DE102005019718A1

DE102005019718A1 - Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Info

Publication number: DE102005019718A1
Application number: DE102005019718A
Authority: DE
Inventors: Rainer Walter; Ralf Anderskewitz; Jörg Kley; Horst Dollinger; Rolf Goeggel; Birgit Jung; Juergen Mack; Peter Nickolaus
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2006-11-23
Also published as: CN101166723A; UA97944C2; ZA200707592B

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel 1 und Heteroderivate davon sowie pharmakologisch vertägliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, DOLLAR F1 die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen beinhalten.

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel 1 und Heteroderivate davon, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon,

die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass die Verbindungen der Formel 1 geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1

worin
A CO, C=NH, C_1–6-Alkylen oder C_3–8-Cycloalkylen;
B¹ Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
B² Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
X O, S, NR⁵ oder CR⁶R⁷;
n 0, 1, 2 oder 3;
R¹ H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Halolalkyl, COR^1.1, COOR^1.1 CH₂COOR^1.1; bevorzugt H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Halolalkyl;
R^1.1 C_1–6-Alkyl;
R² H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Halolalkyl;
oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann;
oder R¹ ist C_1–3-Alkylen das gleichzeitig einen Substituenten von B¹ darstellt, woraus insgesamt ein bicyclischer Heteroring aus B¹ und A-NR¹R² entsteht, worin A die Bedeutung von CO, C=NH oder C_1–3-Alkylen haben kann;
R³ H, OH, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl und C_1–6-Haloalkyl;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit C_1–6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂, und ein heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe;
R^3.3 H oder C_1–6-Alkyl;
R^3.4 H, C_1–6-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1;
R^3.1.1 H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.1.2 H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl und C_1–6-Haloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–6-Alkyl), N(C_1–6-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischen, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–4-Alkyl;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, Oxo, OH, O-C_1–6-Alkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂;
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl und C_3–6-Cycloalkyl;
R⁴ C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, OR^4.1, NR^4.1R^4.2, CN oder Halogen;
R^4.1 H, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl oder C_1–6-Haloalkyl;
R^4.2 H, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl oder C_1–6-Haloalkyl;
R⁵ C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, CON(R^5.1)₂, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R^5.2, SO₂-C_1–6-Alkyl-R^5.2 und C_1–6-Alkyl-R^5.2, gegebenenfalls substituiert mit C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, O-C_3–6-Cycloalkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, O-C_1–6-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂;
R^5.1 C_1–6-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
R^5.2 Aryl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring;
R⁶ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Haloalkyl;
R⁷ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Haloalkyl;
oder R⁶ und R⁷ bilden gemeinsam einen 3–6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
A CO, C=NH, C_1–4-Alkylen oder C_3–6-Cycloalkylen;
B¹ Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
B² Phenyl oder Pyridinyl;
X O, S, NR⁵ oder CR⁶R⁷;
n 0, 1, 2 oder 3;
R¹ H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Halolalkyl;
R² H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Halolalkyl;
oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
R³ H, OH, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl und C_1–4-Haloalkyl;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂, und ein heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe;
R^3.3 H oder C_1–4-Alkyl;
R^3.4 H, C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1;
R^3.1.1 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.1.2 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl und C_1–4-Haloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–4-Alkyl), N(C_1–4-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischen, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–4-Alkyl;
Aryl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cyclolalkyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
Aryl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo;
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl und C_3–6-Cycloalkyl;
R⁴ C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, OR^4.1, NR^4.1R^4.2, CN oder Halogen;
R^4.1 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R^4.2 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R⁵ C_1–4-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, CON(R^5.1)₂, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R^5.2, SO₂-C_1–4-Alkyl-R^5.2 und C_1–4-Alkyl-R^5.2, gegebenenfalls substituiert mit C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Cycloalkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
R^5.1 C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
R^5.2 Aryl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring;
R⁶ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R⁷ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
oder R⁶ und R⁷ bilden gemeinsam einen 3–6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
A CO, C=NH, C_1–4-Alkylen oder C_3–6-Cycloalkylen;
B¹ Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
B² Phenyl oder Pyridinyl;
X O, S, NR⁵ oder CR⁶R⁷;
n 0, 1, 2 oder 3;
R¹ H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Halolalkyl;
R² H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Halolalkyl;
oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
R³ H, OH, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe;
Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂;
Phenyl, substituiert mit C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3 und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe besthend aus Methyl, t-Butyl, F, Cl, Br, CN und OH, und einem heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe;
R^3.3 H oder C_1–4-Alkyl;
R^3.4 H, C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1;
R^3.1.1 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.1.2 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl;
R^3.2 H, C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–4-Alkyl), N(C_1–4-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischen, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe;
Aryl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cyclolalkyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
Aryl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo;
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl und C_3–6-Cycloalkyl;
R⁴ C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, OR^4.1, NR^4.1R^4.2, CN oder Halogen;
R^4.1 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R^4.2 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R⁵ C_1–4-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, CON(R^5.1)₂, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R^5.2, SO₂-C_1–4-Alkyl-R^5.2 und C_1–4-Alkyl-R^5.2, gegebenenfalls substituiert mit C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Cycloalkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
R^5.1 C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
R^5.2 Aryl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring;
R⁶ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
R⁷ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl;
oder R⁶ und R⁷ bilden gemeinsam einen 3–6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
A CO, C=NH, C_1–4-Alkylen oder C_3–6-Cycloalkylen;
B¹ Phenyl oder Pyridinyl;
B² Phenyl oder Pyridinyl;
X O oder NR⁵;
n 0, 1, 2 oder 3;
R¹ H, Methyl, Ethyl, Propyl, bevorzugt H, Methyl, besonders bevorzugt H;
R² H, Methyl, Ethyl, Propyl, bevorzugt H, Methyl, besonders bevorzugt H;
R³ N, OH, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe;
Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
Phenyl, substituiert mit C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3 NHCOOR^3.3, p-Flourphenyl und einem heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe;
R^3.3 H oder C_1–4-Alkyl;
R^3.4 H, C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, C_1–4-Alkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1;
R^3.1.1 H, C_1–4-Alkyl oder Aryl;
R^3.1.2 H, C_1–4-Alkyl oder Aryl;
R^3.2 H, C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–4-Alkyl), N(C_1–4-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischer, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe;
Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-CYcloalkyl, CN, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, NH₂ und N(C_1–4-Alkyl)₂;
Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo;
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, CF₃, CH₂CF₃, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
R⁴ C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl oder Halogen;
R⁵ C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, Aryl, SO₂-C_7–11-Aralkyl, SO₂-Aryl oder C_7–11-Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂;
R^5.1 C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1a,

