例如)水，醫藥學上可接溶劑，諸如石壤“丨又有機蠟（例如，石油餾份）、植物油 Γ 油或芝麻油）、單官，一（妁如洛化生載m 能醇（例如，乙醇或甘油）， θ =天然礦粉(例如，高嶺土、黏土、滑石成礦粉（例如’高度分散之石夕酸及料鹽）如，庶糖、乳糖及葡萄糖），乳化劑（例如，木酸鹽廢液、甲基纖維素、職聚乙稀一)及雜如’硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烧基硫酸納)。對於口服使用而言，錠劑除可含有規定載劑之外，顯然亦可含有諸如檸檬酸納、碳酸飼及碟酸二舞之添加劑以及各種額外物質（諸如殿粉，較佳為馬鈴薯丨殿粉、明膠及其類似物）。亦可使用諸如硬脂酸鎂、十二院基硫酸納及滑石之潤滑劑以產生錠劑。在水性懸浮液之情況下，活性物質除可與上述賦形劑組合之外’亦可與各種香味增強劑或著色劑組合。對於投與式1化合物而言，根據本發明尤其較佳係使用適於吸入之製劑或醫藥調配物。可吸入製劑包括可吸入散劑、含有推進劑之定劑量噴霧劑或不含推進劑之可吸入溶液。在本發明之範疇内，術語不含推進劑之可吸入溶液亦 124413.doc -61 - 200825064 在本說明書之下一之調配物作更詳細包括備用之濃縮物或無®可吸入溶液。部分中係料可在树明之料内使用之描述。可根據本發明使用之上可接〜人/ 劑可含有獨立或與生理學上了接又之合適賦形劑混雜之工。若活性物質i係存在於與雜物中，則以下生理與/生里予上可接受之賦形劑之混本發明之^ 予上可接受之賦形劑可用以製備根據本毛明之該等可吸入散劑早醣（例如，葡萄糖或阿拉伯糖）、雙醣（例如，乳糖、斧糖、麥 ^ 、椐參牙糖）、募醣及多醣（例 /葡’糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（例如，氯化鋼、碳_)或該等賦形劑之混合物。較錢，使用單醣或雙_，且較佳係使用乳糖或葡萄糖，特定而言但不排他地’使用其水合物形式為較佳的。對於本發明之目的而言，以乳糖為尤其較佳之賦形劑，且以乳糖單水合物最為尤其較佳。在根據本發明之可吸入散劑的範疇内，賦形劑具有至多 250 μιη，較佳在10 4瓜與15〇 μιη之間，最佳在。與⑼ μπι之間的最大平均粒度。將具有丨μχη至9 之平均粒度的更精細賦形劑部分添加至上述賦形劑中有時似乎係適當的。钂等更精細之賦形劑亦係選自上文所列之可能賦形劑之群。最後’為製備根據本發明之可吸入散劑，將較佳具有0.5 μιη至10 μηι’更佳為1 )111]1至5 之平均粒度的微米尺寸化之活性物質1添加至賦形劑混合物中。用於藉由研磨成份及使其微米尺寸化且最後將其混合在一起而產生根 124413.doc -62- 200825064 據本發明之可吸入散劑的方法係自先前技術已知。根據本發明之可吸入散劑可使用自先前技術已知之吸入器投與。 f