worin A, X, n, B¹, B², R¹, R², R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
B¹ Phenyl; und
B² Phenyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
X O;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
X NR⁵;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
X CR⁶R⁷;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
n 0, 1, oder 2, bevorzugt 0 oder 1, besonders bevorzugt 0;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH₂, CHMe, CMe₂, C=NH, 1,1'-Cyclopropylen, 1,1'-Cyclobutyliden;
B¹ Phenyl;
B² Phenyl;
X O oder NR⁵;
n 0, 1 oder 2;
R¹ H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R² H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R³ H, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl, oder
Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NHMe und NMe₂;
Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH₂, NMe₂, NHCOMe, NHCOO-tert-Butyl, NMe(Benzyl), p-Flourphenyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrolidin-2onyl, Imidazolyl und Triazolyl;
Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, Methyl, COH, COMe, COOMe, CONH₂, CONMe₂, SO₂Me, SO₂CF₃, SO₂-Phenyl;
R^3.2 H, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren NH₂, NHMe, NMe₂, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl, und gegebenenfalls substituiert mit einem weiteren Oxo;
Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂;
Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo;
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, CF₃, CH₂CF₃, Cyclopropyl und Cyclohexyl;
R⁴ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CH₂CF₃, F, Cl, oder Br;
R⁵ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF₃, CH₂CF₃, COR^5.1, CONHR^5.1, Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂;
R^5.1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH₂, CHMe, CMe₂, CO, C=NH, 1,1'-Cyclopropylen, 1,1'-Cyclobutyliden;
B¹ Phenyl;
B² Phenyl;
X O oder NR⁵;
n 0 oder 1;
R¹ H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R² H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R³ H, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl, oder
Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, OH, F und CONH₂;
Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH₂, NMe₂, NHCOMe, NHCOO-tert-Butyl, NMe(Benzyl), p-Flourphenyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrolidin-2onyl, Imidazolyl und Triazolyl;
Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, Methyl, SO₂Me, SO₂CF₃, SO₂-Phenyl;
R^3.2 H, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NHMe, NMe₂, Oxo, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl, N-Methyl-piperazinyl;
Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopbutyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂, und;
Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo.
Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl;
R⁴ F oder Cl;
R⁵ Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, COMe, CONHR^5.1, Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F;
R^5.1 Butyl, Benzyl,
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH₂, CHMe, CMe₂, 1,1'-Cyclopropylen, 1,1'-Cyclobutyliden;
B¹ Phenyl;
B² Phenyl;
X O oder NR⁵;
n 0 oder 1, bevorzugt 0;
R¹ H;
R² H;
R³ H oder
Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2;
R^3.1 H, Methyl, SO₂Me, SO₂CF₃, SO₂-Phenyl;
R^3.2 H, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NHMe, NMe₂, Oxo, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl, N-Methyl-piperazinyl;
Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopbutyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂, und;
Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo.
R⁴ H, F oder Cl;
R⁵ Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl CH₂CF₃ oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F;
bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

Ebenfalls besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH₂, CHMe, CMe₂, CO, C=NH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

B¹ Phenyl;
B² Phenyl;
X O oder NR⁵;
n 0 oder 1;
R¹ H;
R² H;
R³ H, OH oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

R⁴ H, F oder Cl;
R⁵ Methyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C_1–6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten C_1–6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal tert-Butyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-Tolyl (III), 3-Tolyl (IV) und 4-Tolyl (V) wie folgt dargestellt:

Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch frei werdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl und Benzyl haben.

Unter dem Begriff "C_1–6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C_1–4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.

Unter dem Begriff "C_1–6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C_1–3-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1,1-Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1,2-Dimethylpropylen, 1,3-Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen.

Sollte die Kohlenstoffkette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:

Unter dem Begriff "C_2–6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_2–4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc..

Unter dem Begriff "C_2–6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_2–4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..

Unter dem Begriff "C_2–6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C_2–4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1-Methylethinylen, Butinylen, 1-Methylpropinylen, 1,1-Dimethylethinylen, 1,2-Dimethylethinylen, Pentinylen, 1,1-Dimethylpropinylen, 2,2,-Dimethylpropinylen, 1,2-Dimethylpropinylen, 1,3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1-Methylethinylen und Butinylen umfasst 1-Methylpropinylen, 1,1-Dimethylethinylen, 1,2-Dimethylethinylen.

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C_7–11-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatischen Ringsystem mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.

Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C_1–6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C_1–4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃.

Unter dem Begriff "C_3–8-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter dem Begriff "C_3–6-Cycloalkyl" werden entsprechend cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische, nichtaromatische Ringe" fünf-, sechs- oder siebengliedrige ungesättigte Ringe. Als Beispiele werden genannt:

Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische, aromatische Ringe" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5–10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:

Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.

Unter dem Begriff "bicyclische Ringe" werden acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe verstanden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Der Ring kann dabei über ein Kohlenstoffatom des Rings oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom des Rings mit dem Molekül verknüpft sein. Beispielhaft werden genannt,

Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "kondensierte bicyclische Ringe", bicyclische Ringe, in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Als Beispiel für einen kondensierten, bicyclischen Ring werden genannt:

Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "kondensierte, bicyclische Heteroringe", bicyclische 5–10 gliedrige Heteroringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten und in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Beispielhaft werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,

"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel 1 im Falle von R gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel 1 in der R Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren – beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure – oder organische Säuren – wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren – beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure – oder organische Säuren – wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.

Die nachstehenden Tabellen der Beispiele A und B fassen erfindungsgemäß dargestellte Verbindungen der Formel 1 zusammmen.