根據本發明含有推進氣體之吸入噴霧劑可含有溶解於推進氣體中或呈分散形式之化合物j。化合物1可被包含在獨立調配物中或在共同調配物中，其中化合物1均溶解、均刀政或在每一情況下僅一種組份溶解而另一種組份分散。可用於製備吸入喷霧劑之推進氣體係自先前技術已知。合適推進氣體係選自諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷之烴及諸如甲烧、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物的鹵代烴。上述推進氣體可獨立地使用或混合在一起使用。尤其較佳之推進氣體為選自TG134a&TG227&其混合物之鹵代烷烴衍生物。推進劑驅動之吸入喷霧劑亦可含有諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及阳調節劑之其他成份。所有該等成份在此項技術中均係已知的。上文提及之根據本發明的推進劑驅動之吸人噴霧劑可使用此項技術中已知之吸人器_1=定劑量來㈣。此外’根據本發明之活性物質1可以不含推進劑之可吸入溶液及懸浮液形式投與。所使用之溶劑可為水性或醇性溶劑’較佳為乙醇溶液。溶劑可單獨為水或水與乙醇之混合物。乙醇相較於水之相對比例不受限制，但最大值較佳為按體積計至多7〇%’更特別為按體積計至多60%且最佳為按體積計至多鳩。體積之其餘部分係由水組成。使用 124413.doc -63· 200825064 合適酸將含有1之溶液或懸浮液調節至pH值為2至7，較佳為2至5。可使用選自無機酸或有機酸之酸來調節pH。尤為合適之無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/ 或鱗酸。尤為合適之有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫 • 酸。亦可能使用已與活性物質中之一者形成酸加成鹽之、酸。在有機酸中，以抗壞血酸、反丁烯二酸及擰檬酸為較佳的。若需要，則可使用上述酸之混合物，尤其在具有除酸化品質之外亦具有例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑之其他特性之酸（諸如，檸檬酸或抗壞血酸）的情況下。根據本發明，尤其較佳為使用鹽酸來調節。若需要，則在該等調配物中可省去添加作為穩定劑或錯合劑之乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知鹽中之一者，乙二胺四乙酸鈉。其他實施例可含有該化合物或該等化合物。在一較佳實施例中，以乙二胺四乙酸鈉計之含量係小於100 mg/l〇〇 m卜較佳小於5〇 mg/1〇〇 m卜更佳小於2〇 ml 般而a，較佳為乙二胺四乙酸鈉之含量為0 mg/100 ml至H) mg/1(H) ml之可吸人溶液。可將共溶劑及/或其他賦 I劑添加至不含推進劑之可吸入溶液中。較佳之共溶劑為含有羥基或其他極性基團之彼等共溶劑，例如，醇類_尤其為異丙醇，二醇類-尤其為丙二醇，聚乙二醇、聚丙二醇乙一醇醚、甘油、聚氧乙稀醇及聚氧乙稀脂肪酸醋。在本文中，術語賦形劑及添加劑表示不為活性物質但可在 124413.doc • 64 - 200825064 生理學上合適之溶劑中質調配物之定性特性：二玲物質一起調配以改良活性物地，該等物質不且有何樂理學上可接受之物質。較佳有明顯藥理學作用^理學作用’或在所要療法方面不具賦形劑及添加㈣相。例如，酮、細Is旨之脫水山梨糖醇醋、聚乙稀吼略咬錯合；二或延長最終醫藥調配物之存放期的穩定劑、曰口 = &乳化劑及/或防腐劑、調味劑、維生素及/或此員技術中已知之其他添加劑。添加劑亦包括諸如作為等張劑之氯化鈉的藥理學上可接受之鹽。〜、x 一較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸(舉例而言’其限制條件為尚未將其用以調節pH)、維生素A、維生素E、生育紛及在人體中存在之類似維生素及原維生素。防腐劑可用於保護調配物使其免受病原體污染。合適防腐劑為此項技術中已知之彼等防腐劑，尤其為自先前技術已知之濃度的氯化十六烧基讀、氣化苯甲煙銨或苯甲酸或諸如苯甲酸鈉之苯甲酸鹽。上述防腐劑較佳以至多5〇 mg/100 ml之濃度存在，更佳以5 mg/1〇〇…與⑶mg/i〇〇 ml之間的濃度存在。較佳調配物除含有溶劑水及活性物質1之外僅含有氯化笨甲fe銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一較佳實施例中，不存在乙二胺四乙酸鈉。根據本發明之化合物的劑量自然高度地視投與方法及經 124413.doc -65- 200825064

治療之疾病而定。當藉由吸入投與時，式1化合物之特徵為甚至在pg範圍内之劑量下仍具有高效能。式1化合物亦可在高於pg範圍下有效使用。舉例而言，劑量可因而在公克範圍内。在另一態樣中，本發明係關於特徵為含有式1化合物的該等上述醫藥調配物，尤其係關於可藉由吸入投與之上述醫藥調配物。調配物之以下實例在不限制本發明之範疇下說明本發明：醫藥調配物之實例 A) 錢劑活性物質1 乳糖玉米澱粉聚乙浠°比略咬_ 硬脂酸鎂每一疑劑 100 mg 140 mg 240 mg 15 mg 5 mg --------- 500 mg 將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。對混合物進行筛檢，接著用聚乙烯^各㈣於水中之溶液潤濕’捏合’濕式造粒且乾燥。對顆粒、剩餘玉米殺粉及硬脂酸镁進㈣檢且將其混合在—起。將混合物壓成具有合適形狀及尺寸之錠劑 B) 錠劑活性物乳糖玉米殿粉質1 每一錠劑 80 mg 55 mg 190 mg 124413.doc ·66· 200825064 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯啶酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg 將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，對混合物進行篩檢且用剩餘玉米澱粉及水進行處理以形成顆粒，將該顆粒乾燥且篩檢。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且將其混合於顆粒中，並將混合物壓縮以形成合適尺寸之錠劑。 C) 安瓿溶液活性物質1 50 mg 氯化鈉 50 mg 注射用水 5 ml 將活性物質溶解於在其自身pH值下或視情況在5.5至6.5 之pH值下的水中，且添加氯化鈉以使溶液等張。將所得溶液過濾以移除熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，接著對安瓿進行滅菌且熱密封。安瓿含有5 mg、25 mg及5 0 mg活性物質。 D) 計量式喷霧劑活性物質1 0.005 脫水山梨糖醇三油酸酯 0.1 單氟三氯甲烷及 TG134a:TG227 2:l 至 100 將懸浮液轉移至一具有計量閥之習知喷霧劑容器中。較佳在每次致動時釋放50 μΐ懸浮液。若需要，亦可釋放較高 124413.doc -67- 200825064 劑量之活性物質（例如，0·02重量％)。 Ε) 溶液(以mg/100 ml計）活性物質1 333.3 mg 氯化苯甲烴銨 10.0 mg EDTA 50.5 mg HC1(1 N) 至pH 3.4 該溶液可以通常方法來製備。 F) 可吸入散劑活性物質1 12 pg 乳糖單水合物至25 mg 可吸入散劑係以通常方法藉由將個別成份混合來製備。 ij 124413.doc 68-