BEISPIELE A
BEISPIELE B
Im folgenden sind beispielhaft Synthese zur Darstellung von Verbindungen der Formel 1 gezeigt.
BEISPIEL 40
4-(1-AMINO-CYCLOPROPYL)-BENZOESÄURE TERT-BUTYL ESTER
50 ml einer 2 m Lithiumisopylat-Lösung in THF wurden unter Argon-Atmosphäre vorgelegt und 13,4 g wasserfreies Lthiumiodid dazu gegeben. Nach 15 min tropfte man 45 ml einer 1 M Methyltitanisopropoxid-Lösung in THF dazu. Danach versetzte man die Mischung mit 8,1 g 4-Cyanobenzoesäure-tert.butylester und rührte 10 min. Danach gab man innerhalb von 60 min 47,3 ml einer 15% igen Diethylzink-Lösung in Hexan hinzu und rührte bei RT 12 h. Nach Hydrolyse mit 20 ml Wasser wurde weitere 30 min gerührt, abfiltriert und 3x mit je 100 ml Ether gewaschen. Nach Extraktion der organischen Phase mit Wasser wurde mit Kieselgel eingeengt und die Substanz mit Dichlormethan/Methanol 98:2 bei 20 ml/min über Kieselgel 70 chromatographiert. Rückstand: 3 g Öl.
4-(1-ALLYLOXYCARBONYLAMINO-CYCLOPROPYL)-BENZOESÄURE TERT-BUTYL ESTER
3 g 4-(1-Amino-cyclopropyl)-benzoesäure-tert.butylester wurden in 30 ml Dichlormethan und 1,8 ml Pyridin vorgelegt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und beo 0–5°C tropfenweisen mit 1,2 ml Chlorameisensäureallylester (in 5 ml Dichlormethan gelöst) versetzt. Man ließ 30 min bei 0°C und 2 h bei RT nachreagieren. Die Lösung wurde mit Kieselgel versetzt und bis zum Rückstand eingeengt. Dieser wurde mit Dichlormethan über Kieselgel 70 chromatographiert. Ausbeute: 1,46 g Öl.
4-(1-ALLYLOXYCARBONYLAMINO-CYCLOPROPYL)-BENZOESÄURE
Eine Lösung von 1,46 g 4-(1-Allyloxycarbonylamino-cyclopropyl)-benzoesäure-tert.butylester in 10 ml Acetonitril wurden mit 1 g Montmorillonit versetzt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde nochmals Montmorillonit zugegeben und 4 h gekocht. Die Suspension wurde heiß filtriert, das anorganische Material 3x mit heißem Acetonitril ausgerührt und abfiltriert, die Acetonitrillösungen vereinigt und eingeengt. Rückstand: 0,8 g Kristalle.
(1-{4-[HYDROXY-(2-OXO-BENZOFURAN-3-YLIDENE)-METHYL]-PHENYL}-CYCLOPROPYL)-CARBAMINSÄURE ALLYL ESTER
0,8 g 4-(1-Allyloxycarbonylamino-cyclopropyl)-benzoesäure und 0,585 ml Triethylamin wurden in 10 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 1,16 g TBTU versetzt, 15 min bei RT rühren gelassen, anschließend mit 0,4 g Coumaranon versetzt und weitere 10 min rühren gelassen. Unter Eisbadkühlung wurden portionsweise 0,42 g NaH als (60%ige Suspension in Weißöl) zugegeben, 2 h bei RT gerührt und nach Beendigung der Reaktion mit Wasser auf ca. 150 ml Gesamtvolumen verdünnt. Man säuerte mit 2 N Essigsäure an. Die Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,1 g Feststoff vom Schmelzpunkt 125–126°C.
(1-{4-[METHOXY-(2-OXO-BENZOFURAN-3-YLIDEN)-METHYL]-PHENYL}-CYCLOPROPYL)-CARBAMINSÄURE ALLYL ESTER
1 g (1-{4-[Hydroxy-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)-methyl]-phenyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-allylester, 0,78 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat (Meerwein-Salz) und 1 ml Diisopropyl-ethylamin (Hünig-Base) wurden in 20 ml Dichlormethan 2 h unter Rückfluss gekocht, erneut mit 1 ml Hünig-Base und 0,5 g Meerweinsalz versetzt und nochmals 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahierte man 3x mit Wasser, trocknete die organische Phase über MgSO₄ und engte bis zum Rückstand ein. Ausbeute: 1,05 g roh.
(1-{4-[[4-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-(2-OXO-BENZOFURAN-3-YLIDENE)-METHYL]-PHENYL}-CYCLOPROPYL)-CARBAMINSÄURE ALLYL ESTER
1,05 g (1-{4-[Methoxy-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)-methyl]-phenyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-allylester und 0,47 g 4-(4-Amino-phenyl)-1-methyl-imidazol in 3 ml DMPU wurden im Mikrowellenreaktor bei 180°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester auf 150 ml verdünnt, 2x mit Wasser extrahiert, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und mit Kieselgel bis zum Rückstand eingeengt. Die Substanz wurde mit Dichlormethan/Methanol 97:3 über Kieselgel 70 mit einer Flussgeschwindigkeit von 30 ml/min chromatographiert. Rückstand: 0,6 g gelbes Öl.
3-{[4-(1-AMINO-CYCLOPROPYL)-PHENYL]-[4-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-METHYLEN}-3H-BENZOFURAN-2-ON
0,58 g (1-{4-[[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)-methyl]-phenyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-allylester wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Mit Argon wurde die Lösung von Sauerstoff befreit. Anschließend gab man bei RT 0,52 ml Diethylamin und 0,058 g Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) hinzu. Bei RT wurde 2 h gerührt, die Suspension mit Kieselgel eingeengt und mit Dichlormethan/Methanol 97:3 über Kieselgel 70 mit einer Flussgeschwindigkeit von 30 ml/min chromatographiert. Die sauberen Fraktionen wurden vereinigt, bis zum Rückstand eingeengt, in Dichlormethan gelöst, filtriert und mit Diisopropylether versetzt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, die entstehenden Kristalle wurden abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 0,26 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190–191 °C als Base. R_f-Wert: 0,51 (Dichlormethan/Methanol 9:1).
Analog wurden hergestellt:
BEISPIEL 36
3-{(4-AMINOMETHYL-PHENYL)-[4-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-METHYLEN}-1-METHYL-1,3-DIHYDRO-INDOL-2-ON
Ausgehend von 4-Cyano-benzoesäure verlief die Synthese analog Beispiel 40. Lediglich die letzte Stufe unterschied sich wie folgt. 6,15 g 3-{(4-Cyano-phenyl)-[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-methylen}-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-on wurden in je 200 ml methanolischem Ammoniak und Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Raney-Nickel bei RT und einem Druck von 50 psi hydriert. Nach etwa 10 h wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat erneut über ein Glasfilter filtriert, eingeengt und der kristalline Rückstand mit Diisopropylether abgesaugt. Die Kristalle wurden in 400 ml Methanol suspendiert, mit 10%iger ethanolischer Salzsäure auf pH 1 gestellt und auf Siedetemperatur erhitzt. Man filtrierte ab, engte das Filtrat bis auf ca. 100 ml Restvolumen ein und versetzte mit 300 ml Ethanol. Nach erneutem Einengen auf ca. 100 ml Restvolumen kristallisierte die Substanz aus. Nach dem Abkühlen wurde sie abgesuagt und mit eiskaltem Ethanol gewaschen. Ausbeute: 6,15 gelbe Kristalle vom Schmelpunkt > 300°C. R_f-Wert = 0,32 (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 85:15:1).
Analog wurden hergestellt:
BEISPIEL 14
4-[[4-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-(2-OXO-1-PHENYL-1,2-DIHYDRO-INDOL-3-YLIDEN)-METHYL]-BENZAMIDIN
Ausgehend von 4-Cyano-benzoesäure verlief die Synthese analog Beispiel 40. Lediglich die letzte Stufe unterschied sich wie folgt. 0,6 g 3-{(4-Cyano-phenyl)-[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-methylen}-1-phenyl-1,3-dihydro-indol-2-on wurden in 20 ml Dichlormethan und 30 ml 40%iger ethanolischer Salzsäure gelöst und im Kühlschrank 12 h aufbewahrt. Die Lösung wurde bis zum Rückstand eingeengt, mit 50 ml 6 N ethanolischer Ammoniaklösung versetzt und 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde mit Kieselgel eingeengt und chromatographisch mit Dichlormethan/Methanol 8:2 über Kieselgel 70 (Flussrate 20 ml/min) gereinigt. Die sauberen Fraktionen wurden eingeengt und die Kristalle mit Aceton abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 0,2 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 241°C (Zers.).