Claims

200825064 十、申請專利範圍： 1· 一種式1化合物，

R1為Η、齒素或OR1·1 ; R1·1為Η或Cw烷基；

U R2為Cu烷基、C3-8環烷基、C(R21)2OR21或 C(R2'1)2N(R21)2 ； R2·1為H、Cw烷基或(：3.8環烷基； R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為C：3_8環烧基、het或者芳基或het之增環物種； R3 1 為 Ci-6 烷基、COOR3 1 2、Ci.6 烷基-COOR3 1 2、 Ci_6 烧基-COO-Cu 烧基-R3·1」、ch2r3 1 1、 NHCOR313、CON(R313)2、Cl.6烷基 _c〇N(R3丄3)2、 COO-Ci-6 烧基 _R3 Μ、N(R31*2)2、OR3 1 2、 N02、S02N(R3 1 2)2 ; R3·1·1為NHCu烷基、n(C1-6烷基）2、含有i或2 個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代； R3·1·2為Η或Cle6烷基； R3·1·3為H、視情況經鹵素取代之Ci_6院基或Gy 124413.doc 200825064 烷基、COOR3l3i COR3 i s.!

R3·1·3·2 為Η、Cu烷基或c 34環烷基； 3_8環烷基； D 為CR4或N ; R4為F或Η ; Ο 2. 及其醫藥學上可接受之鹽。如請求項1之式1化合物，其中： R 為Η或鹵素； r2為Ci_6烷基或C3-8環烷基； R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為 C3_8 環烷基、含有1或2個選自由氣、备η

Cl-6 烷基 _C〇〇R3·! 2 R3 1 為 Cu烷基、COOR3 1 2、 Ci.6 烧基-COO-Ci-6 燒基-R3 1 1、尺 NHCOR

COO-C N〇2 > S02N(R3-1-2)2 ； R3.1.1 ^ xrur,丨一

124413.doc 200825064 基取代； R3·12 為烧基； R3·1·3為Η、視情況經鹵素取代之c1-6烷基或C3· 環烧基、COOR3 1 3 1 、 c〇R3 1 3 1 、 CONR3,1,3,1R3,1,3,2 、 NR3*1·3^3·1·3·2 、 NR3 .1.3 .1s〇2R3.1.3.2、OR3 .1.3 1 sr3」3」 SOR3 1 3 1、S02R3 1 3 1 或 S02NR3 1 3」R3 1 3 2 ; Ο 3. ί) R3·1·3·1為H、Cw烷基或C3-8環烷基； R3·1·3·2為H、Cl_6烷基或C3-8環烷基； D 為CR4或N; R4為F或Η ; 及其醫藥學上可接受之鹽。如請求項1或2之式1化合物，其中： R 為Η或鹵素； R2為Cw烷基或c38環烷基； R 為視情況經一或多個R3 ·1取代之基團a ; A為C3·8環烷基、含有1或2個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環或者芳基或het之增環物種； R: 為NHCOR3.1·3、C0N(Rw)2、烷基 ^⑽叱丄^ ; R 3為11、視情況經鹵素取代之Cu烷基或c3-8 環烧基、COOR3 1 3 1、COR3 1 3 1、 CONR3 1 3」R3 1 3 2 nr3-1-3*1so2r3·1·3·2 、 NR) · 1.3 .1 r3 .1.3.2 、、〇R3 1.3.1、sr3131 124413.doc 200825064 SOR3131、S02R3131或 S02NR313 ^3.1.3 2 · R3.1.3.1為H、Cw烷基或(：3-8環烷基； R3’1·3’2為 Η、Ci-6 烧基或C3_8環垸基； D為CR4或N; R4為F或Η ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 4 ·如清求項1或2之式1化合物，其中： R1為Η或鹵素；

r2為Cw烷基、〇：3_8環烷基； r3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為C3_8環烧基、含有1或2個選自由氮成之群之原子的芳族或非芳族5員或者芳基或het之增環物種；、氧及硫 6員雜環級或 R 為 Cw烷基、COOR3 1 2、Cw 烷基 _c〇〇r3」2 Ci.6^. ^-COO-Ci.6^ ^-R31·1 > CHoR3·1·! 、C〇〇·