Analog wurde Beispiel 25 hergestellt (Schmelzpunkt 230–232°C als Hydrochlorid), ebenso Beispiel 38 (Schmelzpunkt > 275°C unter Zers. als Hydrochlorid).
BEISPIEL 56
1-[4-(4,4-DIMETHYL-4,5-DIHYDRO-OXAZOL-2-YL)-PHENYL]-1-METHYL-ETHYLAMIN
130 g wasserfreies Cer(III)-chlorid wurden in 1 l THF suspendiert und 1 h gerührt, unter gutem mechanischen Rühren auf –60°C abgekühlt und tropfenweise mit 330 ml einer 1,5 M Methyllithium-Lösung in THF/Cumol versetzt, wobei die Innentemperatur nicht –50°C überstieg. Die gelbe Suspension wurde 30 min nachgerührt und bei –50°C mit einer Lösung von 34,4 g 2-(4-Cyanophenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol in 50 ml THF versetzt. Nach weiteren 12 h bei –55°C wurde tropfenweise 330 ml konz. Ammoniaklösung hinzugegeben, wobei ein violetter Niederschlag ausfiel. Man ließ auf RT erwärmen, filtirerte und wusch den Rückstand mit 1 l THF. Die organische Phase wurde eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol 9:1, Kieselgel 70, Flussgeschwindigkeit 50 ml/min). Die sauberen Fraktionen ergaben 33,3 g gelbes Öl mit dem R_f-Wert 0,20 (Dichlormethan/Methanol 7:3).
{1-[4-(4,4-DIMETHYL-4,5-DIHYDRO-OXAZOL-2-YL)-PHENYL]-1-METHYL-ETHYL}-CARBAMINSÄURE TERT-BUTYL ESTER
Zu einer Lösung von 0,8 g 1-[4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl]-1-methyl-ethylamin in 15 ml Dioxan gab man eine Lösung von 0,4 g Natriumcarbonat in 4 ml Wasser. Anschließend wurde innerhalb von 10 min eine Lösung von 0,83 g Boc-anhydrid in Dioxan zugetropft. Die gelbe Lösung wurde 12 h bei RT gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und der wässrige Rückstand 2x mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bis zum Rückstand eingeengt. Nach Kristallisation erhielt man 0,87 g weiß-gelbes Produkt.
4-(1-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-1-METHYL-ETHYL)-BENZOESÄURE
Eine Lösung von 0,83 g {1-[4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3,1 ml Methyliodid in 2 ml DMF wurden im Druckröhrchen 12 h bei 60°C gerührt und nach dem Abkühlen bis zum Rückstand eingeengt. Das Öl wurde mit 15 ml 1 M NaOH 3h bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit Ether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Ether aufgenommen. Nach erneutem 2-maligem Ausschütteln der wässrigen Phase mit Ether wurden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zum Rückstand eingeengt. Ausbeute: 0,4 g Kristalle vom R_f-Wert 0,41 (Dichlormethan/Methanol 9:1).
Analog der oben beschriebenen Synthese von Beispiel 40 wurde fortgefahren bis zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe.
3-{[4-(1-AMINO-1-METHYL-ETHYL)-PHENYL]-[4-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-METHYLEN}-3H-BENZOFURAN-2-ON
2,5 g (1-Methyl-1-{4-[[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)-methyl]-phenyl}ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (N-Boc-Derivat von Beispiel 56) wurden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 50 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit weiteren 150 ml Isopropanol bis fast zum Rückstand eingeengt und kristallisiert. Nach Verdünnen mit Aceton wurde abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,9 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt >280°C als Hydrochlorid. R_f-Wert: 0,18 (Dichlormethan/Methanol 8:2).
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von

• Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
• Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
• Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
• PDE4-inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
• EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten.

Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Arformoterol, Zinterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4- Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind die Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulphonterol, Terbutaline, Tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone, 1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-(2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Besonders bevorzugte Betamimetika sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-(4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-(3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Von diesen Betamimetika sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 5-[2-(5,6-Diethyl- indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen, Flutropiumsalzen, Ipratropiumsalzen, Glycopyrroniumsalzen, Trospiumsalzen 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester- Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid. 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate.
In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodid und Methansulfonat besonders bevorzugt.
Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR-106541, NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid und 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als weitere PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, (–)p-[(4aR*, 10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl-benzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclo pentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin, Atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin, AWD-12-281 (GW-842470), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], Atizoram, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die o.g. PDE4-inhibitoren gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichloro-thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 und MEN-91507 (LM-1507) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte EGFR-Hemmer sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen EGFR-Hemmer zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind als EGFR-Hemmer diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die EGFR-Hemmer gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopamin-Agonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als H1-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten H1-Antihistaminika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 6-(2- Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
DARREICHUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0, 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0, 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der efindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver: Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole: Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1, 1, 1, 2-Tetrafluorethan), TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen: Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims

Verbindungen der Formel 1,
worin A CO, C=NH, C_1–6-Alkylen oder C_3–8-Cycloalkylen; B¹ Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann; B² Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann; X O, S, NR⁵ oder CR⁶R⁷; n 0, 1, 2 oder 3; R¹ H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Halolalkyl, COR^1.1, COOR^1.1 CH₂COOR^1.1; R^1.1 C_1–6-Alkyl; R² H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Halolalkyl; oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann; oder R¹ ist C_1–3-Alkylen das gleichzeitig einen Substituenten von B¹ darstellt, woraus insgesamt ein bicyclischer Heteroring aus B¹ und A-NR¹R² entsteht, worin A die Bedeutung von CO, C=NH oder C_1–3-Alkylen haben kann; R³ H, OH, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl und C_1–6-Haloalkyl; ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂; ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit C_1–6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂, und ein heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe; R^3.3 Hoder C_1–6-Alkyl; R^3.4 H, C_1–6-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit NR^3.1R^3.2; R^3.1 H, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1; R^3.1.1 H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl; R^3.1.2 H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl; R^3.2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl und C_1–6-Haloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–6-Alkyl), N(C_1–6-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischen, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–4-Alkyl; ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, Oxo, OH, O-C_1–6-Alkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂; Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl und C_3–6-Cycloalkyl; R⁴ C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, OR^4.1, NR^4.1R^4.2, CN oder Halogen; R^4.1 H, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl oder C_1–6-Haloalkyl; R^4.2 H, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl oder C_1–6-Haloalkyl; R⁵ C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–6-Haloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, CON(R^5.1)₂, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–6-Haloalkyl, SO₂-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R^5.2, SO₂-C_1–6-Alkyl-R^5.2 und C_1–6-Alkyl-R^5.2, gegebenenfalls substituiert mit C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, CN, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, O-C_3–6-Cycloalkyl, O-C_1–6-Haloalkyl, O-C_1–6-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂; R^5.1 C_1–6-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; R^5.2 Aryl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring; R⁶ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Haloalkyl; R⁷ H, C_1–6-Alkyl oder C_1–6-Haloalkyl; oder R⁶ und R⁷ bilden gemeinsam einen 3–6 gliedrigen Carbocyclus; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin A CO, C=NH, C_1–4-Alkylen oder C_3–6-Cycloalkylen; B¹ Phenyl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann; B² Phenyl oder Pyridinyl; X O, S, NR⁵ oder CR⁶R⁷; n 0, 1, 2 oder 3; R¹ H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Halolalkyl; R² H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Halolalkyl; oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann; R³ H, OH, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe; Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–6-Alkyl, CON(C_1–6-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–6-Alkyl, COH, CO-C_1–6-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–6-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–6-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–6-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–6-Alkyl, SO₂-N(C_1–6-Alkyl)₂, NO₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–6-Alkyl