C!-6 烷基-R3·1.1、N(R3.12)2、〇R3.1.2、 S02N(R3-1*2)2 ； R3·1·1為NHCu烷基、n(C1-6烷基）2、含有丨或之個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代； R3.1·2為Η或CK6烷基； D 為CR4或N ; R 為F或Η ; 124413.doc 200825064 及其醫藥學上可接受之鹽。 5·如請求項1或2之式1化合物，其中： R 為Η或鹵素； R2為Cw烷基或CHzO-Cw烷基； R 為視情況經一或多個R3.1取代之基團A ; A 為C：3·8環烧基或含有1或2個氮原子之芳族咬非芳族5員或6員雜環； R3 1 為 Cb6烷基、C〇〇R3 1 2、^ 6 烷基 _c〇〇r3 1 2、 CH2R3 1 1、CONH-Cw 烧基-R3 1 1、c〇〇_r 11 -6 院基-R3 1 1 、OH 、O-Cw 烷基、N〇2 、 S〇2N(R3-1-2)2 ; R3·1·1為NHCu烷基、Nfw烷基）2、含有i或2 個氮原子之芳族或非芳族5員或6員雜環，其視情況經羰基取代； R3·1·2 為 HSCw烷基；

R3·2 為烷基； R4 為 F ; 及其醫樂學上可接受之鹽。 6·如請求項1或2之式1化合物，其中： Rl為Η或鹵素； r2為（^4烷基或CH2〇_Ci4烷基； 3 R 為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為CM環烧基或含有1或2個氮原子之芳族咬非芳族5員或6員雜環； 124413.doc 200825064 R3·1 為（^-4烷基、COOR3·1·2、Cw烷基-COOR3·1·2、 CH2R3 1 1、CONH-Cw 烷基-R3 1 1、COO-C卜4 烷基-R3 1 1 、 OH 、 Ο-Cm 烷基、N02 、 S02N(R3-1-2)2 ; R3.1·1為NHCw烷基、N(C卜4烷基)2 ; R3·1·2 為烷基； r3·2為HSCw烷基； R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1或2之式i化合物，其中： R1為Η或F ; R2 為 Et 或 CH2OCH3; R3為視情況經一或多個R3·1取代之基團A ; A 為C3-8環烷基、吡啶基或吼嗪基； r3.i 為 C卜4 烧基、COOR3·1.2、<：卜4烧基-COOR3·1·2、 CH2R3丄1、CONH-Cm 烷基 _R3 1 1、COO-Cw 烷基-R3 1 1 、 OH 、 O-Cw 烷基、N〇2 、 S02N(R3.12)2 ; R3.1·1 為 NHCw 烷基、ΝΑ·* 烷基)2 ; R3·1·2為Η或Ci.4烧基； R3·2為HiCw烷基； R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1或2之式1化合物，其中： 124413.doc -6- 200825064 R 為H或f ; R2 為 Et 或 CH2OCH3; R3為視情況經一或多個R3· 1取代之基團a ; A 為C 3 - s壤烧基、σ比淀基或σ比α秦基； r31 為 ch3、COOH、COOEt、CH2COOH、 CH2COOEt、C(CH3)2COOH、C(CH3)2COOMe、 CH2R3 1 1、COO-CH2-CH2-R3 1 1、OH、OMe、 N02、S02NMe2 ; R3.1」為 NMe2 ; R4 為 F ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 9.如請求項1或2之式1化合物，其中r3為：

124413.doc 200825064

及其醫藥學上可接受之鹽。 10.如請求項1或2之式1化合物，其中R3為：

及其醫藥學上可接受之鹽。 11 · 一種醫藥組合物，其特徵在於其含有一或多種如請求項 1至10中任一項之式1化合物。 12. 如請求項1或2之式1化合物，其係作為藥物。 13. —種如請求項1至1 0中任一項之式1化合物之用途，其係用以製備用於預防及/或治療CCR-3活性調節劑具有治療益處之疾病的藥物。 124413.doc 200825064 14. 15. 一種如請求項1至1 〇中任一項之式1化合物之用途，其係用以製備用於治療哮喘及過敏性疾病、COPD、由病原微生物引起之感染、類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化之藥物。一種醫藥組合物，其除如請求項1至10中任一項之式合物之外亦包含選自由以下各物組成之群的醫藥活性化合物：倍他米美類藥物（betamimetics)、抗膽鹼能藥物、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、抗過敏劑、PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合。 124413.doc 200825064 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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