und N(C_1–6-Alkyl)₂; Phenyl, substituiert mit C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4 NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3 und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe besthend aus Methyl, t-Butyl, F, Cl, Br, CN und OH, und einem heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe; R^3.3 H oder C_1–4-Alkyl; R^3.4 H, C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2; R^3.1 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1; R^3.1.1 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl; R^3.1.2 H, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder Aryl; R^3.2 H, C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–4-Alkyl), N(C_1–4-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischen, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe; Aryl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cyclolalkyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂; Aryl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo; Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl und C_3–6-Cycloalkyl; R⁴ C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, OR^4.1, NR^4.1R^4.2, CN oder Halogen; R^4.1 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl; R^4.2 H, C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–4-Haloalkyl; R⁵ C_1–4-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–4-Haloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, CON(R^5.1)₂, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R^5.2, SO₂-C_1–4-Alkyl-R^5.2 und C_1–4-Alkyl-R^5.2, gegebenenfalls substituiert mit C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Cycloalkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂; R^5.1 C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; R^5.2 Aryl oder ein heterocyclischer, aromatischer Ring; R⁶ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl; R⁷ H, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Haloalkyl; oder R⁶ und R⁷ bilden gemeinsam einen 3–6 gliedrigen Carbocyclus; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin A CO, C=NH, C_1–4-Alkylen oder C_3–6-Cycloalkylen; B¹ Phenyl oder Pyridinyl; B² Phenyl oder Pyridinyl; X O oder NR⁵; n 0, 1, 2 oder 3; R¹ H, Methyl, Ethyl, Propyl; R² H, Methyl, Ethyl, Propyl; R³ H, OH, C_3–6-Cycloalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer, aromatischer Ring der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe; Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, COAryl, OH, O-C_1–4-Alkyl, O-C_1–4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C_1–4-Alkyl, S-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-C_1–4-Haloalkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂; Phenyl, substituiert mit C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR^3.3, NR^3.3R^3.4, NHCOR^3.3, NHCOOR^3.3, p-Flourphenyl und einem heterocyclischer Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe; R^3.3 H oder C_1–4-Alkyl; R^3.4 H, C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2; R^3.1 H, C_1–4-Alkyl, COR^3.1.1, COOR^3.1.1, CONR^3.1.1R^3.1.2 oder SO₂-R^3.1.1; R^3.1.1 H, C_1–4-Alkyl oder Aryl; R^3.1.2 H, C_1–4-Alkyl oder Aryl; R^3.2 H, C_1–4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NH(C_1–4-Alkyl), N(C_1–4-Alkyl)₂, Oxo oder einem heterocyclischer, nichtaromatischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist mit einer Methylgruppe; Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl, CN, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, NH₂ und N(C_1–4-Alkyl)₂; Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo; Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, CF₃, CH₂CF₃, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; R⁴ C_1–4-Alkyl, C_1–4-Haloalkyl oder Halogen; R⁵ C_1–4-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, COR^5.1, CONHR^5.1, Aryl, SO₂-C_7–11-Aralkyl, SO₂-Aryl oder C_7–11-Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, CN, C_1–4-Haloalkyl, CONH₂, CONH-C_1–4-Alkyl, CON(C_1–4-Alkyl)₂, COOH, COO-C_1–4-Alkyl, COH, CO-C_1–4-Alkyl, OH, O-C_1–4-Alkyl, Halogen, SO₂-C_1–4-Alkyl, SO₂-NH₂, SO₂-NH-C_1–4-Alkyl, SO₂-N(C_1–4-Alkyl)₂, NO₂, NH₂, NH-C_1–4-Alkyl und N(C_1–4-Alkyl)₂; R^5.1 C_1–4-Alkyl oder C_7–11-Aralkyl; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1a,
worin A, X, n, R¹, R², R³ und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannte Bedeutung haben und B¹ Phenyl; und B² Phenyl; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 4 worin X O; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 4 worin X NR⁵; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 4 worin X CR⁶R⁷; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A CH₂, CHMe, CMe₂, C=NH, 1,1'-Cyclopropylen, 1,1'-Cyclobutyliden; B¹ Phenyl; B² Phenyl; X O oder NR⁵; n 0, 1 oder 2; R¹ H, Methyl oder Ethyl; R² H, Methyl oder Ethyl; R³ H, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NHMe und NMe₂; Phenyl, substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH₂, NMe₂, NHCOMe, NHCOO-tert-Butyl, NMe(Benzyl), p-Flourphenyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrolidin-2onyl, Imidazolyl und Triazolyl; Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2; R^3.1 H, Methyl, COH, COMe, COOMe, CONH₂, CONMe₂, SO₂Me, SO₂CF₃, SO₂-Phenyl; R^3.2 H, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren NH₂, NHMe, NMe₂, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl, und gegebenenfalls substituiert mit einem weiteren Oxo; Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂; Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo; Benzimdazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, CF₃, CN₂CF₃, Cyclopropyl und Cyclohexyl; R⁴ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CH₂CF₃, F, Cl, oder Br; R⁵ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF₃, CH₂CF₃, COR^5.1, CONHR^5.1, Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂; R^5.1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 8, worin A CH₂, CHMe, CMe₂, 1,1'-Cyclopropylen, 1,1'-Cyclobutyliden; B¹ Phenyl; B² Phenyl; X O oder NR⁵; n 0 oder 1; R¹ H; R² H; R³ H oder Phenyl, substituiert mit NR^3.1R^3.2; R^3.1 H, Methyl, SO₂Me, SO₂CF₃, SO₂-Phenyl; R^3.2 H, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren NH₂, NHMe, NMe₂, Oxo, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl, N-Methyl-piperazinyl; Phenyl, substituiert mit einem heterocyclischen, aromatischen Ring der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopbutyl, CF₃, CN, CONH₂, CONMe₂, CONEt₂, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO₂Me, SONH₂, SONMe₂, NO₂, NH₂, NMe₂, NEt₂ und NPr₂, und; Phenyl, substituiert mit einem einem heterocyclischen, nichtaromatischen Ring der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C_1–4-Alkyl und Oxo. R⁴ H, F oder Cl; R⁵ Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl CH₂CF₃ oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F; bedeutet, sowie pharmakologisch wirksame Salze, Racemate oder Isomere, in reiner und gemischter, Form davon.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 13 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 oder 1a gemäß einem Ansprüche 1 bis 9.